DE69921124T2 - Imidazolderivate und ihre verwendung als somatostatin rezeptorliganden - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, welche selektiv an Somatostatin-Rezeptor-Subtypen binden, und die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die von Somatostatin-Rezeptor-Subtypen vermittelt werden. Es wurde gezeigt, dass Somatostatin (Somatotropin-Freisetzungsinhibierungs-Faktor, SRIF), ein Tetradecapeptidhormon, das ursprünglich aus Rinderhypothalamus isoliert wurde (Brazeau, P. et al., Science 179, 77–79, 1973) eine große Auswahl von regulatorischen Wirkungen auf die Freisetzung einer Vielzahl von Hormonen wie z.B. Wachstumshormon, Prolaktin, Glucagon, Insulin, Gastrin (Bloom, S. R. und Poldack, J. M., Brit. Met. J. 295, 288–289, 1987) hat. Zusätzlich wurden mit Somatostatinanalogen antiproliferative Eigenschaften (Reichlin, S., N. Engl. J. Med. 309, 1495–1501, 1983) bei metastatischem Prostatakrebs (Parmar, H. et al., Clin. Exp. Metastatis, 10, 3–11, 1992) und bei verschiedenen anderen neuroendokrinen Tumoren beim Menschen (Anthony, L. et al., Acta Oncol., 32, 217–223, 1993) erzielt. Der Metabolismus von Somatostatin durch Aminopeptidasen und Carboxypeptidasen führt zu einer kurzen Dauer der Aktion.
  • Die Aktionen von Somatostatin werden durch membrangebundene Rezeptoren vermittelt. Die Heterogenität seiner biologischen Funktionen führte zu Studien, um Struktur-Aktivitätsbeziehungen von Peptidanalogen an den Somatostatin-Rezeptoren zu identifizieren, welche zur Entdeckung von fünf Rezeptor-Subtypen führten (Yamada, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 251–255, 1992; Raynor, K. et al., Mol. Pharmacol. 44, 385–392, 1993). Die funktionelle Rolle dieser Rezeptoren wird ausführlich untersucht. Die Bindung an die verschiedenen Typen von Somatostatin-Subtypen wurde mit der Behandlung der folgenden Zustände und/oder Krankheiten assoziiert. Aktivierung von Typ 2 und 5 wurde mit Wachstumshormonunterdrückung und insbesondere mit GH sekretierenden Drüsengeschwülsten (Acromegalie) und TSH sekretierenden Drüsen geschwülsten in Verbindung gebracht. Die Aktivierung von Typ 2 aber nicht Typ 5 wurde mit der Behandlung von Prolaktin-sekretierenden Drüsengeschwülsten in Verbindung gebracht. Andere Indikationen, die mit der Aktivierung von Somatostatin-Subtypen in Verbindung gebracht werden, sind Restenosie, Inhibierung von Insulin und/oder Glucagon und insbesondere Diabetes mellitus, Hyperlipidemie, Insulin-Unverträglichkeit, Syndrom X, Antiopathie, proliferative Retinopathie, Dawn-Phänomen und Nephropathie; Inhibierung von Magensäuresekretion und insbesondere Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, enterokutane und pankreatisch okutane Fisteln, irritierbares Bowel-Syndrom, Dumping-Syndrom, Wasserdiarrhoe-Syndrom, mit AIDS verknüpfte Diarrhoe, mit Chemotherapie verknüpfte Diarrhoe, akute oder chronische Pankreatitis und gastrointestinale Hormon-ausschüttende Tumore; Behandlung von Krebs, wie z.B. Lebertumor; Inhibierung der Angiogenese, Behandlung von inflammatorischen Unregelmäßigkeiten wie z.B. Arthritis, chronische Allotransplantat-Abstoßung, Angioplastie; Verhinderung von Pfropf-Organblutung oder gastrointestinalen Blutungen. Somatostatin-Agonisten können ebenfalls für die Verminderung des Körpergewichts bei einem Patienten verwendet werden.
  • In der Wirkstoffforschung ist es die Hauptaufgabe, Nebenwirkungen durch die Entwicklung hochwirksamer und selektiver Wirkstoffmoleküle zu minimieren. Neueste Arbeiten bei der Entwicklung von Nicht-Peptidstrukturen (Hirschmann, R. et al., H. Am. Chem. Soc. 115, 12550–12568. 1993; Papageorgiou, C. und Borer, X., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 267–272, 1996) haben Verbindungen mit geringer Somatostatin-Rezeptoraffinität beschrieben.
  • In J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9217–9217 sind "Nicht-Peptidmimetiks mit einem β-D-Glucosegerüst beschrieben.
  • In Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 8(1998) 1207–1210 wird die Synthese von [DEOTA-DPhe1]-Octreotid und [DOTA-DPe1,Tyr3]-Octreotid beschrieben.
  • In Helvetica Chimica Acta 78 (1995) 1588–1606 wird die Synthese eines Typ-VI-β-Turnpeptid "Mimetiks und dessen Einfügung in einen hochaffinen Somatostatin-Rezeptorliganden beschrieben.
  • In WO 97/43278 werden bestimmte Nicht-Peptid-Somatostatin-Agonisten und Antagonisten, die unter anderem Imidazolylderivate enthalten, beschrieben.
  • In WO 94/04494 werden bestimmte Nicht-Peptidverbindungen, die Tachykinin-Antagonisten sind, beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Familie von nicht-Peptidverbindungen, die selektive und wirksame Somatostatin-Rezeptorliganden sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • In einem Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung der Formel (I),
    Figure 00030001
    die racemischen Diasteromerenmischungen und optischen Isomeren der Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben gerichtet, wobei
    ------- eine optionale Bindung bedeutet,
    R1 H ist, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1, -(CH2)m-Z1, -(CH2)m-O-Z1 oder -(C0-C6)Alkyl-C(O)-NH-(CH2)m-Z3 ist,
    Z1 ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C12)Alkyl, Benz[b]thiophen, Phenyl, Naphthyl, Benz[b]furanyl, Thiophen,
    Figure 00040001
    Isoxazolyl, Indolyl ist,
    R2 H oder (C1-C6)Alkyl ist,
    oder R1 und R2 zusammen mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um eine Verbindung der Formel (Ia), (Ib) oder (Ic) zu bilden,
    Figure 00040002
    R3 -(CH2)m-E-(CH2)m-Z2 ist,
    E O, S, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-O- oder eine Bindung ist,
    Z2 (C1-C12)Alkyl, Amino, (C1-C12)Alkylamino, N,N-Di-(C1-C12)-Alkylamino, (C1-C12)Alkylguanidino oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Indolyl, Imidazolyl, Thiophen, Benzthiophen, Pyridinyl und Naphthyl ist,
    R4 H oder -(CH2)m-A1 ist,
    A1 -C(=Y)-N(X1X2), -C(=Y)-X2, -C(=NH)-X2 oder X2 ist,
    Y O oder S ist,
    X1 H, (C1-C12)Alkyl, -(CH2)m-NH-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)m-N-Di-(C1-C6)Alkyl oder -(CH2)m-Aryl ist,
    X2 -(CH2)m-Y1-X3 oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C12)Alkyl ist,
    Y1 O, S, NH, C=O, (C2-C12)-Alkenyl mit einer oder mehreren Doppelbindungen, -NH-CO-, -CO-NH, -NH-CO-O(CH2)m-, -C≡C-, SO2 oder eine Bindung ist,
    X3 H, ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C12)Alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C12)Alkoxy, Aryloxy, (C1-C12)Alkylamino, N,N-Di-(C1-C12)Alkylamino, -CH-di-(C1-C12)alkoxy, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Thiophen, Imidazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Benzthiazolyl, Furanyl, Indolyl, Morpholino, Benz[b]furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, -(CH2)m-Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, Phthalamidyl, Pyrimidinyl,
    Figure 00050001
    oder X1 und X2, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um einen optional substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Thiazolyl,
    Figure 00050002
    zu bilden,
    Y2 CH-X4, N-X4, -C(X4X4), O oder S ist,
    X4 jeweils unabhängig -(CH2)m-Y3-X5 ist,
    Y3 -C(O)-, -C(O)O- oder eine Bindung ist,
    X5 Hydroxy, (C1-C12)Alkyl, Amino, (C1-C12)Alkylamino, N, N-Di(C1-C12)-Alkylamino oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Aryl(C1-C4)Alkyl, Furanyl, Pyridinyl, Indolyl, -CH(Phenyl)2,
    Figure 00060001
    ist,
    R5 (C1-C12)Alkyl, (C0-C6)Alkyl-C(O)-O-Z5, (C0-C6)Alkyl-C(O)-NH-(CH2)m-Z3 oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist,
    Z3 jeweils unabhängig Amino, (C1-C12)Alkylamino, N,N-Di-(C1-C12) Alkylamino, -NH-C(O)-O-(CH2)m-Phenyl, -NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)Alkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Pyridinyl, Morpholino, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrazolidinyl, Furanyl und Thiophen ist,
    R6 H oder (C1-C6)Alkyl ist,
    R7 (C1-C12)Alkyl oder -(CH2)m-Z4 ist,
    Z4 ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Thiophen, Benz[b]furan, Benz[b]thiophen, Isoxazolyl,
    Figure 00060002
    ist,
    Z5 H, (C1-C12)Alkyl, (CH2)m-Aryl,
    wobei ein gegebenenfalls substituierter Rest gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl, F, Br, I, CF3, CN, N3, NO2, OH, CO2, SO2NH2, -OCF3, (C1-C12)Alkoxy, -(CH2)m-Phenyl-(X6)n, -S-Phenyl-(X6)n, -S-(C1-C12)Alkyl, -O-(CH2)m-Phenyl-(X6)n, -(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)m-C(O)-(C1-C6)Alkyl, -O(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NH-(C1-C6)Alkyl, -O-(CH2)m-N-Di-((C1-C6)Alkyl) und -(C0-C12)Alkyl-(X6)n ist,
    X6 jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Cl, F, Br, I, NO2, N3, CN, OH, -CF3, -OCF3 (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkoxy, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH-(C1-C6)-Alkyl, -(CH2)m-N-Di-((C1-C6)Alkyl) und -(CH2)m-Phenyl ist,
    m jeweils unabhängig 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und
    n jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, mit der Maßgabe, dass:
    • (a) wenn R5 (C1-C12)Alkyl oder -C(O)-O-Z5 und Z5 (C1-C12)Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, R6 H oder (C1-C6)Alkyl ist; R7 (C1-C12)Alkyl oder Z4 ist und Z4 Thiophen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, dann ist R3 nicht -C(O)-O-(CH2)m-Z, wobei m 0 und Z H oder (C1-C12)Alkyl ist, oder wenn m 1 bis 6 und Z H ist,
    • (b) wenn R5 (C1-C12)Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, R6 H oder (C1-C6)Alkyl ist, R7 (C1-C12)Alkyl ist und R3 -O-(CH2)-Z2 ist, dann ist Z2 nicht ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Indolyl, Imidazolyl, Thiophen, Benzthiophen, Pyridinyl und Naphthyl und
    • (c) wenn R5 H oder (C1-C12)Alkyl ist, R6 (C1-C6)Alkyl ist, R7 (C1-C12) Alkyl ist und R3 -O-Z2 oder S-Z2 ist, dann ist Z2 nicht ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophen, Benzthienyl und Indolyl.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Formel I ist eine, bei der R1 H ist, R2 H ist, R3 -CH2-Phenyl ist,
    R4 -(CH2)m-A1 ist,
    wobei m in der Definition von R4 0 ist; R5 Phenyl ist; R6 H ist, wobei A1 -C(=Y)-N(X1X2) ist,
    Y O ist, X1 H oder Methyl ist,
    XZ -(CH2)m-Y1-X3 ist,
    m in der Definition von X2 0, 1, 2 oder 3 ist, Y1 eine Bindung oder O ist und X3 N-Methylpyrrolidin-2-yl, Diethylamino, Pyridinyl, Thiophen, Imidazolyl, Diethoxymethyl, 1-Benzyl-piperidin-4-yl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder
    Figure 00080001
    ist.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist eine, in der R1 H ist, R2 H ist, R3 -CH2-Phenyl ist, R4 -(C-H2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl ist, R6 H ist,
    wobei A1 -C(=Y)-N(X1X2) ist,
    Y O ist,
    X1 Benzyl ist und X2 2-Hydroxyethyl ist
    oder X1 und X2 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen
    Figure 00080002
    bilden,
    wobei Y2 C-X4 oder N-X4 ist,
    X4 -(CH2)m-Y3-X5 ist, wobei m in der Definition von
    X4 0 oder 1 ist, und
    X5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Furanyl, Benzyl, Phenyl, Amino,
    Figure 00090001
  • Eine weitere bevorzugte der Formel (I) ist eine, in der R1 H ist, R2 H ist, R3 -CH2-Phenyl ist, R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl ist, R6 H ist,
    wobei A1 -C(=Y)-X2 ist,
    Y O ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist,
    wobei m in der Definition von X2 0, 1 oder 2 ist,
    Y1 O, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-O-CH2-, SO2 oder eine Bindung ist und
    X3 Methyl, Furanyl, Pentyl, Phenyl, Indolyl, p-NO2-Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, -CH(Phenyl)2, Benzthiazolyl, Phthalamidyl, N,N-Dimethylamino,
    Figure 00090002
    ist.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist eine, in der R1 H, R2 H ist, R3 -CH2-Indol-3-yl ist, R4 (CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl oder t-Bu ist,
    R6 H ist,
    A1 -C(=Y)N(X1X2) ist,
    Y O oder S ist, X1 H ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist,
    m in der Definition von X2 0, 1 oder 2 ist,
    Y1 eine Bindung ist, und X3 Phenyl, o-Cl-Phenyl, m-Cl-Phenyl, p-Phenyloxy-phenyl, 2,6-Di-isopropylphenyl, m-CF3-Phenyl, p-Ethoxycarbonylphenyl, 2,4-Difluorphenyl, m-NO2-Phenyl, p-Benzyloxyphenyl, o-Isopropylphenyl, n-Hexyl, 4-Morpholino, Naphthyl oder
    Figure 00100001
    ist.
  • Eine weitere Verbindung der Formel (I) ist eine, bei der R1 H ist, R2 H ist, R3 -CH2-Indol-3-yl ist, R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl oder t-Bu ist, R6 H ist,
    wobei A1 -C(=Y)-X2 ist,
    Y O ist, X2 -(CH2)m-Y1X3 ist,
    wobei m in der Definition von X2 0, 1 oder 2 ist,
    Y1 O, -CO-NH, -NH-CO-O-CH2- oder eine Bindung ist und X3 Methyl, 3-Pentyl, Phenyl, p-NO2-Phenyl, Phthalamidyl, N,N-Dimethylamino, p-Aminophenyl, Fluorenyl oder ist.
  • Figure 00100002
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist eine, in der R1 H ist, R2 H ist, R3 -CH2-Indol-3-yl ist, R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl oder t-Bu ist, R6 H ist,
    wobei A1 -C(=Y)-N(X1X2) ist,
    Y O ist, X1 Wasserstoff ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist,
    wobei m in der Definition von X2 0, 1, 2 oder 3 ist,
    Y1 O oder eine Bindung ist und X3 Cyclopentyl, 4-OH-Butyl, N,N-Diethylamino, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, -CH(Ethoxy)2, Phenyl, p-SO2NH2-Phenyl, p-OH-Phenyl, o-CF3-Phenyl, p-Cl-Phenyl, -CH(Phenyl)2,
    Figure 00100003
    ist.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist eine, in der R1 H ist, R2 H ist, R3 -CH2-Indol-3-yl ist, R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl oder t-Bu ist, R6 H ist,
    wobei A1 -C(=Y)-X2 ist,
    Y O ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist,
    wobei m in der Definition von X2 0, 1, 2 oder 3 ist,
    Y1 -NH-CO, -C=C-, -C≡C- oder eine Bindung ist, und X3 t-Butyl, 1-Methylcarbonyl-piperidin-4-yl, Phenyl, p-Cl-Phenyl, m-CF3-Phenyl, 4-Nitro-naphthyl, p-Methoxy-phenyl, m-(Phenylethyl)-phenyl, Indol-3-yl oder p-Aminophenyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist eine, in der R1 H ist, R2 H ist, R3 -CH2-Indol-3-yl, -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu oder -(CH2)4-NH2 ist, R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl, o-Methoxyphenyl, p-Br-Phenyl, p-Nitrophenyl oder p-N,N-Diethylaminophenyl ist, R6 H ist,
    wobei A1 -C(=Y)-N X1X2) ist,
    Y O ist, X1 H ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist,
    wobei m in der Definition von X2 0 ist,
    Y1 eine Bindung ist und X3 o-Br-Phenyl, m-Br-Phenyl, p-Br-Phenyl, o-Cl-Phenyl, m-Cl-Phenyl, p-Cl-Phenyl, o-Nitrophenyl, m-Nitrophenyl, p-Nitrophenyl, o-CF3-Phenyl, m-CF3-Phenyl, p-CF3-Phenyl, p-F-Phenyl, 2,4-Di-F-Phenyl, 2,5-Di-F-Phenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, m-OMe-Phenyl, p-OMe-Phenyl, 2-CF3-4-Cl-Phenyl oder 3-Nitro-4-F-Phenyl ist.
  • Von den unmittelbar vorangehenden Verbindungen ist es bevorzugt, dass, wenn R5 Phenyl ist und R3 -(CH2)-Indol-3-yl ist, die Stereochemie an dem Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, die R-Konfiguration ist.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist eine, in der R1 H ist, R2 H ist, R3 -CH2-Indol-3-yl ist, -(CH2)4-NH- CO-O-t-Bu oder -(CH2)4-NH2 ist, R4 -(CH2)m-A1, wobei m in der Definition von R4 0 ist; R5 Phenyl, o-Methoxyphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Br-Phenyl, p-Nitrophenyl oder p-N,N-Diethylaminophenyl ist, R6 H ist,
    wobei A1 -C(=Y)-X2 ist,
    Y O ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist, wobei m in der Definition von X2 1 ist,
    Y1 eine Bindung ist und X3 Phenyl, o-Br-Phenyl, m-Br-Phenyl, p-Br-Phenyl, o-Cl-Phenyl, m-Cl-Phenyl, p-Cl-Phenyl, o-Nitro-phenyl, m-Nitrophenyl, p-Nitrophenyl, o-CF3-Phenyl, m-CF3-Phenyl, p-CF3-Phenyl, o-F-Phenyl, m-F-Phenyl, p-F-Phenyl, N,N-Dimethylaminophenyl, o-OMe-Phenyl, m-OMe-Phenyl, p-OMe-Phenyl,3,4-Di-Cl-Phenyl,3,4,5-Tri-OMe-Phenyl, p-Me-Phenyl, p-OH-Phenyl oder 2,4-Di-F-Phenyl ist.
  • Bei den unmittelbar vorangehenden Verbindungen, bei denen R5 Phenyl ist oder o-OMe-Phenyl ist und R3 -(CH2)-Indol-3-yl ist, ist es bevorzugt, dass die Verbindungen die getrennten Enantiomere (R- oder S-Konfiguration) gemäß dem Kohlenstoffatom sind, an das R3 gebunden ist.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist eine, bei der R1 H ist, R2 H ist, R3 -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu oder -(CH2)4-NH2 ist, R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl ist, R6 H ist,
    wobei A1 -C(=Y)-X2 ist,
    Y O ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist,
    wobei m in der Definition von X2 0, 1 oder 2 ist,
    Y1 S, SO2 oder eine Bindung ist und X3 Phenyl, 3,4-Di-Cl-Phenyl, 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl, p-Me-Phenyl, p-OH-Phenyl, 2,4-Di-F-Phenyl, 2-Furanyl, 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, Naphthyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 4-Chinolinyl, 8-Chinolinyl, 1-Isochinolinyl, 2-Thiophen oder 2-Pyrimidinyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist eine, in der R1 H ist, R2 H ist, R3 -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu oder -(CH2)4-NH2 ist, R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl ist, R6 H ist,
    wobei A1 -C(=Y)X2 ist,
    Y O ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist,
    wobei m in der Definition von X2 0, 1, 2 oder 3 ist,
    Y1 eine Bindung ist und X3 5-Indolyl, 3-Indolyl, 4-Indolyl, 2-Indolyl, 5-OMe-Indol-3-yl, 5-OMe-Indol-2-yl, 5-OH-Indol-2-yl, 5-OH-Indol-3-yl, 5-Br-Indol-3-yl, 2-Me-Indol-3-yl, 2-Benzthiophen, 3-Benzthiophen oder 2-Benzfuran ist.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist eine, in der R1 H, R2 H, R3 -(CH2)m-Indol-3-yl, -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu oder -(CH2)4-NH2 ist, R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl, o-OMe-Phenyl oder p-OMe-Phenyl ist, R6 H ist,
    wobei A1 X2 ist
    X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist,
    wobei m in der Definition von X2 1, 2 oder 3 ist, Y1, S, O oder eine Bindung ist und X3 Phenyl, o-OH-Phenyl, p-OH-Phenyl, o-F-Phenyl, m-F-Phenyl, p-F-Phenyl, o-CF3-Phenyl, o-OMe-Phenyl, m-OMe-Phenyl, o-Nitro-Phenyl, p-Nitro-Phenyl, 3,4-Di-Cl-Phenyl, 2-Nitro-3-OMe-Phenyl, o-Br-Phenyl, m-Br-Phenyl, p-Br-Phenyl, 2-Thiophen, 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl, p-N,N-Dimethylaminophenyl, p-OCF3-Phenyl, p-(3-(N,N-Dimethylamino)propoxy)phenyl, 3-F-4-OMe-Phenyl, 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 2-Cl-Chinolin-3-yl, 2-Chinolinyl, Methyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 3,3-Dimethyl-butyl, Benzyl, Cyclohexyl oder p-t-Bu-Phenyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist eine, in der R1 H, R2 H, R3 -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu oder -(CH2)4-NH2 ist, R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl ist, R6 H ist,
    wobei A1 X2 ist,
    X2 -(CH2) m-Y1-X3 ist,
    wobei m in der Definition von X2 1, 2 oder 3 ist, Y1 O oder eine Bindung ist und X3 Phenyl, o-OH-Phenyl, p-OH-Phenyl, o-F-Phenyl, m-F-Phenyl, p-F-Phenyl, o-CF3-Phenyl, o-OMe-Phenyl, m-OMe-Phenyl, p-OMe-Phenyl, o-Nitrophenyl, p-Nitrophenyl, 3,4-Di-Cl-Phenyl, 2-Nitro-3-OMe-Phenyl, o-Br-Phenyl, m-Br-Phenyl, p-Br-Phenyl, p-Phenylphenyl, 2-Thiophen, 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl, p-N,N-Dimethylaminophenyl, p-Benzyloxyphenyl, p-OCF3-Phenyl, p-(3-(N,N-Dimethylamino)propoxy)phenyl, 3-F-4-OMe-Phenyl, 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 2-Cl-Chinolin-3-yl, 2-Chinolinyl, 3-Indolyl, 6-Methoxycarbonyl-indol-3-yl, 1-Methyl-indol-3-yl, 2-Methyl-indol-3-yl, Methyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 3,3-Dimethylbutyl, Benzyl, Cyclohexyl oder p-t-Bu-Phenyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist eine, bei der R1 -(CH2)-CO-Z1 ist; R2 H ist; R3 -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu, -(CH2)4-NH-CO-O-Benzyl, -(CH2)-Phenyl oder -(CH2)-Indol-3-yl ist; R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist; R5 Phenyl ist; R6 H ist;
    wobei Z1 Ethyl, Phenyl, p-OMe-Phenyl, p-Phenylphenyl, p-Cl-Phenyl, p-Br-Phenyl, p-N3-Phenyl, p-F-Phenyl, m-Nitro-phenyl, p-Nitrophenyl, p-CN-Phenyl, 2,5-Di-OMe-Phenyl, 3,4-Di-Cl-Phenyl, N,N-Dimethylaminophenyl, 3-Methyl-4-Cl-Phenyl oder Naphthyl ist;
    A1 -C(=Y)-X2 ist;
    Y O ist; X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist;
    wobei m in der Definition von X2 0 ist;
    Y1 O ist; und X3 t-Bu ist.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist eine, in der R1 -(CH2)-CO-(CH2)m-Z1 ist, wobei m in der Definition von R1 0, 1 oder 2 ist; R2 H ist; R3 -(CH2)-Indol-3-yl oder -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu ist; R4 H oder -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist; R5 Phenyl, o-OMe-Phenyl, p-Nitro-Phenyl, p-Br-Phenyl, t-Bu, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-CO-O-t-Bu, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)3-Imidazol-1-yl, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-Pyridin-2-yl, CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)3-4-Morpholino, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)-Pyridin-4-yl oder -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-N,N-Di-ethylamino ist; R6 H ist; wobei Z1 Ethyl, Propyl, Phenyl; p-OMe-Phenyl, p-Cl-Phenyl, p-Br-Phenyl, p-F-Phenyl, p-Nitrophenyl, m-Nitrophenyl; p-CN-Phenyl, p-N3-Phenyl, p-Phenylphenyl, 3-Me-4-Cl-Phenyl, p-N,N-Diethylamino-Phenyl, 2,5-Di-OMe-Phenyl, 3,4-Di-Cl-Phenyl, 3,4-di-F-Phenyl, p-OCF3-Phenyl, p-Benzyloxyphenyl, p-Pentyl-phenyl, 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl, 3-Nitro-4-Cl-Phenyl, 3-Cl-4-Nitrophenyl, 3-Methyl-5-chloro-benzthiophen-2-yl, 2-Benzfuranyl, 3-Benzthiophen, 3-Phenyl-isoxazol-5-yl, 3-(2,4-Di-Cl-Phenyl)-isoxazol-5-yl, 3-Indolyl, 5-Br-Thiophen-2-yl, Naphthyl,
    Figure 00150001
    ist,
    A1 -C(=Y)-X2 ist;
    Y O ist; X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist;
    wobei m in der Bedeutung von X2 0 ist;
    Y1 O ist; und X3 t-Bu ist.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel (I) ist eine, in der R1 und R2 zusammen eine Verbindung der Formel (Ib) oder (Ic) bilden;
    R3 -(CH2)-Indol-3-yl, -(CH2)-Phenyl, -(CH2)4-NH-CO-O-Benzyl oder -(CH2)4-NH2 ist;
    R5 Phenyl, o-OMe-Phenyl, p-OMe-Phenyl, p-Br-Phenyl, p-Nitrophenyl, t-Bu oder -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-NH2 ist; R6 H ist;
    R7 Ethyl, Propyl, Phenyl, p-OMe-Phenyl, p-Cl-Phenyl, p-Br-Phenyl, p-F-Phenyl, p-Nitrophenyl, m-Nitrophenyl, p-CN-Phenyl, p-N3-Phenyl, p-Phenylphenyl, 3-Me-4-Cl-Phenyl, p-N,N-Diethylaminophenyl, 2,5-Di-OMe-phenyl, 3,4-Di-Cl-phenyl, 3,4-Di-F-Phenyl, p-OCF3-Phenyl, p-Benzyloxyphenyl, p-Pentylphenyl, 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl, 3-Nitro-4-Cl-Phenyl, 3-Cl-4-Nitrophenyl, 3-Methyl-5-chloro-benzthiophen-2-yl, 2-Benzfuranyl, 3-Benzthiophen, 3-Phenyl-isoxazol-5-yl, 3-(2,4-Di-Cl-Phenyl)-isoxazol-5-yl, 3-Indolyl, 5-Br-Thiophen-2-yl, Naphthyl,
    Figure 00160001
    ist.
  • In einem weiteren Aspekt ist die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00160002
    racemische Diastereomerenmischungen und optische Isomere der Verbindung der Formel (II) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben gerichtet, wobei
    -------- eine optionale Bindung bedeutet,
    R1 H ist, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1, -(CH2)m-Z1, -(CH2)m-O-Z1 oder -(C0-C6)Alkyl-C(O)-NH-(CH2)m-Z3 ist,
    Z1 ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C12)Alkyl, Benz[b]thiophen, Phenyl, Naphthyl, Benz[b]furanyl, Thiophen,
    Figure 00170001
    Isoxazolyl, Indolyl, ist,
    R2 H oder (C1-C6)Alkyl ist,
    oder R1 und R2 zusammen mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, um eine Verbindung der Formel (IIa), (IIb) oder (IIc) bilden,
    Figure 00170002
    R3 -(CH2)m-E-(CH2)m-Z2 ist,
    E O, S, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, -N(C1-C6)Alkyl-C(O)-O- oder eine Bindung ist,
    Z2 (C1-C12)Alkyl, Amino, (C1-C12)Alkylamino, N,N-Di-(C1-C12)-Alkylamino, (C1-C12)Alkylguanidino oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Indolyl, Imidazolyl, Thiophen, Benzthiophen, Pyridinyl und Naphthyl ist,
    R4 H oder -(CH2)m-A1 ist,
    A1 -C(=Y)-N(X1X2), -C(=Y)-X2, -C(=NH)-X2 oder X2 ist,
    Y O oder S ist,
    X1 H, (C1-C12)Alkyl, -(CH2)m-NH-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)m-N-Di-(C1-C6)Alkyl oder -(CH2)m-Aryl ist,
    X2 -(CH2)m-Y1-X3 oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C12)Alkyl ist,
    Y1 O, S, NH, C=O, (C2-C12)-Alkenyl mit einer oder mehreren Doppelbindungen, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-O(CH2)m-, -C≡C-, SO2 oder eine Bindung ist,
    X3 H, ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C12)Alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C12)Alkoxy, Aryloxy, (C1-C12)Alkylamino, N,N-Di-(C1-C12)alkylamino, -CH-Di-(C1-C12)alkoxy, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Thiophen, Imidazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Benzthiazolyl, Furanyl, Indolyl, Morpholino, Benz[b]furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, -(CH2)m-Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, Phthalamidyl, Pyrimidinyl,
    Figure 00180001
    ist,
    oder X1 und X2, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um einen optional substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Thiazolyl,
    Figure 00190001
    zu bilden,
    Y2 CH-X4, N-X4, -C(X4X4), O oder S ist,
    X4 jeweils unabhängig H oder -(CH2)m-Y3-X5 ist,
    Y3 -C(O)-, -C(O)O- oder eine Bindung ist,
    X5 Hydroxy, (C1-C12)Alkyl, Amino, (C1-C12)Alkylamino, N,N-Di-(C1-C12)-Alkylamino oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Aryl(C1-C4)Alkyl, Furanyl, Pyridinyl, Indolyl, Piperidinyl, -CH(Phenyl)2,
    Figure 00190002
    ist,
    R5 (C1-C12)Alkyl, (C0-C6)Alkyl-C(O)-O-Z5, (C0-C6)Alkyl-C(O)-NH-(CH2)m-Z3 oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist,
    Z3 jeweils unabhängig Amino, (C1-C12)Alkylamino, Amino(C1-C12)alkyl, (C5-C7)Cycloalkylamino, Amino(C5-C7)cycloalkyl, N-(C1-C12)Alkylamino, N,N-Di-(C1-C12)Alkylamino, -NH-C(O)-O-(CH2)m-Phenyl, -NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6) Alkyl, -CH(Phenyl)2,
    Figure 00200001
    oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Pyridinyl, Morpholino, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrazolidinyl, Furanyl, Phenyl, Indolyl and Thiophen ist, mit der Maßgabe, dass wenn m 0 in der Formel für R5 ist, dann ist Z3 nicht -NH-C(O)-O-(CH2)m-Phenyl oder -NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)Alkyl;
    R6 H oder (C1-C6)Alkyl ist;
    R7 (C1-C12)Alkyl oder -(CH2)m-Z4) ist;
    Z4 ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Thiophen, Benz[b]furan, Benz[b]thiophen, Isoxazolyl,
    Figure 00200002
    ist,
    Z5 H, (C1-C12)Alkyl oder -(CH2)m-aryl ist;
    wobei ein gegebenenfalls substituierter Rest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl, F, Br, I, CF3, CN, N3, NO2, OH, SO2NH2, -OCF3, (C1-C12)Alkoxy, -(CH2)m-Phenyl-(X6)n, -S-Phenyl-(X6)n, -S-(C1-C12)Alkyl, -O-(CH2)m-Phenyl-(X6)n, -(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)m-C(O)-(C1-C6)Alkyl, -O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NH-(C1-C6)Alkyl, -O-(CH2)m-N-Di-((C1-C6)Alkyl),-(C0-C12)Alkyl-(X6)n und -(CH2)m-Phenyl-X7 substituiert ist;
    X6 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Cl, F, Br, I, NO2, N3, CN, OH, -CF3, -OCF3, (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)alkoxy, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)m-N-Di-((C1-C6)Alkyl) und -(CH2)m-Phenyl;
    X7 -NH-C(=NH.HI)-X8 ist, wobei X8 Thiophen, (C1-C6)Alkyl oder Phenyl ist;
    wobei m jeweils unabhängig 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und
    n jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
    mit der Maßgabe dass,
    • (a) wenn R5 (C1-C12)Alkyl ist, oder -C(O)-O-Z5 und Z5 (C1-C12)Alkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Aryl ist; R6 H oder (C1-C6)Alkyl ist; R7 (C1-C12)Alkyl oder Z4 ist und Z4 Thiophen oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, dann ist R3 nicht -C(O)-O-(CH2)m)-Z, wobei m 0 ist und Z H oder (C1-C12)Alkyl ist oder wobei m 1 bis 6 ist und Z H ist;
    • (b) wenn R5 (C1-C12)Alkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; R6 H oder (Cl-C6)Alkyl ist, R7 (C1-C12)Alkyl und R3 -O-(CH2)-Z2 ist, dann ist Z2 kein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Indolyl, Imidazolyl, Thiophen, Benzthiophen, Pyridinyl und Naphthyl; und
    • (c) wenn R5 H oder (C1-C12)Alkyl ist; R6 (C1-C6)Alkyl ist; R7 (C1-C12)Alkyl ist; und R3 -O-Z2 oder -S-Z2 ist, dann ist Z2 kein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophen, Benzthienyl und Indolyl.
  • Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (II) besitzen die folgende Formel
    Figure 00220001
    wobei
    Z3 -CH2-NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2 und/oder
    Figure 00220002
    ist,
    X1 -(CH2)2-N(CH3)2 ist und X2 Benzyl ist; oder
    X1 und X2 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um
    Figure 00220003
    zu bilden.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (II) besitzt die folgende Formel:
    Figure 00220004
    wobei
    Z3
    Figure 00230001
    ist, und
    X1 -(CH2)2-N(CH3)2 ist und X2 Benzyl ist; oder
    X1 und X2 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um
    Figure 00230002
    zu bilden.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (II) besitzt die folgende Formel:
    Figure 00230003
    wobei X2 p-Chloro-Phenyl, p-Methoxy-Phenyl, 2,4-Difluoro-phenyl oder Thienyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (II) besitzt die folgende Formel:
    Figure 00240001
    wobei X2 p-Chloro-Phenyl, p-Methoxy-Phenyl, Phenyl oder Thienyl ist.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel (II) besitzt die folgende Formel:
    Figure 00240002
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Formel (II) besitzt die folgende Formel:
    Figure 00240003
  • Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (II) besitzt die folgende Formel:
    Figure 00250001
    wobei
    R5
    Figure 00250002
    ist und R7 m-Nitro-Phenyl oder 2-Phenylethyl ist; oder
    R5
    Figure 00250003
    ist und R7
    Figure 00250004
    ist; oder
    R5
    Figure 00250005
    ist und R7 3,4-Dichlorphenyl oder
    Figure 00250006
    ist; oder
    R5
    Figure 00250007
    ist und R7 3,4-Dichlorphenyl ist.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein oder mehrere der Verbindungen der Formel (I) oder der Formel (II), wie sie oben definiert worden sind, und ein pharmazeutisch geeigneten Träger umfasst.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren, mit dem ein Agonisteffekt von einem oder mehreren der Somatostatin-Subtyp-Rezeptoren in einem Subjekt, das dessen Bedarf, hervorgerufen wird, welches die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon an ein Subjekt umfasst.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren, mit dem ein Antagonisteneffekt von einem oder mehreren der Somatostatin-Subtyp-Rezeptoren in einem Subjekt, das dessen Bedarf, hervorgerufen wird, welches die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon an ein Subjekt umfasst.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren, bei dem ein oder mehrere der Somatostatin-Subtyp-Rezeptoren in einem Subjekt, das dessen Bedarf, gebunden werden, welches die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon an ein Subjekt umfasst.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Acromegalie, Restenosie, Crohn's Krankheit, systemischer Sklerose, externer und interner Pankreaspseudozysten und -askiten, endokrinen Tumoren, Nesidoblastose, Hyperinsulinismus, Gastrinomie, Zollinger-Ellison-Syndrom, Diarrhoe, mit AIDS verknüpfte Diarrhoe, mit Chemotherapie verknüpfte Diarrhoe, Sklerodermie, irritierbares Bowel-Syndrom, Pankreatitis, kleine Darmverschließung, gastroesophagealer Rückfluss, duodenogastrischer Rückfluss, Cushing's-Syndrom, Gonadotropinom, Hyperparathyroidismus, Grave's-Krankheit, diabetischer Neuropathie, Paget's-Krankheit, polycystischer Ovariumkrankheit, Krebs, krebsbedingter Cachexie, Hypotonie, postprandialer Hypotonie, panischer Attacken, GH-sekretierenden Drüsengeschwülsten oder TSH-sekretierenden Drüsengeschwültens in einem Subjekt, das dessen Bedarf, welches die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon an das Subjekt umfasst.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes mellitus, Hyperlipidimie, Insulinunverträglichkeit, Syndrom X, Antiopathie, proliferativer Retinopathie, Dawn-Phänomen, Nephropathie, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, enterokutane und pankreatischokutaner Fisteln, Dumping-Syndrom, Wasserdiarrhoe-Syndrom, akuter oder chronischer Pankreatitis, gastrointestinaler Hormon-ausschüttender Tumore, Angiogenese, inflammatorischen Unregelmäßigkeiten, chronischer Allotransplantat-Abstoßung, Angioplastie, Pfropf-Organblutung oder gastrointestinaler Blutungen in einem Subjekt, das dessen Bedarf, welches die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon an das Subjekt umfasst.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung der Proliferation von Helicobakter pylori in einem Subjekt, das dessen Bedarf, welches die Verabreichung einer Verbindung der Formel (I) oder der Formel (II) oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon an das Subjekt umfasst.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Der Fachmann erkennt, dass bestimmte in dieser Beschreibung aufgelistete Substituenten eine verminderte chemische Stabilität besitzen, wenn sie miteinander oder mit Heteroatomen in den Verbindungen kombiniert werden. Solche Verbindungen mit verminderter chemischer Stabilität sind nicht bevorzugt.
  • Im Allgemeinen können die Verbindungen der Formel I oder II durch Verfahren hergestellt werden, die Verfahren einschließen, die in der Chemie zur Herstellung von Verbindungen bekannt sind. Es werden bestimmte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder II als weitere erfindungsgemäße Merkmale bereitgestellt und werden durch die folgenden Reaktionsschemata und Beispiele veranschaulicht.
  • In den oben genannten Strukturformeln und in der gesamten vorliegenden Beschreibung besitzen die folgenden Begriff die angegebenen Bedeutungen, wenn nicht ausdrücklich anderes angegeben:
    Die Alkylgruppen sollen solche Alkylgruppen der angegebenen Länge in entweder einer geraden oder verzweigten Konfiguration einschließen. Beispiele für solche Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl und dergleichen.
  • Wenn die Definition "C0-Alkyl" in der Definition auftritt, bedeutet sie eine kovalente Einfachbindung.
  • Die oben angegebene Alkoxygruppen sollen solche Alkoxygruppen der angegebenen Länge in entweder einer gerade oder verzweigten Konfiguration einschließen. Beispiele für solche Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy und dergleichen.
  • Der Begriff Halogen oder Halo soll die Halogenatome, Fluor, Chlor, Brom und Iod einschließen.
  • Der Begriff Cycloalkyl soll eine Mono-Cycloalkylgruppe oder eine Bi-Cycloalkylgruppe der angegebenen Kohlenstoffanzahl einschließen, die den Fachleuten in der Technik bekannt sind.
  • Der Begriff Aryl soll aromatische Ringe, die in der Technik bekannt sind, einschließen, die einkernig, zweikernig oder dreikernig sein können, wie Phenyl, Naphthyl und Anthrazen.
  • Der Begriff Heterozyklus schließt monocyclische, bicyclische und tricyclische Systeme mit einem oder mehreren Heteroatomen wie Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel ein. Die Ringsysteme können aromatisch sein, z.B. Pyridin, Indol, Chinolin, Pyrimidin, Thiophen (auch als Thienyl bekannt), Furan, Benzthiophen, Tetrazol, Dihydroindol, Indazol, N-Farmylindol, Benzimidazol, Thiazol und Thiadiazol. Die Ringsysteme können nicht-aromatisch sein, z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und dergleichen.
  • Der Fachmann in der Chemie erkennt, dass bestimmte Kombinationen von Heteroatom enthaltenden Substituenten, die in der Beschreibung aufgelistet sind, Verbindungen definieren, die unter physiologischen Bedingungen weniger stabil sind. Entsprechend sind solche Verbindungen weniger bevorzugt.
  • Wenn eine hier verwendete chemische Struktur einen von ihr ausgehenden Pfeil hat, deutet der Pfeil die Bindungsstelle an. Zum Beispiel ist die Struktur
    Figure 00290001
    eine Pentylgruppe. wenn ein Pfeil durch einen cyclischen Rest gezeichnet ist, deutet der Pfeil an, dass der cyclische Rest an jeder beliebigen der verfügbaren Bindungspunkte gebunden sein kann, z.B. bedeutet
    Figure 00290002
    dass das Phenyl ortho, meta oder para zur Gruppe X gebunden sein kann. Wenn ein Pfeil durch einen bicyclischen oder tricyclischen Rest gezeichnet ist, deutet der Pfeil an, dass der bicyclische oder tricyclische Ring an jedem beliebigen der verfügbaren Bindungspunkte in jedem beliebigen der Ringe gebunden sein kann, z.B. bedeutet
    Figure 00290003
    dass das Indol entweder durch den Phenylteil des Rings oder den stickstoffhaltigen Ringteil gebunden ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen mindestens ein asymmetrisches Zentrum, wie durch das Sternchen in den obigen Strukturformeln (I), (Ia) und (Ib) bezeichnet ist. In Abhängigkeit von der Natur der verschiedenen Substituenten an dem Molekül an dem Molekül zusätzliche asymmetrische Zentren vorhanden sein. Jedes dieser asymmetrischen Zentren ergibt zwei optische Isomere und es ist vorgesehen, dass all diese optischen Isomeren als getrennte, reine oder teilweise gereinigte optische Isomere, racemische Mischungen oder Diastereomerenmischungen davon in den Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säurezugabesalze isoliert werden, wie der Salze, die durch Verwendung von anorganischen und organischen Säuren stammen. Beispiele für solche Säuren sind Chlorwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Malein-, Bernstein-, D-Wein-, L-Wein-, Malon-, Methansulfonsäure und dergleichen. Außerdem können bestimmte Verbindungen, die eine Säurefunktion enthalten, wie Carboxy, in Form ihres anorganischen Salzes isoliert werden, in der das Gegenion ausgewählt sein kann aus Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium und dergleichen, als auch aus organischen Basen.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze werden gebildet, indem etwa 1 Äquivalent Verbindung der Formel (I) oder (II) genommen wird und es mit etwa 1 Äquivalent der geeigneten entsprechenden Säure des gewünschten Salzes in Kontakt gebracht wird.
  • Wie im Fachgebiet bekannt ist, sind Agonisten und Antagonisten von Somatostatin für die Behandlung einer Vielzahl von medizinischen Zuständen und Krankheiten geeignet, wie z.B. die Inhibierung der Proliferation von H. pylori, Agromegalie, Restenosie, Crohn's Krankheit, systemischer Sklerose, externer und interner Pankreaspseudozysten und -askiten, endokriner Tumore, Nesidoblastose, Hyperinsulinismus, Gastrinomie, Zollinger-Ellison-Syndrom, Diarrhoe, mit AIDS verknüpfte Diarrhoe, mit Chemotherapie verknüpfte Diarrhoe, Sklerodermie, irritierbares Bowel-Syndrom, Pankreatitis, kleine Darmverschließung, gastroesophagealer Rückfluss, duodenogastrischer Rückfluss und bei der Behandlung von endokrinologischen Krankheiten und/oder Zuständen, wie z.B. Cushing's-Syndrom, Gonadotropinom, Hyperparathyroidismus, Grave's-Krankheit, diabetische Neuropathie, Paget's-Krankheit und polycystische Ovariumkrankheit; bei der Behandlung von verschiedenen Typen von Krebs, wie z.B. Schilddrüsenkrebs, Lebertumor, Leukämie, Meningiom und Zuständen die mit Krebs assoziiert sind, wie z.B. krebsbedingter Cachexie; bei der Behandlung von Zuständen wie Hypotonie, wie z.B. orthostatische Hypotonie und postprandiale Hypotonie und Panikattacken; GH-sekretierende Drüsengeschwülste (Acromegalie) und TSH-sekretierende Drüsengeschwülste. Die Aktivierung von Typ 2- aber nicht Typ 5-Suprezeptoren wurde mit der Behandlung von Prolaktin-sekretierenden Drüsengeschwülsten in Verbindung gebracht. Andere Indikationen, die mit der Aktivierung von Somatostatin-Subtypen in Verbindung gebracht werden, sind die Inhibierung von Insulin und/oder Glucagon und insbesondere Diabetes mellitus, Hyperlipidemie, Insulinunverträglichkeit, Syndrom X, Antiopathie, proliferative Retinopathie, Dawn-Phänomen und Nephropathie; Inhibierung der Magensäuresekretion und insbesondere Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, enterokutane und pankreatischokutane Fisteln, Dumping-Syndrom, Wasserdiarrhoe-Syndrom, akute oder chronische Pankreatitis und Gastrointestinalhormon-sekretierende Tumore; Inhibierung der Angiogenese, Behandlung von inflammatorischen Unregelmäßigkeiten wie z.B. Arthritis, chronische Allotransplantat-Abstoßung; Angioplastie; Verhinderung von Pfropf-Organblutung und gastrointestinaler Blutung. Somatostatin-Agonisten können ebenfalls zur Verringerung des Körpergewichts bei einem Patienten eingesetzt werden. Dementsprechend sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die vorhergehenden Verfahren geeignet.
  • Entsprechend schließt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die als aktiven Bestandteil mindestens eine der Verbindungen der Formel (I) oder (II) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf oralem, parenteralem (z.B. durch intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse oder subkutane Injektion oder Implantation), nasalem, vaginalem, rektalem, sublingualem oder topischem Verabreichungsweg verabreicht werden und können mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern formuliert werden, um Dosisformen bereitzustellen, die für jeden Verabreichungsweg geeignet sind.
  • Feste Dosisformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Kügelchen ein. In solchen festen Dosisformulierungen wird die wirksame Verbindung mit mindestens einem inerten pharmazeutischen annehmbaren Träger wie Sukrose, Laktose oder Stärke vermischt. Solche Dosisformen können auch, wie es übliche Praxis ist, weitere Substanzen umfassen, die von solchen inerten Verdünnungsmitteln verschieden sind, z.B. Schmiermittel wie Magnesiumstearat und im Falle von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel umfassen. Tabletten und Pillen können außerdem mit enterischen Beschichtungen hergestellt werden.
  • Flüssige Dosisformen für die orale Verabreichung schließen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und die Elixiere ein, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, die in der Technik üblicherweise verwendet werden, wie Wasser. Neben solchen inerten Verdünnungsmitteln können Zusammensetzungen auch Adjuvantien wie Benetzungsmittel, Emulgier- und Suspendiermittel und Süßungs-, Geschmacks- und Parfürmiermittel einschließen.
  • Erfindungsgemäße Zubereitungen für die parenterale Verabreichung schließen sterile wässrige und nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen ein. Beispiele für nicht-wässrige Lösungsmittel oder Vehikel sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und Maisöl, Gelatine und injizierbare organische Ester wie Ölsäureethylester. Solche Dosisformen können auch Adjuvantien wie Konservierungs-, Benetzungs-Emulgier- und Dispergiermittel enthalten. Sie können z.B. durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch den Einschluss von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung der Zusammensetzungen oder durch Erhitzen der Zusammensetzungen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.
  • Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Zäpfchen, die neben der wirksamen Substanz Trägerstoffe wie Kakaobutter oder Zäpfchenwachs enthalten.
  • Zusammensetzungen für die nasale oder sublinguale Verabreichung werden ebenfalls mit Standard-Trägerstoffen hergestellt, die in der Technik gut bekannt sind.
  • Ferner kann eine erfindungsgemäße Verbindung in einer Depotzusammensetzung verabreicht werden, wie diejenigen, die in den folgenden Patentschriften beschrieben sind. Die US-A-5 672 659 lehrt Depotzusammensetzungen, die ein biologisch wirksames Mittel und einen Polyester umfassen. Die US-A-5 595 760 lehrt Depotzusammensetzungen, die ein biologisch wirksames Mittel in gelierbarer Form umfassen. Die USSN 08/929 363, eingereicht am 9. September 1997, lehrt polymere Depotzusammensetzungen, die ein biologisch wirksames Mittel und Chitosan umfassen. Die USSN 08/740 778, eingereicht am 1. November 1996, lehrt Depotzusammensetzungen, die ein biologisch wirksames Mittel und Cyclodextrin umfassen. Die USSN 09/015 394, eingereicht am 29. Januar 1998, lehrt absorbierbare Depotzusammensetzungen eines biologischen Mittels. Auf die Lehre der genannten Patentschriften und Anmeldungen wird hier Bezug genommen.
  • Im Allgemeinen kann eine wirksame Dosis von wirksamem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen variiert werden, es ist jedoch notwendig, dass die Menge des wirksamen Bestandteils so ist, dass eine geeignete Dosisform erhalten wird. Die ausgewählte Dosierung hängt von dem gewünschten therapeutischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab, die alle im Kenntnisbereich des Fachmanns liegen. Im Allgemeinen werden Menschen und anderen Tieren, z.B. Säugetieren, Dosismengen von 0,0001–100 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht.
  • Ein bevorzugter Dosisbereich ist 0,01–10,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag, die als Einzeldosis oder in mehrere Dosen geteilt verabreicht werden können.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können bezüglich ihrer Fähigkeit, an Somatostatin-Subtyp-Rezeptoren gemäß den folgenden Assays zu binden, bewertet werden, und dies ist erfolgt.
  • Die Affinität für humane Somatostatin-Subtyp-Rezeptoren 1 bis 5 (sst1, sst2, sst3, sst4 bzw. sst5) wird durch Messung der Inhibierung der [125I-Tyr11]SRIF-14-Bindung an CHO-K1-transfizierte Zellen bestimmt.
  • Das humane sst1-Rezeptorgen wurde als genomisches Fragment kloniert. Ein 1,5 kb PstI-XmnI-Segment, das 100 bp der 5'-untranslatierten Region, 1,17 kb der gesamten kodierenden Region und 230 bp der 3'-untranslatierten Region enthält, wurde durch Hinzufügen eines Bg1II-Linkers modifiziert. Das erhaltene große DNA-Fragment wurde in eine BamHI-Stelle eines pCMV-81 subkloniert, um ein Säugetierexpressionsplasmid herzustellen (zur Verfügung gestellt von Dr. Graeme Bell, University of Chicago). Eine klonale Zelllinie, die den sstl-Rezeptor stabil exprimiert, wurde durch Transfektion in CHO-K1-Zellen (ATCC) durch Verwendung der Calciumphosphat-Co-Präzipitationsmethode (1) erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wurde als selektierbarer Marker eingefügt. Klonale Zelllinien wurden in 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthaltende RPMI 1640 Medien selektiert, "ringkloniert" und in Kultur erweitert.
  • Das humane sst2 Somatostatin-Subtyp-Rezeptorgen, das als ein 1,7 kb BamHI-HindIII genomisches DNA-Fragment isoliert und in den Plasmidvektor pGEM3Z (Promega) subkloniert wurde, wurde freundlicherweise von Dr. G. Bell (University of Chicago) zur Verfügung gestellt. Der Säugetierzellexpressionsvektor wird durch Insertion des 1,7 kb BamHI-HindIII-Fragments in passende Restriktionsendonukleasestellen in das Plasmid pCMV5 konstruiert. Eine klonale Zelllinie wird durch Transfektion in CHO-K1- Zellen unter Verwendung der Calciumphosphat-Co-Präzipitstionsmethode erhalten. Das Plasmid pRSV-neo wird als selektierbarer Marker eingefügt.
  • Das humane sst3 wurde als genomisches Fragment isoliert und die vollständige kodierende Sequenz war innerhalb eines 2,4 Kb BamHI/HindIII-Fragments enthalten. Das Säugetierexpressionsplasmid, pCMV-h3 wurde durch Insertion des 2,0 kb NcoI-HindIII-Fragments in die EcoR1-Stelle des pCMV-Vektors nach Modifikation der Enden und Hinzufügung des EcoRI-Linkers konstruiert. Eine klonale Zelllinie, die den sst3-Rezeptor exprimiert, wurde durch Transfektion in CHO-K1-Zellen (ATCC) unter Verwendung der Calciumphosphat-Co-Präzipitationsmethode erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wurde als selektierbarer Marker eingefügt. Klonale Zelllinien wurden in 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthaltende RPMI 1640 Medien selektiert, "ringkloniert" und in Kultur erweitert.
  • Das humane sst4 Rezeptorexpressionsplasmid pCMV-HX wurde von Dr. Graeme Bell (University Chicago) zur Verfügung gestellt. Der Vektor enthält das 1,4 kb NheI-NheI genomische Fragment, das das humane sst4, 456 bp der 5'-untranslatierten Region und 200 bp der 3'-untranslatierten Region kodiert, das in die XbaI/EcoRI-Stelle von PCMV-HX kloniert worden ist. Eine klonale Zelllinie, die den sst4-Rezeptor stabil exprimiert, wurde durch Transfektion in die CHO-K1-Zellen (ATCC) unter Verwendung der Calciumphosphat-Co-Präzipitationsmethode erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wurde als selektierbarer Marker eingefügt. Klonale Zelllinien wurden in 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthaltende RPMI 1640 Medien selektiert, "ringkloniert", und in Kultur erweitert.
  • Das humane sst5-Gen wurde durch PCR erhalten, wobei ein λ-genomischer Klon, der freundlicherweise von Dr. Graeme Bell (University Chicago) zur Verfügung gestellt wurde, als Templat verwendet wurde. Das erhaltene 1,2 kb PCR-Fragment enthielt 21 bp der 5'-untranslatierten Region, die vollständige kodierende Region, und 55 bp der 3'-untranslatierten Region. Der Klon wurde in die EcoRI-Stelle des Plasmids pBSSk(+) eingefügt. Das Insert wurde als ein 1,2 kb HindIII-XbaI-Fragment für die Subklonierung in den pCVM5 Säugetierexpressionsvektor wiedergewonnen. Eine klonale Zelllinie, die den SST5-Rezeptor stabil exprimiert, wurde durch Transfektion in CHO-K1-Zellen (ATCC) unter Verwendung der Calciumphosphat-Co-Präzipitationsmethode erhalten. Das Plasmid pRSV-neo (ATCC) wurde als selektierbarer Marker eingefügt. Klonale Zelllinien wurden in 0,5 mg/ml G418 (Gibco) enthaltende RPMI 1640 Medien selektiert, "ringkloniert" und in Kultur erweitert.
  • CHO-K1-Zellen, die einen der humanen sst-Rezeptoren stabil exprimieren, werden in RPMI 1640 das 10% fötales Kalbsserum und 0,4 mg/ml Geneticin enthält, angezogen. Die Zellen werden mit 0,5 mM EDTA gesammelt und bei 500 g für ungefähr 5 Minuten bei ungefähr 4°C zentrifugiert. Das Pellet wird in 50 mM Tris, pH 7,4 resuspendiert und ein zweites Mal bei 500 g für ungefähr 5 Minuten bei ungefähr 4°C zentrifugiert. Die Zellen werden durch Ultraschall lysiert und bei 39000 g für ungefähr 10 Minuten bei ungefähr 4°C zentrifugiert. Das Pellet wird in demselben Puffer resuspendiert und bei 50000 g für ungefähr 10 Minuten bei ungefähr 4°C zentrifugiert und die Membran in dem erhaltenen Pellet werden bei –80°C gelagert.
  • Kompetitive Inhibierungsexperimente der [125I-Tyr11]SRIF-14-Bindung werden doppelt in 96 Polypropylen-Muldenplatten durchgeführt. Zellmembranen (10 μg Protein/Mulde) werden mit [125I-Tyr11]SRIF-14 (0,05 nM) für ungefähr 60 Minuten bei ungefähr 37°C in 50 mM HEPES (pH 7,4), 0,2% BSA, 5 mM MgCl2, 200 KIU/ml Trasylol, 0,02 mg/ml Bacitracin und 0,02 mg/ml Phenylmethylsulfonylfluorid inkubiert.
  • Gebundenes wird von freiem [125I-Tyr11]SRIF-14 durch sofortige Filtration durch eine GF/C-Glasfaserfilterplatte (Unifilter, Packard) die mit 0,1% Polyethylenimin (P.E.I.) voreingeweicht war, unter Verwendung eines Filtermate 196 (Packard) Zellernters separiert. Die Filter werden mit 50 mM HEPES bei ungefähr 0 bis 4°C für ungefähr 4 Sekunden gewaschen und auf die Radioaktivität unter Verwendung eines Packard Top-Zählers untersucht.
  • Die spezifische Bindung wird durch Subtraktion der nicht-spezifischen Bindung (bestimmt in der Gegenwart von 0,1 μM SRIF-14) von der Gesamtbindung erhalten. Die Bindungsdaten werden durch eine computerunterstützte nicht-lineare Regressionsanalyse (MDL) und Inhibierungskonstanten (Ki)-Werte werden bestimmt.
  • Die Bestimmung, ob eine Verbindung der vorliegenden Erfindung ein Agonist oder ein Antagonist ist, wird durch den folgenden Assay bestimmt.
  • Funktionaler Assay: Inhibierung der extrazellulären cAMP-Produktion:
    CHO-K1-Zellen, die humane Somatostatin (SRIF-14)-Subtyp-Rezeptoren exprimieren, werden in 24-Mulden-Gewebekulturmultischalen in RPMI 1640 Medium mit 10% FCS und 0,4 mg/ml Geneticin geimpft. Das Medium wird 1 Tag vor dem Experiment gewechselt.
  • Die Zellen bei 105-Zellen pro Mulde werden zweimal mit 0,5 ml und frischem RPMI mit 0,2% BSA ergänzt mit 0,5 mM (1) 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX) gewaschen und für ungefähr 5 Minuten bei ungefähr 37°C inkubiert.
    • – Die cyclische AMP-Produktion wird durch Zufügen von 1 mM Forskolin (FSK) für ungefähr 15 bis 30 Minuten für 37°C stimuliert.
    • – Der Agonisteneffekt einer Verbindung wird durch die gleichzeitige Hinzugabe von FSk (1 μM), SRIF-14 (1012 M bis 10–6 M) und einer Testverbindung (10–10 M bis 10–5 M) gemessen.
    • – Der Antagonisteffekt einer Verbindung wird durch gleichzeitige Hinzufügung von FSK (1 μM), SRIF-14 (1 bis 10 nM) und einer Testverbindung (10–10 M bis 10–5 M) gemessen.
  • Das Reaktionsmedium wird entfernt und 200 ml 0,1 N HCl wird hinzugegeben. cAMP wird unter Verwendung der Radioimmunoassaymethode (Kit FlashPlate SMNP001A, New England Nuclear) gemessen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden gemäß den folgenden Verfahren und Beispielen synthetisiert.
  • Synthese von Bromketonen:
  • Allgemeines Verfahren: Zwei verschiedene Verfahren können eingesetzt werden: entweder von einer Carbonsäure oder von einem Arylketon ausgehend.
  • Erstes Verfahren: Ausgehend von einer Carbonsäure (Macholan, L.; Skursky, L.; Chem listy, 1955, 49, 1385–1388, Bestman, H. J., Seng, F., Chem. Ber., 1963, 96, 465–469).
  • Figure 00380001
  • Eine Carbonsäure wird zuerst unter Verwendung von Oxalylchlorid oder Thionylchlorid in ein Acylchlorid überführt oder als gemischtes Anhydrid mit Alkylchlorformiat (Isobutylchlorformiat (Krantz, A., Copp, L. J., Biochemistry, 1991, 30, 4678–4687) oder Ethylchlorformiat (Podlech, J., Seebach, D., Liebigs Ann., 1995, 1217–1228)) in Gegenwart einer Base (Triethylamin oder N-Methylmorpholin) aktiviert.
  • Die aktivierte Carboxylgruppe wird dann unter Verwendung von etherischem Diazomethan oder Trimethylsilyldiazomethan (Aoyama, T., Shiori, T., Chem. Pharm. Bull., 1981, 29, 3249–3255) in einem aprotischen Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Acetonitril in ein Diazoketon umgewandelt.
  • Die Bromierung erfolgt dann unter Verwendung eines Bromierungsmittels wie HBr in Essigsäure, Bromwasserstoffsäure in Wasser oder in Diethylether.
  • Herstellung 1
  • 1-Brom-3-(4-chlorphenoxy)-3-methylbutan-2-on:
    Figure 00390001
  • Zu einer Lösung von Chlor-4-phenoxy-2-isobutyrsäure (2,15 g, 10 mmol) in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan bei etwa 0°C wurden Oxalylchlorid (5,5 ml, 11 mmol 2 M-Lösung in Dichlormethan) und DMF (2 Tropfen, katalytische Menge) durch ein Septum unter Stickstoffatmosphäre gegeben. Die Lösung wurde gerührt und auf Raumtemperatur über etwa 3 Stunden erwärmen gelassen. Die Aufkonzentration unter vermindertem Druck ergab das rohe Säurechlorid, das direkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Das Acylchlorid wurde bei etwa 0°C tropfenweise zu einer Lösung von TMSCHN2 (11 ml, 22 mmol) in THF-Acetonitril (1 : 1, 10 ml) gegeben. Die Mischung wurde etwa 1 Stunde lang bei etwa 25°C gerührt und dann im Vakuum eingedampft.
  • Eine Lösung des Diazoketons in Dichlormethan (10 ml) wurde über etwa 10 Minuten tropfenweise zu einer kräftig gerührten Mischung von konzentrierter Bromwasserstoffsäure (5 ml) in Dichlormethan (20 ml) gegeben. Stickstoff wurde freigesetzt und es fand ein leichter Temperaturanstieg statt. Nach weiterem 10minütigem Rühren wurde die Mischung verdünnt und die organische Phase mit Wasser (3 mal 20 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Flash-Chromatographie des Rückstands, mit AcOEt/Heptan (1 : 4) eluiert, ergab das gewünschte Produkt mit einer Ausbeute von 79% (2,3 g).
    1H-NMR CDCl3 (100 MHz) δ: 7,05 (m, 4H, arom. H), 4,41 (s, 2H, CH2), 1,53 (s, 6H, 2CH3).
  • Herstellungen 2 bis 6
  • Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend dem für Herstellung 1 beschriebenen Verfahren hergestellt:
    Figure 00400001
  • Zweites Verfahren: Ausgehend von einem Methylketon
    Figure 00400002
  • Ein Methylketon wird unter Verwendung verschiedener Bromiermitteln in ein Bromketon überführt:
    • – CuBr2 (King, L. C., Ostrum, G. K., J. Org. Chem., 1994, 29, 3459–3461), in AcOEt oder Dioxan erhitzt.
    • – N-Bromsuccinimid in CCl4.
    • – Brom in Eisessig oder Schwefelsäure.
    • – Phenyltrimethylammoniumtribromid (Sanchez, J. P., Parcell, R. P., Heterocyclic Chem., 1988, 25, 469–474) bei 20 bis 80°C in einem aprotichen Lösungsmittel wie THF.
    • – Verwendung eines polymergebundenen Bromiermittels wie Perbromid auf Amberlyst A-26, Poly(vinylpyridinium-hydrobromidperbromid)-Harz (Frechet, J. M. J., Farrall, M. J., J. Macromol. Sci. Chem., 1977, 507–514) in einem protischen Lösungsmittel wie Methanol bei etwa 20 bis 35°C für etwa 2 bis 100 Stunden.
  • Herstellung 7
  • 1-Brom-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanon:
    Figure 00410001
  • Zu einer Lösung von 3,4,5-Trimethoxyacetophenon (2,1 g, 10 mmol) in Methanol (30 ml) wurde Pyridinhydrobromid-perbromid-Polymer (1,4 Äq.) gegeben. Die erhaltene Mischung wurde etwa 2 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt und die Reaktion durch Filtrieren abgebrochen. Das Polymer wurde mit Methanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das Produkt wurde dann durch Flash-Chromatographie gereinigt (AcOEt/Heptan, 1 : 4), was 1,5 g (53%) eines weißen Feststoffs ergab.
    1H-NMR CDCl3 (100 MHz) δ: 7,2 (s, 2H, arom.), 4,4 (s, 2H, CH2), 3,9 (m, 9H, 3OCH3).
  • Herstellungen 8 bis 17
  • Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend dem für Herstellung 7 beschriebenen Verfahren hergestellt:
    Figure 00420001
  • SYNTHESE VON IMIDAZOLYLVERBINDUNGEN:
  • Allgemeines Verfahren: Eine Aminosäure wird unter Verwendung von Cäsiumcarbonat in einem polaren Lösungsmittel wie DMF/H2O (1 : 1) oder EtOH/H2O (1 : 1) in ihr Cäsiumsalz umgewandelt. Unter Verwendung eines geeigneten Bromketons in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie trockenem DMF wird dann ein Ester erhalten. Das gebildete Cäsiumbromid wird abfiltriert und Ammoniumacetat in einem aprotischen Lösungsmittel mit einem hohen Siedepunkt zugesetzt, wie Xylol oder Toluol, oder in einem aprotischen sauren Lösungsmittel, wie Essigsäure. Die Mischung wird unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle etwa 0,5 bis 10 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. In dem unmittelbar nachfolgenden Schema ist PG eine Schutzgruppe, vorzugsweise ein Carbamat, wie t-Boc oder Benzylcarbamat.
  • Figure 00430001
  • Beispiel 1 2-{(1S)-1-[tert.-Butoxycarbonylamino]-2-[(1H)-indol-3-yl]ethyl}-4-(2-methoxyphenyl)-1H-imidazol:
    Figure 00430002
  • Eine Lösung von Boc-(D,L)-Trp-OH (10 g, 32,8 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,5 eq., 5,34 g) in EtOH/H2O (1 : 1, 70 ml) wurde etwa 30 Minuten lang bei Raumtemperatur geschüttelt und dann bei etwa 40°C im Vakuum aufkonzentriert.
  • Zu dem erhaltenen Salz in 40 ml trockenem DMF wurden 40 ml einer Lösung von 2-Brom-2'-methoxyacetophenon (7,66 g, 1 Äq.) in trockenem DMF gegeben. Die Mischung wurde etwa 1 Stunde lang bei Raumtemperatur unter Argon gerührt und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Ethylacetat (100 ml) wurde zugegeben, die Mischung filtriert und das CsBr mit Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat wurde dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert.
  • Eine Lösung dieses Filtrats und Ammoniumacetat (50,5 g, 20 eq.) in Xylol (240 ml) wurde etwa 3 Stunden lang bei etwa 150°C am Rückfluss erhitzt. Überschüssiges NH4OAc und H2O wurden unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle entfernt. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (Elutionsmittel: CH2Cl2 : MeOH, 95 : 5) verfolgt. Die Mischung wurde dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) aufgelöst und mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung bis zu einem basischen pH-Wert und mit Salzlösung bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert.
  • Reinigung des resultierenden Rückstands durch Flash-Chromatographie (Eluenz: CH2Cl2 : MeOH, 95 : 5) ergab die gewünschte Verbindung (8,7 g, Ausbeute: 61%).
    1H-NMR CDCl3 (100 MHz) δ: 8,00 (s, 1H, NH), 7,80 (m, 2H, arom. H), 7,20 (m, 9H, arom. H, NH), 5,40 (m, 1H, NH), 5,10 (m, 1H, CH), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,50 (m, 2H, CH2), 1,50 (s, 9H, 6CH3).
    LC/MS: m/z = 433,3 (M + H).
  • Beispiel 2 N-[2-tert.-Butoxycarbonylaminoethyl]-2-{2-[(1S)-1-(tert.-butoxycarbonylamino)-2-(1H)-indol-3-yl)ethyl]-1H-imidazol-4-yl}-isobutyramid:
    Figure 00450001
  • Eine Lösung des 2-{2-[(1S)-1-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-indol-3-yl)ethyl]-1H-imidazol-4-yl}-2-methyl-propionsäure-Methylesters 1 (2,6 g, 6 mmol) (hergestellt gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren) und LiOH·H2O (1,7 g, 6,6 eq.) in THF (50 ml) wurden etwa 3 Stunden lang bei etwa 80°C gerührt. Das Fortschreiten der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (CH2Cl2 : MeOH, 95 : 5) überwacht. Die erhaltene Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert. Zu dem Rückstand wurden etwa 50 ml Wasser gegeben, und dieser wurde dann mit Eisessig bis zu einem pH-Wert von etwa 5 angesäuert. Das Reaktionsprodukt wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert und mit Salzlösung bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen. Die organische Phase wurde mit MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das erhaltene Intermediat 2 wurde nach Kristallisation in Diethylether mit einer Ausbeute von 80% (2 g) erhalten.
    1H-NMR CDCl3 (400 MHz, DMSO) δ 10,9 (s, 1H, NH), 7,1 (m, 7H, arom. H, NH), 5,00 (m, 1H, CH), 3,3 (m, 2H, CH2), 1,3 (m, 15H, 5 CH3),
    LC/MS:m/z = 525,1 (M + TFA), m/z = 413,2 (M + H).
  • Die 2-{2-[(1S)-1-(tert-Butoxycarbonylamino)-2-[(1H]-indol-3-yl]ethyl]-1H-imidazol-4-yl}-2-methyl-propionsäure 2 kann durch vorzugsweise Carbonyldimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel wie THF oder DMF bei etwa 20 bis 100°C über etwa 1–4 Stunden aktiviert werden.
  • Eine Lösung der Säure 2 (1 g, 2,4 mmol) und Carbonyldiimidazol (0,39 g, 2,4 mmol) in trockenem THF (20 ml) wurde etwa 1 Stunde lang bei Raumtemperatur (25°C) geschüttelt.
  • N-Boc-ethylendiamin (0,43 g, 2,7 mmol) wurde zugegeben und die Mischung etwa 1 Stunde lang bei etwa 25°C geschüttelt.
  • Die Mischung wurde in Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung (2 × 50 ml) und Salzlösung bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen. Die organische Phase wurde dann über MgSO4 getrocknet und im Vakuum auf konzentriert.
  • Reinigung des erhaltenen Rückstands durch Flash-Chromatographie (in CH2CH2 : MeOH, 95 : 5) ergab das gewünschte Produkt 3 mit einer Ausbeute von 77% (1 g).
    1H-NMR CDCl3 (400 MHz, DMSO) δ: 11,6 (s, 1H, NH), 10,7 (s, 1H, NH), 7,00 (m, 9H, arom. H, NH), 4,8 (m, 1H, CH), 3,00 (m, 6H, 3CH2), 1,3 (m, 24H, 8CH3). LC/MS:m/z = 667,3 (M + TFA), m/z = 555,3 (M + H).
  • Beispiele 3 bis 1178
  • Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend dem für die Beispiele 1 oder 2 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt, die aus kommerziellen Quellen bezogen oder gemäß den Fachleuten bekannten Verfahren oder gemäß der hier vorliegenden Lehre synthetisiert werden können. Jede nachfolgend gezeigte Kombination von R3 und R5 wurde synthetisiert oder kann synthetisiert werden, deshalb wurde die Anzahl der Beispiele durch Multiplizieren (PG (2 Substituenten)R3(12 Substituenten)R5(49 Substituenten)) = 1176 berechnet.
  • Figure 00470001
  • PG kann in der obigen Formel auch Wasserstoff sein,
    R3:
    Figure 00470002
    R5:
    Figure 00470003
    Z3
    Figure 00480001
  • SYNTHESE VON AMIDEN AUS IMIDAZOLYLINTERMEDIATEN
    Figure 00490001
  • Allgemeines Verfahren: Carbonsäuren wurden über Nacht bei Raumtemperatur mit Carbonyldiimidazol in einem aprotischen Lösungsmittel wie Chloroform, THF oder THF/DMF vor der Zugabe von Amino-Ausgangsmaterial wie oben gezeigt aktiviert, gefolgt von weiteren 12–15 Stunden Rühren. Das überschüssige Acylierungsmittel wird mit aminomethyliertem Harz etwa 12–15 Stunden lang gequenscht und dann auf einer Silikagelfüllung mit Dichlormethan oder Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt.
  • Bei geschützten basischen Derivaten (R3 = (CH2)4NHBoc und/oder X2 enthaltend eine NHBoc-Gruppe) wurden die entsprechenden entschützten Verbindungen nach Behandlung unter sauren Bedingungen (DCM/TFA 10%) erhalten, um die Boc-Gruppe zu entfernen.
  • Beispiel 1179 2-{(1S)-1-[(2-Furanyl)carbonylamino]-2-[indol-3-yl]ethyl}-4-phenyl-1H-imidazol (C24H20N4O2, MW = 396,45):
    Figure 00490002
  • 2-Furancarbonsäure (12,6 mg, 0,11 mmol) wurde über Nacht bei etwa 22°C mit Carbonyldiimidazol (0,11 mmol, 0,2 M in Chloro form) aktiviert. Zu den Medien wurde 2-{(1S)-1-Amino-2-[indol-3-yl]ethyl}-4-phenyl-1H-imidazol (0,1 mmol, 0,5 M in Chloroform) gegeben und die Mischung etwa 12 Stunden lang bei etwa 22°C gerührt. Dann wurde aminomethyliertes Harz zugegeben (50 bis 60 mg, 1,2 mmol/g, Novabiochem), um den Überschuss an Acylierungsmittel über etwa 12 Stunden zu quenschen. Reinigung über Silikagelfüllung (200 mg, Alltech) mit Ethylacetat als Eluierungsmittel ergab das erwartete Produkt (37,2 mg, 94%). 1H-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 8,36 (br s, 1H), 7,67–6,4 (m, 16H), 5,48 (qd, J = 7,1 Hz, 1H), 3,6 (ABX-System, 2H), LC/MS:m/z = 397 (M + H).
  • Beispiele 1180 bis 3615
  • Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend dem für Beispiel 1179 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt, die aus kommerziellen Quellen erhalten oder gemäß den Fachleuten bekannten Verfahren oder wie hier gelehrt synthetisiert werden können. Jede Kombination von R3, R5 und X2, die nachfolgend gezeigt sind, wurde synthetisiert oder kann synthetisiert werden, deshalb wurde die Zahl der Beispiele durch Multiplizieren berechnet (R3(4 Substituenten))(R5(7 Substituenten))(X2(87 Substituenten)) = 2436.
    Figure 00500001
    R3:
    Figure 00500002
    R5:
    Figure 00500003
    X2:
    Figure 00510001
    Figure 00520001
  • SYNTHESE VON HARNSTOFFEN UND THIOHARNSTOFFEN AUS IMIDAZOLYLINTERMEDIATEN
  • Auf Isocyanaten und Isothiocyanaten:
    Figure 00520002
  • Allgemeines Verfahren: Isocyanate oder Isothiocyanate wurden über Nacht bei Raumtemperatur mit einem Imidazoylintermediat in eiem aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform oder Chloroform/DMF geschüttelt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von aminomethyliertem Harz über etwa 12–15 Stunden gequenscht und über einer Silikagelfüllung mit Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt.
  • Bei geschützten basischen Derivaten (R3 = (CH2)4NHBoc) wurden die entsprechenden entschützten Verbindungen nach Behandlung unter sauren Bedingungen (DCM/TFA 10%) erhalten, um die Boc-Gruppe zu entfernen.
  • Beispiel 3616 2-{(1R)-1-[(2,4-Difluorphenyl)aminocarbonylamino]-2-[indol-3-yl]ethyl}-4-phenyl-1H-imidazol (C26H21N5O, MW = 457,49):
    Figure 00530001
  • 2,6-Difluorphenylisocyanat (36 μl, 0,3 mmol) und 2-{(1R)-1-Amino-[indol-3-yl]ethyl}-4-phenyl-1H-imidazol (60,4 mg, 0,2 mmol) wurden über Nacht in 2 ml wasserfreiem Dichlormethan gerührt. Filtrieren und Reinigung durch Flash-Chromatographie auf Silikagel (Ethylacetat/Heptan 1 : 1 als Eluierungsmittel) ergab das erwartete Produkt als weißes Pulver (27 mg, 30%).
    1H-NMR DMSO D6, 400 MHz) δ: 12,03 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,1 (dd, 1H), 7,8–6,92 (m, 14H), 5,11 (dd, J = 7 und 14 Hz, 1H), 3,3 (m, 2H). LC/MS:m/z = 458 (M + H).
  • Beispiele 3617 bis 4435
  • Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend dem für Beispiel 3616 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt, die aus kommerziellen Quellen erhalten oder gemäß den Fachleuten bekannten Verfahren oder wie hier gelehrt synthetisiert werden können. Jede Kombination von R3, R5 und X2 mit Y = Ooder X2 mit Y = S, die nachfolgend angegeben sind, wurde synthetisiert oder kann synthetisiert werden, deshalb wurde die Zahl der Beispiele durch Multiplizieren berechnet (R3(3 Substituenten))(R5(7 Substituenten))(X2(39 Substituenten)) = 819.
    Figure 00540001
    R3:
    Figure 00540002
    R5:
    Figure 00540003
    X2 für Y = O:
    Figure 00540004
    X2 für Y = S:
    Figure 00540005
  • Aus Carbamatintermediaten und primären und sekundären Aminen:
  • Allgemeines Verfahren: Die Herstellung von Carbamatintermediaten ist in der Literatur (Takeda, K. et al., Tetrahedron Leiters 1983, 24, 4569–4572; Nimura, N. et al., Anal. Chem. 1986, 58, 2372–2375) aus Aminoderivaten und N,N'-Disuccinimidylcarbonat in Acetonitril bei Raumtemperatur beschrieben.
    Figure 00550001
  • Beispiel 4436 2-{(1R)-1-[(2,5-Dioxo-1-pyrrolidinyloyxy)carbonylamino]-2-[indol-3-yl]ethyl}-4-phenyl-1H-imidazol (C24H21N5O4, MW = 443,46):
    Figure 00550002
  • 302,4 mg (1 mmol) 2-{(1R)-1-Amino-2-[indol-3-yl]ethyl}-4-phenyl-1H-imidazol, bereits gelöst in 20 ml wasserfreiem Acetonitril, wurden über 1,5 Stunden tropfenweise zu einer Lösung von N,N'-Disuccinimidylcarbonat (528 mg, 2 mmol, EDSC) in 20 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben. Nach weiterem 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 30 ml Chloroform wieder aufgelöst. Überschüssiges DSC wurde dann verworfen und die organische Phase mit Wasser (4 × 30 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, um einen braunen Feststoff zu erhalten (215 mg, 49%). 1H-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 8,22 (br s, 1H), 8,1–7,08 (m, 12H), 5,9 (br s, 1H), 4,97 (dd, J = 3,6 und 90,3 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 3,6 und 14,8 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 9,7 und 14,6 Hz, 1H), 2,96 (s, 2H), 2,89 (s, 2H). LC/MS:m/z = 329 ((M + H)-SuOH.
  • Figure 00560001
  • Allgemeines Verfahren: Ein primäres oder sekundäres Amin wird etwa 2 bis 15 Stunden lang bei Raumtemperatur mit einem Carbamatintermediat in einem aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril gerührt. Dann werden Tetrahydrofuran und aminomethyliertes Harz zugegeben und die Reaktionsmischung dann etwa 12 bis 15 Stunden lang gerührt. Harnstoffe werden nach Filtration isoliert, mit Ethylacetat gespült und im Vakuum eingedampft.
  • Bei geschützten basischen Derivaten (R3 = (CH2)4NHBoc) wurden die entsprechenden entschützten Verbindungen nach Behandlung unter sauren Bedingungen (DCM/TFA 10%) erhalten, um die Boc-Gruppe zu entfernen.
  • Beispiel 4437 2-{(1R)-1-[(Benzylamino)carbonylamino]-2-[indol-3-yl]ethyl}-4-phenyl-1H-imidazol (C27H25N5O, MW = 435,53):
    Figure 00560002
  • Benzylamin (5 μ1, 50 mmol) und 2-{(1R)-1-Amino-2-[indol-3-yl]ethyl}-4-phenyl-1H-imidazol (24 mg, 54 mmol) wurde etwa 2 Stunden lang bei Raumtemperatur in wasserfreiem Acetonitril gerührt. Dann wurde aminomethyliertes Harz (50 mg, 0,75 mmol/g, Novabiochem) zugegeben und nach weiterem Rühren über Nacht das Titelprodukt durch Filtration über eine Silikagelfüllung (200 mg) erhalten und im Vakuum als braunes Pulver eingedampft (20 mg, 92%). 1H-NMR (DMSO D6, 100 MHz) δ: 10,8 (br s, 1H), 7,9–6,88 (m, 17H), 6,53 (m, 2H), 5,12 (dd, J = 6 und 14,6 Hz, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), LC/MS:m/z = 436 (M + H).
  • Beispiele 4438–8469
  • Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend dem für Beispiel 4437 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt, die aus kommerziellen Quellen erhalten oder gemäß den Fachleuten bekannten Verfahren oder wie hier gelehrt synthetisiert werden können. Jede Kombination von R3, R5 und NX1X2, die nachfolgend gezeigt sind, wurde synthetisiert oder kann synthetisiert werden, deshalb wurde die Zahl der Beispiele durch Multiplizieren berechnet (R3(3 Substutienten))(R5(2 Substituenten))(NX1X2(112 Substituenten)) = 4032.
    Figure 00570001
    R3:
    Figure 00570002
    R5:
    Figure 00570003
    Z3:
    Figure 00580001
    X1X2N:
  • Primäre Amine
    Figure 00590001
  • Sekundäre Amine
    Figure 00600001
  • SYNTHESE VON SEKUNDÄREN AMINEN DURCH REDUKTIVE AMINIERUNGEN VON IMIDAZOLYLINTERMEDIATEN
  • (Kaldor, S. W., Siegel, M. G., Fritz, F. E., Dressman, B. A., Hahn, P. J. Tetrahedron Letters 1996, 37, 7193–7196)
    Figure 00610001
  • Allgemeines Verfahren: Kondensation von Aldehyden mit einem Imidazolylintermediat in einem protischen Lösungsmittel wie Methanol ergibt Imine, die in Gegenwart von AMBERLITE® IRA-400-Borhydrid reduziert werden. Die Aufschlämmung wird dann über Nacht geschüttelt und das überschüssige Aminointermediat durch Zugabe von Dichlormethan und Aldehyd-Wang-Harz gequenscht. Nach weiterem Rühren über Nacht wird die Mischung filtriert, eingedampft und über eine Silikalgelfüllung mit Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt.
  • Bei geschützten basischen Derivaten (R3 = (CH2)4NHBoc) wurden die entsprechenden entschützten Verbindungen nach Behandlung unter sauren Bedingungen (DCM/TFA 10%) erhalten, um die Boc-Gruppe zu entfernen.
  • Beispiel 8470 2-{(1R)-1-[(Methoxybenzyl)amino]-2-[indol-3-yl]ethyl}-4-phenyl-1H-imidazol (C27H26N4O, MW = 422,54):
    Figure 00610002
  • 2-{(1R)-1-Amino-2-[indol-3-yl]ethyl}-4-phenyl-1H-imidazol (36,3 mg, 0,12 mmol) und p-Anisaldehyd (12 μl, 0,1 mmol) in 1 ml Methanol wurden etwa 2 Stunden lang bei etwa 22°C geschüttelt. Borhydrid-Harz (76 mg, 2,5 mmol/g, AMBERLITE® IRA-400) wurde dann zugegeben und die Aufschlämmung vor der Zugabe von Dichlormethan (1 ml) und Aldehyd-Wang-Harz (31 mg, 3,22 mmol/g, Novabiochem) über Nacht gerührt. Nach etwa 8 Stunden Rühren wurde die Aufschlämmung dann filtriert und im Vakuum eingedampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben (32,2 mg, 76%). 1H-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 8,86 (br s, 1H), 7,73–6,68 (m, 15H), 4,62 (s, 1H), 4,33 (dd, J = 4,7 und 8,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,27 (ABX-System, 2H), 2,26 (s, 1H). LC/MS:m/z = 423 (M + H).
  • Beispiele 8471–9331
  • Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend dem für Beispiel 8470 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt, die aus kommerziellen Quellen erhalten oder gemäß den Fachleuten bekannten Verfahren oder wie hier gelehrt synthetisiert werden können. Jede Kombination von R3, R5 und A1, die nachfolgend gezeigt sind, wurde synthetisiert oder kann synthetisiert werden, deshalb wurde die Zahl der Beispiele durch Multiplizieren berechnet (R3 (3 Substituenten))(R5 (7 Substituenten))(X2 (41 Substituenten)) = 861.
    Figure 00620001
    R3:
    Figure 00620002
    R5:
    Figure 00620003
    A1:
    Figure 00630001
  • SYNTHESE VON AMIDINEN DURCH KONDENSATION VON IMIDAZOLYL MIT THIOIMIDATEN
    Figure 00640001
  • Eine Reihe von Thioimidaten wurde vorher durch Kondensation von Thioamiden und Iodmethan in Aceton bei Raumtemperatur synthetisiert. Der Niederschlag wurde gesammelt und dann mit Aceton gespült. So gebildete Thioimidate wurden ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Allgemeines Verfahren: Thioimidate wurden über Nacht bei Raumtemperatur mit einem Aminointermediat in 2-Propanol oder 2-Propanol/DMF vor der Zugabe von Tetrahydrofuran und aminomethyliertem Harz gerührt. Weiteres Rühren über Nacht gefolgt von Filtrieren und Waschen mit Ethylacetat ergibt nach Abdampfen im Vakuum ein Iodwasserstoff-Amidin.
  • Bei geschützten basischen Derivaten (R3 = (CH2)4NHBoc) wurden die entsprechenden entschützten Verbindungen nach Behandlung unter sauren Bedingungen (DCM/TFA 10%) erhalten, um die Boc-Gruppe zu entfernen.
  • Beispiel 9332 2-{(1R)-1-[(2-Thienyl(imino)methyl)amino]-2-[indol-3-yl]ethyl}-4-phenyl-1H-imidazol-Iodwasserstoff (C24H21N5S·HI, MW = 539,43):
    Figure 00650001
  • 2-{(1R)-1-Amino-2-[indol-3-yl]ethyl}-4-phenyl-1H-imidazol (15,1 mg, 0,05 mmol) und S-Methyl-2-thiophenthiocarboximid-Iodwasserstoff (13 mg, 0,06 mmol) wurden in 1 ml 2-Propanol etwa 16 Stunden lang geschüttelt. Aminomethyliertes Harz (50 mg, 1,31 mmol/g, Novabiochem) wurde dann zugegeben und nach weiterem Rühren über Nacht wurde durch Filtrieren und Verdampfen im Vakuum ein brauner Feststoff (19,8 mg, 84%) erhalten. 1H-NMR (MeOD, 100 MHz) δ: 8,15 (m, 1H), 7,84–6,96 (m, 13H), 5,3 (m, 1H), 3,61 (m, 2H). LC/MS:m/z = 412 (M + H).
  • Beispiele 9333–9920
  • Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend dem für Beispiel 9332 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt, die aus kommerziellen Quellen bezogen oder gemäß den Fachleuten bekannten Verfahren oder wie hier gelehrt synthetisiert werden können. Jede Kombination von R3, R5 und X2, die nachfolgend gezeigt sind, wurde synthetisiert oder kann synthetisiert werden, deshalb wurde die Zahl der. Beispiele durch Multiplizieren berechnet (R3 (7 Substutienten))(R5 (7 Substituenten))(X2 (12 Substituenten)) = 588.
    Figure 00660001
    R3:
    Figure 00660002
    R5:
    Figure 00660003
    X2:
  • Figure 00660004
  • SYNTHESE VON AMIDINEN DURCH KONDENSATION EINES ANILINS MIT THIOIMIDATEN
    Figure 00670001
  • Beispiele 9921–9926
  • Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend dem für Beispiel 9332 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt, die aus kommerziellen Quellen bezogen oder gemäß den Fachleuten bekannten Verfahren oder wie hier gelehrt synthetisiert werden können. Jede Kombination von R4 und X7, die nachfolgend gezeigt sind, wurde synthetisiert oder kann synthetisiert werden, deshalb wurde die Zahl der Beispiele durch Multiplizieren berechnet (R4 (2 Substutienten))(X7 (3 Substituenten)) = 6.
  • Figure 00670002
  • IMIDAZOLDERIVATE DURCH N-ALKYLIERUNG
    Figure 00680001
  • Allgemeines Verfahren: Eine Lösung von Imidazolintermediat, Alkylierungsmittel, wie α-Bromketon, α-Bromester, Aryl- oder Alkylbromid oder Sulfonylchlorid in Gegenwart von organischer oder anorganischer Base, die auf ein Harz wie Polystyrolharzträger gestützt sein kann oder nicht, wird in einem aprotischen Lösungsmittel wie THF, CH3CN, DMF bei 20 bis 80°C 2 bis 48 Stunden lang erhitzt. Die resultierende N-alkylierte Verbindung kann entweder durch wässrige Aufarbeitung, gefolgt von Flash-Chromatographie über Silikagel, oder durch Zugabe eines auf Polymer trägergestützten Nukleophils (um den Überschuss an Elektrophil abzufangen), wie Aminomethyl- oder Thiomethyl-Polystyrolharz, gefolgt von Filtrieren und dann rascher Reinigung des resultierenden Rückstands über eine Silikagelfüllung (unter Verwendung einer Alltech, Siliciumdioxidpatrone und Alltech-Verteilerstück) isoliert werden.
  • Beispiel 9927 2-[1(S)-{1,1-Dimethylethoxy)carbonylamino}-2-phenylethyl]-1-(2-oxo-butyl)-4-phenyl-1H-imidazol
    Figure 00680002
  • Zu einer Lösung von 2-[1(S)-{(1,1-Dimethylethoxy)carbonylamino}-2-phenylethyl]-4-phenyl-1H-imidazol (100 mg, 1 Äq.) in DMF (2 ml) wurden nacheinander Morpholinomethyl-Polystyrolharz (Novabiochem, Beladung: 3,51 mmol/g, 159 mg, 2 Äq.) und 1-Brom-2-butanon (28 ml, 2 eq.) gegeben. Nach 18 Stunden Rühren bei etwa 20°C wurden 2 ml DMF zu der Reaktionsmischung gegeben, gefolgt von Aminomethylpolystyrolharz (Novabiochem, Beladung: 1,73 mmol/g, 319 mg). Die Mischung wurde über Nacht bei 20°C gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und dann durch eine schnelle Filtration über eine Silikagelfüllung (Alltech-Siliciumdioxidpatronen) mit Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, um 107 mg (90% Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben. NMR (1H, 400 MHz, CDCl3) δ: 7,80–6,98 (m, 11H, arom. H), 5,45 (d, 1H, NH), 4,80 (m, 1H, CH), 4,40 (AB, J = 18 Hz, NCH2CO), 3,33 (m, 2H, CH2Ph), 2,25 (m, 2H, CH2CH3), 1,0 (t, 3H, CH3). LC/MS: berechnetes MW = 433,5, m/z = 434,2 (M + H), m/z = 432,2 (M – H).
  • Beispiele 9928–12307
  • Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend dem für Beispiel 9927 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt, die aus kommerziellen Quellen erhalten oder gemäß den Fachleuten bekannten Verfahren oder wie hier gelehrt synthetisiert werden können. Jede Kombination von R3, R5 und R1, die nachfolgend gezeigt sind, wurde synthetisiert oder kann synthetisiert werden, deshalb wurde die Zahl der Beispiele durch Multiplizieren berechnet (R1 34 Substutienten {siehe die Definitionen für Z1}))(R3 (5 Substituenten))(R5 (14 Substituenten)) = 2380.
    Figure 00700001
    R1:
    Figure 00700002
    R3:
    Figure 00700003
    R5:
    Figure 00700004
  • Im Fall von Bromidderivaten wurde Cäsiumcarbonat anstelle von Morpholinomethylpolystyrolharz verwendet, und Thiomethylharz wurde anstelle von Aminomethylharz verwendet. Z1:
    Figure 00710001
  • IMIDAZO-PYRAZINE
    Figure 00710002
  • Allgemeines Verfahren: Intermediat (a) wird mit einer sauren Lösung behandelt, vorzugsweise TFA in DCM bei etwa 20 bis 30°C für etwa 1 bis 4 Stunden. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um ein Dihydro-Imidazol-Pyrazin zu ergeben.
  • Beispiel 12308 5,8-Dihydro-8-(3-indolyl)methyl-2,6-diphenyl-imidazo[1,2-a]pyrazin
    Figure 00720001
  • Eine Lösung von 2-[1(S)-{1,1-Dimethylethoxy)carbonylamino}-2-(3-indolyl)ethyl]-1-(benzoylmethyl)-4-phenyl-1H-imidazol (wie vorstehend beschrieben hergestellt) (100 mg) in einer Mischung von 10% TFA in DCM (1,3 ml) wurde etwa 3 Stunden lang bei etwa 20°C gerührt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um das erwartete Dihydro-imidazol-pyrazin zu ergeben (Ausbeute = 95%). LC/MS: berechnetes MW: 402,19, m/z = 403,2 (M + H).
  • Beispiele 12309–12532
  • Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend dem für Beispiel 12308 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt, die aus kommerziellen Quellen erhalten oder gemäß den Fachleuten bekannten Verfahren oder wie hier gelehrt synthetisiert werden können. Jede Kombination von R5 und R7, die nachfolgend gezeigt sind, wurde synthetisiert oder kann synthetisiert werden, deshalb wurde die Zahl der Beispiele durch Multiplizieren berechnet (R5 (7 Substutienten))(R7 (32 Substituenten)) = 224.
    Figure 00720002
    R5:
    Figure 00730001
    R7:
    Figure 00730002
  • IMIDAZO-PYRAZINE
  • IMIDAZO-PYRAZINES
    Figure 00740001
  • Allgemeines Verfahren: Intermediat (b) wird mit einer sauren Lösung behandelt, vorzugsweise TFA in DCM bei 20 bis 30°C für 1 bis 4 Stunden. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um Verbindung (c) zu ergeben, die entweder durch Halten in einer Lösung in Methanol oder DMSO für 5 Stunden bis 3 Tage bei etwa 20°C oder durch Verwendung eines Oxidationsmittels wie Mangandioxid in einem protischen oder aprotischen Lösungsmittel wie MeOH, Toluol oder Chloroform bei 20 bis 70 °C für 2 bis 10 Stunden oder Chromsäure, Harz-trägergestützt oder nicht, in einem protischen Lösungsmittel wie Methanol bei 40 bis 70°C für 3 bis 15 Stunden zu dem entsprechenden vollständig aromatisierten Imidazopyrazin oxidiert wird.
  • Beispiel 12533 2,6-Diphenyl-imidazo[1,2-a]pyrazin-8-butanamin:
    Figure 00740002
  • Eine Lösung von 2-[1,5-Bis{(1,1-dimethylethoxy)carbonylamino}pentyl]-4-phenyl-1H-imidazol (50 mg) in einer Mischung von TFA/DCM 10% (700 ml) wurde etwa 3 Stunden lang bei 20°C gerührt und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um das intermediäre Dihydro-imidazo-pyrazin als Trifluoracetatsalz zu ergeben. Dieses Salz wurde in MeOH (1 ml) gelöst und Mangandioxid (30 mg) wurde zugegeben. Nach etwa 3stündigem Rühren bei etwa 20°C wurde die Mischung über eine CELITE®-Füllung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um das vollständig aromatisierte Imidazo-pyrazin zu ergeben (78% Ausbeute). NMR (1H, 400 MHz, CD3OD): 8,75–7,34 (m, 12H, arom. H), 3,32 (m, 4H, CH2), 2,10 (m, 2H, CH2), 1,90 (m, 2H, CH2). LC/MS: berechnetes MW = 342,4, m/z = 343,2 (M + H).
  • Beispiele 15534–13773
  • Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend dem für Beispiel 12533 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt, die aus kommerziellen quellen erhalten oder gemäß den Fachleuten bekannten Verfahren oder wie hier gelehrt synthetisiert werden können. Jede Kombination von R3 und R7, die nachfolgend gezeigt sind, wurde synthetisiert oder kann synthetisiert werden, deshalb wurde die Zahl der Beispiele durch Multiplizieren berechnet (R3 (5 Substutienten))(R5 (8 Substituenten))(R7 (31 Substituenten)) = 1240.
    Figure 00750001
    R3:
    Figure 00750002
    R5:
    Figure 00760001
    R7:
    Figure 00760002
  • TETRAHYDRO-IMIDAZO-PYRAZINE
    Figure 00770001
  • Allgemeines Verfahren: Intermediat (d) wird mit einer sauren Lösung behandelt, vorzugsweise TFA in DCM bei 20 bis 30°C für 1. bis 4 Stunden. Die Mischung wird dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um das intermediäre Dihydro-Imidazopyrazin (e) zu ergeben. Die Reduktion von (e) zu dem entsprechenden Tetrahydro-imidazopyrazin wird durch katalytische Hydrierung oder unter Verwendung irgendeines Reduktionsmittels wie NaBH4 (das auf ein Harz trägergestützt sein kann), NaBH4(OAc)3, NaBH3CN in einem protischen Lösungsmittel wie MeOH, bei durch Zugabe von Essigsäure oder TFA schwach sauer gehaltenem pH-Wert (um pH 5), erreicht.
  • Beispiel 13 774 6-Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-phenyl-8(S)-phenylmethyl-imidazo[1,2-a]pyrazin:
    Figure 00770002
  • 2-[1(S)-{1,1-Dimethylethoxy)carbonylamino}-2-phenylethyl]-1-(2-oxo-butyl)-4-phenyl-1H-imidazol (60 mg) in einer Mischung von 10% TFA in DCM wurde bei etwa 20°C etwa 3 Stunden lang gerührt und dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das erhaltene intermediäre Dihydro-imidazo-pyrazin wurde in Methanol gelöst und Borhydrid, auf Harz trägergestützt (AMBERLITE® IRA 400, Aldrich, mmol BH4 –/g, 4 Äq.), wurde zugegeben. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von Tropfen TFA bei etwa 5 gehalten. Nach etwa 2 Stunden Rühren bei etwa 20°C wurde die Mischung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat/Heptan 7 : 3, Rf = 0,30) gereinigt. Das Tetrahydro-imidazo-pyrazin wurde als einzelnes Diastereoisomer in 86%ige Ausbeute (38 mg) erhalten. NMR (1H, 400 MHz, CDCl3): 7,80–7,10 (m, 11H, arom. H), 4,28 (dd, 1H, 3J = 10 Hz, 3J = 3 Hz, H8), 3,95 (dd, 1H, 2J = 11,5 Hz, 3J = 3,6 Hz), 3,85 (dd, 1H, 2J = 13,6 Hz, 3J = 3,0 Hz), 3,60 (t, 1H, 2J = 3J = 11,5 Hz), 3,85 (dd, 1H, 2J = 13,6 Hz, 3J = 10 Hz), 2,98 (m, 2H), 1,85 (s, 1H, NH), 1,55 (m, 2H, CH2), 0,95 (t, 3H, CH3). NMR (13C, 100 MHz, CDCl3): 146,3, 140,9, 138,0, 134,4, 129,4, 128,6, 128,5, 126,6, 126,5, 124,8, 113,8, 55,9, 54,4, 50,2, 40,0, 26,6, 10,0.
    LC/MS: berechnetes MW = 317,43, m/z = 318,20 (M + H).
  • Beispiel 13775
  • Die folgende Verbindung wurde entsprechend dem für Beispiel 13774 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt, die aus kommerziellen Quellen erhalten oder gemäß den Fachleuten bekannten Verfahren oder wie hier gelehrt synthetisiert werden können.
  • Figure 00780001
  • N-SUBSTITUIERTE TETRAHYDRO-IMIDAZO-PYRAINE
    Figure 00790001
  • Allgemeines Verfahren: Eine Verbindung der Formel (f) kann mit Isocyanaten, Isothiocyanaten, N-Succinimidylcarbamaten, Acylchloriden oder aktivierten Carbonsäuen in einem aprotischen Lösungsmittel bei 20 bis 70°C über 2 bis 18 Stunden reagieren. Das erhaltene Derivat kann durch Eindampfen der Mischung, gefolgt von Flash-Chromatographie über Silikagel oder durch Zugabe eines auf Polymer trägergestützten Nukleophils, wie Aminomethyl- oder Thiomethyl-Polystyrolharz, gefolgt von Filtrieren isoliert werden.
  • Beispiel 13776 5,6,7,8-Tetrahydro-7-(methoxymethylcarbonyl)-2,6-diphenyl-8(S)-phenylmethyl-imidazo[1,2-a]pyrazin
    Figure 00790002
  • Zu einer Lösung von 5,6,7,8-Tetrahydro-2,6-diphenyl-8(S)-phenylmethyl-imidazo[1,2-a]pyrazin (29 mg) in Chloroform wurden nacheinander Morpholinomethylpolystyrolharz (Novabiochem, Beladung = 3,51 mmol/g, 50 mg, 2 Äq.) und Methoxyacetylchlorid (10 ml, 1,3 Äq.) gegeben. Nach etwa 3 Stunden Rühren bei etwa 20°C wurde Chloroform zu der Mischung gegeben, gefolgt von Aminomethylpolystyrolharz (Novabiochem, Beladung = 1,2 mmol/g, 132 mg, 2 Äq.). Die Reaktionsmischung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um 23 mg der Titelverbindung (Ausbeute = 68%) zu ergeben. NMR (1H, 100 MHz, CDCl3): 7,9–7,0 (m, 16H, arom. H), 6,6 (m, 1H, H8), 5,3 (m, 1H, H6), 4,6 (dd, 1H, 2J = 13 Hz, H5), 4,35 (dd, 1H, 2J = 13 Hz, 3J = 5 Hz, H5'), 3,7–2,9 (m, 5H, CH2Ph, OCH3).
  • Die folgenden Tabellen von Verbindungen veranschaulichen einige der erfindungsgemäßen Verbindungen, die synthetisiert wurden, sowie stellen die HBLL-Retentionszeit (als Rt oder Tr angegeben) in Minuten und Massenspektrometerergebnisse für jede Verbindung dar.
  • Massenspektren wurden auf einem einzigen Quadropol-Elektrospraymassenspektrum (Micromass, Modell Platform), Auflösung 0,8 Da, aufgenommen. Eine monatliche Kalibrierung zwischen 80 und 1000 Da wurde mit Natrium- und Rubidiumiodid-Lösung in Isopropanol/Wasser (1/1 Volumen) durchgeführt.
  • HPLC-Retentionszeiten wurden auf einem HPLC-System gemessen: HP1100 (Hewlett-Packard), ausgerüstet mit einem Photodioden-array-UV-Detektor.
  • Die HPLC-Bedingungen waren wie folgt, und die für jede der folgenden Tabellen von Verbindungen verwendeten Bedingungen sind nachfolgend angegeben, die Wellenlänge des UV-Detektors ist in Klammern nach der Formelnummer angegeben.
  • Bedingung A:
  • Lösungsmittel:
    • A: Wasser + 0,4% Ameisensäure
    • B: Acetonitril + 0,4% Ameisensäure
  • Figure 00810001
    • Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min
    • Injektionsvolumen: 20 μl
    • Säule: Kromasil ODS 5 μm, 150·4,6 mm ID.
    • Temperatur: 40°C.
  • Bedingung A2
  • Lösungsmittel:
    • A: Wasser + 0,4% Ameisensäure
    • B: Acetonitril + 0,4% Ameisensäure
  • Figure 00810002
    • Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min
    • Injektionsvolumen: 20 μl
    • Säule: Kromasil ODS 5 μm, 150·4,6 mm ID.
    • Temperatur: 40°C.
  • Bedingung A3:
  • Lösungsmittel:
    • A: Wasser + 0,4% Ameisensäure
    • B: Acetonitril + 0,4% Ameisensäure
  • Figure 00820001
    • Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min
    • Injektionsvolumen: 20 μl
    • Säule: Kromasil ODS 5 μm, 150·4,6 mm ID.
    • Temperatur: 40°C.
  • Bedingung A4:
  • Lösungsmittel:
    • A: Wasser + 0,4% Ameisensäure
    • B: Acetonitril + 0,4% Ameisensäure
  • Figure 00820002
    • Fließgeschwindigkeit: 1 ml/min
    • Injektionsvolumen: 20 μl
    • Säule: Kromasil ODS 5 μm, 150·4,6 mm ID.
    • Temperatur: 40°C.
  • Bedingung A5:
  • Lösungsmittel:
    • A: Wasser + 0,4% Ameisensäure
    • B: Acetonitril + 0,4% Ameisensäure
  • Figure 00830001
    • Flieigeschwindigkeit: 1 ml/min
    • Injektionsvolumen: 20 μl
    • Säule: Kromasil ODS 5 μm, 150·4,6 mm ID.
    • Temperatur: 40°C.
  • Bedingung B:
  • Lösungsmittel:
    • A: Wasser + 0,02 Trifluoressigsäure
    • B: Acetonitril
  • Figure 00830002
    • Fließgeschwindigkeit: 1,1 ml/min
    • Injektionsvolumen: 5 μl
    • Säule: Uptisphere ODS 3 μm, 33·4,6 mm ID.
    • Temperatur: 40 °C.
  • Bedingung C:
  • Lösungsmittel:
    • A: Wasser + 0,02 Trifluoressigsäure
    • B: Acetonitril
  • Figure 00840001
    • Fließgeschwindigkeit: 1,1 ml/min
    • Injektionsvolumen: 5 μl
    • Säule: Uptisphere ODS 3 μm, 33·4,6 mm ID.
    • Temperatur: 40 °C.
  • Bedingung D:
  • Lösungsmittel:
    • A: Wasser + 0,04 Trifluoressigsäure
    • B: Acetonitril
  • Figure 00840002
    • Fließgeschwindigkeit: 1,1 ml/min
    • Injektionsvolumen: 5 μl
    • Säule: Uptisphere ODS 3 μm, 33·4,6 mm ID.
    • Temperatur: 40°C.
  • Bedingung E:
  • Lösungsmittel:
    • A: Wasser + 0,04 Trifluoressigsäure
    • B: Acetonitril
  • Figure 00840003
    • Fließgeschwindigkeit: 1,1 ml/min
    • Injektionsvolumen: 5 μl
    • Säule: Uptisphere ODS 3 μm, 33·4,6 mm ID.
    • Temperatur: 40°C.
  • In der folgenden Beschreibung sind Formelnummern fett angegeben und die Wellenlänge ist in Klammern angegeben.
    – Methode A = Verwendet für Tabellen der Verbindungen der Formeln: 17 (250), 18 (250) und 57 (220).
    – Methode A4 = Verwendet für Tabellen der Verbindungen der Formeln: 58 (210)
    – Methode B = Verwendet für Tabellen der Verbindungen der Formeln: 7 (220), 8 (220), 9 (220), 10 (220), 11 (220), 12 (250), 19 (220), 20 (260), 21 (250), 25 (240), 26 (220, 27 (220), 28 (220), 29 (220), 37 (220), 38 (220), 39 (220), 40 (240), 44 (220), 45 (220), 46 (220), 47 (220), 48 (220), 49 (220), 55 (220) und 56 (220).
    – Methode C = Verwendet für Tabellen der Verbindungen der Formeln: 1 (220), 2 (220), 3 (220), 4 (260), 5 (220), 6 (220), 13 (220), 14 (220), 16 (260), 23 (250), 24 (250), 30 (220), 31 (254), 32 (250), 33 (250), 34 (250), 35 (250) und 36 (254).
    – Methode D = verwendet für Tabellen der Verbindungen der Formeln: 15 (220), 51 (220), 52 (220), 53 (220) und 54 (220).
    – Methode E = Verwendet für Tabellen der Verbindungen der Formeln: 22 (250), 41 (220), 42 (250), 43 (220) und 50 (250).
  • Figure 00860001
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  • Figure 03350001

Claims (17)

  1. Verbindung der Formel (I),
    Figure 03360001
    die racemischen Diasteromerenmischungen und optischen Isomeren der Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei ------- eine optionale Bindung bedeutet, R1 H ist, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1, -(CH2)m-Z1, -(CH2)m-O-Z1 oder -(C0-C6)Alkyl-C(O)-NH-(CH2)m-Z3 ist, Z1 ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C12)Alkyl, Benz[b]thiophen, Phenyl, Naphthyl, Benz[b]furanyl, Thiophen, Isoxazolyl, Indolyl,
    Figure 03360002
    R2 H oder (C1-C6) Alkyl ist, oder R1 und R2 zusammen mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um eine Verbindung der Formel (Ia), (Ib) oder (Ic) zu bilden,
    Figure 03370001
    R3 -(CH2)m-E-(CH2)m-Z2 ist, E O, S, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-O- oder eine Bindung ist, Z2 (C1-C12)Alkyl, Amino, (C1-C12)Alkylamino, N,N-Di-(C1-C12)Alkylamino, (C1-C12)Alkylguanidino oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Indolyl, Imidazolyl, Thiophen, Benzthiophen, Pyridinyl und Naphthyl ist, R4 H oder -(CH2)m-A1 ist, A1 -C(=Y)-N(X1X2), -C(=Y)-X2, -C(=NH)-X2 oder X2 ist, Y O oder 5 ist, X1 H, (C1-C12)Alkyl, – (CH2)m-NH- (C1-C6)Alkyl, -(CH2)m-N-Di-(C1-C6)Alkyl oder -(CH2)m-Aryl ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C12)Alkyl ist, Y1 O, S, NH, C=O, (C2-C12) -Alkenyl mit einer oder mehreren Doppelbindungen, -NH-CO-, -CO-NH, -NH-CO-O(CH2)m-, -C≡C-, SO2 oder eine Bindung ist, X3 H, ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C12)Alkyl, (C3-C8) Cycloalkyl, (C1-C12)Alkoxy, Aryloxy, (C1-C12)Alkylamino, N,N-Di-(C1-C12)Alkylamino, -CH-di-(C1-C12)alkoxy, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Thiophen, Imidazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Benzthiazolyl, Furanyl, Indolyl, Morpholino, Benz[b]furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, -(CH2)m-Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, Phthalamidyl, Pyrimidinyl,
    Figure 03380001
    oder X1 und X2, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um einen optional substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Thiazolyl,
    Figure 03380002
    zu bilden, Y2 CH-X4, N-X4, -C(X4X4), O oder S ist, X4 jeweils unabhängig – (CH2)m-Y3-X5 ist, Y3 -C(O)-, -C(O)O- oder eine Bindung ist, X5 Hydroxy, (C1-C12)Alkyl, Amino, (C1-C12)Alkylamino, N,N-Di- (C1-C12)-Alkylamino oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Aryl(C1-C4)Alkyl, Furanyl, Pyridinyl, Indolyl, -CH(Phenyl)2,
    Figure 03390001
    ist, R5 (C1-C12)Alkyl, (C0-C6)Alkyl-C(O)-O-Z5, (C0-C6)Alkyl-C(O)-NH-(CH2)m-Z3 oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, Z3 jeweils unabhängig Amino, (C1-C12)Alkylamino, N,N-Di-(C1-C12)Alkylamino, -NH-C(O)-O-(CH2)m-Phenyl, -NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)Alkyl oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Pyridinyl, Morpholino, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrazolidinyl, Furanyl und Thiophen ist, R6 H oder (C1-C6)Alkyl ist, R7 (C1-C12)Alkyl oder -(CH2)m-Z4 ist, Z4 ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Thiophen, Benz[b]furan, Benz[b]thiophen, Isoxazolyl,
    Figure 03390002
    ist, Z5 H, (C1-C12)Alkyl, (CH2)m-Aryl, wobei ein gegebenenfalls substituierter Rest gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl, F, Br, I, CF3, CN, N3, NO2, OH, CO2, SO2NH2, -OCF3, (C1-C12)Alkoxy, -(CH2)m-Phenyl-(X6)n, -S-Phenyl-(X6)n, -S-(C1-C12)Alkyl, -O-(CH2)m-Phenyl-(X6)n, -(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)m-C(O)- (C1-C6)Alkyl, -O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NH-(C1-C6)Alkyl, -O-(CH2)m-N-Di-((C1-C6)Alkyl) und -(C0-C12)Alkyl-(X6)n ist, X6 jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Cl, F, Br, I, NO2, N3, CN, OH, -CF3, -OCF3 (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)Alkoxy, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)m-N-Di-((C1-C6)Alkyl) und -(CH2)m-Phenyl ist, m jeweils unabhängig 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist und n jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, mit der Maßgabe, dass: (a) wenn R5 (C1-C12)Alkyl oder -C(O)-O-Z5 und Z5(C1-C12)Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, R6 H oder (C1-C6)Alkyl ist; R7 (C1-C12)Alkyl oder Z4 ist und Z4 Thiophen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, dann ist R3 nicht -C(O)-O-(CH2)m-Z, wobei m 0 und Z H oder (C1-C12)Alkyl ist, oder wenn m 1 bis 6 und Z H ist, (b) wenn R5 (C1-C12)Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, R6 H oder (C1-C6)Alkyl ist, R7 (C1-C12)Alkyl ist und R3 -O-(CH2)-Z2 ist, dann ist Z2 nicht ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Indolyl, Imidazolyl, Thiophen, Benzthiophen, Pyridinyl und Naphthyl und (c) wenn R5 H oder (C1-C12)Alkyl ist, R6 (C1-C6)Alkyl ist, R7 (C1-C12)Alkyl ist und R3 -O-Z2 oder S-Z2 ist, dann ist Z2 nicht ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophen, Benzthienyl und Indolyl.
  2. Verbindung nach Anspruch 1: a) wobei R1 H ist, R2 H ist, R3 -CH2-Phenyl ist, R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist; R5 Phenyl ist; R6 H ist, wobei A1 -C(=Y)-N(X1X2) ist, Y O ist, X1 H oder Methyl ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist, m in der Definition von X2 0, 1, 2 oder 3 ist, Y1 eine Bindung oder O ist und X3 N-Methylpyrrolidin-2-yl, Diethylamino, Pyridinyl, Thiophen, Imidazolyl, Diethoxymethyl, 1-Benzyl-piperidin-4-yl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder
    Figure 03410001
    ist oder b) wobei R1 H ist, R2 H ist, R3 -CH2-Phenyl ist, R4 -(C-H2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl ist, R6 H ist, wobei A1 -C(=Y)-N (X1X2) ist, Y O ist, X1 Benzyl ist und X2 2-Hydroxyethyl ist oder X1 und X2 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind zusammengenommen
    Figure 03410002
    bilden, wobei Y2 C-X4 oder N-X4 ist, X4 -(CH2)m-Y3-X5 ist, wobei m in der Definition von X4 0 oder 1 ist, und X5 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Furanyl, Benzyl, Phenyl, Amino,
    Figure 03410003
    c) wobei R1 H ist, R2 H ist, R3 -CH2-Phenyl ist, R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, RS Phenyl ist, R6 H ist, wobei A1 -C(=Y)-X2 ist, Y O ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist, wobei m in der Definition von X2 0, 1 oder 2 ist, Y1 O, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-O-CH2-, SO2 oder eine Bindung ist und X3 Methyl, Furanyl, Pennyl, Phenyl, Indolyl, p-NO2-Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, -CH(Phenyl)2, Benzthiazolyl, Phthalamidyl, N,N-Dimethylamino,
    Figure 03420001
    ist, oder d) wobei R1 H, R2 H ist, R3 -CH2-Indol-3-yl ist, R4 (CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl oder t-Bu ist, R6 H ist, A1 -C(=Y)N(X1X2) ist, Y O oder S ist, X1 H ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist, m in der Definition von X2 0, 1 oder 2 ist, Y1 eine Bindung ist, und X3 Phenyl, o-Cl-Phenyl, m-Cl-Phenyl, p-Phenyloxy-phenyl, 2,6-Di-isopropylphenyl, m-CF3-Phenyl, p-Ethoxycarbonylphenyl, 2,4-Difluorphenyl, m-NO2-Phenyl, p-Benzyloxyphenyl, o-Isopropylphenyl, n-Hexyl, 4-Morpholino, Naphthyl oder
    Figure 03420002
    ist, oder e) wobei R1 H ist, R2 H ist, R3 -CH2-Indol-3-yl ist, R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, RS Phenyl oder t-Bu ist, R6 H ist, wobei A1 -C(=Y)-X2 ist, Y O ist, X2 -(CH2)m-Y1X3 ist, wobei m in der Definition von X2 0, 1 oder 2 ist, Y1 O, -CO-NH, -NH-CO-O-CH2- oder eine Bindung ist und X3 Methyl, 3-Pentyl, Phenyl, p-NO2-Phenyl, Phthalamidyl, N,N-Dimethylamino, p-Aminophenyl, Fluorenyl oder ist,
    Figure 03430001
    oder f) wobei R1 H ist, R2 H ist, R3 -CH2-Indol-3-yl ist, R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl oder t-Bu ist, R6 H ist, wobei A1 -C(=Y)-N (X1X2) ist, Y O ist, X1 Wasserstoff ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist, wobei m in der Definition von X2 0, 1, 2 oder 3 ist, Y1 O oder eine Bindung ist und X3 Cyclopentyl, 4-OH-Butyl, N,N-Diethylamino, N-Methyl-pyrrolidin-3-yl, -CH(Ethoxy)2, Phenyl, p-SO2NH2-Phenyl, p-OH-Phenyl, o-CF3-Phenyl, p-Cl-Phenyl, -CH(Phenyl)2, ist,
    Figure 03430002
    oder g) wobei R1 H ist, R2 H ist, R3 -CH2-Indol-3-yl ist, R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl oder t-Bu ist, R6 H ist, wobei A1 -C(=Y)-X2 ist, Y O ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist, wobei m in der Definition von X2 0, 1, 2 oder 3 ist, Y1 -NH-CO, -C=C-, -C≡C- oder eine Bindung ist, und X3 t-Butyl, 1-Methylcarbonyl-piperidin-4-yl, Phenyl, p-Cl-Phenyl, m-CF3- Phenyl, 4-Nitro-naphthyl, p-Methoxy-phenyl, m-(Phenylethyl)-phenyl, Indol-3-yl oder p-Aminophenyl ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der R1 H ist, R2 H ist, R3 -CH2-Indol-3-yl, -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu oder -(CH2)4-NH2 ist, R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl, o-Methoxyphenyl, p-Br-Phenyl, p-Nitrophenyl oder p-N,N-Diethylaminophenyl ist, R6 H ist, wobei A1 -C(=Y)-N(X1X2) ist, Y 0 ist, X1 H ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist, wobei m in der Definition von X2 0 ist, Y1 eine Bindung ist und X3 o-Br-Phenyl, m-Br-Phenyl, p-Br-Phenyl, o-Cl-Phenyl, m-Cl-Phenyl, p-Cl-Phenyl, o-Nitrophenyl, m-Nitrophenyl, p-Nitrophenyl, o-CF3-Phenyl, m-CF3-Phenyl, p-CF3-Phenyl, p-F-Phenyl, 2,4-Di-F-Phenyl, 2,5-Di-F-Phenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, m-OMe-Phenyl, p-OMe-Phenyl, 2-CF3-4-Cl-Phenyl oder 3-Nitro-4-F-Phenyl ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 H ist, R2 H ist, R3 -CH2-Indol-3-yl ist, -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu oder -(CH2)4-NH2 ist, R4 -(CH2)m-A1, wobei m in der Definition von R4 0 ist; R5 Phenyl, o-Methoxyphenyl, p-Methoxyphenyl, p-Br-Phenyl, p-Nitrophenyl oder p-N,N-Diethylaminophenyl ist, R6 H ist, wobei A1 -C(=Y)-X2 ist, Y O ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist, wobei m in der Definition von X2 1 ist, Y1 eine Bindung ist und X3 Phenyl, o-Br-Phenyl, m-Br-Phenyl, p-Br-Phenyl, o-Cl-Phenyl, m-Cl-Phenyl, p-Cl-Phenyl, o-Nitrophenyl, m-Nitrophenyl, p-Nitrophenyl, o-CF3-Phenyl, m-CF3-Phenyl, p-CF3-Phenyl, o-F-Phenyl, m-F-Phenyl, p-F-Phenyl, N,N-Dimethylaminophenyl, o-OMe-Phenyl, m-OMe-Phenyl, p-OMe-Phenyl, 3,4-Di-Cl-Phenyl, 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl, p-Me-Phenyl, p-OH-Phenyl oder 2,4-Di-F-Phenyl ist.
  5. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R5 Phenyl ist und R3 -(CH2)-indol-3-yl ist und die Stereochemie an dem Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, die R-Konfiguration ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 4 a) wobei R5 Phenyl und R3 -(CH2)-indol-3-yl ist und die Stereochemie an dem Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, die R-Konfiguration ist, oder b) wobei R5 o-OMe-Phenyl und R3 -(CH2)-indol-3-yl ist und die Stereochemie an dem Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, die R-Konfiguration ist, oder c) wobei R5 O-OMe-Phenyl ist und R3 -(CH2)-indol-3-yl ist und die Stereochemie an dem Kohlenstoffatom, an das R3 gebunden ist, die S-Konfiguration ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1: a) wobei R1 H ist, R2 H ist, R3 -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu oder -(CH2)4-NH2 ist, R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl ist, R6 H ist, wobei A1 -C(=Y)-X2 ist, Y O ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist, wobei m in der Definition von X2 0, 1 oder 2 ist, Y1 S, SO2 oder eine Bindung ist und X3 Phenyl, 3,4-Di-Cl-Phenyl, 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl, p-Me-Phenyl, p-OH-Phenyl, 2,4-Di-F-Phenyl, 2-Furanyl, 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, Naphthyl, 2-Chinolinyl, 3-Chinolinyl, 4-Chinolinyl, 8-Chinolinyl, 1-Isochinolinyl, 2-Thiophen oder 2-Pyrimidinyl ist, b) wobei R1 H ist, R2 H ist, R3 -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu oder -(CH2)4-NH2 ist, R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Defi nition von R4 0 ist, R5 Phenyl ist, R6 H ist, wobei A1 -C(=Y)X2 ist, Y O ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist, wobei m in der Definition von X2 0, 1, 2 oder 3 ist, Y1 eine Bindung ist und X3 5-Indolyl, 3-Indolyl, 4-Indolyl, 2-Indolyl, 5-OMe-Indol-3-yl, 5-OMe-Indol-2-yl, 5-OH-Indol-2-yl, 5-OH-Indol-3-yl, 5-Br-Indol-3-yl, 2-Me-Indol-3-yl, 2-Benzthiophen, 3-Benzthiophen oder 2-Benzfuran ist, oder c) wobei R1 H, R2 H, R3 -(CH2)m-Indol-3-yl, -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu oder -(CH2)4-NH2 ist, R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl, o-OMe-Phenyl oder p-OMe-Phenyl ist, R6 H ist, wobei A1 X2 ist X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist, wobei m in der Definition von X2 1, 2 oder 3 ist, Y1, S, O oder eine Bindung ist und X3 Phenyl, o-OH-Phenyl, p-OH-Phenyl, o-F-Phenyl, m-F-Phenyl, p-F-Phenyl, o-CF3-Phenyl, o-OMe-Phenyl, m-OMe-Phenyl, o-Nitro-Phenyl, p-Nitro-Phenyl, 3,4-Di-Cl-Phenyl, 2-Nitro-3-OMe-Phenyl, o-Br-Phenyl, m-Br-Phenyl, p-Br-Phenyl, 2-Thiophen, 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl, p-N,N-Dimethylaminophenyl, p-OCF3-Phenyl, p-(3-(N,N-Dimethylamino)propoxy)phenyl, 3-F-4-OMe-Phenyl, 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 2-Cl-Chinolin-3-yl, 2-Chinolinyl, Methyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 3,3-Dimethyl-butyl, Benzyl, Cyclohexyl oder p-t-Bu-Phenyl ist oder d) wobei R1 H, R2 H, R3 -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu oder -(CH2)4-NH2 ist, R4-(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist, R5 Phenyl ist, R6 H ist, wobei A1 X2 ist, X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist, wobei m in der Definition von X2 1, 2 oder 3 ist, Y1 O oder eine Bindung ist und X3 Phenyl, o-OH-Phenyl, p-OH-Phenyl, o-F-Phenyl, m-F-Phenyl, p-F-Phenyl, o-CF3-Phenyl, o-OMe-Phenyl, m-OMe-Phenyl, p-OMe-Phenyl, o-Nitrophenyl, p-Nitrophenyl, 3,4-Di-Cl-Phenyl, 2-Nitro-3-OMe-Phenyl, o-Br-Phenyl, m-Br-Phenyl, p-Br-Phenyl, p-Phenylphenyl, 2-Thiophen, 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl, p-N,N-Dimethylaminophenyl, p-Benzyloxyphenyl, p-OCF3-Phenyl, p-(3-(N,N-Dimethylamino)propoxy)phenyl, 3-F-4-OMe-Phenyl, 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 2-Cl-Chinolin-3-yl, 2-Chinolinyl, 3-Indolyl, 6-Methoxycarbonyl-indol-3-yl, 1-Methyl-indol-3-yl, 2-Methyl-indol-3-yl, Methyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 3,3-Dimethylbutyl, Benzyl, Cyclohexyl oder p-t-Bu-Phenyl ist oder e) wobei R1 -(CH2)-CO-Z1 ist; R2 H ist; R3 -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu, -(CH2)4-NH-CO-O-Benzyl, -(CH2)-Phenyl oder -(CH2)-Indol-3-yl ist; R4 -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist; RS Phenyl ist; R6 H ist; wobei Z1 Ethyl, Phenyl, p-OMe-Phenyl, p-Phenylphenyl, p-Cl-Phenyl, p-Br-Phenyl, p-N3-Phenyl, p-F-Phenyl, m-Nitrophenyl, p-Nitrophenyl, p-CN-Phenyl, 2,5-Di-OMe-Phenyl, 3,4-Di-Cl-Phenyl, N,N-Dimethylaminophenyl, 3-Methyl-4-Cl-Phenyl oder Naphthyl ist; A1 -C(=Y)-X2 ist; Y O ist; X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist; wobei m in der Definition von X2 0 ist; Y1 O ist; und X3 t-Bu ist; oder f) wobei R1 -(CH2)-CO-(CH2)m-Z1 ist, wobei m in der Definition von R1 0, 1 oder 2 ist; R2 H ist; R3 -(CH2)-Indol-3-yl oder -(CH2)4-NH-CO-O-t-Bu ist; R4 H oder -(CH2)m-A1 ist, wobei m in der Definition von R4 0 ist; R5 Phenyl, o-OMe-Phenyl, p-Nitro-Phenyl, p-Br-Phenyl, t-Bu, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-CO-O-t-Bu, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)3-Imidazol-1-yl, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-Pyridin-2-yl, -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)3-4-Morpholino, -CH(CH3)2-CO-NH(CH2)-Pyridin-4-yl oder -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-N,N-Di ethylamino ist; R6 H ist; wobei Z1 Ethyl, Propyl, Phenyl, p-OMe-Phenyl, p-Cl-Phenyl, p-Br-Phenyl, p-F-Phenyl, p-Nitrophenyl, m-Nitrophenyl, p-CN-Phenyl, p-N3-Phenyl, p-Phenylphenyl, 3-Me-4-Cl-Phenyl, p-N,N-Di-ethylamino-Phenyl,2,5-Di-OMe-Phenyl,3,4-Di-Cl-Phenyl, 3,4-di-F-Phenyl, p-OCF3-Phenyl, p-Benzyloxyphenyl, p-Pentyl-phenyl, 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl, 3-Nitro-4-Cl-Phenyl, 3-Cl-4-Nitrophenyl, 3-Methyl-5-chloro-benzthiophen-2-yl, 2-Benzfuranyl, 3-Benzthiophen, 3-Phenylisoxazol-5-yl, 3-(2,4-Di-Cl-Phenyl)-isoxazol-5-yl, 3-Indolyl, 5-Br-Thiophen-2-yl, Naphthyl,
    Figure 03480001
    ist, A1 -C(=Y)-X2 ist; Y O ist; X2 -(CH2)m-Y1-X3 ist; wobei m in der Bedeutung von X2 0 ist; Y1 O ist; und X3 t-Bu ist; oder g) wobei R1 und R2 zusammen eine Verbindung der Formel (Ib) oder (Ic) bilden; R3 -(CH2)-Indol-3-yl, -(CH2)-Phenyl, -(CH2)4-NH-CO-O-Benzyl oder -(CH2)4-NH2 ist; R5 Phenyl, o-OMe-Phenyl, p-OMe-Phenyl, p-Br-Phenyl, p-Nitrophenyl, t-Bu oder -CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-NH2 ist; R6 H ist; R7 Ethyl, Propyl, Phenyl, p-OMe-Phenyl, p-Cl-Phenyl, p-Br-Phenyl, p-F-Phenyl, p-Nitrophenyl, m-Nitrophenyl, p-CN-Phenyl, p-N3-Phenyl, p-Phenylphenyl, 3-Me-4-Cl-Phenyl, p-N,N-Diethylaminophenyl, 2,5-Di-OMe-phenyl, 3,4-Di-Cl-phenyl, 3,4-Di-F-Phenyl, p-OCF3-Phenyl, p-Benzyloxyphenyl, p-Pentylphenyl, 3,4,5-Tri-OMe-Phenyl, 3- Nitro-4-Cl-Phenyl, 3-Cl-4-Nitrophenyl, 3-Methyl-5-chloro-benzthiophen-2-yl, 2-Benzfuranyl, 3-Benzthiophen, 3-Phenyl-isoxazol-5-yl, 3-(2,4-Di-Cl-Phenyl)-isoxazol-5-yl, 3-Indolyl, 5-Br-Thiophen-2-yl, Naphthyl,
    Figure 03490001
    ist.
  8. Verbindung der Formel (II),
    Figure 03490002
    racemische Diasteromerenmischungen und optische Isomere der Verbindung der Formel (II) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben, wobei ------- eine optionale Bindung bedeutet, R1 H ist, -(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1, -(CH2)m-Z1, -(CH2)m-O-Z1 oder -(C0-C6)Alkyl-C(O)-NH-(CH2)m-Z3 ist, Z1 ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C12)Alkyl, Benz[b]thiophen, Phenyl, Naphthyl, Benz[b]furanyl, Thiophen, Isoxazolyl, Indolyl,
    Figure 03500001
    ist, R2 H oder (C1-C6)Alkyl ist, oder R1 und R2 zusammen mit den Stickstoffatomen, an die sie gebunden sind, um eine Verbindung der Formel (IIa), (IIb) oder (IIc) bilden,
    Figure 03500002
    R3 -(CH2)m-E-(CH2)m-Z2 ist, E O, S, -C(O)-, -C(O)-O-, -NH-C(O)-O-, -N(C1-C6)Alkyl-C(O)-O- oder eine Bindung ist, Z2 (C1-C12)Alkyl, Amino, (C1-C12)Alkylamino, N,N-Di-(C1-C12)-Alkylamino, (C1-C12)Alkylguanidino oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Indolyl, Imidazolyl, Thiophen, Benzthiophen, Pyridinyl und Naphthyl ist, R4 H oder -(CH2)m-A1 ist, A1 -C(=Y)-N(X1X2), -C(=Y)-X2, -C(=NH)-X2 oder X2 ist, Y O oder S ist, X1 H, (C1-C12)Alkyl, -(CH2)m-NH-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)m-N-Di-(C1-C6) Alkyl oder -(CH2)m-Aryl ist, X2 -(CH2) m-Y1-X3 oder gegebenenfalls substituiertes (C1-C12)Alkyl ist, Y1 O, S, NH, C=O, (C2-C12)-Alkenyl mit einer oder mehreren Doppelbindungen, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-O(CH2)m-, -C≡C-, SO2 oder eine Bindung ist, X3 H, ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C12)Alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C1-C12)Alkoxy, Aryloxy, (C1-C12)Alkylamino, N,N-Di-(C1-C12)alkylamino, -CH-Di-(C1-C12)alkoxy, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Thiophen, Imidazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Benzthiazolyl, Furanyl, Indolyl, Morpholino, Benz[b]furanyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, -(CH2)m-Phenyl, Naphthyl, Fluorenyl, Phthalamidyl, Pyrimidinyl,
    Figure 03510001
    ist, oder X1 und X2, zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um einen optional substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Thiazolyl,
    Figure 03520001
    zu bilden, Y2 CH-X4, N-X4, -C(X4X4), O oder S ist, X4 jeweils unabhängig H oder -(CH2)m-Y3-X5 ist, Y3 -C(O)-, -C(O)O- oder eine Bindung ist, X5 Hydroxy, (C1-C12)Alkyl, Amino, (C1-C12)Rlkylamino, N,N-Di(C1-C12)-Alkylamino oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Aryl(C1-C4)Alkyl, Furanyl, Pyridinyl, Indolyl, Piperidinyl, -CH(Phenyl)2,
    Figure 03520002
    ist, R5 (C1-C12)Alkyl, (C0-C6)Alkyl-C(O)-O-Z5, (C0-C6)Alkyl-C(O)-NH-(CH2)m-Z3 oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, Z3 jeweils unabhängig Amino, (C1-C12)Alkylamino, Amino(C1-C12)Alkyl, (C5-C7)Cycloalkylamino, Amino(C5-C7)cycloalkyl, N-(C1-C12)Alkylamino, N,N-Di-(C1-C12)Alkylamino, -NH-C(O)-O-(CH2)m-Phenyl, -NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)Alkyl, -CH(Phenyl)2,
    Figure 03530001
    oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Imidazolyl, Pyridinyl, Morpholino, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyrazolidinyl, Furanyl, Phenyl, Indolyl and Thiophen ist, mit der Maßgabe, dass wenn m 0 in der Formel für R5 ist, dann ist Z3 nicht -NH-C(O)-O-(CH2)m-Phenyl oder -NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)Alkyl; R6 H oder (C1-C6)Alkyl ist; R7 (C1-C12)Alkyl oder -(CH2)m-Z4) ist; Z4 ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Thiophen, Benz[b]furan, Benz[b]thiophen, Isoxazolyl,
    Figure 03530002
    ist, Z5 H, (C1-C12)Alkyl oder -(CH2)m-aryl ist; wobei ein gegebenenfalls substituierter Rest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl, F, Br, I, CF3, CN, N3, NO2, OH, SO2NH2, -OCF3, (C1-C12)Alkoxy, -(CH2)m-Phenyl-(X6)n, -S-Phenyl-(X6)n, -S-(C1-C12)Alkyl, -O-(CH2)m-Phenyl-(X6)n, -(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)m-C(O)-(C1-C6)Alkyl, -O-(CH2)m-NH2, -O-(CH2)m-NH-(C1-C6)Alkyl, -O-(CH2)m-N-Di-((C1-C6)Alkyl), -(C0-C12)Alkyl-(X6)n und -(CH2)m-Phenyl-X7 substituiert ist; X6 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Cl, F, Br, I, NO2, N3, CN, OH, -CF3, -OCF3, (C1-C12)Alkyl, (C1-C12)alkoxy, -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-NH-(C1-C6)Alkyl, -(CH2)m-N-Di-((C1-C6)Alkyl) und -(CH2)m-Phenyl; X7 -NH-C(=NH.HI)-X8 ist, wobei X8 Thiophen, (C1-C6)Alkyl oder Phenyl ist; wobei m jeweils unabhängig 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und n jeweils unabhängig eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; mit der Maßgabe dass, (a) wenn R5 (C1-C12) Alkyl ist, oder -C(O)-O-Z5 und Z5 (C1-C12)Alkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Aryl ist; R6 H oder (C1-C6)Alkyl ist; R7 (C1-C12)Alkyl oder Z4 ist und Z4 Thiophen oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist, dann ist R3 nicht -C(O)-O-(CH2)m)-Z, wobei m 0 ist und Z H oder (C1-C12)Alkyl ist oder wobei m 1 bis 6 ist und Z H ist; (b) wenn R5 (C1-C12)Alkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist; R6 H oder (C1-C6)Alkyl ist, R7 (Cl-C12)Alkyl und R3 -O-(CH2)-Z2 ist, dann ist Z2 kein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Indolyl, Imidazolyl, Thiophen, Benzthiophen, Pyridinyl und Naphthyl; und (c) wenn R5 H oder (C1-C12)Alkyl ist; R6 (C1-C6)Alkyl ist; R7 (C1-C12)Alkyl ist; und R3 -O-Z2 oder -S-Z2 ist, dann ist Z2 kein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Naphthyl, Thiophen, Benzthienyl und Indolyl.
  9. Verbindung nach Anspruch 8 mit der Formel
    Figure 03550001
    wobei Z3 -H2-NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3 -NH2 und/oder
    Figure 03550002
    ist, X1 -(CH2)2-N(CH3)2 ist und X Benzyl ist; oder X1 und X2 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um
    Figure 03550003
    zu bilden.
  10. Verbindung nach Anspruch 8 mit der Formel:
    Figure 03550004
    wobei Z3
    Figure 03560001
    ist, und X1 -(CH2)2-N(CH3)2 ist und X2 Benzyl ist; oder X1 und X2 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden, um
    Figure 03560002
    zu bilden.
  11. Verbindung nach Anspruch 8 mit der Formel: a)
    Figure 03560003
    wobei X2 p-Chloro-Phenyl, p-Methoxy-Phenyl, 2,4-Difluorophenyl oder Thienyl ist; oder b)
    Figure 03570001
    wobei XZ p-Chloro-Phenyl, p-Methoxy-Phenyl, Phenyl oder Thienyl ist; oder c)
    Figure 03570002
    oder; d)
    Figure 03570003
    oder; e)
    Figure 03570004
    wobei
    Figure 03580001
    R5 ist und R7 m-Nitro-Phenyl oder 2-Phenylethyl ist; oder R5
    Figure 03580002
    ist und R7
    Figure 03580003
    ist; oder R5
    Figure 03580004
    ist und R7 3,4-Dichlorophenyl oder
    Figure 03580005
    ist; oder R5
    Figure 03580006
    ist und R7 3,4-Dichlorophenyl ist.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 8 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  13. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Erzeugung einer agonistischen oder antagonistischen Wirkung von einem oder mehreren eines Somatostatin-Subtyp-Rezeptors in einem Subjekt, das dessen bedarf.
  14. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 8 bei der Herstellung eines Medikaments zur Bindung einer oder mehreren eines Somatostatin-Subtyp-Rezeptors in einem Subjekt, das dessen bedarf.
  15. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Akromegalie, Restenosie, Crohn's Krankheit, systemische Sklerose, externer und interner Pankreaspseudozysten und -askiten, endokrine Tumore, Nesidoblastoses, Hyperinsulinismus, Gastrinomie, Zollinger-Ellison Syndrom, Diarrhoe, mit AIDS verknüpfte Diarrhoe, mit Chemotherapie verknüpfte Diarrhoe, Sklerodermie, irritierbares Bowel-Syndrom, Pankreatitis, kleine Darmverschließung, Gastroisofagealer Rückfluss, duodenogastrischer Rückfluss, Cushing's-Syndrom, Gonadotropinom, Hyperparathyroidismus, Graves'-Krankheit, diabetische Neuropathie, Paget's-Krankheit, polyzystische Ovariumkrankheit, Krebs, krebsbedingte Kachexie, Hypotonie, postprandiale Hypotonie, panische Attacken, GH sekretierende Drüsengeschwülste, oder TSH-sekretierende Drüsengeschwülste in einem Subjekt, das dessen bedarf.
  16. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und Anspruch 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetis Mellitus, Hyperlipidemie, Insulinunverträglichkeit, Syndrom X, Angiopathie, proliferative Retinopathie, Dawn-Phänomen, Nephropathie, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, enterokutane und pankreatisch okutane Fisteln, Dumping-Syndrom, Wasserdiarrhoe-Syndrom, akute oder chronische Pankreatitis, gastrointestinale Hormon-ausschüttende Tumore, Angiogenese, inflammatorische Unregelmäßigkeiten, chronische Alutransplantat-Abstoßung, Angioplastie, Pfropf-Organblutung oder gastrointestinale Blutungen in einem Subjekt, das dessen bedarf.
  17. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 8 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung der Proliferation von Heliumbakter-Pylorie in einem Subjekt, das dessen bedarf.
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TW (1) TWI245758B (de)
WO (1) WO1999064401A2 (de)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2263111C2 (ru) 1998-06-12 2005-10-27 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик Сас Имидазольные производные
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
CA2369666A1 (en) * 1999-04-07 2000-10-19 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted-n'-substituted urea derivatives and the use thereof as tnf-.alpha production inhibitory agents
FR2796945B1 (fr) * 1999-07-30 2002-06-28 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'hydantoines, de thiohydantoines, de pyrimidinediones et de thioxopyrimidinones, leurs procedes de preparation et leur application a titre de medicaments
US6696418B1 (en) 1999-09-01 2004-02-24 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
FR2812546B1 (fr) * 2000-08-01 2008-11-21 Sod Conseils Rech Applic Derives d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application a titre de medicaments
TWI292316B (en) * 1999-10-11 2008-01-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of thiazole derivatives intended to inhibit mao and/or lipidic peroxidation and/or to act as modulators of sodium channels and the use thereof
EP1226132A1 (de) 1999-11-04 2002-07-31 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Nichtpeptide substituierte benzothiazepine als vasopressin-antagonisten
US6495589B2 (en) 2000-04-28 2002-12-17 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
US6372795B1 (en) * 2000-06-30 2002-04-16 Unilever Home And Personal Care Usa, A Division Of Conopco, Inc. Cosmetic compositions containing substituted amide derivatives
IL154222A0 (en) 2000-08-01 2003-07-31 Sod Conseils Rech Applic Imidazolyl derivatives
US6653478B2 (en) 2000-10-27 2003-11-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted benzimidazol-2-ones as vasopressin receptor antagonists and neuropeptide Y modulators
US6720330B2 (en) 2000-11-17 2004-04-13 Pfizer Inc. Somatostatin antagonists and agonists that act at the SST subtype 2 receptor
US20040198653A1 (en) * 2001-06-25 2004-10-07 Culler Michael De Witt Pharmaceutical compositions which inhibit proliferation of pituitary adenomas and method of use thereof
FR2832710B1 (fr) * 2001-11-28 2004-09-03 Sod Conseils Rech Applic Derives de 5-sulfanyl-4h-1,2,4-triazoles et leur utilisation en tant que medicaments
CN100462359C (zh) * 2001-11-28 2009-02-18 科学研究和应用咨询公司 5-硫烷基-4h-1,2,4-三唑衍生物及其作为药物的应用
EP1489081A4 (de) * 2002-03-22 2007-06-20 Toray Industries Spiroderivate und adhäsionsmolekülinhibitoren, die diese als wirkstoff enthalten
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
FI20031454A0 (fi) * 2003-10-06 2003-10-06 Juvantia Pharma Ltd Oy Selektiivisiä somatostatiinireseptori 1 ja/tai 4 -agonisteja ja -antagonisteja
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
CA2590811C (en) 2004-12-10 2013-07-30 Barbara Attenni Heterocycle derivatives as histone deacetylase (hdac) inhibitors
US8017575B2 (en) 2004-12-15 2011-09-13 Wilfred Wayne Lautt Treatment of insulin resistance by modulating somatostatin using somatostatin receptor antagonists
DE602006003538D1 (de) 2005-03-09 2008-12-18 Hoffmann La Roche Benzothiazol-, thiazolopyridin-, benzooxazol- und oxazolopyridin-derivate als verbindungen zur behandlung von diabetes
TW200800951A (en) * 2005-08-09 2008-01-01 Novartis Ag Substituted imidazole compounds as KSP inhibitors
GB0522130D0 (en) * 2005-10-31 2005-12-07 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
ATE511502T1 (de) * 2005-12-14 2011-06-15 Bristol Myers Squibb Co Arylpropionamid-, arylacrylamid-, arylpropinamid- oder arylmethylharnstoffanaloge als faktor-xia- inhibitoren
ES2365815T3 (es) * 2005-12-14 2011-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Análogos de arilpropionamida, arilacrilamida, arilpropinamida o arilmetilurea como inhibidores del factor xia.
DE102007032349A1 (de) 2007-07-11 2009-01-15 Bayer Healthcare Ag Imidazo-, Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine und ihre Verwendung
DE102008023801A1 (de) 2008-05-15 2009-11-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine, Imidazo- und Pyrazolopyrazine und Imidazotriazine
JP5805623B2 (ja) 2009-04-16 2015-11-04 フンダシオン セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス カルロス ザ サードＦｕｎｄａｃｉｏｎ Ｃｅｎｔｒｏ Ｎａｃｉｏｎａｌ ｄｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｃｉｏｎｅｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｓ Ｃａｒｌｏｓ ＩＩＩ キナーゼ阻害剤として使用するためのイミダゾピラジン類
TWI421252B (zh) 2009-07-09 2014-01-01 Irm Llc 用於治療寄生蟲疾病之化合物及組合物
WO2011053542A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
WO2013005798A1 (ja) * 2011-07-06 2013-01-10 持田製薬株式会社 新規含窒素複素環誘導体
JP6746614B2 (ja) * 2015-05-27 2020-08-26 杏林製薬株式会社 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
CA3059327A1 (en) 2017-04-24 2018-11-01 Novartis Ag Therapeutic regimen of 2-amino-l-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8h)-yl)ethanone and combinations thereof
CA3067070A1 (en) * 2017-06-14 2018-12-20 European Molecular Biology Laboratory Bicyclic heteroaromatic urea or carbamate compounds for use in therapy

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US728695A (en) * 1902-07-19 1903-05-19 James Fitzgerald Combined stool and quilting-frame.
FR2132632A1 (en) * 1971-04-07 1972-11-24 Berlin Chemie Veb Prepn of 2-aminomethyl imidazole derivs - hypotensives mao inhibitors anticonvulsant s, antiphlogistics, choleretics and ant
GB8416295D0 (en) * 1984-06-27 1984-08-01 Wellcome Found Bicyclic compounds
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
JP2621292B2 (ja) * 1988-02-05 1997-06-18 武田薬品工業株式会社 抗菌化合物
JP3507494B2 (ja) * 1992-08-13 2004-03-15 ワーナー−ランバート・コンパニー タキキニン拮抗薬
WO1995008550A1 (en) * 1993-09-24 1995-03-30 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
US5733882A (en) * 1994-01-17 1998-03-31 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
BR9508178A (pt) * 1994-06-29 1997-11-18 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptor de vitronectina
WO1996011927A1 (en) 1994-10-12 1996-04-25 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
BR9509760A (pt) * 1994-11-23 1998-06-30 Neurogen Corp Composto
WO1997024119A1 (en) 1995-12-29 1997-07-10 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US6673927B2 (en) * 1996-02-16 2004-01-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. Farnesyl transferase inhibitors
AU2764797A (en) 1996-05-14 1997-12-05 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
WO1997045425A1 (en) 1996-05-27 1997-12-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New indolyl and benzofuranyl carboxamides as inhibitors of nitric oxide production
JP2001505585A (ja) * 1996-12-16 2001-04-24 藤沢薬品工業株式会社 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途
DE69822810T2 (de) * 1997-05-13 2005-02-03 Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques S.A.S. Somatostatin und somatostatin agoniste zur behandlung der insulinsunempfindlichkeit und syndrome x
US7026289B2 (en) * 1997-05-13 2006-04-11 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Method and compositions for treating hyperlipidemia and other conditions
RU2263111C2 (ru) * 1998-06-12 2005-10-27 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик Сас Имидазольные производные
WO1999065942A1 (en) 1998-06-16 1999-12-23 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Cyclic somatostatin analogs
EP1091943B1 (de) 1998-06-30 2005-11-30 Pfizer Products Inc. Nicht-peptide inhibitoren von vla-4 abhängiger zellbindung für die behandlung von entzündungen, autoimmune krankheiten und atemstörungen

Also Published As

Publication number Publication date
TWI245758B (en) 2005-12-21
WO1999064401A3 (en) 2003-04-17
IL139835A (en) 2005-11-20
HUP0202648A2 (hu) 2002-12-28
WO1999064401A2 (en) 1999-12-16
NO20006267L (no) 2001-02-07
JP2003523921A (ja) 2003-08-12
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HUP0202648A3 (en) 2003-02-28
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AU746963B2 (en) 2002-05-09
HK1031873A1 (en) 2001-06-29
CN1319094A (zh) 2001-10-24
AR018671A1 (es) 2001-11-28
AU4425799A (en) 1999-12-30
NO20006267D0 (no) 2000-12-11
CA2334945A1 (en) 1999-12-16
IL139835A0 (en) 2002-02-10
US20040176379A1 (en) 2004-09-09
DE69921124D1 (de) 2004-11-18
PL347139A1 (en) 2002-03-25
EP1086086B1 (de) 2004-10-13
US6852725B1 (en) 2005-02-08
PT1086086E (pt) 2005-02-28
RU2263111C2 (ru) 2005-10-27
US20070299073A1 (en) 2007-12-27
CZ20004568A3 (cs) 2001-11-14
DK1086086T3 (da) 2005-01-24
ATE279396T1 (de) 2004-10-15
ES2229718T3 (es) 2005-04-16

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