DE19751939A1

DE19751939A1 - Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE19751939A1
Application number: DE1997151939
Authority: DE
Inventors: Norbert Dipl Chem Dr Hauel; Uwe Dipl Chem Dr Ries; Henning Dipl Chem Dr Priepke; Wolfgang Dipl Biol Dr Wienen; Jean Marie Dipl Chem D Stassen
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1997-11-24
Filing date: 1997-11-24
Publication date: 1999-07-22
Also published as: ID21341A

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel

R_a A - Het - B - Ar - E, (I)

deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wert volle Eigenschaften aufweisen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, in denen E eine Cyanogruppe darstellt, stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For mel I dar, und die Verbindungen der obigen allgemeinen For mel I, in denen E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie de ren Tautomere und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharma kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Thrombin-hem mende und die Thrombinzeit verlängernde Wirkung.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Ver bindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Herstel lung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthalten de Arzneimittel und deren Verwendung.

In der obigen allgemeinen Formel bedeutet
A eine mit dem Benzo-, Pyrido-, Pyrimido-, Pyrazino-, Pyrida zino- oder Thienoteil des Restes Het verknüpfte Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Teile außerdem keinen Rest R₁ enthalten können,
B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem Rest Het oder Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR₁-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe dar stellt,
E eine Cyano- oder R_bNH-C(=NH)-Gruppe, in der
R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-3-Al kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel

in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe sub stituiertes Stickstoffatom, wobei zusätzlich eine oder zwei nichtangulare Methingruppen in dem Phenylteil des vorste hend erwähnten bicyclischen Heterocyclus jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
oder X eine gegebenenfalls durch den Rest R₁ substituierte Methingruppe, wobei R₁ wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Y ein gegebenenfalls durch eine C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cyc loalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
oder Het eine Gruppe der Formeln

oder

wobei
R₁ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
einer der Reste D oder G ein Stickstoffatom und der andere der Reste D oder G eine Methingruppe darstellen,
und R_a eine C_1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die C_1-3-Alkylgruppe zusätzlich durch eine Carboxylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann,
oder eine R₂NR₃-Gruppe, in der
R₂ eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-6-Al kyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, C_1-3-Alkylsulfonyl aminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Trifluorsul fonylamino-, Trifluorsulfonylaminocarbonyl- oder 1H-Tetra zolylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Hydroxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, Carboxy- C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Al kyl) C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituier te C_2-4-Alkylgruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Koh lenstoffatom nicht substituiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierte Piperidinylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine gege benenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, eine C_3-6-Alkenyl- oder C_3-6-Al kinylgruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R₂NR₃-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Benzyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thia zolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidi nyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrrolyl-, Thienyl- oder oder Imidazolylgruppe oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-4-Alk oxycarbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloal kyleniminogruppe, an welche zusätzlich ein Phenylring an kondensiert sein kann, darstellen.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, die einen in vivo abspaltbaren Rest enthalten, stellen somit sogenannte Pro drugs und Verbindungen der allgemeinen Formel I, die zwei in vivo abspaltbare Reste enthalten, sogenannte Doppel-Prodrugs dar.

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Al kohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C_1-6-Alkanol, ein Phenyl-C_1-3-alkanol, ein C_3-9-Cycloalkanol, wobei ein C_5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_5-8-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen falls durch eine C_1-3-Alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Phenyl- C_1-3-alkoxycarbonyl- oder C_2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C_4-7-Cycloalkenol, ein C_3-5-Alkenol, ein Phenyl-C_3-5-al kenol, ein C_3-5-Alkinol oder Phenyl-C_3-5-alkinol mit der Maß gabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlen stoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C_3-8-Cycloalkyl-C_1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Al kohol der Formel

R₄-CO-O-(R₅CR₆)-OH,

in dem
R₄ eine C_1-8-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- C_1-3-alkylgruppe,
R₅ ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkyl-, C_5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R₆ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe darstel len,
oder unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo ab spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl gruppe wie eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe, z. B. die Ben zoyl-, p-Ethyl-benzoyl-, p-Isopropyl-benzoyl- oder Nico tinoylgruppe, oder eine C_1-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine C_1-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentyloxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, No nyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dode cyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl- C₁₆-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenyl ethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine C_1-3-Al kylsulfonyl-C_2-4-alkoxycarbonyl-, C_1-3-Alkoxy-C_2-4-alkoxy- C_2-4-alkoxycarbonyl- oder R₄CO-O-(R₅CR₆)-O-CO-Gruppe, in der R₄ bis R₆ wie vorstehend erwähnt definiert sind,
zu verstehen.

Als bevorzugte Prodrugs-Reste für eine Carboxygruppe kommt eine C_1-6-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycar bonyl-, n-Propyloycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyloxy carbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl- oder Cyc lohexyloxycarbonylgruppe oder Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonylgruppe und
für eine Imino- oder Aminogruppe eine C_1-9-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbo nyl-, Isopropyloxycarbonyl-, n-Butyloxycarbonyl-, n-Pentyloxy carbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, n-Hep tyloxycarbonyl-, n-Octyloxycarbonyl- oder n-Nonyloxycarbonyl gruppe, eine Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyl oxycarbonylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Phenylcarbonylgruppe wie die Benzoyl- oder 4-Ethyl-benzoylgruppe, eine Pyridinoylgruppe wie die Nicotin oylgruppe, eine C_1-3-Alkylsulfonyl-n-C_2-3-alkoxycarbonyl- oder C_1-3-Alkoxy-C_2-3-alkoxy-C_2-4-alkoxycarbonylgruppe wie die 2-Methylsulfonylethoxycarbonyl- oder 2-(2-Ethoxy)-ethoxycarbo nylgruppe in Betracht.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend er wähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Koh lenstoffatome enthalten, sowie Alkanoyl- und ungesättigten Al kylteile, die mehr als 3 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Bu tyl-, Isobutylgruppe etc. ein.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine mit dem Benzo-, Pyrido-, Pyrimido-, Pyrazino-, Pyrida zino- oder Thienoteil des Restes Het verknüpfte Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Teile außerdem keinen Rest R₁ enthalten können,
B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem Rest Het oder Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR₁-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe dar stellt,
E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe, in der
R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-3-Al kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel

oder

wobei
R₁ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
einer der Reste D oder G ein Stickstoffatom und der andere der Reste D oder G eine Methingruppe darstellen,
und R_a eine C_1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die C_1-3-Alkylgruppe zusätzlich durch eine Carboxylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann,
oder eine R₂NR₃-Gruppe, in der
R₂ eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-6-Al kyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, C_1-3-Alkylsulfonyl aminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Trifluorsul fonylamino-, Trifluorsulfonylaminocarbonyl- oder 1H-Tetra zolylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Hydroxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, Carboxy- C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Al kyl)-C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituier te C_2-4-Alkylgruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Koh lenstoffatom nicht substituiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierte Piperidinylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine gege benenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, eine C_3-6-Alkenyl- oder Alkinyl gruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R₂NR₃-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Benzyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thia zolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Py ridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Imida zolyl- oder Piperidinylgruppe oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-4-Alk oxycarbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloal kyleniminogruppe, an welche zusätzlich ein Phenylring an kondensiert sein kann, darstellen,
bedeuten, insbesondere diejenigen Verbindungen in denen
Het eine der vorstehend erwähnten Benzimidazolylen-, Benzthia zolylen-, Benzoxazolylen-, Indolylen-, Chinazolinylen-, Chinoxazolinonylen-, Imidazo[4,5-b]pyridinylen-, Imidazo- [1,2-a]pyridinylen-, Thiazolo[5,4-b]pyridinylen- oder Thieno[2,3-d]imidazolylengruppen darstellt,
deren Tautomere, deren Prodrugs, deren Doppelprodrugs, deren Stereoisomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen For mel I sind diejenigen, in denen
A eine mit dem Benzo-, Pyrido-, Pyrimido-, Pyrazino-, Pyrida zino- oder Thienoteil des Restes Het verknüpfte Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Teile außerdem keinen Rest R₁ enthalten können,
B eine Ethylengruppe, in der die Methylengruppe, die mit dem Rest Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NR₁-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe dar stellt,
E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe, in der
R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C_1-9-Alkoxycarbo nyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonyl-, Benzoyl-, p-C_1-3-Alkyl-benzoyl- oder Pyridinoylgruppe, wobei der Ethoxyteil in 2-Stellung der vorstehend erwähnten C_1-9-Alkoxycarbonylgruppe zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl sulfonyl- oder 2-(C_1-3-Alkoxy)-ethylgruppe substituiert sein kann, darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, durch eine Methyl Ethyl- oder Methoxygruppe substituierte 1,4-Phenylengruppe oder eine 2,5-Thienylengruppe,
Het einen 1-(C_1-3-Alkyl)-2,5-benzimidazolylen-, 1-Cycopropyl- 2,5-benzimidazolylen-, 2,5-Benzthiazolylen-, 1-(C_1-3-Alkyl)- 2,5-indolylen-, 1-(C_1-3-Alkyl)-2,5-imidazo[4,5-b)pyridinylen-, 3-(C_1-3-Alkyl)-2,7-imidazo[1,2-a]pyridinylen- oder 1-(C_1-3-Al kyl)-2,5-thieno[2,3-d)imidazolylengruppe und
R_a eine R₂NR₃-Gruppe, in der
R₂ eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-6-Al kyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, C_1-3-Alkylsulfonyl aminocarbonyl- oder 1H-Tetrazol-5-ylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Carboxy-C_1-3-alkyl amino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Al kyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alk oxycarbonyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituierte C_2-4-Alkyl gruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α- Kohlenstoffatom nicht substituiert sein kann,
R₃ eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, eine Propargylgruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R₂NR₃-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenen falls durch eine Methylgruppe substituierte Pyrazolyl-, Py ridazolyl- oder Pyridinylgruppe oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-4-Alk oxycarbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cyclo alkyleniminogruppe, an welche zusätzlich ein Phenylring an kondensiert sein kann, darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
A eine mit dem Benzo-, Pyrido- oder Thienoteil des Restes Het verknüpfte Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Teile außerdem keinen Rest R₁ enthalten können,
B eine Ethylengruppe, in der die Methylengruppe, die mit dem Rest Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NR₁-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe, in der
R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C_1-9-Alkoxycar bonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ben zoyl-, p-C_1-3-Alkyl-benzoyl- oder Nicotinoylgruppe, wobei der Ethoxyteil in 2-Stellung der vorstehend erwähnten C_1-9-Alkoxycarbonylgruppe zusätzlich durch eine C_1-3-Al kylsulfonyl- oder 2-(C_1-3-Alkoxy)-ethylgruppe substituiert sein kann, darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, durch eine Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe substituierte 1,4-Phenylengruppe oder eine 2,5-Thienylengruppe,
Het einen 1-Methyl-2,5-benzimidazolylen-, 1-Cyclopropyl- 2,5-benzimidazolylen-, 2,5-Benzthiazolylen-, 1-Methyl-2,5-in dolylen-, 1-Methyl-2,5-imidazo[4,5-b]pyridinylen-, 3-Methyl- 2,7-imidazo[1,2-a]pyridinylen- oder 1-Methyl-2,5-thieno[2,3-d] imidazolylengruppe und
R_a eine R₂NR₃-Gruppe, in der
R₂ eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-6-Al kyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methylsulfonylamino carbonyl- oder 1H-Tetrazol-5-ylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Carboxy-C_1-3-alkyl amino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Al kyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alk oxycarbonyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituierte C_2-3-Alkyl gruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Kohlenstoffatom nicht substituiert sein kann, und
R₃ eine Propargylgruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R₂NR₃-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chlor atom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridinylgruppe darstellen,
insbesondere diejenigen, in denen
A eine mit dem Benzo- oder Thienoteil des Restes Het verknüpfte Carbonylgruppe,
B eine Ethylengruppe, in der die Methylengruppe, die mit dem Rest Ar verknüpft ist, durch eine -NR₁-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe, in der
R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C_1-9-Alkoxycarbo nyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzoyl-, p-C_1-3-Alkyl-benzoyl- oder Nicotinoylgruppe, wobei der Ethoxyteil in 2-Stellung der vorstehend erwähnten C_1-9-Alk oxycarbonylgruppe zusätzlich durch eine Methylsulfonyl- oder 2-Ethoxy-ethylgruppe substituiert sein kann, dar stellt,
Ar eine gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierte 1,4-Phenylengruppe oder eine 2,5-Thienylengruppe,
Het einen 1-Methyl-2,5-benzimidazolylen-, 2,5-Benzthiazolylen-, 1-Methyl-2,5-indolylen- oder 1-Methyl-2,5-thieno[2,3-d]imidazo- lylengruppe und
R_a eine R₂NR₃-Gruppe, in der
R₂ eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-6-Al kyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methylsulfonylamino carbonyl- oder 1H-Tetrazol-5-ylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Carboxy-C_1-3-alkyl amino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Al kyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alk oxycarbonyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituierte C_2-3-Alkyl gruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α- Kohlenstoffatom nicht substituiert sein kann, und
R₃ eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom substituierte Phenylgruppe oder eine 2-Pyridinylgruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

Beispielsweise seien als besonders bevorzugte Verbindungen fol gende erwähnt:

(a) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbon säure-N-phenyl-N-(2-carboxyethyl)-amid,
(b) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzthiazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
(c) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
(d) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid,
(e) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,
(f) 1-Methyl-2-[2-(2-amidinothiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
(g) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
(h) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
(i) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
(j) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid,
(k) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid,
(l) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonyl ethyl)-amid,
(m) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonyl ethyl)-amid,
(n) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)- amid,
(o) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-[(N-hydroxycarbonylethyl-N-methyl)- 2-aminoethyl]-amid,
(p) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl)-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(3-fluorphenyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)- amid,
(q) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(4-fluorphenyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)- amid,
(r) 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonyl ethyl)-amid,
(s) 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbo nylethyl)-amid,
(t) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)aminomethyl]-indol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid und
(u) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)aminomethyl]-thieno[2.3-d] imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)- amid,

deren Tautomere, deren Prodrugs, deren Doppelprodrugs, deren Stereoisomere und deren Salze.

Die neuen Verbindungen lassen sich nach an sich bekannten Ver fahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

a. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe bedeutet, in der R_b ein Was serstoffatom, eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkylgruppe darstellt:
Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel

R_a - A - Het - B - Ar - C(=NH) - Z₁, (II)

in der
A, B, Ar, Het und R_a wie eingangs definiert sind und Z₁ eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy- oder Benzyloxygruppe oder eine Alkyl thio- oder Aralkylthiogruppe wie die Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio- oder Benzylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel

H₂N - R_b', (III)

in der
R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkylgruppe darstellt.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Wasser, Methanol/Wasser, Tetra hydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder mit einem entspre chenden Säureadditionssalz wie beispielsweise Ammoniumcarbonat durchgeführt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispiels weise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe darstellt, mit einem entsprechen den Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxonium salz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperatu ren zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 20°C, oder eines entsprechenden Nitrils mit Schwefelwasserstoff zweckmäßi gerweise in einem Lösungsmittel wie Pyridin oder Dimethylform amid und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin und anschlie ßender Alkylierung des gebildeten Thioamids mit einem entspre chenden Alkyl- oder Aralkylhalogenid.

b. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R_a-A-Gruppe und E mit der Maßgabe wie eingangs er wähnt definiert sind, daß die R_a-A-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E wie eingangs definiert ist oder die R_a-A-Gruppe wie eingangs erwähnt definiert ist und E eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die R_a-A-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt:
Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R_a' - A - Het - B - Ar - C - E', (IV)

in der
A, B, Ar und Het wie eingangs definiert sind und die R_a'-A-Gruppe und E' die für die R_a-A-Gruppe und E eingangs erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe besitzen, daß die R_a'-A- Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und E wie eingangs definiert ist oder E' eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH₂-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt und die R_a'-A-Gruppe die für die R_a-A-Gruppe eingangs erwähnten Bedeutungen aufweist oder die R_a'-A-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und E' eine durch Hydrolyse, Behan deln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH₂-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt, mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For mel I übergeführt wird, in der die R_a-A-Gruppe und E mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß die R_a-A-Grup pe eine Carboxygruppe enthält und E wie eingangs definiert ist oder die R_a-A-Gruppe die eingangs erwähnten Bedeutungen auf weist und E eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die R_a-A- Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt.

Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt wer den,
deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert.Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und
deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 120°C, z. B. bei Tem peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Enthält die R_a'-A-Gruppe und/oder E' in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die tert.Butyl- oder tert.Butyloxy carbonylygruppe, so können diese auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsul fonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder Poly phosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Te trahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwi schen -10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmit tel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahy drofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer kata lytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, abgespalten werden.

Enthält die R_a'-A-Gruppe und/oder E' in einer Verbindung der Formel IV beispielsweise die Benzyloxy- oder Benzyloxycarbo nylgruppe, so können diese auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem ge eigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar abgespalten werden.

c. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R_a-A-Gruppe eine der bei der Definition der R_a-A- Gruppe eingangs erwähnten Estergruppen enthält:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R_a'' - A - Het - B - Ar - E, (V)

in der
B, E, Ar und Het wie eingangs definiert sind und R_a''-A-Gruppe die für die R_a-A-Gruppe eingangs erwähnten Bedeu tungen mit der Maßgabe aufweist, daß die R_a''-A-Gruppe eine Car boxylgruppe oder eine mittels eines Alkohols in eine entspre chende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alko hol der allgemeinen Formel

HO - R₇, (VI)

in der
R₇ der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo abspalt baren Reste mit Ausnahme der R₆-CO-O-(R₅CR₆)-Gruppe für eine Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Formamidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₂ - R₈, (VII)

in der
R₈ der Alkylteil einer der eingangs erwähnten in-vivo abspalt baren Reste mit Ausnahme der R₆-CO-O-(R₅CR₆)-Gruppe für eine Carboxylgruppe und
Z₂ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, darstellen.

Die Umsetzung mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VI wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelge misch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetra hydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, vorzugsweise jedoch in einem Alkohol der allgemeinen Formel VI, gegebenen falls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon säure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexyl carbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Carbonyldiimidazol- oder N,N'-Thionyldiimidazol, Triphe nylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/Azo dicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N,N-Dime thylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII wird die Umset zung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlo rid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylform amid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbe schleunigers wie Natrium- oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegenwart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen zwischen -30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durchgeführt.

d. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R_a - A - Het - B - Ar - C(=NH)- NH₂, (VIII)

in der
R_a, A, Het, B und Ar wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z₂ - R₅, (IX)

in der
R₅ einen in vivo abspaltbaren Rest und
Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Sie detemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchgeführt.

Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung vor zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aceto nitril, Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethylformamid oder Dime thylsulfoxid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Na triumhydrid, Kaliumcarbonat, Kalium-tert.butylat oder N-Ethyl diisopropylamin bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, durch geführt.

e. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, darstellt:
Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel

R_a - A - Het - B' - Ar - E, (X)

in der
A, E, Ar, Het und R_a wie eingangs definiert sind und B' eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Sulfenyl- oder Sulfinylgruppe ersetzt ist, darstellt.

Die Oxidation wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, z. B. in Wasser, Wasser/Pyridin, Aceton, Methylenchlorid, Eisessig, Eisessig/Acetanhydrid, verdünnter Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure, und je nach dem verwen deten Oxidationsmittel zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwi schen -80 und 100°C durchgeführt.

Zur Herstellung einer entsprechenden Sulfinylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation zweckmäßigerweise mit einem Äquivalent des verwendeten Oxidationsmittels durchge führt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig, Trifluoressig säure oder Ameisensäure bei 0 bis 20°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure in Eisessig oder Trifluoressigsäure bei 0 bis 50°C oder mit m-Chlorperbenzoe säure in Methylenchlorid, Chloroform oder Dioxan bei -20 bis 80°C, mit Natriummetaperjodat in wäßrigem Methanol oder Ethanol bei -15 bis 25°C, mit Brom in Eisessig oder wäßriger Essigsäure gegebenenfalls in Gegenwart einer schwachen Base wie Natrium acetat, mit N-Bromsuccinimid in Ethanol, mit tert.Butylhypo chlorit in Methanol bei -80 bis -30°C, mit Jodbenzodichlorid in wäßrigem Pyridin bei 0 bis 50°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure in Eisessig oder in Aceton bei 0 bis 20°C und mit Sulfurylchlorid in Methylenchlorid bei -70°C, der hierbei erhaltene Thioether-Chlor-Komplex wird zweckmäßigerweise mit wäßrigem Ethanol hydrolysiert.

Zur Herstellung einer Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I wird die Oxidation ausgehend von einer entsprechenden Sulfinylverbindung zweckmäßigerweise mit einem oder mehr Aqui valenten des verwendeten Oxidationsmittels oder ausgehend von einer entsprechenden Sulfenylverbindung zweckmäßigerweise mit zwei oder mehr Äquivalenten des verwendeten Oxidationsmittels durchgeführt, z. B. mit Wasserstoffperoxid in Eisessig/Acetan hydrid, Trifluoressigsäure oder in Ameisensäure bei 20 bis 100°C oder in Aceton bei 0 bis 60°C, mit einer Persäure wie Perameisensäure oder m-Chlorperbenzoesäure in Eisessig, Tri fluoressigsäure, Methylenchlorid oder Chloroform bei Tempera turen zwischen 0 und 60°C, mit Salpetersäure in Eisessig bei 0 bis 20°C, mit Chromsäure oder Kaliumpermanganat in Eisessig, Wasser/Schwefelsäure oder in Aceton bei 0 bis 20°C. So erhält man beispielsweise bei der Oxidation ausgehend von einer ent sprechenden Sulfenylverbindung vorzugsweise in Methylenchlorid durch Behandlung mit einer entsprechenden Menge von m-Chlorper benzoesäure bei Temperaturen zwischen 20°C und der Rückflußtem peratur des Reaktionsgemisches eine entsprechende Sulfonylver bindung der allgemeinen Formel I, welche noch eine geringe Men ge an der entsprechenden Sulfinylverbindung enthalten kann.

f. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe und B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem Rest Het oder Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul finyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR₁-Gruppe ersetzt ist, darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R_a - A - Het - U, (XI)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

V - Ar - CN, (XII)

in denen
R_a, A, Ar und Het wie eingangs erwähnt definiert sind, einer der Reste U oder V eine HO-, HS-, HOSO-, HOSO₂- oder HNR₁-Gruppe und der andere der Reste eine Z₃CH₂-Gruppe dar stellen, wobei R₁ wie eingangs definiert ist und Z₃ eine nuk leofuge Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Me thanol, Ethanol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Toluol, Di oxan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Dimethyl aminopyridin, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel, durchge führt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel XI oder XII, in der Z₃ ein Halogenatom darstellt, auch im Reaktionsge misch hergestellt werden kann.

g. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe und R_a eine R₂NR₃-Gruppe darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

H - A - Het - B - Ar - CN, (XIII)

in der
A, B, Het und Ar wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel

in der
R₂ und R₃ wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.

Die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel XIII wird ge gebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlor benzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokoh lensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Di methoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethyl chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclo hexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuc cinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluor borat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-te trafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenen falls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyri din, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperatu ren zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XIII wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel XIV wird vor zugsweise in einem entsprechenden Amin als Lösungsmittel gege benenfalls in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels wie Me thylenchlorid oder Ether und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopro pylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

h. Zur Herstellung einer Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl- oder Benzoxazolylverbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine Ethylengruppe darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, A und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO-CO - CH₂CH₂ - Ar - E, (XVI)

in der
Ar und E wie eingangs erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylform amid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Te trahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chloramei sensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Ortho essigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxy silan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcar bodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)- 1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol- 1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te trachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die Umsetzung einer entsprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XVI wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel XV wird vor zugsweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Ether oder Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart einer ter tiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropyl amin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lö sungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

i. Zur Herstellung einer Chinoxalin-2-on-Verbindung der allge meinen Formel:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R_a, R₁ und A wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO-CO - COCH₂ - Ar - E, (XVIII)

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylform amid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Te trahydrofuran, Ethanol oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlor ameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetra methoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphor trichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Di cyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzo triazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetra fluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, N',N'-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Tempera turen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.

Die Umsetzung wird jedoch besonders bevorzugt mit einer ent sprechenden reaktionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel XVIII wie deren Ester, Imidazolide oder Halogeniden mit einem Amin der allgemeinen Formel XVII in einem Lösungsmittel wie Me thylenchlorid, Ether, Ethanol oder Tetrahydrofuran und gegebe nenfalls in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Tri ethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig als Lösungsmittel dienen können, bei Tempe raturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

j. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine Alkylsulfonyl aminocarbonylgruppe substituiert ist:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der
R₃, A, B, E, und Het wie eingangs erwähnt definiert sind und R₂' eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe substi tuiert ist, darstellt oder deren reaktionsfähigen Derivaten, mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel

C_1-3-Alkyl-SO₂-NH₂ (XX).

Die Umsetzung wird vorzugsweise mit einer entsprechenden reak tionsfähigen Verbindung der allgemeinen Formel IXX wie deren Ester, Imidazolide oder Halogenide mit einem Salz einer Verbin dung der allgemeinen Formel XX, vorzugsweise mit dessen Alkali salz wie dessen Natriumsalz, in einem Lösungsmittel wie Methy lenchlorid, Ether, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Dimethylform amid bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 100°C, durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyra nylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy benzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhy droxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycar bonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palla dium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essig säureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar.

Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lö sungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise je doch bei Raumtemperatur, erfolgen.

Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphe nylphosphin)-palladium(O) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Über schusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtempe ratur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer kata lytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XX, welche teilweise literaturbekannt sind, er hält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.

So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Nitrils, welches seinerseits zweckmäßigerweise gemäß den Verfahren f bis h er halten wird, mit einem entsprechenden Thio- oder Alkohol in Ge genwart von Chlor- oder Bromwasserstoff.

Eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung der allgemeinen Formeln IV, V, VIII, X und IXX erhält man zweckmäßigerweise ge mäß einem Verfahren der vorliegenden Erfindung.

Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XI, in der U eine Halogenmethylgruppe darstellt, erhält man zweckmäßigerweise durch Ringschluß eines entsprechenden Esters, der in o-Stellung durch ein geeignetes Halogenatom und eine Methoxyacetamidogrup pe substituiert ist, zu einer entsprechenden bicyclischen 2-Alkoxymethylverbindung, gegebenenfalls anschließende Hydro lyse und gegebenenfalls anschließende Amidierung einer so er haltenen Carbonsäure mit einem entsprechenden Amin, Überführung der so erhaltenen Alkoxymethylverbindung in die entsprechende Halogenmethylverbindung, welche erforderlichenfalls anschlie ßend mittels einer entsprechenden Verbindung in die gewünschte Verbindung übergeführt werden kann. Führt man hierbei den Ring schluß mit einem geeigneten Kohlensäurederivat durch, so erhält man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XI, in der U eine Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppe darstellt.

Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XIII erhält man durch Ringschluß eines entsprechenden o-disubstituierten Esters, anschließende Verseifung des so erhaltenen Esters und anschließende Amidierung der so erhaltenen Carbonsäure mit einem entsprechenden Amin.

Ferner kann ein durch Ringschluß erhaltenes in 5-Stellung durch eine Methylgruppe substituiertes Imidazo-pyridin über das ent sprechende N-Oxid in die entsprechende Hydroxymethylverbindung übergeführt werden, welche mittels Oxidation in die gewünschte Carbonsäure der allgemeinen Formel XIII überführt wird.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III, VI, VII, IX und XII erhält man nach trivialen Me thoden, beispielsweise durch Reduktion eines aromatischen Esters, der in o-Stellung durch eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und eine Nitrogruppe substituiert ist, und gegebe nenfalls anschließendem Ringschluß der so erhaltenen o-Diamino verbindung mit einer entsprechenden Carbonsäure.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For mel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge meinen Formel I mit mindestes 2 asymmetrischen Kohlenstoffato men auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftren nen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentren nung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbe sondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzge misches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Lös lichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispiels weise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünsch tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder or ganischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kalium hydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tri ethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe darstellt, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der übrigen Verbindungen der allgemeinen For mel I dar und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, sowie deren Tautomeren, deren Stereoisomeren, deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine thrombinhemmende Wirkung, eine die Thrombinzeit verlängernde Wirkung und eine Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Trypsin, Urokinase Faktor VIIa, Faktor Xa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII, wobei auch einige Verbindungen wie beispielsweise die Verbindung des Beispiels 16 gleichzeitig auch eine geringe thrombozytenaggregationshemmende Wirkung aufweist.

Beispielsweise wurden die Verbindungen
A = 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbon säure-N-phenyl-N-(2-carboxyethyl)-amid,
B = 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid,
C = 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,
D = 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl)-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
E = 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl)-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)- amid,
F = 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid und
G = 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)- amid
auf ihre Wirkung auf die Thrombinzeit wie folgt untersucht:

Material: Plasma, aus humanem Citratblut.
Test-Thrombin (Rind), 30 U/ml, Behring Werke, Marburg
Diethylbarbituratacetat-Puffer, ORWH 60/61, Behring Werke, Marburg
Biomatic B10 Koagulometer, Sarstedt

Durchführung:
Die Bestimmung der Thrombinzeit erfolgte mit einem Biomatic B10-Koagulometer der Firma Sarstedt.

Die Testsubstanz wurde in die vom Hersteller vorgeschriebenen Testgefäßen mit 0,1 ml humanem Citrat-Plasma und 0,1 ml Di ethylbarbiturat-Puffer (DB 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019751939 00004 99880A-Puffer) gegeben. Der Ansatz wurde für eine Minute bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe von 0,3 U Test-Thrombin in 0,1 ml DBA-Puffer wurde die Gerinnungsreaktion gestartet. Gerätebedingt erfolgt mit der Eingabe von Thrombin die Messung der Zeit bis zur Gerinnung des Ansatzes. Als Kon trolle dienten Ansätze bei denen 0,1 ml DBA-Puffer zugegeben wurden.

Gemäß der Definition wurde über eine Dosis-Wirkungskurve die effective Substanzkonzentration ermittelt, bei der die Throm binzeit gegenüber der Kontrolle verdoppelt wurde.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Beispielsweise konnte an Ratten bei der Applikation der Ver bindungen A, D, E und G bis zu einer Dosis von 10 mg/kg i.v. keine akuten toxischen Nebenwirkungen beobachtet werden. Diese Verbindungen sind demnach gut verträglich.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombo tischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Behandlung von tie fen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen wie Lungen embolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Pro phylaxe der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts oder Stents. Zu sätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrom botischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit rt-PA oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Verhinderung der Meta stasierung und des Wachstums von koagulationsabhängigen Tumoren und von fibrinabhängigen Entzündungsprozessen geeignet.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0,1 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 10 mg/kg, und bei oraler Gabe 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,3 bis 30 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß herge stellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombina tion mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder meh reren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs mitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikro kristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kap seln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näheres er läutern:

Vorbemerkungen

Bei der Bestimmung der R_f-Werte wurden, soweit nichts anderes angegeben wurde, immer Polygram-Kieselgelplatten der Firma E. Merck, Darmstadt, verwendet.

Die EKA-Massenspektren (Elektrospray-Massenspektren von Katio nen) werden beispielsweise in Chemie unserer Zeit 6, 308-316 (1991) beschrieben.

Beispiel 1 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid a) 6-Methylamino-5-nitro-nicotinsäuremethylester

1.6 g (7.4 mMol) 6-Chlor-5-nitro-nicotinsäuremethylester (siehe Bernie et al. in J. Chem. Soc. 1951, 2590) wurden in 20 ml wäßriger 40%iger Methylaminlösung 30 Minuten bei Raumtempera tur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Eis wasser verdünnt, der ausgefallene gelbe Niederschlag abfil triert und getrocknet.
Ausbeute: 1.2 g (80% der Theorie),
R_f-Wert: 0.66 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Eisessig = 90 : 5 : 5)

b) 5-Amino-6-methylamino-nicotinsäuremethylester

Zu einer Lösung von 3.1 g (15 mMol) 6-Methylamino-5-nitro nicotinsäuremethylester in 100 ml Ethanol/Dichlormethan (3 : 1) wurde 1 g Palladium auf Kohle (10%ig) gegeben und die resul tierende Suspension bei 5 bar Wasserstoffdruck 1.5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das erhaltene ölige Rohprodukt wurde direkt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 2.4 g (92% der Theorie),
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1)

c) 5-[2-(4-Cyanophenyl)ethylcarbonylamino]-6-methylamino- nicotinsäuremethylester

Eine Lösung von 2.6 g (15 mMol) 3-(4-Cyanophenyl)propionsäure in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran wurde mit 2.4 g (15 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol versetzt und 20 Minuten bei Raumtem peratur gerührt. Anschließend versetzte man das Imidazolid mit einer Lösung von 2.3 g (13 mMol) 5-Amino-6-methylamino-nicotin säuremethylester in 25 ml Dimethylformamid und erwärmte 3 Stun den auf 100°C. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt in Essigester aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat erneut vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Kiesel gel; Gradient: Dichlormethan bis Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1).
Ausbeute: 2.1 g beigefarbiger Feststoff (50% der Theorie),
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1)

d) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-carbonsäuremethylyester

Eine Lösung aus 2.0 g (5.9 mMol) 5-[2-(4-Cyanophenyl)ethylcar bonylamino]-6-methylamino-nicotinsäuremethylester in 50 ml Eis essig wurde 1 Stunde auf 100°C erhitzt. Nach Entfernen des Lö sungsmittels wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit Natrium hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und erneut das Lösungsmittel abdestilliert.
Ausbeute: 1.7 g brauner Feststoff (89% der Theorie),
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1)

e) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-carbonsäure

Eine Lösung von 3.2 g (10 mMol) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)- ethyl]-imidazo[4.s-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester in 150 ml Methanol wurde mit einer Lösung von 1.5 g Lithiumhydroxid in 20 ml Wasser versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Anschließend wurde mit 50 ml Wasser verdünnt, der Alko hol abdestilliert und die wäßrige Phase mit Essigester gewa schen. Nach Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wurde mehrmals mit Dichlormethan/Methanol (9 : 1) extrahiert, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel ab destilliert.
Ausbeute: 2.1 g beigefarbiger Feststoff (70% der Theorie),
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)

f) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Eine Lösung aus 2.0 g (6.5 mMol) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)- ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure in 100 ml Dichlor methan wurde mit 20 ml Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren der flüssigen Komponenten wurde das Rohprodukt noch zweimal in Dichlormethan aufgenommen und jeweils das Lösungsmittel abdestilliert. Das so erhaltene rohe Säurechlorid (2 g) wurde in 100 ml Tetrahydrofuran suspen diert und mit 1.2 g (6.5 mMol) N-(2-Ethoxycarbonylethyl)anilin versetzt. Anschließend wurde innerhalb von 5 Minuten 0.73 g (7.2 mMol) Triethylamin zugetropft. Nach 1-stündigem Rühren wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, die organische Phase mit Wasser ge waschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Flash-Chromatographie (Kieselgel; Di chlormethan bis Dichlormethan/Ethanol = 49 : 1) isolierte man die gewünschte Verbindung als bräunliches Öl.
Ausbeute: 1.9 g (65% der Theorie),
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1)

g) 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

1.8 g (3.7 mMol) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo- [4,5-b]pyridin-6-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl ethyl)-amid wurden in 100 1 mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol 16 Stunden erst bei 0°C und dann bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangs material mehr nachweisbar war. Anschließend wurde das Lösungs mittel abdestilliert, der ölige Rückstand in 50 ml absolutem Ethanol aufgenommen und mit 3.6 g (37 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 4 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromato graphie (Kieselgel; Gradient: Dichlormethan/Ethanol 19 : 1 bis 4 : 1) gereinigt und erneut eingeengt.
Ausbeute: 1.6 g beigefarbener Feststoff (80% der Theorie),
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 5 : 5)

Beispiel 2 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b)pyridin- 6-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid

Eine Lösung von 535 mg (1.0 mMol) 3-Methyl-2-[2-(4-amidino phenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid in 10 ml Ethanol wurde mit 5 ml 2N Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Anschließend wurde mit 10 ml Wasser verdünnt, der Alko hol abdestilliert, die wäßrige Phase mit 20 ml Essigester ge waschen und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei die gewünschte Verbindung als weiße Kristalle ausfiel.
Ausbeute: 375 mg (74% der Theorie),
R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 5 : 5)
C₂₆H₂₆N₆O₃ (470.54)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 471

Beispiel 3 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophen yl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid, methanolischer Salzsäure, Me thanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 75% der Theorie,
C₂₆H₂₇N₇O₃ (485.55)
R_f-Wert: 0.31 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 486

Beispiel 4 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophe nyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl N-ethoxycarbonylmethyl-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 84% der Theorie,
C₂₇H₂₅N₆O₃ (484.56)
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 485

Beispiel 5 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-hydroxycarbonylmethyl-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-Methyl-2-[2-(4-amidino phenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-ethoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C₂₅H₂₄N₆O₃ (456.51)
R_f-Wert: 0.19 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 457

Beispiel 6 2-[2-(4-Amidinophenyl)ethyl]-3-methyl-6-(2-methoxycarbonyl- 2,3-dihydroindol-1-yl-carbonyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 2-[2-(4-Cyanophenyl)ethyl]- 3-methyl-6-(2-methoxycarbonyl-2,3-dihydroindol-1-yl-carbonyl)- imidazo[4,5-b]pyridin, methanolischer Salzsäure, Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 20% der Theorie,
C₂₇H₂₆N₆O₃ (482.54)
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 483

Beispiel 7 2-[2-(4-Amidinophenyl)ethyl]-3-methyl-6-(2-carboxy-2,3-dihydro indol-1-yl-carbonyl)-imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 2-[2-(4-Amidinophenyl)ethyl]- 3-methyl-6-(2-methoxycarbonyl-2,3-dihydroindol-1-yl-carbonyl)- imidazo[4,5-b]pyridin-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C₂₆H₂₄N₆O₃ (468.52)
R_f-Wert: 0.24 (Kieselgel Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 469
(M+Na)⁺ = 491

Beispiel 8 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid a) 2-Amino-3-methylamino-6-methyl-Pyridin

8.35 g (50 mMol) 2-Methyl-5-methylamino-6-nitro-pyridin (Hete rocycles 38, 529 (1994)) wurden in 300 l Essigester gelöst und mit 1.5 g Raney-Nickel 3,5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Nach Kristallisation des erhaltenen Rückstandes aus Petrolether erhielt man 5.75 g (84% der Theorie) als olivgrüne Kristalle.
C₇H₁₁N₃ (137.20)
Schmelzpunkt: 112-113°C

b) 1,5-Dimethyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-b] pyridin

11.4 g (63 mMol) 4-Cyano-phenoxyessigsäure wurden in 200 ml ab solutem Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur mit 10.2 g (63 mMol) N,N'-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 15 Minuten bei 60°C wurden 5.70 g (41.5 mMol) 2-Amino-3-methyl amino-6-methyl-pyridin zugesetzt. Nach 2 Stunden bei 60°C wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der kristalline Rückstand mit Wasser versetzt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kri stallisation aus Ethanol erhielt man 9.95 g (91% der Theorie) als weiße Kristalle.
C₁₆H₁₄N₄O (278.32)
Massenspektrum: M⁺ = 278

c) 1,5-Dimethyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-b] pyridin-4-N-oxid

2,62 g (10 mMol) 1,5-Dimethyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]- imidazo[4,5-b]pyridin wurden in 125 ml Dichlormethan suspen diert und mit 2,62 g (12,7 mMol) m-Chlor-perbenzoesäure ver setzt, wobei eine klare Lösung entstand. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit einer Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach 30 Minuten wurde das erhaltene weiße kristalline Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrock net.
Ausbeute: 2,45 g (83% der Theorie),
Cl₆H₁₄N₄O₂ (294.30)
Massenspektrum: M⁺ = 294

d) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-5-hydroxymethyl-imi dazo[4,5-b]pyridin

2.40 g (8.2 mMol) 1,5-Dimethyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]- imidazo[4,5-b]pyridin-4-N-oxid wurden in 75 ml Dichlormethan suspendiert und mit 2.4 ml Trifluoressigsäureanhydrid (16.9 mMol) versetzt, wobei eine klare Lösung entstand. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abdestil liert, der erhaltene viskose Rückstand in 50 ml Dichlormethan aufgenommen und mit 50 ml 2M Natriumhydrogencarbonat-Lösung überschichtet. Nach 3-stündigem kräftigem Rühren wurde der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 1.85 g weißes Pulver (78% der Therorie),
C₁₆H₁₄N₄O₂ (294.30)
Schmelzpunkt: 172°C

e) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 5-carbaldehyd

3.65 g (12.5 mMol) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]- 5-hydroxymethyl-imidazo[4,5-b]pyridin wurden in 500 ml Di chlormethan gelöst und mit 15.0 g Mangandioxyd versetzt. Nach 96 Stunden bei Raumtemperatur wurde über Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene Filtrat wur de eingeengt, der kristalline Niederschlag mit Ether verrieben, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 3.05 g weißes Pulver (84% der Theorie),
C₁₆H₁₂N₄O₂ (292.30)
Schmelzpunkt 231-234°C

f) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl)-5-carboxy-imidazo [4.5-b]pyridin

1.25 g (4.3 mMol) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imi dazo[4,5-b]pyridin-5-carbaldehyd wurden in 10 ml Ameisensäure gelöst und bei 0°C mit 1.0 ml Wasserstoffperoxid (33%ig) ver setzt. Nach 12 Stunden bei 4°C wurde der gebildete weiße Nie derschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C getrock net.
Ausbeute: 0.81 g (61% der Theorie),
C₁₆H₁₂N₄O₃ (308.7)

g) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid

308 mg (1.0 mMol) 1-Methyl-2-[4-cyanophenyl)oxymethyl]-5-carb oxy-imidazo[4.5-b)pyridin wurden in 5 ml Dimethylformamid sus pendiert und mit 303 mg (3.0 mMol) N-Methyl-morpholin und 321 mg (1.0 mMol) O-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl uroniumtetrafluoroborat versetzt. Nach 10 Minuten bei Raumtem peratur wurde eine Lösung von 215 mg (1.2 mMol) N-(2-Pyridyl)- 3-amino-propionsäuremethylester in 2 ml Dimethylformamid zuge geben, wobei eine klare Lösung entstand. Nach 12 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung in Eiswasser einge rührt. Nach dreimaliger Extraktion mit Essigester wurden die vereinigten organischen Extrakte mit einer Kochsalzlösung ge waschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel mit Dichlormethan/Etha nol (90 : 1 bis 25 : 1) chromatographiert.
Ausbeute: 165 mg weißes Pulver (35% der Theorie),
C₂₅H₁₂N₆O₄ (407.50)
Schmelzpunkt: 139-140°C

h) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-imidazo[4.5-b] pyridin-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonyl ethyl)-amid

Hergestellt durch Umsetzung von 140 mg (0.3 mMol) 1-Methyl- 2-(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-2-methoxycarbonylethyl)-amid mit durch Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol und mit Ammoniumcar bonat/Ethanol analog Beispiel 1g. Das erhaltene Produkt wurde durch Chromatographie über Kieselgel mit Dichlormethan/Ethanol (19 : 1 bis 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 48 mg weißes Pulver. (36% der Theorie),
C₂₆H₂₇N₇O₄ (501.57)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 502

Beispiel 9 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid a) 4-Fluor-3-ethoxyacetamido-benzoesäureethylester

Eine Lösung aus 2.8 g (15.3 mMol) 3-Amino-4-fluor-benzoe säureethylester (siehe L.S. Fosdick, A.F. Dodds in J. Amer. Chem. Soc. 65, 2305 (1943)) und 1.56 ml (1.85 g = 17.0 mMol) Methoxyacetylchlorid in 50 ml Chlorbenzol wurde 1 Stunde bei 50°C und anschließend 15 Minuten bei Rückfluß gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das er haltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 100 : 1) gereinigt. Die zunächst ölig anfallende gewünschte Verbindung erstarrte innerhalb einiger Tage.
Ausbeute: 3.8 g (98% der Theorie),
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)

b) 2-Methoxymethyl-benzthiazol-5-carbonsäureethylester

Ein Gemisch aus 3.0 g (11.7 mMol) 4-Fluor-3-methoxyacetamido benzoesäure und 2.1 g (5.2 mMol) Lawessons Reagenz wurde 6 Stunden in 90 ml Toluol unter Rückfluß erhitzt, erneut mit 1.0 g Lawessons Reagenz versetzt und weitere 6 Stunden auf 120°C erhitzt. Nach Ersetzen des Lösungsmittels durch Xylol wurde weitere 8 Stunden in einem Druckgefäß auf 180°C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kiesel gel; Essigester/Petrolether = 5 : 95) gereinigt und erneut ein geengt.
Ausbeute: 2.1 g gelbe Kristalle (72% der Theorie),
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7)

c) 2-Methoxymethyl-benzthiazol-5-carbonsäure

Ein Gemisch aus 2.1 g (8.36 mMol) 2-Methoxymethyl-benzthiazol- 5-carbonsäureethylester und 16 ml 2N Natronlauge wurde in 60 ml Ethanol 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde der Alkohol abdestilliert, das Rohprodukt in 20 ml Wasser aufge nommen, mit 50 ml Diethylether gewaschen und die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert. Die daraufhin ausgefallene beige-rosa-farbige Verbindung wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.6 g (86% der Theorie),
R_f-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 29 : 1)

d) 2-Methoxymethyl-benzthiazol-5-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid

Eine Suspension aus 1.6 g (7.2 mMol) 2-Methoxymethyl-benzthia zol-5-carbonsäure in 60 ml Dichlormethan wurde mit 1.6 ml (22 mMol) Thionylchlorid versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Dabei löste sich der Feststoff nach 20 Minuten auf. Nach Abdestillieren der flüssigen Komponenten wurde das Roh produkt noch zweimal in Dichlormethan aufgenommen und jeweils das Lösungsmittel abdestilliert. Das so erhaltene rohe Säure chlorid wurde in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen, zu einem Gemisch aus 1.4 g (7.2 mMol) N-(2-Ethoxycarbonylethyl)anilin und 3.0 ml (21 mMol) Triethylamin in 50 ml Tetrahydrofuran ge tropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 30 ml Dichlormethan aufgenommen, diese Lösung mit Wasser ge waschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Flash-Chromatographie (Kieselgel; Gradi ent: Dichlormethan/Ethanol 95.5 : 1.5 bis 80 : 20) isolierte man die gewünschte Verbindung als bräunliches Öl.
Ausbeute: 2.05 (72% der Theorie),
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 1)

e) 2-[N-(4-Cyanophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Ein Gemisch aus 2.05 g (5.14 mMol) 2-Methoxymethyl-benzthiazol- 5-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und 5.7 ml (5.7 mMol) einer 1M Lösung aus Bortribromid in Dichlor methan wurde in weiteren 60 ml Dichlormethan gelöst und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 40 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs mittel abdestilliert. Das so erhaltene rohe 2-Brommethyl-benz thiazol-5-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid (2.4 g) wurde in 5.0 ml N,N-Diisopropyl-ethylamin aufgenommen und mit 0.64 g (5.4 mMol) 4-Amino-benzonitril versetzt. Nach 1-stündigem Erhitzen auf 130°C wurde das Lösungsmittel im Va kuum abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt durch Flash- Chromatographie (Kieselgel; Gradient: Essigester/Petrolether = 1 : 3 bis 1 : 1) gereinigt, wobei beim Einengen der Eluate ein orangefarbiger Schaum erhalten wurde.
Ausbeute: 1.1 g (44% der Theorie),
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 7 : 3)

f) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbon säure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

1.1 g (2.27 mMol) 2-[N-(4-Cyanophenyl)-aminomethyl]-benzthia zol-5-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid wurden in 100 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol 5 Stunden erst bei 0°C und dann bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar war. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei maximal 30°C Badtemperatur abdestilliert, der ölige Rückstand in 100 ml absolutem Ethanol aufgenommen und mit 1.6 g (22 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raum temperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Gra dient: Wasser/Methanol = 19 : 1 bis 4 : 1) gereinigt. Beim Einengen der Eluate erhält man die gewünschte Verbindung als weißen Schaum.
Ausbeute: 0.77 g (63% der Theorie),
R_f-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 7)
C₂₇H₂₇N₅O₃S (501.60)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 502

Beispiel 10 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-carboxyethyl)-amid

0.45 g (0.84 mMol) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benz thiazol-5-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid wurden in 15 ml Ethanol gelöst, mit 2 ml 2N Natronlauge ver setzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 3 ml 2N Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde in 5 ml Dichlor methan/Ethanol (2 : 1) aufgenommen und vom unlöslichen Natrium chlorid abfiltriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man die gewünschte Verbindung als gelben Schaum.
Ausbeute: 0.26 g (67% der Theorie),
R_f-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methanol/5% wäßriges Natrium chlorid = 6 : 4)
C₂₅H₂₃N₅O₃S (473.55)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 474

Beispiel 11 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]benzthiazol-5-yl-carbon säure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-dihydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[N-(4-Cyanophenyl)-amino methyl]benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxy carbonylethyl)-amid, methanolischer Salzsäure, Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₂₅H₂₄N₆O₃S (488.57)
R_f-Wert: 0.13 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum : (M+H)⁺ = 489

Beispiel 12 2-[2-(4-Amidinophenyl)ethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[2-(4-Cyanophenyl)ethyl]- benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonyl methyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar bonat.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C₂₆H₂₅N₅O₃S (487.58)
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 488

Beispiel 13 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon säure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[N-(4-Cyanophenyl)-amino methyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxy carbonylmethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₂₅H₂₄N₆O₃S (488.57)
R_f-Wert: 0.14 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 489

Beispiel 14 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon säure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-dihydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[N-(4-Amidinophenyl)- aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(eth oxycarbonylmethyl)-amid-dihydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C₂₃H₂₀N₆O₃S (460.52)
R_f-Wert:
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 461
(M+Na)⁺ = 483
(M+2Na)⁺⁺ = 253

Beispiel 15 2-[N-(4-Amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid a) 2-[N-(4-Cyanophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 9e aus 4-Cyano-N-methyl-anilin und 2-Methoxymethyl-benzthiazol-5-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid.
Ausbeute: 57% der Theorie,
R_f-Wert: 0,46 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1).

b) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzthiazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[N-(4-Cyanophenyl)-N-me thyl-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 73% der Theorie,
C₂₅H₂₉N₅O₃S (515.64)
R_f-Wert: 0.29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 516

Beispiel 16 2-[N-(4-Amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[N-(4-Amidinophenyl)-N-me thyl-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 96% der Theorie,
C₂₆H₂₅N₅O₃S (487.58)
R_f-Wert: 0.48 (Merck RP-8, Methanol/5%ige-NaCl-Lösung = 6 : 4)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 488
(M+2Na)⁺⁺ = 266.5

Beispiel 17 2-[(4-Amidinophenyl)thiomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[(4-Cyanophenyl)thiome thyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycar bonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 61% der Theorie,
C₂₇H₂₆N₄O₃S₂ (518.66)
R_f-Wert: 0.27 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 519

Beispiel 18 2-[(4-Amidinophenyl)thiomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[(4-Amidinophenyl)thio methyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycar bonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C₂₅H₂₂N₄O₃S₂ (490.61)
R_f-Wert: 0.25 (Merck RP-8, Methanol/5%ige NaCl-Lösung = 6 : 4)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 491
(M+Na)⁺ = 513

Beispiel 19 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon säure-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[N-(4-Cyanophenyl)-amino methyl]benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(ethoxycarbo nylmethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 82% der Theorie,
C₂₆H₂₅N₅O₃S (487.58)
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 488

Beispiel 20 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon säure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[N-(4-Amidinophenyl)- aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(ethoxy carbonylmethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 75% der Theorie,
C₂₄H₂₁N₅O₃S (459.53)
R_f-Wert: 0.14 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 460
(M+Na)⁺ = 482

Beispiel 21 2-[2-(4-Amidinophenyl)ethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[2-(4-Cyanophenyl)ethyl]- benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl ethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium carbonat.
Ausbeute: 80% der Theorie,
C₂₅H₂₅N₄O₃S (500.62)
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 501

Beispiel 22 2-[2-(4-Amidinophenyl)ethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[2-(4-Amidinophenyl)- ethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbo nylethyl)amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 77% der Theorie,
C₂₆H₂₄N₄O₃S (472.57)
R_f-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 473
(M+Na)⁺ = 495
(M+H+Na)⁺⁺ = 259

Beispiel 23 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon säure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 9 aus 2-[N-(4-Cyanophenyl)-amino methyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxy carbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammo niumcarbonat.
Ausbeute: 83% der Theorie,
C₂₄H₂₉N₅O₃ (467.59)
R_f-Wert: 0.31 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 468
(2M+H)⁺ = 935

Beispiel 24 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl)-benzthiazol-5-yl-carbon säure-N-(n-propyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 10 aus 2-[N-(4-Amidinophenyl)-ami nomethyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 75% der Theorie,
C₂₂H₂₅N₅O₃S (439.54)
R_f-Wert: 0.14 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 440
(M+H+Na)⁺⁺ = 231.6

Beispiel 25 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid a) 4-Methylamino-3-nitro-benzoesäure-N-phenyl-N-(2-ethoxy carbonylethyl)-amid

Zu einer Lösung von 24.7 g (0.115 Mol) 4-Methylamino-3-nitro benzoesäurechlorid und 22.3 g (0.115 Mol) N-(2-Ethoxycarbon ylethyl)-anilin in 300 ml Tetrahydrofuran wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 13.1 g (0.13 Mol) Triethylamin innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren wurde das Lö sungsmittel im Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rück stand unter Rühren mit 700 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert, der or ganische Extrakt mit 200 ml 2N Salzsäure und zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert und das so erhaltene ölige Produkt durch Säulenchromatographie (1 kg Kieselgel, Laufmittel: Petrolether/Essigester = 2 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 35.0 g (82% der Theorie),
R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1)

b) 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-phenyl-N-(2-ethoxy carbonylethyl)-amid

12.1 g (0.0326 Mol) 4-Methylamino-3-nitro-benzoesäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid wurden in 300 ml Ethanol und 150 ml Dichlormethan nach Zugabe von ca. 4 g Palladium/Kohle (10%ig) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 5 bar hydriert. Danach wurde vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 10.6 g (95% der Theorie),
R_f-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1)

c) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

6.17 g (0.035 Mol) N-(4-Cyanophenyl)glycin und 5.68 g (0.035 Mol) N,N'-Carbonyldiimidazol wurden in 300 ml Tetrahy drofuran 30 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt, dann 10.6 g (0.032 Mol) 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-amid hinzugefügt und weitere fünf Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 150 ml Eisessig gelöst und eine Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde der Eisessig im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in ca. 300 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung zweimal mit je ca. 150 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das so er haltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (800 g Kiesel gel; Laufmittel: Dichlormethan mit 1-2% Ethanol) gereinigt.
Ausbeute: 8.5 g (57% der Theorie),
R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)

d) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid

1.2 g (2.49 mMol) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl ethyl)-amid wurden in 100 ml gesättigter ethanolischer Salz säure 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde im Vakuum bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 100 ml Ethanol gelöst, mit 2.5 g (26 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ab destillieren des Lösungsmittels wurde das so erhaltene Roh produkt durch Säulenchromatographie (100 g Kieselgel; Lauf mittel: Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) gereinigt. Beim Einengen der Eluate erhielt man die gewünschte Verbindung als weißen, amorphen Feststoff.
Ausbeute: 1.10 g (83% der Theorie),
R_f-Wert: 0.18 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C₂₅H₃₀N₆O₃ × HCl (498.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 499
(M+2H)⁺⁺ = 250
(M+H+Na)⁺⁺ = 261

Beispiel 26 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid

Eine Mischung aus 300 mg (0.56 mMol) 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid, 15 ml Ethanol, 4 ml Wasser und 120 mg (3.0 mMol) Natriumhydroxid wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit ca. 20 ml Wasser verdünnt und mit Eisessig schwach sauer ge stellt. Das dabei auskristallisierte Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 250 mg (95% der Theorie),
C₂₆H₂₆N₆O₃ (470.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 471
(M+H+Na)⁺⁺ = 247
(M+2Na)⁺⁺ = 258

Beispiel 27 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl)-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid a) 4-Methylamino-3-chloracetamido-benzoesäure-N-(n-propyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Eine Lösung aus 1.8 g (5.9 mMol) 3-Amino-4-methylamino-benzoe säure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid [Die Herstel lung erfolgt analog zu 3-Amino-4-ethylamino-benzoesäure-N-phe nyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid], 1.1 g (6.8 mMol) N,N'-Car bonyldiimidazol und 0.65 g (6.9 mMol) Chloressigsäure in 75 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. An schließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, und das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 49 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.7 g (77% der Theorie) gelbes Öl,
R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1)

b) 2-Chlormethyl-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

1.6 g (4.3 mMol) 4-Methylamino-3-chloracetamido-benzoesäure- N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid wurden in 25 ml Essigsäure 30 Minuten auf 100°C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, das Rohprodukt wurde in 40 ml Methylenchlorid/Ethanol (9 : 1) aufgenommen und mit 20 ml ge sättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die orga nische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 1.5 g (100% der Theorie) braunes Öl,
R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1)

c) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Ein Gemisch aus 1.5 g (4.1 mMol) 2-Chlormethyl-1-methyl-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonyl ethyl)-amid und 0.65 g (4.8 mMol) p-Cyanothiophenol wurde in 10 ml Dimethylformamid und 10 ml Diisopropylethylamin 1 Stunde lang auf 100°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum ab destilliert, das Rohprodukt wurde in 30 ml Essigester gelöst, mit 30 ml Wasser gewaschen, und nach Aufkonzentrierung durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol (49 : 1 bis 19 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.5 g (79% der Theorie) braunes Öl,
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 90 : 10 : 1)

d) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid

1.4 g (3.01 mMol) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)thiomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonyl ethyl)-amid wurden in 50 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol 5 Stunden erst bei 0°C, später bei Raumtemperatur ge rührt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar war. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei maximal 30°C Badtemperatur abdestilliert, der ölige Rückstand in 40 ml absolutem Ethanol aufgenommen und mit 2.8 g Ammonium carbonat versetzt. Nach 18 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt durch Flash-Chromato graphie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1 bis 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.3 g (83% der Theorie) als hellbeiger Feststoff,
R_f-Wert: 0.29 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₅H₃₁N₆O₃S (481.62)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 482

Beispiel 28 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid

0.52 g (1.0 mMol) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonyl ethyl)-amid-hydrochlorid wurden in 15 ml Ethanol gelöst, mit 5 ml 2N Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 5 ml Wasser zugegeben, der Alkohol wurde abdestilliert, und es wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Wasser wurde im Vakuum abdestilliert, und das Rohprodukt wurde in 5 ml Ethanol aufgenommen und vom unlösli chen Natriumchlorid abfiltriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels fiel die Titelverbindung als weißer Feststoff an.
Ausbeute: 0.43 g (88% der Theorie),
R_f-Wert: 0.19 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
C₂₃H₂₇N₅O₃S (453.57)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 454
(M+Na)⁺ = 476

Beispiel 29 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-(2-methylpropyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hy drochlorid

Hergestellt analog Beispiel 27 aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophen yl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-(2-methylpro pyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 83% der Theorie,
C₂₅H₃₁N₆O₃S (495.65)
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel, Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 496

Beispiel 30 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 27 aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)- thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid, und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C₂₅H₂₉N₅O₃S (515.64)
R_f-Wert:0.24 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 516
(M+H+Na)⁺⁺ = 269.7

Beispiel 31 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 28 aus 1-Methyl-2-[(4-amidinophen yl)thiomethyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 76% der Theorie,
C₂₆H₂₅N₅O₃S (487.58)
R_f-Wert: 0.31 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 488
(M+Na)⁺ = 510

Beispiel 32 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sul fonsäure-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-N-methyl-amid-hydrochlorid a) 4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonsäure-N-(1-methyl-piperidin- 4-yl)-N-methyl-amid

Zu einer Lösung von 2.2 ml (15 mMol) 1-Methyl-4-methylamino-pi peridin in 60 ml Pyridin wurden unter Eiskühlung 3.8 g (15 mMol) 4-Chlor-3-nitro-benzolsulfonsäurechlorid portionswei se zugegeben. Danach wurde noch zwei Stunden lang unter Kühlung gerührt, anschließend zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit ca. 50 ml Wasser versetzt und unter heftigem Rühren mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Das ausgefallene Rohprodukt wurde abgesaugt und durch Säulenchromatographie (250 g Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan mit 1.5% Ethanol) gereinigt.
Ausbeute: 1.6 g (31% der Theorie),
C₁₃H₁₅ClN₃O₄S (347.8)
R_f-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)

b) 4-Methylamino-3-nitrobenzolsulfonsäure-N-methyl-N-(1-methyl- piperidin-4-yl)-amid

1.6 g (4.6 mMol) 4-Chlor-3-nitrobenzolsulfonsäure-N-methyl- N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amid wurden mit 30 ml 40%iger Methylaminlösung versetzt und im geschlossenen Kolben vier Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit ca. 40 ml Wasser verdünnt, das ausgefallene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.5 g (95% der Theorie),
C₁₄H₂₂N₄O₄S (343.4)
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)

c) 3-Amino-4-methylaminobenzolsulfonsäure-N-methyl-N-(1-methyl- piperidin-4-yl)-amid

1.5 g (4.4 mMol) 4-Methylamino-3-nitrobenzolsulfonsäure-N-me thyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amid wurden in 100 ml Methanol gelöst und bei Raumtemperatur und 5 bar Wasserstoffdruck kata lytisch hydriert (10% Palladium auf Kohle). Dann wurde der Ka talysator abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Das so erhal tene ölige Produkt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 1.4 g (100% der Theorie),
C₁₄H₂₄N₄O₂S (312.4)
R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)

d) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sul fonsäure-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amid

532 mg (3.0 mMol) 4-Cyanophenyloxyessigsäure und 486 mg (3.0 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol wurden in 40 ml Tetrahydro furan gelöst und 15 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Dann wurden 700 mg (2.24 mMol) 3-Amino-4-methylaminobenzolsulfon säure-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amid hinzugefügt und weitere acht Stunden gekocht. Danach wurde eingedampft und der so erhaltene ölige Rückstand in 30 ml Eisessig eine Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Der Eisessig wurde abdestilliert, der Rückstand mit ca. 30 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, und die Lösung dreimal mit je ca. 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Produkt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 400 mg (39% der Theorie),
C₂₃H₂₇N₅O₃S (453.6)
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)

e) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- sulfonsäure-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 400 mg 1-Methyl-2-[(4-cy anophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-N-methyl- N-(1-methylpiperidin-4-yl)-amid mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 370 mg (83% der Theorie),
C₂₃H₃₀N₆O₃S (470.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 471
(M+2H)⁺⁺ = 236

Beispiel 33 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]benzimidazol-5-yl-sul fonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 32 aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)- oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 46% der Theorie,
C₂₃H₂₃N₅O₃S (449.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 450
(M+H+Methanol)⁺ = 482
(M+2H)⁺⁺ = 223

Beispiel 34 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxyrnethyl]-benzimidazol-5-yl-sul fonsäure-N-(3-ethoxycarbonyl-n-propyl)-N-phenyl-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 32 aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)- oxymethyl)-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-N-(3-ethoxycarbonyl- n-propyl)-N-phenyl-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 57% der Theorie,
C₂₅H₃₁N₅O₅S (549.7)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 550

Beispiel 35 1-Methyl-2-[(3-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sul fonsäure-pyrrolidid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 32 aus 1-Methyl-2-[(3-cyanophenyl)- oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-pyrrolidid, ethano lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 71% der Theorie,
C₂₀H₂₃N₅O₃S (413.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 414

Beispiel 36 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N-(3-methoxycarbonylpropyl)-amid-dihydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyano phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(3-tert.butyloxycarbonylpropyl)-amid und methanolischer Salzsäure, Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 83.5% der Theorie,
R_f-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C₂₉H₃₁N₅O₃ (497.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498
(M+H+Na)⁺⁺ = 260.7

Beispiel 37 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[(4-amidinophe nyl)aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(3-methoxycarbonylpropyl)-amid-dihydrochlorid und Natron lauge.
Ausbeute: 92% der Theorie,
R_f-Wert: 0.09 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C₂₅H₂₉N₅O₃ (483.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 484
(M+Na)⁺ = 506
(M+H+Na)⁺⁺ = 253.7

Beispiel 38 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-amid-dihydro chlorid a) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(3-tert.butyloxycarbonylpropyl)- amid

Hergestellt analog Beispiel 25c aus N-(4-Cyanophenyl)-glycin und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-phenyl-N-(3-tert.butyl oxycarbonylpropyl)-amid.
Ausbeute: 65% der Theorie,
R_f-Wert: 0.17 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)

b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-amid- dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazo1-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(3-tert.butyloxycarbonylpropyl)-amid und ethanolischer Salz säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 68% der Theorie,
R_f-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) C₂₉H₃₂N₆O₃ (512.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 513
(M+H+Na)⁺⁺ = 268

Beispiel 39 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-amid-dihydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 73.5% der Theorie,
C₂₇H₂₅N₆O₃ (484.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 485
(M+2H)⁺⁺ = 243
(M+H+Na)⁺⁺ = 254

Beispiel 40 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyano phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(eth oxycarbonylmethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 73% der Theorie,
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C₂₅H₂₉N₅O₃ (483.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 484
(M+H+Na)⁺⁺ = 253.7

Beispiel 41 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino phenyl)ethyl]benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(eth oxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 97% der Theorie, C₂₆H₂₅N₅O₃ (455.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 456
(M+Na)⁺ = 478
(M+2Na)⁺⁺ = 250.6

Beispiel 42 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophen yl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(eth oxycarbonylmethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 76% der Theorie,
R_f-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C₂₇H₂₇N₅O₄ (485.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 486
(M+H+Na)⁺⁺ = 254.7

Beispiel 43 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[(4-amidinophen yl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(eth oxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C₂₅H₂₃N₅O₄ (457.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 458
(M+Na)⁺ = 480
(M+2Na)⁺⁺ = 251.6

Beispiel 44 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 74% der Theorie,
R_f-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C₂₇H₂₅N₆O₃ (484.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 485
(M+H+Na)⁺⁺ = 254

Beispiel 45 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlo rid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 84% der Theorie,
C₂₅H₂₄N₆O₃ (456.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 457
(M+Na)⁺ = 479
(M+2Na)⁺⁺ = 251

Beispiel 46 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-(4-pyrimidyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophe nyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(4-pyrimidyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 14% der Theorie,
C₂₆H₂₇N₇O₄ (501.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 502

Beispiel 47 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophe nyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 44% der Theorie,
R_f-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C₂₆H₂₆N₆O₄ (486.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 487
(M+2H)⁺⁺ = 244
(M+H+Na)⁺⁺ = 255

Beispiel 48 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl)-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[(4-amidinophen yl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C₂₄H₂₂N₆O₄ (458.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 459
(M+Na)⁺ = 481
(M+2Na)⁺⁺ = 252

Beispiel 49 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihy drochlorid a) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-amid

Hergestellt analog Beispiel 25c aus N-(4-Cyanophenyl)-glycin und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-(2-pyridyl)-N-ethoxy carbonylmethyl-amid.
Ausbeute: 24% der Theorie,
R_f-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1)

b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid- dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 70% der Theorie,
R_f-Wert: 0.16 (Kieselgel, Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C₂₆H₂₇N₇O₃ (485.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 486
(M+2H)⁺⁺ = 243.7
(M+H-Na)⁺⁺ = 254.6

Beispiel 50 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 91% der Theorie,
C₂₄H₂₃N₇O₃ (457.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 458
(M+Na)⁺ = 480
(M+2Na)⁺⁺ = 251.7

Beispiel 51 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyano phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 90% der Theorie,
R_f-Wert: 0.17 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C₂₇H₂₅N₆O₃ (484.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 485
(M+2H)⁺⁺ = 243
(M+H+Na)⁺⁺ = 254

Beispiel 52 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl)-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino phenyl)ethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-dihydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 89% der Theorie,
C₂₅H₂₄N₆O₃ (456.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 457
(M+Na)⁺ = 479

Beispiel 53 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxyarbonylethyl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und methanolischer Salzsäure, Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 87% der Theorie,
R_f-Wert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
C₂₇H₂₅N₆O₃ (484.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 485
(M+2H)⁺⁺ = 243
(M+H+Na)⁺⁺ = 254

Beispiel 54 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl)-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[(4-cyanophe nyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 79.5% der Theorie,
C₂₅H₂₉N₅O₄ (499.6)
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 500.0
(M+H+Na)⁺⁺ = 261.7

Beispiel 55 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[(4-amidinophe nyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 82% der Theorie,
C₂₆H₂₅N₅O₄ (471.5)
R_f-Wert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 472
(M+H+Na)⁺⁺ = 247.6
(M+Na)⁺ = 494
(M+2Na)⁺⁺ = 258.6

Beispiel 56 1-Methyl-2-[2-(2-amidinothiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid a) 1-Methyl-2-[2-(2-cyanothiophen-5-yl)-ethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 25c aus 3-(2-Cyanothiophen-5-yl)- propionsäure und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-(2-pyri dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)amid.
Ausbeute: 18% der Theorie,
R_f-Wert: 0.66 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)

b) 1-Methyl-2-[2-(2-amidinothiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(2-cyanothio phen-5-yl)ethyl) -benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Etha nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 53% der Theorie,
C₂₆H₂₅N₆O₃S (504.6)
R_f-Wert: 0.22 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 505
(M+H+Na)⁺⁺ = 264

Beispiel 57 1-Methyl-2-[2-(2-amidinothiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[2-(2-amidino- thiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natron lauge
Ausbeute: 98% der Theorie,
C₂₄H₂₄N₆O₃S (476.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477
(M+Na)⁺ = 499
(M+2H)⁺⁺ = 239

Beispiel 58 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid a) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 25c aus N-(4-Cyanophenyl)-glycin und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid.
Ausbeute: 61% der Theorie,
R_f-Wert: 0.62 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)

b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 71% der Theorie,
C₂₇H₂₉N₇O₃ (499.6)
R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 500
(M+H+Na)⁺⁺ = 261.8
(M+2H)⁺⁺ = 250.8

Beispiel 59 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natron lauge.
Ausbeute: 91% der Theorie,
C₂₅H₂₅N₇O₃ (471.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 472
(M+H+Na)⁺⁺ = 247.6
(M+2H)⁺⁺ = 236.7
(M+2Na)⁺⁺ = 258.6

Beispiel 60 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbon säure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid a) 1-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)-ethyl]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 149a aus 3-(4-Cyanophenyl)-propion säure und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid.
Ausbeute: 22% der Theorie,
R_f-Wert: 0.68 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)

b) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyanophen yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C₂₈H₃₀N₆O₃ (498.6)
R_f-Wert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 499
(M+H+Na)⁺⁺ = 261

Beispiel 61 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbon säure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 97% der Theorie,
C₂₆H₂₆N₆O₃ (470.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 471
(M+H+Na)⁺⁺ = 247
(M+Na)⁺ = 493

Beispiel 62 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl)-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyanophen yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxy carbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C₂₉H₃₁N₅O₃ (497.6)
R_f-Wert: 0.11 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498
(M+2H)⁺⁺ = 249.8

Beispiel 63 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbon säure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 71% der Theorie,
C₂₇H₂₇N₅O₃ (469.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470
(M+H+Na)⁺⁺ = 246.6
(M+Na)⁺ = 492
(M+2H)⁺⁺ = 235.6

Beispiel 64 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(methoxycarbonylmethyl)-amid-dihy drochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(methoxycarbonylmethyl)-amid und methanolischer Salzsäure, Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 73% der Theorie,
C₂₅H₂₅N₇O₃ (471.5)
R_f-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 472
(M+H+Na)⁺⁺ = 247.8

Beispiel 65 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hy drochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid und methanolischer Salzsäure, Methanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₂₆H₂₇N₇O₃ (485.6)
R_f-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 486
(M+H+Na)⁺⁺ = 254.8

Beispiel 66 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid-hydro chlorid a) 1-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl)-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 25c aus 3-(4-Cyanophenyl)-propion säure und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-phenyl-N-[2-(1H- tetrazol-5-yl)ethyl]-amid.
Ausbeute: 67% der Theorie,
IR-Massenspektrum (KBr): charakteristische Banden bei 3439.5 cm^-1 (N-H), 2235.5 cm^-1 (C∼N), 1631.6 cm^-1 (C=O)

b) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyano phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 92% der Theorie,
C₂₇H₂₇N₉O (493.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 494
(M+Na)⁺ = 516
(M+2H)⁺⁺ = 258.7

Beispiel 67 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 29% der Theorie,
C₂₆H₂₆N₁₀O (494.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 495

Beispiel 68 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-n-hexyloxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid

In ca. 30 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem n-Hexanol wurden 0.60 g (1.1 mMol) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbo nylethyl)-amid-hydrochlorid gegeben und 19 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde im Vakuum das Hexanol ab destilliert, der Rückstand mit ca. 5 ml 1N Ammoniaklösung unter Rühren versetzt und erneut eingedampft. Das so erhaltene Roh produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 5 : 1).
Ausbeute: 53% der Theorie,
C₃₁H₃₇N₇O₃ (555.7)
R_f-Wert: 0.36 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 556

Beispiel 69 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi dazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid a) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi dazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid

Hergestellt analog Beispiel 25c aus N-(4-Cyanophenyl)-N-methyl glycin und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid.
Ausbeute: 71% der Theorie,
R_f-Wert: 0.66 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)

b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-ca-bonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonyl ethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophen yl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 77% der Theorie,
C₂₅H₃₁N₇O₃ (513.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 514
(M+H+Na)⁺⁺ = 268.7

Beispiel 70 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi dazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonyl ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 66% der Theorie,
C₂₆H₂₇N₇O₃ (485.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 486
(M+Na)⁺ = 508
(M+2Na)⁺⁺ = 265.6

Beispiel 71 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-cyclopentyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyano phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-cyclopentyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 65% der Theorie,
C₂₈H₃₅N₅O₃ (489.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 490

Beispiel 72 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-cyclopentyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-cyclopentyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 89% der Theorie,
C₂₆H₃₁N₅O₃ (461.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 462
(M+H+Na)⁺⁺ = 242.6
(M+Na)⁺ = 484
(M+2H)⁺⁺ = 231.6

Beispiel 73 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-cyclopentyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-cyclopentyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C₂₇H₃₄N₆O₃ (490.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 491

Beispiel 74 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-cyclopentyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-cyclopentyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 45% der Theorie,
C₂₅H₃₀N₃O₄ (462.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 463
(M+H+Na)⁺⁺ = 243
(M+Na)⁺ = 485
(M+2Na)⁺⁺ = 254

Beispiel 75 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl)-benzimi dazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)- amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 54% der Theorie,
C₂₇H₂₉N₇O₃ (499.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 500
(M+2H )⁺⁺ = 250.7

Beispiel 76 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi dazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)- amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-N-methyl-aminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₂₅H₂₅N₇O₃ (471.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 472
(M+Na)⁺ = 494
(M+2Na)⁺⁺ = 258.6

Beispiel 77 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl)-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[2-(4-cyanophe nyl)-ethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 91% der Theorie,
C₂₈H₃₀N₆O₃ (498.6)
R_f-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 499

Beispiel 78 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-dihy drochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 86% der Theorie,
C₂₇H₂₉N₇O₃ (499.6)
R_f-Wert: 0.09 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 500

Beispiel 79 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyri dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-dihydrochlorid und Natron lauge.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C₂₅H₂₅N₇O₃ (471.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 472
(M+2H)⁺⁺ = 236.6
(M+2Na)⁺⁺ = 258.6

Beispiel 80 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi dazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-N-methyl-aminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 64% der Theorie,
C₂₈H₃₁N₇O₃ (513.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 514

Beispiel 81 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi dazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonyl ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 70% der Theorie,
C₂₆H₂₇N₇O₃ (485.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 486
(M+Na)⁺ = 508
(M+2Na)⁺⁺ = 265.6

Beispiel 82 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi dazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid a) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-N-methyl-aminomethyl)-benzi midazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxy carbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 25c aus N-(4-Cyanophenyl)-N-methyl glycin und 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-N-phenyl-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid.
Ausbeute: 71% der Theorie,
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 19 : 1)

b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phe nyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 74% der Theorie,
C₂₉H₃₂N₆O₃ (512.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 513
(M+H+Na)⁺⁺ = 268
(M+2H)⁺⁺ = 257

Beispiel 83 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimi dazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Na tronlauge.
Ausbeute: 80% der Theorie,
C₂₇H₂₈N₆O₃ (484.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 485
(M+H+Na)⁺⁺ = 254
(M+Na)⁺ = 507
(M+2Na)⁺ = 265

Beispiel 84 1-Ethyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Ethyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C₂₈H₃₁N₇O₃ (513.6)
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 514
(M+H+Na)⁺⁺ = 268.6
(M+2H)⁺⁺ = 257.7

Beispiel 85 1-Ethyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Ethyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und 2N Natronlauge.
Ausbeute: 49% der Theorie,
C₂₆H₂₇N₇O₃ (485.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 486
(M+H+Na)⁺⁺ = 254.6
(M+2H)⁺⁺ = 243.6
(M+2Na)⁺⁺ = 265.7

Beispiel 86 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-fluorphenyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-fluorphe nyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salz säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 88% der Theorie,
C₂₈H₂₉FN₆O₃ (516.6)
R_f-Wert: 0.08 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 517
(M+H+Na)⁺⁺ = 270
(M+2H)⁺⁺ = 259

Beispiel 87 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-fluorphenyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-fluorphe nyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natron lauge.
Ausbeute: 45% der Theorie,
C₂₆H₂₅FN₆O₃ (488.5)
R_f-Wert: 0.05 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 489
(M+H+Na)⁺⁺ = 267
(M+2H)⁺⁺ = 256

Beispiel 88 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(3-methylphenyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-methylphe nyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salz säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 79% der Theorie,
C₂₉H₃₂N₆O₃ (512.6)
R_f-Wert: 0.10 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 513
(M+H+Na)⁺⁺ = 268

Beispiel 89 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(3-methylphenyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-methylphe nyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natron lauge.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C₂₇H₂₈N₆O₃ (484.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 485
(M+H+Na)⁺⁺ = 254
(M+Na)⁺ = 507
(M+2Na)⁺⁺ = 265

Beispiel 90 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbo nylethyl)-amid

1.1 g (2.06 mMol) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl ethyl)-amid-hydrochlorid wurden in einem Gemisch aus 40 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gelöst, anschließend 570 mg (4.12 mMol) Kaliumcarbonat und 362 mg (2.2 mMol) Chlorameisen säure-n-hexylester zugesetzt und zwei Stunden lang bei Raumtem peratur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann abdestilliert, der Rückstand mit ca. 50 ml gesättigter Kochsalzlösung versetzt und die so erhaltene Lösung dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulen chromatographie (100 g Kieselgel; Dichlormethan + 5% Ethanol) gereinigt.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₃₅H₄₂N₆O₅ (626.8)
R_f-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 627
(M+H+Na)⁺⁺ = 325
(M+2H)⁺⁺ = 314

Beispiel 91 1-Methyl-2-[N-[4-(N-methoxycarbonylamidino)phenyl]-aminome thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycar bonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säuremethylester.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C₃₀H₃₂N₆O₅ (556.6)
R_f-Wert: 0.85 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 557
(M+H+Na)⁺⁺ = 290
(M+Na)⁺ = 579

Beispiel 92 1-Methyl-2-[N-[4-(N-ethoxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonyl ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säureethylester.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C₃₀H₃₂N₆O₅ (556.6)
R_f-Wert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 557
(M+H+Na)⁺⁺ = 290
(M+2H)⁺⁺ = 279

Beispiel 93 1-Methyl-2-[N-[4-(N-cyclohexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycar bonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säurecyclohexylester.
Ausbeute: 25% der Theorie,
C₃₄H₃₈N₆O₅ (610.7)
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 611
(M+2H)⁺⁺ = 306

Beispiel 94 1-Methyl-2-[N-[4-[N-[2-(methylsulfonyl)ethyloxycarbonyl]-ami dino]-phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phen yl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säure-2-(methylsulfonyl)-ethylester.
Ausbeute: 66% der Theorie,
C₃₂H₃₆N₆O₇5 (648.8)
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 649
(M+H+Na)⁺⁺ = 336
(M+2H)⁺⁺ = 325

Beispiel 95 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycar bonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säure-n-octylester.
Ausbeute: 41% der Theorie,
C₃₆H₄₄N₆O₅ (640.8)
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 641
(M+Na)⁺ = 663

Beispiel 96 1-Methyl-2-[N-[4-(N-hydroxylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid

1.44 g (3.0 mMol) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl ethyl)-amid, 0.625 g (9.0 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid und 0.425 g (4.0 mMol) Natriumcarbonat wurden in 80 ml Ethanol gelöst und 7 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Es wurden dann weitere 210 mg Hydroxylaminhydrochlorid und 170 mg Natriumcar bonat hinzugefügt, weitere 5 Stunden gekocht und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in ca. 30 ml Dichlor methan gelöst, die erhaltene Lösung mit 20 ml Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (200 g Kie selgel, Dichlormethan + 4% Ethanol).
Ausbeute: 39% der Theorie,
C₂₈H₃₀N₆O₄ (514.6)
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 515
(M+Na)⁺ = 537
(2M+H)⁺ = 1029
(2M+Na)⁺ = 1051

Beispiel 97 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-heptyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbo nylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säure-n-heptylester.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C₃₅H₄₂N₆O₅ (626.8)
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 627
(M+H+Na)⁺⁺ = 325
(M+Na)⁺ = 649

Beispiel 98 1-Methyl-2-[N-[4-(N-benzoylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)- amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Benzoylchlo rid.
Ausbeute: 88% der Theorie,
C₃₄H₃₂N₆O₄ (588.7)
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
¹H-NMR-Spektrum (D₆-DMSO): 2.61 (t,2H), 3.54 (s,3H), 3.76 (s,3H), 4.10 (t,2H), 4.61 (d,2H), 6.83 (d,2H), 7.05 bis 7.55 (m,12H), 8.03 (d,2H), 8.25 (dd,2H), 8.98 (s,1H), 10.48 (s,1H)

Beispiel 99 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxy carbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säure-n-hexylester.
Ausbeute: 54% der Theorie,
C₃₄H₄₀N₆O₅ (612.7)
R_f-Wert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 613

Beispiel 100 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-n-propyloxy carbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-n-propyloxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlor ameisensäure-n-hexylester.
Ausbeute: 31% der Theorie,
C₃₆H₄₄N₆O₅ (640.8)
R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 641
(M+H+Na)⁺⁺ = 332
(M+Na)⁺ = 663

Beispiel 101 1-Methyl-2-[N-[4-(N-ethoxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycar bonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N (2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säureethylester.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C₂₉H₃₁N₇O₅ (557.6)
R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 558
(M+H+Na)⁺⁺ = 290.8
(M+Na)⁺ = 580

Beispiel 102 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxy carbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säure-n-octylester.
Ausbeute: 57% der Theorie,
C₃₅H₄₃N₇O₅ (641.8)
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 642
(M+H+Na)⁺⁺ = 332.8
(M+Na)⁺ = 664

Beispiel 103 1-Methyl-2-[N-[4-(N-methoxycarbonylamidino)phenyl]-amino-me thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säuremethylester.
Ausbeute: 48% der Theorie,
C₂₉H₃₁N₇O₅ (557.6)
R_f-Wert: 0.62 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 558
(M+H+Na)⁺⁺ = 290.7
(M+Na)⁺ = 580

Beispiel 104 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome thyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxy carbonylethyl)-amid

0.7 g (1.1 mMol) 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidi no)-phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-py ridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid wurde in einer Mischung aus 0.12 g (3.0 mMol) Natriumhydro 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019751939 00004 99880xid, 5 ml Wasser und 10 ml Methanol eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und mit Eisessig auf pH 6 ge stellt. Es wurden dann ca. 5 ml Diethylether zugesetzt und eine Stunde lang heftig gerührt. Das dabei ausgefallene Produkt wur de abgesaugt, mit wenig Wasser, dann mit Diethylether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 80% der Theorie,
C₃₄H₄₁N₇O₅ (627.8)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 628
(M+H+Na)⁺⁺ = 325.7
(M+Na)⁺ = 650
(M+2Na)⁺⁺ = 337.7

Beispiel 105 1-Methyl-2-[N-[4-[N-(2-methylsulfonyl-ethyloxycarbonyl)amidi no]-phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-py ridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-py ridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlor ameisensäure-2-(methylsulfonyl)-ethylester.
Ausbeute: 65% der Theorie,
C₃₁H₃₅N₇O₇5 (649.7)
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 650
(M+H+Na)⁺⁺ = 336.6
(M+Na)⁺ = 672
(M+2Na)⁺⁺ = 347.6

Beispiel 106 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-butyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-meth oxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säure-n-butylester.
Ausbeute: 30% der Theorie,
C₃₁H₃₅N₇O₅ (585.7)
R_f-Wert: 0.62 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 586
(M+H+Na)⁺⁺ = 304.7
(M+2H)⁺⁺ = 293.7

Beispiel 107 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-meth oxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säure-n-hexylester.
Ausbeute: 51% der Theorie,
C₃₃H₃₉N₇O₅ (613.7)
R_f-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 614
(M+H+Na)⁺⁺ = 318.7
(M+2H)⁺⁺ = 307.6

Beispiel 108 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-heptyloxycarbonylamidino)-phenyl]-amino methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-meth oxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säure-n-heptylester.
Ausbeute: 21% der Theorie,
C₃₄H₄₁N₇O₅ (627.8)
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 628
(M+H+Na)⁺⁺ = 325.7
(M+2H)⁺⁺ = 314.7

Beispiel 109 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-pentyloxycarbonylamidino)-phenyl]-amino methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-meth oxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säure-n-pentylester.
Ausbeute: 66% der Theorie,
C₃₂H₃₇N₇O₅ (599.7)
R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 600
(M+H+Na)⁺⁺ = 311.7
(M+Na)⁺ = 622

Beispiel 110 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-nonyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-meth oxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säure-n-nonylester.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C₃₆H₄₅N₇O₅ (655.8)
R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 656
(M+H+Na)⁺⁺ = 339.8
(M+Na)⁺ = 678

Beispiel 111 1-Methyl-2-[N-[4-(N-benzoylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonyl ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Benzoylchlo rid.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C₃₃H₃₁N₇O₄ (589.7)
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 590
(M+Na)⁺ = 612

Beispiel 112 1-Methyl-2-[N-[4-(N-nicotinoylamidino)phenyl]aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonyl ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Nicotin säurechlorid.
Ausbeute: 40% der Theorie,
C₃₂H₃₀N₈O₄ (590.7)
R_f-Wert: 0.47 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 591
(M+H+Na)⁺⁺ = 307
(M+Na)⁺ = 613

Beispiel 113 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säure-n-hexylester.
Ausbeute: 51% der Theorie,
C₃₄H₄₁N₇O₅ (627.8)
R_f-Wert: 0.53 (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 628
(M+H+Na)⁺⁺ = 325.7
(M+2H)⁺⁺ = 314.7

Beispiel 114 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlor ameisensäure-n-octylester.
Ausbeute: 57% der Theorie,
C₃₆H₄₅N₇O₅ (655.8)
R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 656
(M+H+Na)⁺⁺ = 339.7
(M+2H)⁺⁺ = 328.7

Beispiel 115 1-Methyl-2-[N-[4-[N-(2-methylsulfonyl-ethyloxycarbonyl)amidi no]-phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-py ridyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri dyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid und Chloramei sensäure-2-(methylsulfonyl)-ethylester.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C₃₀H₃₃N₇O₇5 (635.7)
R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 636
(M+H+Na)⁺⁺ = 329.8

Beispiel 116 1-Methyl-2-[N-[4-(N-cyclohexyloxycarbonylamidino)-phenyl]amino methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-methoxy carbonylmethyl-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri dyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid und Chloramei sensäure-cyclohexylester.
Ausbeute: 40% der Theorie,
C₃₂H₃₅N₇O₅ (597.7)
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 598
(M+Na)⁺ = 620

Beispiel 117 1-Methyl-2-[N-[4-(N-methoxycarbonylamidino)-phenyl]-aminome thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-ethoxy carbonylmethyl-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri dyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid und Chloramei sensäuremethylester.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C₂₈H₂₉N₇O₅ (543.6)
R_f-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 544
(M+H+Na)⁺⁺ = 283.8
(M+Na)⁺ = 566

Beispiel 118 1-Methyl-2-[N-[4-(N-ethoxycarbonylamidino)-phenyl]-aminome thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-methoxy carbonylmethyl-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri dyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amid-hydrochlorid und Chloramei sensäureethylester.
Ausbeute: 42% der Theorie,
C₂₈H₂₉N₇O₅ (543.6)
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 544

Beispiel 119 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonyl-amidino)-phenyl]amino methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyri dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chloramei sensäure-n-octylester.
Ausbeute: 35% der Theorie,
C₃₆H₄₅N₇O₅ (655.8)
R_f-Wert: 0.28 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 656
(M+2H)⁺⁺ = 328.7

Beispiel 120 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)-phenyl]-N-me thyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisensäure-n-hexylester.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C₃₅H₄₃N₇O₅ (641.2)
R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 642
(M+H+Na)⁺⁺ = 332.7

Beispiel 121 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)-phenyl]-N-me thyl-aminomethyl]benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisensäure-n-octylester.
Ausbeute: 36% der Theorie,
C₃₇H₄₇N₇O₅ (669.8)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 670
(M+H+Na)⁺⁺ = 346.8
(M+2H)⁺⁺ = 335.6

Beispiel 122 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-butyloxycarbonylamidino)-phenyl]-N-me thyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisensäure-n-butylester.
Ausbeute: 34% der Theorie,
C₃₃H₃₉N₇O₅ (613.7)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 614
(M+H+Na)⁺⁺ = 318.7
(M+Na)⁺ = 636

Beispiel 123 1-Methyl-2-[N-[4-(N-benzoylamidino)phenyl]-N-methyl-aminome thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Benzoylchlorid.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₃₅H₃₅N₇O₄ (617.7)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 618
(M+H+Na)⁺⁺ = 320.7
(M+Na)⁺ = 640

Beispiel 124 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- 1-ethoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton-hydrochlorid a) 4-Chlorphenyl-(1-hydroxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton

8.4 g (40 mMol) 3-(4-Chlorbenzoyl)-Propionsäure wurden in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und portionsweise 5.8 g (120 mMol) Natriumhydrid (50-60%ige Suspension in Paraffinöl) zugesetzt. Dann wurde 1.5 Stunden lang unter Rühren zum Rück fluß erhitzt, dann 8.9 ml (60 mMol) 1,5-Dijodpentan zugetropft und weitere drei Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung in 200 ml Eiswasser eingerührt, dann das Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert, die so erhaltene wäßrige Lösung mit 2n Salzsäure angesäuert und dreimal mit je 150 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und einge engt, das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (500 g Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan mit 1-2% Ethanol) gereinigt.
Ausbeute: 6.2 g (55% der Theorie) öliges Produkt,
C₁₅H₁₇C₁₀ ₃ (280.8)
R_f-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)

b) 4-Chlor-3-nitrophenyl-(1-hydroxycarbonylmethyl-cyclohex- 1-yl)-keton

7.0 g (25 mMol) 4-Chlorphenyl-(1-hydroxycarbonylmethyl-cyclo hex-1-yl)-keton wurden unter Rühren bei -5 bis -10°C portions weise in 80 ml rauchende Salpetersäure eingetragen. Anschlie ßend wurde noch 10 Minuten lang nachgerührt, dann die Lösung in 200 ml Eiswasser eingerührt, das ausgefallene Produkt mit Was ser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 7.8 g (96% der Theorie),
C₁₅H₁₆ClNO₅ (325.8)
R_f-Wert: 0.41 (Kieselgel, petrolether/Essigester = 4 : 6)

c) 4-Methylamino-3-nitrophenyl-(1-hydroxycarbonylmethyl-cyclo hex-1-yl)-keton

7.8 g ( 23.9 mMol) 4-Chlor-3-nitrophenyl-(1-hydroxycarbonyl methyl-cyclohex-1-yl)-keton wurden in 100 ml einer 40%igen wäßrigen Methylaminlösung bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt, dann mit ca. 150 ml Wasser verdünnt und mit Eisessig schwach sauer gestellt. Das ausgefallene Produkt wurde abge saugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 7.1 g (93% der Theorie),
C₁₆H₂₀N₂O₅ (320.4)
R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)

d) 4-Methylamino-3-nitrophenyl-(1-methoxycarbonylmethyl-cyclo hex-1-yl)-keton

4.9 g (15 mMol) 4-Methylamino-3-nitrophenyl-(1-hydroxycarbonyl methyl-cyclohex-1-yl)-keton wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, 2.4 g (15 mMol) 1,1'-Carbonyl-diimidazol zugegeben und 15 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösungs mittel abgedampft, 30 ml Methanol hinzugefügt und unter Rühren drei Stunden lang gekocht. Nach Abdestillieren des Methanols wurde das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (250 g Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan mit 1 bis 5% Etha nol) gereinigt.
Ausbeute: 2.4 g (48% der Theorie),
C₁₇H₂₂N₂O₅ (334.4)
R_f-Wert: 0.76 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)

e) 3-Amino-4-methylaminophenyl-(1-methoxycarbonylmethyl-cyclo hex-1-yl)-keton

2.4 g (7.2 mMol) 4-Methylamino-3-nitrophenyl-(1-methoxycarbo nylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton wurden in 100 ml Methanol bei Raumtemperatur und 5 bar Wasserstoffdruck katalytisch hydriert (10% Palladium auf Kohle). Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 2.1 g (96% der Theorie),
R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)

f) 3-(4-Cyanophenyloxyacetylamino)-4-methylaminophenyl-(1-meth oxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton

620 mg (3.5 mMol) 4-Cyanophenyloxyessigsäure und 570 mg (3.5 mMol) 1,1'-Carbonyl-diimidazol wurden in 50 ml Tetrahy drofuran 15 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde 1.0 g (3.28 mMol) 3-Amino-4-methylaminophenyl-(1-methoxycarbonylme thyl-cyclohex-1-yl)-keton hinzugefügt und weitere 4 Stunden lang gekocht. Anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft und das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (150 g Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan mit 0 bis 2% Etha nol) gereinigt.
Ausbeute: 1.4 g (93% der Theorie),
C₂₆H₂₉N₃O₅ (463.5)
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)

g) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- (1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton

1.4 g (3.02 mMol) 3-(4-Cyanophenyloxyacetylamino)-4-methyl aminophenyl-(1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton wurden in 50 ml Eisessig eine Stunde lang zum Rückfluß er hitzt. Dann wurde der Eisessig abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml Wasser versetzt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Diese Lösung wurde dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert, die organischen Extrakte getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (100 g Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan mit 0 bis 2% Etha nol) gereinigt.
Ausbeute: 700 mg (52% der Theorie),
C₂₆H₂₇N₃O₄ (445.5)

h) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- (1-ethoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 700 mg (1.57 mMol) 1-Me thyl-2-(4-cyanophenyloxymethyl)-benzimidazol-5-yl-(1-methoxy carbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-keton mit ethanolischer Salzsäure und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 390 mg (50% der Theorie),
C₂₇H₃₂N₄O₄ (476.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477
¹H-NMR-Spektrum (d₆-DMSO): 1.10 (t,3H); 1.0-2.15 (m,10H); 3.36 (s,3H); 3.90 (s,2H); 3.94 (q,2H); 5.60 (s,2H); 7.25-7.40 (m,3H); 7.56-7.75 (m,2H); 7.90 (d,2H); 9.20 (breites s,4H) ppm.

Beispiel 125 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- tert.butyl-keton-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-tert.butyl-keton, etha nolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 59% der Theorie,
C₂₁H₂₅N₅O (363.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 364

Beispiel 126 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- (1-methylcyclopent-1-yl)-keton-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano phenyl)-aminomethyl]benzimidazol-5-yl-(1-methylcyclopent- 1-yl)-keton, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammonium carbonat.
Ausbeute: 63.5% der Theorie,
C₂₃H₂₇N₅O (389.5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 390

Beispiel 127 2-[(4-Amidinophenyl)sulfinylmethyl]-benzthiazol-5-yl-carbon säure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid

Eine Lösung aus 0.15 g (0.27 mMol) 2-[(4-Amidinophenyl)thio methyl]-benzthiazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycar bonylethyl)-amid-hydrochlorid in 10 ml Essigsäure wurde mit 0. ml (ca. 0.81 mMol) 30%iger Wasserstoffperoxidlösung versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4 Tagen gab man weitere 0.18 ml Wasserstoffperoxidlösung zu und rührte weitere zwei Tage nach. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 10 : 1 bis 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 58% der Theorie,
C₂₇H₂₆N₄O₄S₂ (534.66)
R_f-Wert: 0.24 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 535

Beispiel 128 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)sulfonylmethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid

Eine Lösung aus 0.40 g (0.70 mMol) 1-Methyl-2-[(4-amidinophe nyl)thiomethyl]benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(n-propyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid in 10 ml Ameisen säure wurde mit 2 ml 30%iger Wasserstoffperoxid-Lösung versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilltiert, wobei die gewünsch te Verbindung als beigefarbener Feststoff (mit etwas 1-Methyl- 2-[(4-amidinophenyl)sulfinylmethyl]-benzimidazol-5-yl-carbon säure-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid verunreinigt) erhalten wurde.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C₂₅H₃₁N₆O₅5 (513.62)
R_f-Wert: 0.50 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/1N Salzsäure = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 514

Beispiel 129 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-thiazolo[5,4-b]pyridin- 6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid a) 5-Amino-6-chlor-nicotinsäuremethylester

Eine Lösung von 1.08 g (5.00 mMol) 6-Chlor-5-nitro-nicotinsäu remethylester (siehe A.H. Berrie, G.T. Newbold, F.S. Spring in J. Chem. Soc., 2590, 1951) in ml absolutem Ethanol wurde suk zessiv mit 0.53 ml (29 mMol) Wasser, 3.2 g (57 mMol) Eisen pulver und 0.030 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und eine Stunde zum Sieden erhitzt. Anschließend wurden nochmals gleiche Mengen an Wasser, Eisenpulver und Salzsäure zugegeben und 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Der beim Abkühlen ausfallende Nie derschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und das Lö sungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Ausbeute: 0.75 g (81% der Theorie) gelbgrüner Feststoff,
R_f-Wert: 0.31 (Kieselgel;Essigester/Petrolether = 1 : 4)
C₇H₇ClN₂O₂ (186.60)
YEF-Massenspektrum: M⁺ = 186 und 188 (Chlorisotope).

b) 6-Chlor-5-methoxyacetamido-nicotinsäuremethylester

Eine Lösung aus 0.75 g (4.02 mMol) 5-Amino-6-chlor-nicotin säuremethylester und 0.43 g = 0.35 ml (4.5 mMol) Methoxyacetyl chlorid in 20 ml Chlorbenzol wurde eine Stunde bei 110°C ge rührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kiesel gel; Methylenchlorid/Ethanol = 100 : 1) gereinigt, erneut im Vakuum eingeengt und anschließend mit Petrolether digeriert.
Ausbeute: 0.55 g (53% der Theorie) hellgelber amorpher Fest stoff,
R_f-Wert: 0.33 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 4)

c) 2-Methoxymethyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl-carbonsäure methylester

Ein Gemisch aus 0.53 g (2.05 mMol) 6-Chlor-5-methoxyacetamido nicotinsäuremethylester und 0.42 g (1.0 mMol) Lawessons Reagenz wurde 16 Stunden in 25 ml Xylol unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylen chlorid/Ethanol = 100 : 1) gereinigt und erneut im Vakuum einge engt.
Ausbeute: 0.33 g (67% der Theorie) gelber amorpher Feststoff,
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 4)

d) 2-Methoxymethyl-thiazolo[5.4-b]pyridin-6-yl-carbonsäure

Ein Gemisch aus 1.1 g (4.62 mMol) 2-Methoxymethyl-thiazolo- [5,4-b]pyridin-6-carbonsäuremethylester und 9.2 ml 2N Natron lauge wurden in 50 ml Ethanol eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurden 9.2 ml 2N Salzsäure zugegeben, der Alko hol wurde abdestilliert, und es wurde mit 20 ml Wasser ver dünnt. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert, der daraufhin ausfallende beige farbige Niederschlag abfiltriert, anschließend mit Wasser ge waschen und getrocknet.
Ausbeute: 1.03 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.10 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7)

e) 2-Methoxymethyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Eine Suspension aus 1.03 g (4.62 mMol) 2-Methoxymethyl-thiazo lo[5,4-b]pyridin-6-yl-carbonsäure in 40 ml Methylenchlorid wurde mit 1.6 g = 1.0 ml (13.5 mMol) Thionylchlorid versetzt und 90 Minuten am Rückfluß gekocht, dabei löste sich der Fest stoff allmählich auf. Nach Abdestillieren der flüssigen Kompo nenten wurde das Rohprodukt noch zweimal in Methylenchlorid aufgenommen und nochmals konzentriert. Das so erhaltene rohe Säurechlorid (1.2 g) wurde in 40 ml Tetrahydrofuran aufgenom men, zu einem Gemisch aus 0.94 g (4.86 mMol) N-(2-Ethoxycar bonylethyl)anilin und 2.1 ml (13.8 mMol) Triethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran getropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Anschließend wurde mit 200 ml Essigester verdünnt, mit 100 ml 14%iger Kochsalz-Lösung gewaschen und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lö sungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 100 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.57 g (87% der Theorie) gelbes Öl,
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

f) 2-[N-(4-Cyanophenyl)-aminomethyl]-thiazolo[5,4-b]pyridin- 6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Ein Gemisch aus 1.54 g (3.85 mMol) 2-Methoxymethyl-thiazolo- [5,4-b]pyridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl ethyl)-amid und 4.3 ml (4.3 mMol) einer 1 molaren Lösung aus Bortribromid in Methylenchlorid wurde in weiteren 30 ml Me thylenchlorid gelöst und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit 40 ml gesättigter Natriumhydrogencarbo natlösung gewaschen, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt (1.9 g) wurde in 15.0 ml N,N-Diisopropyl-ethylamin aufgenommen, mit 0.50 g (4.2 mMol) 4-Aminobenzonitril versetzt und eine Stunde zum Sieden erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, das Rohprodukt in 100 ml Methylen chlorid aufgenommen, die organische Phase mit 100 ml Wasser ge waschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 35 : 65 bis 1 : 1) gereinigt und erneut im Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 0.45 g (24% der Theorie) gelber amporpher Feststoff,
R_f-Wert: 0.34 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 1)

g) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-thiazolo[5,4-b]pyridin- 6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid

0.39 g (0.803 mMol) 2-[N-(4-Cyanophenyl)-aminomethyl]-thiazolo- [5,4-b]pyridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl ethyl)-amid wurden in 40 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol 5 Stunden erst bei 0°C und dann bei Raumtemperatur ge rührt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar war. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei maximal 30°C Badtemperatur abdestilliert, der ölige Rückstand in 40 ml absolutem Ethanol aufgenommen und mit 0.5 g Ammonium carbonat versetzt. Nach 18 Stunden wurde das Lösungsmittels im Vakuum entfernt und das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chro matographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1 bis 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 78% der Theorie gelber Schaum,
C₂₆H₂₆N₆O₃5 (502.60)
R_f-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 503

Beispiel 130 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)methylthio]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid a) 1-Methyl-2-mercapto-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Eine Lösung aus 6.5 g (19 mMol) 3-Amino-4-methylamino-benzoe säure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und 4.5 g (22.8 mMol) N,N'-Thiocarbonyldiimidazol wurden unter Stick stoffatmosphäre in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, 4 Stunden auf 90°C erhitzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Entfernen des Lösungsmittel 5 im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Pe trolether/Essigester = 100 : 0 bis 65 : 35) gereinigt.
Ausbeute: 6.8 g (93% der Theorie) beigefarbener, kristalliner Feststoff,
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel; Essigester)

b) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)methylthio]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Eine Lösung aus 1.30 g (3.4 mMol) 1-Methyl-2-mercapto-benzimi dazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, 0.52 g (3.74 mMol) Kaliumcarbonat und 0.66 g (3.4 mMol) 4-Brom methylbenzonitril wurden in 40 ml absolutem Ethanol gelöst, 4 Stunden bei 60°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, das Rohprodukt in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 40 ml Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtra tion und Abdestillieren des Lösungsmittels fiel die gewünschte Verbindung als beige-weißer Feststoff an.
Ausbeute: 1.8 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.64 (Kieselgel; Essigester)

c) 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)methylthio]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlo rid

1.5 g (3.0 mMol) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)methylthio]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid wurden in 80 ml mit Chlorwasserstoff gesättigtem Ethanol 6.5 Stunden erst bei 0°C, dann bei Raumtemperatur gerührt, bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangsmaterial mehr nach weisbar war. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei maximal 30°C Badtemperatur abdestilliert, der ölige Rückstand in 80 ml absolutem Ethanol aufgenommen und mit 1.0 g (10.5 mMol) Ammo niumcarbonat versetzt. Nach 18 Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das erhaltene Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1 bis 10 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 78% der Theorie hellbeigefarbener Feststoff,
C₂₈H₂₉N₅O₃S (515.63)
R_f-Wert: 0.19 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 516
(M+H+Na)⁺⁺ = 269.7
(M+2H)⁺⁺ = 258.7

Beispiel 131 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)methylthio]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 10 aus 1-Methyl-2-[(4-amidinophen yl)methylthio]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 57% der Theorie,
C₂₆H₂₅N₅O₃S (487.58)
R_f-Wert: 0.23 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige Kochsalz-Lösung = 6 : 4)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 488
(M+Na)⁺ = 510
(M+Na+H)⁺⁺ = 255.6

Beispiel 132 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-propargyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-propargyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Etha nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 81% der Theorie,
C₂₅H₂₈N₆O₃ (460.6)
R_f-Wert: 0.094 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 461
(M+H+Na)⁺⁺ = 242
(M+2H)⁺⁺ = 231

Beispiel 133 1-Methyl-2-[2-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]ethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbo nylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säure-n-hexylester.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C₃₅H₄₂N₆O₅ (626.8)
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 627
(M+Na)⁺ = 649

Beispiel 134 1-Methyl-2-[2-[4-(N-benzoylamidino)phenyl]ethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Benzoylchlorid.
Ausbeute: 79% der Theorie,
C₃₅H₃₄N₆O₄ (602.7)
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 603
(M+Na)⁺ = 625

Beispiel 135 1-Methyl-2-[2-[4-(N-nicotinoylamidino)phenyl]ethyl]-benzimida zol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidino phenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Nicotinsäure chlorid.
Ausbeute: 56% der Theorie,
C₃₄H₃₃N₇O₄ (603.7)
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 604
(M+Na)⁺ = 626

Beispiel 136 1-Cyclopropyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Cyclopropyl-2-[N-(4-cy anophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Etha nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 31% der Theorie,
C₃₀H₃₃N₆O₃ (524.6)
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 525
(M+H+Na)⁺⁺ = 274
(M+2H)⁺⁺ = 263

Beispiel 137 1-Cyclopropyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Cyclopropyl-2-[N-(4-ami dinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phe nyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natron lauge.
Ausbeute: 64% der Theorie,
C₂₈H₂₈N₆O₃ (496.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 497
(M+H+Na)⁺⁺ = 260
(M+Na)⁺ = 519
(M+2Na)⁺⁺ = 271

Beispiel 138 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-(n-butyl)-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano phenyl)-N-(n-butyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salz säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C₃₂H₃₈N₆O₃ (554.7)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 555
(M+H+Na)⁺⁺ = 289
(M+2H)⁺⁺ = 278

Beispiel 139 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-chlor-phenyl)-aminomethyl]-benzimi dazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano- 2-chlor-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salz säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 82% der Theorie,
C₂₈H₂₉ClN₆O₃ (533.1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 533/5
(M+H+Na)⁺⁺ = 278/9

Beispiel 140 1-Methyl-2-[N-[4-(n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycar bonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säure-n-octylester.
Ausbeute: 34% der Theorie,
C₃₇H₄₆N₆O₅ (654.8)
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 655
(M+H+Na)⁺⁺ = 339
(M+Na)⁺ = 677

Beispiel 141 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-ethyl-phenyl)-aminomethyl]-benzimi dazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano- 2-ethyl-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salz säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 61% der Theorie
C₃₀H₃₄N₆O₃ (526.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 527
(M+H+Na)⁺⁺ = 275
(M+2H)⁺⁺ = 264

Beispiel 142 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-benzylamid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-benzylamid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 63% der Theorie,
C₂₄H₂₄N₆O (412.5)
R_f-Wert: 0.76 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 413

Beispiel 143 1-Methyl-2-[N-[4-(N-(2-(2-ethoxyethoxy) ethyloxy)-carbonylami dino)-phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri dyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und dem Chlorameisensäureester von Diethylenglycolmonoethylether.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C₃₄H₄₁N₇O₇ (659.8)
R_f-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 660
(M+H+Na)⁺⁺ = 341.7

Beispiel 144 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(1-methylpyrazol-4-yl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 60% der Theorie,
C₂₆H₃₀N₈O₃ (502.6)
R_f-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 503
(M+H+Na)⁺⁺ = 263
(M+2H)⁺⁺ = 252

Beispiel 145 3-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)-thiomethyl]-imidazo[4,5-b] pyridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)- thiomethyl]-imidazo[4,5-b] pyridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 88% der Theorie,
C₂₇H₂₈N₆O₃S (516.63)
R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 517
(M+H+Na)⁺⁺ = 270

Beispiel 146 3-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-imidazo[4,5-b]py ridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-imidazo[4,5-b] pyridin-6-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 82% der Theorie,
C₂₇H₂₉N₇O₃ (499.58)
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 500
(M+H+Na)⁺⁺ = 261.7

Beispiel 147 3-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)-thiomethyl]-imidazo[4,5-b]pyri din-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-Methyl-2-[(4-amidinophe nyl)-thiomethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 88% der Theorie,
C₂₅H₂₄N₆O₃S (488.56)
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 489
(M+Na)⁺ = 511

Beispiel 148 3-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-imidazo[4,5-b]py ridin-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 80% der Theorie,
C₂₅H₂₅N₇O₃ (471.52)
R_f-Wert: 0.19 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 472
(M+Na)⁺ = 494
(M+2Na)⁺⁺ = 258.6

Beispiel 149 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- sulfonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlo rid a) 1-Methyl-2[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- sulfonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

2.54 g (6,2 mMol) 3-Nitro-4-methylamino-benzolsulfonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid wurden bei Raumtem peratur und 5 bar Wasserstoffdruck über Palladium/Kohle (10%ig) in einem Gemisch aus 75 ml Ethanol und 75 ml Dichlormethan hydriert. Das so erhaltene rohe 3-Amino-4-methylamino-benzol sulfonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid wurde ohne Reinigung in 30 ml Phosphoroxychlorid aufgenommen, dann 1.1 g (6,2 mMol) N-(4-Cyanophenyl)-glycin hinzugefügt und die Mi schung zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ca. 70 ml Was ser unter Kühlung eingetragen und auf diese Weise das über schüssige Phosphoroxychlorid zersetzt. Die so erhaltene Lösung wurde mit festem Natriumcarbonat neutralisiert und dreimal mit je 30 ml Essigester extrahiert. Nach Eindampfen des Lösungsmit tels wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie gereinigt (100 g Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Essigester = 2 : 3) Ausbeute: 860 mg (26.8% der Theorie),
Schmelzpunkt 188-191°C
C₂₇H₂₇N₅O₃S (517.6)
R_f-Wert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 518
(M+Na)⁺ = 540

b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-sulfonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Anunoniumcarbonat.
Ausbeute: 87% der Theorie,
C₂₇H₃₀N₆O₄S (534.6)
R_f-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 535
(M+H+Na)⁺⁺ = 279

Beispiel 150 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- sulfonsäure-N-(1-methylpyrazol-4-yl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-N-(1-methylpy razol-4-yl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid, ethanolischer Salz säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 38% der Theorie,
C₂₅H₃₀N₈O₄S (538.6)
R_f-Wert: 0.09 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 539

Beispiel 151 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-5-(2.3-dihydroin dol-1-yl-sulfonyl)-benzimidazol-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-5-(2.3-dihydroindol-1-yl-sulfonyl)-benzimi dazol und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcar bonat.
Ausbeute: 15% der Theorie,
R_f-Wert: 0.36 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₄N₆O₂S (460.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 461

Beispiel 152 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- sulfonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 24% der Theorie,
R_f-Wert: 0.55 (Reverse-Phase RP-18 Kieselgel; Methanol/5%ige Kochsalzlösung = 3 : 2)
C₂₅H₂₆N₆O₄S (506.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 507
(M+Na)⁺ = 529
(M+2Na)⁺⁺ = 276

Beispiel 153 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-5-(isoindolin- 2-yl-sulfonyl)-benzimidazol-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano phenyl)-aminomethyl]-5-(isoindolin-2-yl-sulfonyl)-benzimidazol und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 33% der Theorie,
R_f-Wert: 0.32 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1)
C₂₄H₂₄N₆O₂S (460.6)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 461

Beispiel 154 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-chinazolin-7-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid a. 4-Methyl-3-nitro-benzoesäureethylester

Zu einer Lösung von 3 ml konzentrierter Salzsäure und 4 ml kon zentrierter Schwefelsäure wurden unter Rühren bei 5°C 4.9 g (0.03 Mol) p-Tolylsäureethylester zugetropft und 1 Stunde unter Kühlung im Eisbad nachgerührt. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wurde auf Eiswasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Natriumhydrogencarbonat lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 5.7 g (90% der Theorie),
R_f-Wert: 0.81 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)

b. 4-(2-Dimethylaminovinyl)-3-nitro-benzoesäuremethylester

1.0 g (4.8 mMol) 4-Methyl-3-nitro-benzoesäureethylester, 0.74 g (6.2 mMol) Dimethylformamiddimethylacetal und 2 ml Dimethyl formamid wurden unter Rühren 3 Stunden auf 140°C erhitzt. An schließend wurde das Lösemittel abdestilliert und das so erhal tene Rohprodukt ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Ausbeute: 1.2 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)

c. 4-Formyl-3-nitro-benzoesäuremethylester

1.2 g (4.8 mMol) 4-(2-Dimethylaminovinyl)-3-nitro-benzoesäure methylester wurden in 120 ml Tetrahydrofuran/Wasser (1 : 1) ge löst und nach Zugabe von 3.0 g (14.3 mMol) Natriummetaperiodat 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde anschließend mit Wasser und Methylenchlorid verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrak te wurden mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrock net und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chroma tographiert und mit Essigester/Cyclohexan (1 : 3) eluiert.
Ausbeute: 0.6 g (63% der Theorie),
R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)

d. 3-Amino-4-formyl-benzoesäuremethylester

Zu einer Lösung von 25 ml Ethanol/Eisessig/Wasser (2 : 2 : 1) wur den 0.6 g (2.9 mMol) 4-Formyl-3-nitro-benzoesäuremethylester, 1.2 g (21.4 mMol) Eisenpulver und 0.01 ml konzentrierter Salz säure gegeben und unter Rühren 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Eisen abgetrennt, die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Ausbeute: 0.3 g (58% der Theorie),
R_f-Wert: 0.74 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9.5 : 0.5)

e. 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionylamino]-4-formyl-benzoesäure methylester

1.0 g (5.6 mMol) 3-Amino-4-formyl-benzoesäuremethylester und 1.1 g (5.6 mMol) 4-Cyanophenylpropionsäurechlorid wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 0.7 g (5.6 mMol) N-Ethyl-diisopropylamin 24 Stunden bei Raumtempera tur gerührt. Anschließend wurde mit Natriumhydrogencarbonatlö sung extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte getrock net und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromato graphiert und mit Essigester/Cyclohexan (1 : 3) eluiert.
Ausbeute: 0.6 g (32% der Theorie),
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)

f. 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-chinazolin-7-carbonsäure-methyl ester

0.6 g (1.8 mMol) 3-[3-(4-Cyanophenyl)-propionylamino]-4-formyl benzoesäureethylester und 10 ml methanolische Ammoniaklösung wurden in einem Druckgefäß 36 Stunden geschüttelt. Anschließend wurde das Lösemittel abdestilliert, der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid, welches 0 bis 1% Methanol enthielt, eluiert.
Ausbeute: 0.35 g (62% der Theorie),
R_f-Wert: 0.38 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)

g. 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-chinazolin-7-carbonsäure

0.3 g (0.94 mMol) 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-chinazolin-7-car bonsäuremethylester wurden in 4.7 ml IN Lithiumhydroxidlösung und 4 ml Tetrahydrofuran gelöst und 3 Stunden bei Raumtempera tur gerührt. Anschließend wurden 4.7 ml IN Salzsäure zugegeben und 30 Minuten gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abge saugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0.30 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.1 (Kieselgel, Essigester/Cyclohexan = 1 : 1)

h. 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-chinazolin-7-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid

0.4 g (1.3 mMol) 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-chinazolin-7-car bonsäure und 5 ml Thionylchlorid wurden 60 Minuten bei 50°C gerührt. Anschließend wurde das Thionylchlorid abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst, mit 0.24 g (1.3 mMol) 3-(N-Phenylamino)-propionsäuremethylester und 0.22 ml (1.3 mMol) N-Ethyldiisopropylamin versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösemittels im Va kuum wurde an Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlo rid, welches 1% Methanol enthielt, eluiert.
Ausbeute: 230 mg (37% der Theorie),
R_f-Wert: 0.64 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)

i. 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-chinazolin-7-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid

230 mg (0.5 mMol) 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-chinazolin-7-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid wurden in 30 ml gesättigter ethanolischer Salzsäure 8 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Anschließend wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 20 ml Ethanol aufgenommen, mit 0.5 g (5.0 mMol) Ammoniumcarbonat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösemittels wurde das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert und mit Methylen chlorid/Ethanol (4 : 1) eluiert.
Ausbeute: 100 mg (39% der Theorie),
R_f-Wert: 0.5 (Kieselgel, Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1)
C₂₉H₂₉N₅O₃ (495.59)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 496

Beispiel 155 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- sulfonsäure-N-(1-methylpyrazol-4-yl)-N-(2-hydroxycarbonyl ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-sulfonsäure-N-(1-methylpy razol-4-yl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Na tronlauge.
Ausbeute: 95% der Theorie,
C₂₃H₂₆N₈O₄S (510.6)
R_f-Wert: 0.53 (Reversed Phase Kieselgel RP-18, Methanol + 5%ige Kochsalz-Lösung)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 511
(M+Na)⁺ = 533
(M+2Na)⁺⁺ = 278

Beispiel 156 1-Methyl-2-[N-(3-amidino-pyridin-6-yl)-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycar bonylethyl)-amid-hydrochlorid a) 3-[(N-tert.Butoxycarbonyl-amino)acetylamino]-4-methylamino benzoesäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

19.2 g (0.11 Mol) N-tert.Butyloxycarbonylglycin wurden in 175 ml Dimethylformamid gelöst, mit 35.2 g (0.11 Mol) O-Ben zotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, 11.0 g Triethylamin und 34.2 g (0.10 Mol) 3-Amino-4-methyl amino-benzoesäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid versetzt und 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschlie ßend wurde die Reaktionslösung mit 5 1 Eiswasser versetzt und 2 Stunden gerührt. Der gebildete graue Niederschlag wurde abfil triert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Zusatz von Aktivkohle aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 39.85 g (80% der Theorie),
C₂₅H₃₃N₅O₆ (499.6)
R_f-Wert: 0.55 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

b) 1-Methyl-2-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

10.0 g (0.02 Mol) 3-[(N-tert.Butoxycarbonyl-amino)acetylamino]- 4-methylamino-benzoesäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbo nylethyl)-amid wurden in 50 ml Eisessig gelöst und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser versetzt und durch Zusatz von 2N Ammoniak auf pH 8 eingestellt. Nach dreimalier Extraktion mit Essigester wurden die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat ge trocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohpro dukt an Kieselgel chromatographiert, wobei anfangs mit Methy lenchlorid, später mit Methylenchlorid/Ethanol (50 : 1) und (25 : 1) eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden ver einigt und eingedampft.
Ausbeute: 5.85 g (61% der Theorie),
C₂₅H₃₁N₅O₅ (481.6)
R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

c) 1-Methyl-2-aminomethyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-trifluoracetat

4.81 g (0.10 Mol) 1-Methyl-2-(N-tert.butoxycarbonyl-amino methyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid wurden in 25 ml Methylenchlorid gelöst, mit 5 ml Trifluoressigsäure versetzt und 5 Stunden bei Raum temperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel ab gedampft und der Rückstand mit Ether verrührt. Die dabei gebil deten Kristalle wurden abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3.15 g (68% der Theorie),
C₂₀H₂₃N₅O₃ (381.4)
R_f-Wert: 0.18 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)

d) 1-Methyl-2-[N-(3-cyano-pyridin-6-yl)-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycar bonylethyl)-amid

1.5 g (3.25 mMol) 1-Methyl-2-aminomethyl-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid trifluoracetat wurden in 10 ml N-Ethyl-diisopropylamin verrührt und 15 Minuten auf 100°C erhitzt. Nach Zugabe von 720 mg (5.25 mMol) 2-Chlor-5-cyano-pyridin wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 125°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Verrühren mit ca. 20 ml Wasser wurde durch Zugabe von 1N Salzsäure pH 4 eingestellt und 3× mit Essigester extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt an Kieselgel chromatogra phiert, wobei anfangs mit Methylenchlorid, später mit Methylen chlorid/Ethanol (25 : 1) und (19 : 1) eluiert wurde. Die gewünsch ten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 1.05 g (67% der Theorie),
C₂₆H₂₅N₇O (483.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 484

e) 1-Methyl-2-[N-(3-amidino-pyridin-6-yl)-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycar bonylethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(3-cyano pyridin-6-yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 38% der Theorie,
C₂₈H₂₈N₈O₃ (500.6)
Massenspektrum: (M+H)⁺ = 501

Beispiel 157 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)aminomethyl]-indol-5-yl-carbon säure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydroiodid a) 4-Nitro-benzoesäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)amid

16.7 g (0.1 Mol) 4-Nitrobenzoesäure wurden in 50 ml Thionyl chlorid und 3 Tropfen Dimethylformamid 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel im Vakuum wurde das Rohprodukt in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einer Lösung von 18 g (0.1 Mol) N-(2-Methoxycarbonylethyl)anilin in 250 ml Tetrahydrofuran und 42 ml (0.3 Mol) Triethylamin ge tropft. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde mit 250 ml Ethylacetat verdünnt und 2× mit 200 ml 14%iger Kochsalz- Lösung gewaschen. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel und Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid) isoliert man ein gelbes Öl, das langsam erstarrte.
Ausbeute: 32.6 g (100% der Theorie),
R_f-Wert: 0.37 (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 50 : 1)

b) 4-Amino-benzoesäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)amid

22 g (67 mMol) 4-Nitro-benzoesäure-N-phenyl-N-(2-methoxycar bonylethyl)-amid wurden in 500 ml Methanol mit 2 g 10%igem Pal ladium auf Kohle bei 3 bar Wasserstoffdruck 3 Stunden lang hy driert. Nach Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde mit 100 ml Ether gewaschen und das weiße kristalline Pro dukt direkt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 18.6 g (94% der Theorie),
R_f-Wert: 0.70 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

c) 2-Methyl-3-thiomethyl-indol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid

26.8 g (91 mMol) 4-Amino-benzoesäure-N-phenyl-N-(2-methoxy carbonylethyl)amid wurden in 500 ml Methylenchlorid gelöst, auf -70°C gekühlt und innerhalb von 30 Minuten mit frisch herge stelltem tert.Butylhypochlorit (M. J. Mintz et al., Organic Synthesis, Coll. Vol. 5, Seite 184) versetzt. Es wurde 2 Stun den bei -70°C gerührt, dann wurden 9.46 g (91 mMol) Methylthio aceton in 40 ml Methylenchlorid innerhalb von 10 Minuten zu getropft und weitere 1.5 Stunden gerührt. Anschließend wurden 12.7 ml (9.1 g, 91 mMol) Triethylamin in 25 ml Methylenchlorid zugegeben. Es wurde 30 Minuten bei -78°C belassen und dann langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 2× Waschen mit je 50 ml Wasser wurde die organische Phase abgetrennt und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man nach Reinigung durch Chromatographie (Kie selgel; Essigester/Petrolether = 2 : 8 bis 3 : 7) eine weiße amor phe Substanz.
Ausbeute: 24.1 g (69% der Theorie),
R_f-Wert: 0.58 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 1)
C₂₁H₂₂N₂O₃S (382.49) Massenspektrum: (M)⁺ = 382

d) 1-tert-Butoxycarbonyl-2-methyl-indol-5-yl-carbonsäure-N-phe nyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid

8.9 g (23 mMol) 2-Methyl-3-thiomethyl-indol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid wurden in 600 ml Etha nol gelöst, mit ca. 150 mg Raney-Nickel versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt (analog P.G. Gassman et al., Organic Synthesis Coll. Vol. 6, Seite 601). Anschließend wurde fil triert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das so erhal tene Rohprodukt (8 g) wurde in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 150 mg Dimethylaminopyridin und 6.84 g (32 mMol) Pyrokohlensäure-di-tert.butylester versetzt und 2.5 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt durch Chromatographie (Kiesel gel, Essigester/Petrolether = 1 : 4) gereinigt.
Ausbeute: 10.0 g (98% der Theorie),
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 3 : 7)

e) 2-[N-(4-Cyanophenyl)aminomethyl]-indol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid

3.5 g (8 mMol) 1-tert.Butoxycarbonyl-2-methyl-indol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid wurden in 80 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit 1.5 g (8.4 mMol) N-Brom-succinimid und 20 mg Azobisisobutyronitril versetzt und 2.5 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend wurde die noch warme Lösung filtriert, das erhaltene Filtrat mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt in 30 ml N-Ethyl-diisopropylamin gelöst, mit 1.0 g (8 mMol) 4-Aminobenzonitril versetzt und 2.5 Stunden am Rück fluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der erhaltene Rückstand durch Chromatographie (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 4 bis 1 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 1.1 g (30% der Theorie),
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 1)

f) 1-Methyl-2-[N-(4-thiocarbamoyl-phenyl)aminomethyl]-indol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid

1.5 g (3.3 mMol) 2-[N-(4-Cyanophenyl)aminomethyl]-indol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid wurden in 60 ml Xylol gelöst, mit 0.45 g (3.3 mMol) Kaliumcarbonat und 0.5. ml (3.3 mMol) p-Toluolsulfonsäuremethylester versetzt und 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließend wurden nochmals dieselben Mengen Kaliumcarbonat und Toluolsulfonsäuremethyl ester zugegeben und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Es wurde filtriert und mit Aceton gewaschen. Nach Einengen des so erhal tenen Filtrats wurde der erhaltene Rückstand durch Chromatogra phie (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1 : 4 bis 2 : 3) gerei nigt. Das erhaltene N-methylierte Indol (Ausbeute: 0.64 g, 41% der Theorie) wurde in 20 ml Pyridin gelöst und mit 0.67 ml (1.37 mMol) Triethylamin versetzt. Anschließend wurde in die so erhaltene Lösung Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Nach 4.5 Tagen wurde 30 Minuten lang Stickstoff durch die Reaktionslö sung geleitet, das Lösungsmittel abdestilliert und der er haltene Rückstand durch Chromatographie (Kieselgel; Methylen chlorid/Ethanol 99 : 1 bis 98 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 0.30 g (43% der Theorie),
C₂₈H₂₈N₄O₃S (500.62)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 501
(M+Na)⁺ = 523

g) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)aminomethyl]-indol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydroiodid

0.30 g (0.60 mMol) 1-Methyl-2-[N-(4-thiocarbamoyl)-phenyl)- aminomethyl]-indol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycar bonylethyl)-amid wurden zusammen mit 0.75 ml (12 mMol) Methyl iodid in 20 ml Aceton gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert und das Rohprodukt zusammen mit 1.0 g Ammoniumacetat in 12 ml Etha nol und 5 ml Methylenchlorid 20 Stunden bei 40°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der erhaltene Rückstand mittels Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Etha nol = 9 : 1 bis 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 55% der Theorie,
C₂₈H₂₉N₅O₃ (483.58)
R_f-Wert: 0.20 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + 1 Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 484

Beispiel 158 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)aminomethyl]-thieno[2.3-d]imida zol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid a) Methoxyessigsäureiminoethylester-hydrochlorid

Eine Lösung von 35.5 g (0.50 Mol) Methoxyacetonitril in 29 ml (23 g, 0.50 Mol) Ethanol und 30 ml absolutem Diethylether wurde auf 0°C gekühlt und innerhalb von 1 Stunde 22.5 g (0.62 Mol) Chlorwasserstoff-Gas eingeleitet, wobei gegen Ende der Gaseinleitung das Reaktionsprodukt auskristallisierte. Zur Vervollständigung der Fällung wurde mit 130 ml Diethylether versetzt und die farblosen Nadeln abfiltriert.
Ausbeute: 66.4 g (86% der Theorie),
Schmelzpunkt: 117-118°C.

b) 4-Hydroxymethyl-2-methoxymethyl-imidazol

Ein Gemisch aus 30.6 g (0.20 Mol) Methoxyessigsäureiminoethyl ester-hydrochlorid, 18 g (0.20 Mol) 1.3-Dihydroxyaceton und 200 ml flüssigem Ammoniak wurde 3 Stunden im Rührautoklaven bei einem Druck von 27 bar auf 68°C erhitzt (analog: P. Dziuron et al. Arch. Pharm. 307, 1974, 5.470). Anschließend wurde der Ammoniak entfernt und mit 200 ml Methylenchlorid versetzt. Der ausgefallene weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methy lenchlorid gewaschen wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand chromatographisch gereinigt (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Ethanol = 90 : 10 bis 85 : 15)
Ausbeute: 26.7 g (94% der Theorie),
R_f-Wert: 0.43 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1)
C₆H₁₀N₂O₂ (142.20)
Massenspektrum: (M)⁺ = 142

c) 4-Hydroxymethyl-2-methoxymethyl-1-methyl-imidazol als 1 : 1- Gemisch mit 5-Hydroxymethyl-2-methoxymethyl-1-methyl-imidazol

Ein Gemisch aus 7.1 g (50 mMol) 4-Hydroxymethyl-2-methoxyme thylimidazol, 3.0 g (53 mMol) pulverisiertem Kaliumhydroxid und 3.4 ml (0.55 mMol) Methyliodid wurde in 100 ml Dimethylformamid 4 Stunden auf 50°C erhitzt (analog I. Sinclair et al., J. Med. Chem., 29, 1986, 261). Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt säulenchromatographisch (Aluminiumoxid; Methylenchlorid/Ethanol = 99 : 1 bis 95 : 5) ge reinigt.
Ausbeute: 6.1 g (78% der Theorie; 1 : 1 Gemisch der beiden Regioisomere)
R_f-Wert: 0.32 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

d) 5-Chlor-4-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-1-methyl-imidazol

Ein 1 : 1-Gemisch aus 7.7 g (49 mMol) 4-Hydroxymethyl-2-methoxy methyl-1-methyl-imidazol und 5-Hydroxymethyl-2-methoxymethyl- 1-methyl-imidazol sowie 7.3 g (55 mMol) N-Chlor-succinimid wurde in 48 ml Ethylenglykolmonoethylether und 70 ml Dioxan 10 Stunden auf 50°C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt durch Chromatogra phie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 99 : 1 bis 90 : 10) zur isomerenreinen Titelverbindung gereinigt.
Ausbeute: 3.4 g (36% der Theorie),
R_f-Wert: 0.40 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

e) 5-Chlor-4-formyl-2-methoxymethyl-1-methyl-imidazol

3.4 g (18 mMol) 5-Clor-4-hydroxymethyl-2-methoxyinethyl-1-me thyl-imidazol wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst und im 2-stunden-Abstand mit Mangandioxid (2 × 6.0 g, insgesamt 0.14 Mol) versetzt. Nach 4 Stunden wurde die anorganische Komponente abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und das erhaltene Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 3.0 g (89% der Theorie),
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1)

f) 1-Methyl-2-methoxymethyl-thieno[2.3-d]imidazol-5-yl-carbon säureethylester

Zu einer frisch hergestellten Natriumethanolat-Lösung (aus 391 mg, 17 mMol Natrium) in 15 ml Ethanol tropfte man 1.9 ml (2.1 g, 17 mMol) Thioglykolsäureethylester. Nach 1-stündigen Rühren bei Raumtemperatur gab man 1.6 g (8.5 mMol) 5-Chlor- 4-formyl-2-methoxymethyl-1-methyl-imidazol in 20 ml absolutem Ethanol zu und erhitzte auf 80°C (analog B. Iddon et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1987, 1457). Nach 5 Stunden destillierte man das Lösungsmittel ab, nahm den Rückstand in 50 ml Methylenchlorid auf und wusch mit 20 ml Wasser. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit 20 ml Methylenchlorid gewaschen und anschließend die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsul fat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie (Aluminiumoxid; Methylenchlorid) gereinigt.
Ausbeute: 1.0 g (46% der Theorie),
R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1)
C₁₁H₁₄N₂O₃S (254.31)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 255
(M+Na)⁺ = 277

g) 1-Methyl-2-methoxymethyl-thieno[2.3-d]imidazol-5-yl-carbon säure

Zu einer Lösung von 0.90 g (3.54 mMol) 1-Methyl-2-methoxyme thyl-thieno[2.3-d]imidazol-5-yl-carbonsäureethylester in 30 ml Ethanol tropfte man 5 ml 2 N Natronlauge und rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Va kuum abdestilliert, der Rückstand in 5 ml Wasser aufgenommen und mit 10 ml Diethylether gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 6 ml 2N Salzsäure angesäuert, auf 0°C gekühlt und die aus gefallenen Kristalle abfiltriert.
Ausbeute: 0.50 g (63% der Theorie)
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
C₉H₁₀N₂O₃S (226.26)
Massenspektrum: (M)⁺ = 226

h) 1-Methyl-2-methoxymethyl-thieno[2.3-d]imidazol-5-yl-carbon säure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid

Eine Suspension aus 0.50 g (2.2 mMol) 1-Methyl-2-methoxymethyl- thieno[2.3-d]imidazol-5-yl-carbonsäure in 20 ml Methylenchlorid wurde mit 2.0 ml (3.2 g, 27 mMol) Thionylchlorid versetzt und 60 Minuten am Rückfluß gekocht, dabei löste sich der Feststoff allmählich auf. Nach Abdestillieren der flüssigen Komponenten wurde das Rohprodukt noch 2× in Methylenchlorid aufgenommen.

Nach erneutem Entfernen des Lösungsmittels wurde das rohe Säurechlorid in 20 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und zu einem Gemisch aus 0.42 g (2.3 mMol) N-(2-Methoxycarbonylethyl)anilin und 0.92 ml (6.6 mMol) Triethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 16-stündigem Rühren bei 50°C wurde das Lösungs mittel entfernt und das erhaltene Rohprodukt durch Chromatogra phie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 100 : 1) gereinigt.
Ausbeute: 0.66 g (77% der Theorie),
R_f-Wert: 0.47 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 19 : 1)

i) 1-Methyl-2-(N-4-cyanophenylaminomethyl)-thieno[2.3-d]imida zol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid

Zu einer Lösung von 0.73 g (1.88 mMol) 1-Methyl-2-methoxyme thyl-thieno[2.3-d]imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-meth oxycarbonylethyl)-amid in 30 ml Methylenchlorid tropfte man bei 5°C 2.9 ml (2.9 mMol) einer 1-molaren Lösung aus Bortribromid in Methylenchlorid. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde mit 20 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ge waschen, die organische Phase abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat versetzte man mit 14 ml N-Ethyl-diisopropylamin und 0.43 g (3.64 mMol) 4-Aminobenzo nitril. Anschließend wurde das Methylenchlorid im Vakuum ab destilliert, der erhaltene Rückstand 1 Stunde auf 50°C erhitzt und danach das restliche Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhielt nach Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Etha nol = 99 : 1 bis 97 : 3) ein gelbes langsam erstarrendes Öl.
Ausbeute: 0.37 g (42% der Theorie),
R_f-Wert: 0.29 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 50 : 1 + einige Tropfen Ammoniak)

j) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)aminomethyl]-thieno[2.3-d] imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid

0.38 g (0.80 mMol) 1-Methyl-2-(N-4-cyanophenylaminomethyl)- thieno[2.3-d]imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxy carbonylethyl)-amid wurden in 40 ml mit Chlorwasserstoff ge sättigtem Ethanol 5 Stunden erst bei 0°C, später bei Raumtempe ratur gerührt bis dünnschichtchromatographisch kein Ausgangs material mehr nachweisbar war. Anschließend wurde das Lösungs mittel bei maximal 28°C Badtemperatur abdestilliert, der ölige Rückstand wurde in 40 ml absolutem Ethanol aufgenommen und mit 1.1 g Ammoniumcarbonat versetzt. Nach 18 Stunden wurde das Lö sungsmittel im Vakuum abdestilliert und das Rohprodukt durch Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 9 : 1 bis 4 : 1) gereinigt.
Ausbeute : 57% der Theorie
C₂₆H₂₈N₆O₃S (504.62)
R_f-Wert: 0.21 (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 4 : 1 + einige Tropfen Essigsäure)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 505
(M+H+Na)⁺⁺ = 264

Beispiel 159 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)aminomethyl]-thieno[2.3-d]imida zol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)aminomethyl]-thieno[2.3-d]imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phe nyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natron lauge.
Ausbeute: 85% der Theorie,
C₂₄H₂₄N₆O₃S (476.56)
R_f-Wert: 0.36 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol + 5% Kochsalz-Lösung)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 477
(M+Na)⁺ = 499
(M+2Na)⁺⁺ = 250

Beispiel 160 1-Methyl-3-[N-(4-amidinophenyl)thiomethyl]-chinoxalin-2-on- 6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid a) 1-Methyl-3-[N-(4-cyanophenyl)thiomethyl]-chinoxalin-2-on- 6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid

Eine Lösung aus 2.5 g (7.6 mMol) 3-Amino-4-methylamino-benzoe säure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid und 2.4 g (9.6 mMol) 3-(4-Cyanophenyl)thio-2-oxo-propionsäureethylester wurden in 50 ml Ethanol 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das erhaltene Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Methylenchlorid).
Ausbeute: 1.6 g (40% der Theorie),
R_f-Wert: 0.63 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammmoniak = 90 : 10 : 1)

b) 1-Methyl-3-[N-(4-amidinophenyl)thiomethyl]-chinoxalin-2-on- 6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1-Methyl-3-[N-(4-cyanophe nyl)thiomethyl]-chinoxalin-2-on-6-yl-carbonsäure-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Etha nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 23% der Theorie, C₂₈H₂₇N₅O₄S (543.64)
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 544
(M+Na)⁺ = 566

Beispiel 161 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[1.2-a]pyridin- 7-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid a) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo[1.2-a]pyridin- 7-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

1.4 g (4.6 mMol) 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo- [1.2-a]pyridin-7-yl-carbonsäure (hergestellt aus 4-Brom-1-(4- cyanophenyl)-1-penten-3-on und 2-Aminopyridin-4-carbonsäure methylester analog Y. Katsura et al. Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 1424-1438) wurden in 15 ml Thionylchlorid suspendiert und bis zur vollständigen Lösung 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Thionylchlorids wurde das Säure chlorid ohne weitere Reinigung in 15 ml Pyridin gelöst und bei 0°C mit 1.0 g (5.2 mMol) N-(2-ethoxycarbonylethyl)anilin ver setzt. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 30 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 15 ml 1N Salzsäure gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Ab destillieren des Lösungsmittels und Chromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid/Ethanol = 0 bis 2%) erhielt man ein braunes Öl.
Ausbeute: 1.48 g (64% der Theorie),
R_f-Wert: 0.73 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammmoniak = 90 : 10 : 1)

b) 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[1.2-a]pyridin- 7-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydro chlorid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophe nyl)ethyl]-imidazo[1.2-a]pyridin-7-yl-carbonsäure-N-phenyl- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 62% der Theorie, C₂₉H₃₁N₅O₃ (497.60)
R_f-Wert: 0.23 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 498

Beispiel 162 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[1.2-a]pyridin- 7-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophe nyl) ethyl]-imidazo[1.2-a]pyridin-7-yl-carbonsäure-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 92% der Theorie,
C₂₇H₂₇N₅O₃ (469.55)
R_f-Wert: 0.19 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 470
(M+Na)⁺ = 492
(M+2H)⁺⁺ = 235.7
(M+H+Na)⁺⁺ = 246.7
(M+2Na)⁺⁺ = 257.7

Beispiel 163 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-[(N-ethoxycarbonylethyl-N-methyl)-2-ami noethyl]-amid-dihydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-[(N- ethoxycarbonylethyl-N-methyl)-2-aminoethyl]-amid und ethano lischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 80% der Theorie,
C₃₁H₃₇N₇O₃ (555.7)
R_f-Wert: 0.24 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 556
(M+H+Na)⁺⁺ = 289.8
(M+2H)⁺⁺ = 278.8

Beispiel 164 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-[(N-hydroxycarbonylethyl-N-methyl)- 2-aminoethyl]-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-[(N- ethoxycarbonylethyl-N-methyl)-2-aminoethyl]-amid-dihydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 79% der Theorie,
C₂₉H₃₃N₇O₃ (527.6)
R_f-Wert: 0.43 (Reversed Phase Kieselgel RP-18; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalz-Lösung = 6 : 4)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 528
(M+H+Na)⁺⁺ = 275.6
(M+2H)⁺⁺ = 264.6

Beispiel 165 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxy-n-propyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(3-benzyloxy-n-pro pyl)-amid-hydrochlorid durch Hydrieren über Palladium/Kohle (10%) bei 5 bar Wasserstoffdruck und Raumtemperatur.
Ausbeute: 61% der Theorie,
C₂₆H₂₈N₆O₂ (456.6)
R_f-Wert: 0.70 (Reversed Phase Kieselgel RP-18; Methanol/5%ige wäßrige Kochsalz-Lösung = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 457
(M+H+Na)⁺⁺ = 240

Beispiel 166 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxy carbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyl oxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-car bonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und Na tronlauge.
Ausbeute: 97% der Theorie,
C₃₂H₃₇N₇O₅ (599.7)
R_f-Wert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 600
(M+H+Na)⁺⁺ = 311.7
(M+2H)⁺⁺ = 300.8
(M+2Na)⁺⁺ = 322.8

Beispiel 167 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxy-n- propyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 165 aus 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n- hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(3-benzyloxy-n-propyl)-amid durch kata lytische Debenzylierung.
Ausbeute: 26% der Theorie,
C₃₃H₄₀N₆O₄ (584.7)
R_f-Wert: 0.39 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1 )
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 585
(M+H+Na)⁺⁺ = 304
(M+Na)⁺ = 607

Beispiel 168 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(3-fluorphenyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-fluorphe nyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salz säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 42% der Theorie,
C₂₈H₂₉FN₆O₃ (516.6)
R_f-Wert: 0.31 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1 )
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 517
(M+H+Na)⁺⁺ = 270

Beispiel 169 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(4-fluorphenyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophen yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(4-fluorphen yl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 90% der Theorie,
C₂₈H₂₉FN₆O₃ (516.6)
R_f-Wert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 5 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 517
(M+H+Na)⁺⁺ = 270

Beispiel 170 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(3-fluorphenyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-fluorphen yl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natron lauge.
Ausbeute: 97% der Theorie,
C₂₆H₂₅FN₆O₃ (488.5)
R_f-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 489
(M+Na)⁺ = 511
(M+2Na)⁺⁺ = 267

Beispiel 171 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(4-fluorphenyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(4-fluorphen yl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 89% der Theorie,
C₂₆H₂₅FN₆O₃ (488.5)
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 489
(M+Na)⁺ = 511
(M+2Na)⁺⁺ = 267

Beispiel 172 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano-2- methoxy-phenyl)-aminomethyl]benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N- phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salz säure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 89% der Theorie,
C₂₉H₃₂N₆O₄ (528.6)
R_f-Wert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 529
(M+H+Na)⁺⁺ = 276
(M+2H)⁺⁺ = 265

Beispiel 173 1-Methyl-2-[N-[4-(N-4-ethylbenzoylamidino)phenyl]-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbo nylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und 4-Ethylbenzoyl chlorid.
Ausbeute: 64% der Theorie,
C₃₆H₃₇N₇O₄ (631.7)
R_f-Wert: 0.78 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 632
(M+H+Na)⁺⁺ = 327.8
(M+Na)⁺ = 654

Beispiel 174 1-Methyl-2-[N-[4-(N-benzyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminome thyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxy carbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisen säurebenzylester.
Ausbeute: 64% der Theorie,
C₃₅H₃₅N₇O₅ (633.6)
R_f-Wert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 634
(M+H+Na)⁺⁺ = 328.8
(M+Na)⁺ = 656

Beispiel 175 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)- amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2- methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N- phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natron lauge.
Ausbeute: 71% der Theorie,
C₂₇H₂₈N₆O₄ (500.6)
R_f-Wert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 501
(M+Na)⁺ = 523
(M+2Na)⁺⁺ = 273

Beispiel 176 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonyl ethyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano-2- methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N- (2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 67% der Theorie,
C₂₈H₃₁N₇O₄ (529.6)
R_f-Wert: 0.16 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 530

Beispiel 177 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonyl ethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2- methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N- (2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.
Ausbeute: 78% der Theorie,
C₂₆H₂₇N₇O₄ (501.6)
R_f-Wert: 0.12 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 502

Beispiel 178 1-Methyl-2-[N-[4-(N-benzyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hy droxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 104 aus 1-Methyl-2-[N-[4-(N-benz yloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und Natronlauge.
Ausbeute: 62% der Theorie,
C₃₃H₃₁N₇O₅ (605.7)
R_f-Wert: 0.26 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 606
(M+Na)⁺ = 628
(M-H+2Na)⁺ = 650
(M+2H)⁺⁺ = 303.8
(M+H+Na)⁺⁺ = 314.8
(M+2Na)⁺⁺ = 325.7

Beispiel 179 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(3-benzyloxy-n-propyl)-amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25 aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyano phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N- (3-benzyloxy-n-propyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Etha nol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 61% der Theorie,
C₃₃H₃₄N₆O₂ (546.7)
R_f-Wert: 0.19 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 547
(M+H+Na)⁺⁺ = 285

Beispiel 180 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(3-benzyloxy- n-propyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N- (3-benzyloxy-n-propyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisensäure- n-hexylester.
Ausbeute: 73% der Theorie,
C₄₀H₄₆N₆O₄ (674.9)
R_f-Wert: 0.46 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 675
(M+H+Na)⁺⁺ = 349
(M+Na)⁺ = 697
(M+K)⁺ = 713

Beispiel 181 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[1.2-a]pyridin- 7-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid- hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophe nyl)ethyl]-imidazo[1.2-a]pyridin-7-yl-carbonsäure-N-(2-pyri dyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und etha nolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.
Ausbeute: 53% der Theorie,
C₂₈H₃₀N₆O₃ (498.59)
R_f-Wert: 0.42 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 499
(M+2Na)⁺⁺ = 272
(M+H+Na)⁺⁺ = 261
(M+2H)⁺⁺ = 250

Beispiel 182 1-Methyl-2-[N-(3-amidino-pyridin-6-yl)-aminomethyl]-benzimid azol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)- amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(3-cyanopyri din-6-yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyri dyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid und Natronlauge.
Ausbeute: 40% der Theorie,
C₂₄H₂₄N₈O₃ (472.9)
R_f-Wert: 0.67 (Reversed Phase Kieselgel RP-8; Methanol/5%ige Kochsalz-Lösung = 1 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 473

Beispiel 183 1-Methyl-2-[N-[4-(N-hydroxylamidino)phenyl]-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-[2-(methan sulfonylaminocarbonyl)-ethyl]-amid a. 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-[2-(methansulfonylamino carbonyl)-ethyl]-amid

2.0 g (4.5 mMol) 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycar bonylethyl)-amid und 0.73 g (4.7 mMol) Carbonyldiimidazol wur den in 80 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Dimethylformamid gelöst und 30 Minuten bei Raumtemperatur und 2 Stunden bei 90°C ge rührt. Parallel dazu wurden 0.55 g (5.8 mMol) Methansulfon säureamid und 0.28 g (5.8 mMol) Natriumhydrid in 15 ml Dime thylformamid suspendiert und 2 Stunden bei Raumtemperatur ge rührt. Anschließend wurde diese Suspension bei Raumtemperatur zur Tetrahydrofuran-Lösung zugegeben. Nach 12 Stunden bei Raum temperatur wurden 50 ml Wasser zugesetzt und der pH-Wert auf 6.8 eingestellt. Die Lösung wurde 4× mit Methylenchlorid extra hiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Natrium sulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Kie selgel chromatographiert (Methylenchlorid/Ethanol (40 : 1)). Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft.
Ausbeute: 1.05 g (44% der Theorie),
C₂₆H₂₅N₇O₄S (531.6)
R_f-Wert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol = 9 : 1)

b. 1-Methyl-2-[N-[4-(N-hydroxylamidino)phenyl]-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-[2-(methansul fonylaminocarbonyl)-ethyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 96 aus 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophe nyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-[2-(methansulfonylaminocarbonyl)-ethyl]-amid und Hydroxylamin.

Beispiel 184 1-Methyl-2-[N-(5-amidino-thiazol-2-yl)-aminomethyl]-benzimida zol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(5-cyano- thiazol-2-yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Beispiel 185 1-Methyl-2-[N-(5-amidino-thiazol-2-yl)-aminomethyl]-benzimida zol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)- amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(5-amidino- thiazol-2-yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.

Beispiel 186 1-Methyl-2-[N-(2-amidino-pyrazin-5-yl)-aminomethyl]-benzimida zol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amid-hydrochlorid

Hergestellt analog Beispiel 25d aus 1-Methyl-2-[N-(2-cyano- pyrazin-5-yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid und ethanolischer Salzsäure, Ethanol und Ammoniumcarbonat.

Beispiel 187 1-Methyl-2-[N-(2-amidino-pyrazin-5-yl)-aminomethyl]-benzimida zol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)- amid

Hergestellt analog Beispiel 26 aus 1-Methyl-2-[N-(2-amidino- pyrazin-5-yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Natronlauge.

Beispiel 188 1-Methyl-2-[2-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-ethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)- ethyl]-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophe nyl)-ethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-te trazol-5-yl)-ethyl]-amid und Chlorameisensäure-n-hexylester.

Beispiel 189 1-Methyl-2-[N-(2-methoxy-4-n-pentoxycarbonylamidino-phenyl)- aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino- 2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlor ameisensäure-n-pentylester.
Ausbeute: 53% der Theorie,
C₃₅H₄₂N₆O₆ (642.7)
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 643
(M+H+Na)⁺⁺ = 333.4

Beispiel 190 1-Methyl-2-[N-(4-n-heptyloxycarbonylamidino-2-methoxy-phenyl)- aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino- 2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlor ameisensäure-n-heptylester.
Ausbeute: 68% der Theorie,
C₃₇H₄₆N₆O₆ (670.8)
R_f-Wert: 0.56 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 671
(M+H+Na)⁺⁺ = 347.4

Beispiel 191 1-Methyl-2-[N-(4-ethoxycarbonylamidino-2-methoxy-phenyl)-amino methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-eth oxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino- 2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisensäure-ethylester.
Ausbeute: 43% der Theorie,
C₃₁H₃₅N₇O₆ (601.7)
R_f-Wert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 602
(M+H+Na)⁺⁺ = 312.8

Beispiel 192 1-Methyl-2-[N-(2-methoxy-4-n-pentoxycarbonylamidino-phenyl)- aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino- 2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisensäure-n-pentylester.
Ausbeute: 72% der Theorie,
C₃₄H₄₁N₇O₆ (643.7)
R_f-Wert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 644
(M+H+Na)⁺⁺ = 333.9

Beispiel 193 1-M 04570 00070 552 001000280000000200012000285910445900040 0002019751939 00004 04451ethyl-2-[N-(2-methoxy-4-n-heptyloxycarbonylamidino-phenyl)- aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)- N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid

Hergestellt analog Beispiel 90 aus 1-Methyl-2-[N-(4-amidino- 2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid-hydrochlorid und Chlorameisensäure-n-heptylester.
Ausbeute: 55% der Theorie,
C₃₆H₄₅N₇O₆ (671.8)
R_f-Wert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1)
EKA-Massenspektrum: (M+H)⁺ = 672
(M+H+Na)⁺⁺ = 347.9

Beispiel 194 Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff	75,0 mg
Mannitol	50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 10,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lö sung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 195 Trockenampulle mit 35 mg Wirkstoff pro 2 ml

Zusammensetzung:

Wirkstoff	35,0 mg
Mannitol	100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke	ad 2,0 ml

Herstellung

Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet.

Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.

Beispiel 196 Tablette mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Milchzucker	98,0 mg
(3) Maisstärke	50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	15,0 mg
(5) Magnesiumstearat	2,0 mg
215,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.

Beispiel 197 Tablette mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Milchzucker	136,0 mg
(3) Maisstärke	80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon	30,0 mg
(5) Magnesiumstearat	4,0 mg
600,0 mg

Herstellung

(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zuge mischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.

Beispiel 198 Kapsel mit 50 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff	50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	50,0 mg
(4) Magnesiumstearat	2,0 mg
160,0 mg

Herstellung

(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Beispiel 199 Kapsel mit 350 mg Wirkstoff

Zusammensetzung:

(1) Wirkstoff	350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet	46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert	30,0 mg
(4) Magnesiumstearat	4,0 mg
430,0 mg

Herstellung

Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.

Beispiel 200 Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff	100,0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 1500)	600,0 mg
Polyethylenglykol (M. G. 6000)	460,0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat	840,0 mg
2000,0 mg

Claims

1. Disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
R_a - A - Het - B - Ar - E, (I)
in der
A eine mit dem Benzo-, Pyrido-, Pyrimido-, Pyrazino-, Pyrida zino- oder Thienoteil des Restes Het verknüpfte Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Teile außerdem keinen Rest R₁ enthalten können,
B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem Rest Het oder Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR₁-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-6-Alkylgruppe dar stellt,
E eine Cyano- oder R_bNH-C(=NH)-Gruppe, in der
R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-3-Al kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylen- oder Naphthylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe sub stituiertes Stickstoffatom, wobei zusätzlich eine oder zwei nichtangulare Methingruppen in dem Phenylteil des vorste hend erwähnten bicyclischen Heterocyclus jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
oder X eine gegebenenfalls durch den Rest R₁ substituierte Methingruppe, wobei R₁ wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Y ein gegebenenfalls durch eine C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cyc loalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
oder Het eine Gruppe der Formeln
oder
wobei
R₁ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
einer der Reste D oder G ein Stickstoffatom und der andere der Reste D oder G eine Methingruppe darstellen,
und R_a eine C_1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die C_1-3-Alkylgruppe zusätzlich durch eine Carboxylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann,
oder eine R₂NR₃-Gruppe, in der
R₂ eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-6-Al kyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, C_1-3-Alkylsulfonyl aminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Trifluorsul fonylamino-, Trifluorsulfonylaminocarbonyl- oder 1H-Tetra zolylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Hydroxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, Carboxy- C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Al kyl) C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituier te C_2-4-Alkylgruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Koh lenstoffatom nicht substituiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierte Piperidinylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine gege benenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, eine C_3-6-Alkenyl oder C_3-6-Al kinylgruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R₂NR₃-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Benzyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thia zolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidi nyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrrolyl-, Thienyl- oder oder Imidazolylgruppe oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-4-Alk oxycarbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloal kyleniminogruppe, an welche zusätzlich ein Phenylring an kondensiert sein kann, darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.

2. Disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine mit dem Benzo-, Pyrido-, Pyrimido-, Pyrazino-, Pyrida zino- oder Thienoteil des Restes Het verknüpfte Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Teile außerdem keinen Rest R₁ enthalten können,
B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem Rest Het oder Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR₁-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe dar stellt,
E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe, in der
R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C_1-3-Al kylgruppe oder einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Trifluormethyl-, C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylengruppe,
eine gegebenenfalls im Kohlenstoffgerüst durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe,
Het einen bicyclischen Heterocyclus der Formel
in der
X ein Stickstoffatom und
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein gegebenenfalls durch eine C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe sub stituiertes Stickstoffatom, wobei zusätzlich eine oder zwei nichtangulare Methingruppen in dem Phenylteil des vorste hend erwähnten bicyclischen Heterocyclus jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können,
oder X eine gegebenenfalls durch den Rest R₁ substituierte Methingruppe, wobei R₁ wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Y ein gegebenenfalls durch eine C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cyc loalkylgruppe substituiertes Stickstoffatom darstellen,
oder Het eine Gruppe der Formeln
oder
wobei
R₁ wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
einer der Reste D oder G ein Stickstoffatom und der andere der Reste D oder G eine Methingruppe darstellen,
und R_a eine C_1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die C_1-3-Alkylgruppe zusätzlich durch eine Carboxylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann,
oder eine R₂NR₃-Gruppe, in der
R₂ eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-6-Al kyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, C_1-3-Alkylsulfonyl aminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Trifluorsul fonylamino-, Trifluorsulfonylaminocarbonyl- oder 1H-Tetra zolylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Hydroxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, Carboxy- C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Al kyl)-C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituier te C_2-4-Alkylgruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Koh lenstoffatom nicht substituiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substitu ierte Piperidinylgruppe und
R₃ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine gege benenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, eine C_3-6-Alkenyl- oder Alkinyl gruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R₂NR₃-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl gruppe substituierte Benzyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thia zolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Py ridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Imida zolyl- oder Piperidinylgruppe oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-4-Alk oxycarbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloal kyleniminogruppe, an welche zusätzlich ein Phenylring an kondensiert sein kann, darstellen
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

3. Disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine mit dem Benzo-, Pyrido-, Pyrimido-, Pyrazino-, Pyrida zino- oder Thienoteil des Restes Het verknüpfte Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Teile außerdem keinen Rest R₁ enthalten können,
B eine Ethylengruppe, in der die Methylengruppe, die mit dem Rest Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NR₁-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-4-Alkylgruppe dar stellt,
E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe, in der
R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C_1-9-Alkoxycarbo nyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonyl-, Benzoyl-, p-C_1-3-Alkyl-benzoyl- oder Pyridinoylgruppe, wobei der Ethoxyteil in 2-Stellung der vorstehend erwähnten C_1-9-Alkoxycarbonylgruppe zusätzlich durch eine C_1-3-Alkyl sulfonyl- oder 2-(C_1-3-Alkoxy)-ethylgruppe substituiert sein kann, darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, durch eine Methyl Ethyl- oder Methoxygruppe substituierte 1,4-Phenylengruppe oder eine 2,5-Thienylengruppe,
Het einen 1-(C_1-3-Alkyl)-2,5-benzimidazolylen-, 1-Cycopropyl- 2,5-benzimidazolylen-, 2,5-Benzthiazolylen-, 1-(C_1-3-Alkyl)- 2,5-indolylen-, 1-(C_1-3-Alkyl)-2,5-imidazo[4,5-b]pyridinylen-, 3-(C_1-3-Alkyl)-2,7-imidazo[1,2-a]pyridinylen oder 1-(C_1-3-Al kyl)-2,5-thieno[2,3-d]imidazolylengruppe und
R_a eine R₂NR₃-Gruppe, in der
R₂ eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-6-Al kyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, C_1-3-Alkylsulfonyl aminocarbonyl- oder 1H-Tetrazol-5-ylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Carboxy-C_1-3-alkyl amino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Al kyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alk oxycarbonyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituierte C_2-4-Alkyl gruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Kohlenstoffatom nicht substituiert sein kann,
R₃ eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, eine Propargylgruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R₂NR₃-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenen falls durch eine Methylgruppe substituierte Pyrazolyl-, Py ridazolyl- oder Pyridinylgruppe oder
R₂ und R₃ zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoff atom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-4-Alk oxycarbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cyclo alkyleniminogruppe, an welche zusätzlich ein Phenylring an kondensiert sein kann, darstellen
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

4. Disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine mit dem Benzo-, Pyrido- oder Thienoteil des Restes Het verknüpfte Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, wobei die vorstehend erwähnten Teile außerdem keinen Rest R₁ enthalten können,
B eine Ethylengruppe, in der die Methylengruppe, die mit dem Rest Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine -NR₁-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe, in der
R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C_1-9-Alkoxycar bonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Ben zoyl-, p-C_1-3-Alkyl-benzoyl- oder Nicotinoylgruppe, wobei der Ethoxyteil in 2-Stellung der vorstehend erwähnten C_1-9-Alkoxycarbonylgruppe zusätzlich durch eine C_1-3-Al kylsulfonyl- oder 2-(C_1-3-Alkoxy)-ethylgruppe substituiert sein kann, darstellt,
Ar eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, durch eine Methyl-, Ethyl- oder Methoxygruppe substituierte 1,4-Phenylengruppe oder eine 2,5-Thienylengruppe,
Het einen 1-Methyl-2,5-benzimidazolylen-, 1-Cyclopropyl- 2,5-benzimidazolylen-, 2,5-Benzthiazolylen-, 1-Methyl-2,5-in dolylen-, 1-Methyl-2,5-imidazo[4,5-b]pyridinylen-, 3-Methyl- 2,7-imidazo[1,2-a]pyridinylen- oder 1-Methyl-2,5-thieno[2,3-d] imidazolylengruppe und
R_a eine R₂NR₃-Gruppe, in der
R₂ eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-6-Al kyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methylsulfonylamino carbonyl- oder 1H-Tetrazol-5-ylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Carboxy-C_1-3-alkyl amino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Al kyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alk oxycarbonyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituierte C_2-3-Alkyl gruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Kohlenstoffatom nicht substituiert sein kann, und
R₃ eine Propargylgruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R₂NR₃-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chlor atom, durch eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridinylgruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

5. Disubstituierte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A eine mit dem Benzo- oder Thienoteil des Restes Het verknüpfte Carbonylgruppe,
B eine Ethylengruppe, in der die Methylengruppe, die mit dem Rest Ar verknüpft ist, durch eine -NR₁-Gruppe ersetzt sein kann, wobei
R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt,
E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe, in der
R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C_1-9-Alkoxycarbo nyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzoyl-, p-C_1-3-Alkyl-benzoyl- oder Nicotinoylgruppe, wobei der Ethoxyteil in 2-Stellung der vorstehend erwähnten C_1-9-Alk oxycarbonylgruppe zusätzlich durch eine Methylsulfonyl- oder 2-Ethoxy-ethylgruppe substituiert sein kann, dar stellt,
Ar eine gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe substituierte 1,4-Phenylengruppe oder eine 2,5-Thienylengruppe,
Het einen 1-Methyl-2,5-benzimidazolylen-, 2,5-Benzthiazolylen-, 1-Methyl-2,5-indolylen- oder 1-Methyl-2,5-thieno[2,3-d]imidazo lylengruppe und
R_a eine R₂NR₃-Gruppe, in der
R₂ eine C_1-3-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-6-Al kyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Methylsulfonylamino carbonyl- oder 1H-Tetrazol-5-ylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Carboxy-C_1-3-alkyl amino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Al kyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alk oxycarbonyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituierte C_2-3-Alkyl gruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Kohlenstoffatom nicht substituiert sein kann, und
R₃ eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom substituierte Phenylgruppe oder eine 2-Pyridinylgruppe darstellen,
bedeuten, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.

6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I:

(a) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazol-5-carbon säure-N-phenyl-N-(2-carboxyethyl)-amid,
(b) 2-[N-(4-Amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzthiazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
(c) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
(d) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amid,
(e) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid,
(f) 1-Methyl-2-[2-(2-amidinothiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
(g) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
(h) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl) ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
(i) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid,
(j) 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- carbonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid,
(k) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amid,
(l) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonyl ethyl)-amid,
(m) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonyl ethyl)-amid,
(n) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benz imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)- amid,
(o) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-[(N-hydroxycarbonylethyl-N-methyl)- 2-aminoethyl]-amid,
(p) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(3-fluorphenyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)- amid,
(q) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(4-fluorphenyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)- amid,
(r) 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonyl ethyl)-amid,
(s) 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbo nylethyl)-amid,
(t) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)aminomethyl]-indol-5-yl-car bonsäure-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amid und
(u) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)aminomethyl]-thieno[2.3-d] imidazol-5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)- amid,

7. 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amid, dessen Prodrugs, dessen Doppelprodrugs und dessen Salze.

8. 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol- 5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amid, dessen Prodrugs, dessen Doppelprodrugs und dessen Salze.

9. 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycar bonylmethyl)-amid, dessen Prodrugs, dessen Doppelprodrugs und dessen Salze.

10. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, in denen E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe dar stellt.

11. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, in denen E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 10 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungs mitteln.

12. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 9, in denen E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 10 zur Herstellung eines Arznei mittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung, einer thrombinhemmender Wirkung und einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen.

13. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, in denen E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe darstellt, oder ein Salz gemäß Anspruch 11 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den An sprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß

a. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine R_bNH-C(=NH)-Gruppe bedeutet, in der R_b ein Was serstoffatom, eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkylgruppe darstellt, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
R_a - A - Het - B - Ar - C(=NH)- Z₁, (II)
in der
A, B, Ar, Het und R_a wie in den Ansprüchen 1 bis 9 definiert sind und
Z₁ eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
H₂N - R_b, (III)
in der
R_b ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder C_1-3-Alkylgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
b. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R_a-A-Gruppe und E mit der Maßgabe wie in den Ansprü chen 1 bis 9 erwähnt definiert sind, daß die R_a-A-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E wie in den Ansprüchen 1 bis 9 defi niert ist oder die R_a-A-Gruppe wie in den Ansprüchen 1 bis 9 erwähnt definiert ist und E eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die R_a-A-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R_a' - A - Het - B - Ar - C - E', (IV)
in der
A, B, Ar und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 9 definiert sind und
die R_a'-A-Gruppe und E' die für die R_a-A-Gruppe und E in den Ansprüchen 1 bis 9 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe be sitzen, daß die R_a'-A-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und E wie in den Ansprüchen 1 bis 9 definiert ist oder E' eine durch Hydro lyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH₂-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt und die R_a'-A-Gruppe die für die R_a-A-Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 9 erwähnten Bedeutungen aufweist oder die R_a'-A-Gruppe eine durch Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe überführbare Gruppe enthält und E' eine durch Hydrolyse, Behan deln mit einer Säure oder Base, Thermolyse oder Hydrogenolyse in eine NH₂-C(=NH)-Gruppe überführbare Gruppe darstellt,
mittels Hydrolyse, Behandeln mit einer Säure oder Base, Thermo lyse oder Hydrogenolyse in eine Verbindung der allgemeinen For mel I übergeführt wird, in der die R_a-A-Gruppe und E mit der Maßgabe wie in den Ansprüchen 1 bis 9 erwähnt definiert sind, daß die R_a-A-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E wie in den Ansprüchen 1 bis 9 definiert ist oder die R_a-A-Gruppe die in den Ansprüchen 1 bis 9 erwähnten Bedeutungen aufweist und E eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt oder die R_a-A-Gruppe eine Carboxygruppe enthält und E eine NH₂-C(=NH)-Gruppe darstellt, übergeführt wird oder
c. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der die R_a-A-Gruppe eine der bei der Definition der R_a-A- Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 9 erwähnten Estergruppen enthält, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R_a'' - A - Het - B - Ar - E, (V)
in der
B, E, Ar und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 9 definiert sind und
R_a''-A-Gruppe die für die R_a-A-Gruppe in den Ansprüchen 1 bis 9 erwähnten Bedeutungen mit der Maßgabe aufweist, daß die R_a''-A- Gruppe eine Carboxylgruppe oder eine mittels eines Alkohols in eine entsprechende Estergruppe überführbare Gruppe enthält, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel
HO - R₇, (VI)
in der
R₇ der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 9 erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R₆-CO-O-(R₅CR₆)- Gruppe für eine Carboxylgruppe darstellt, oder mit deren Formamidacetalen
oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₂ - R₈, (VII)
in der
R₈ der Alkylteil einer der in den Ansprüchen 1 bis 9 erwähnten in-vivo abspaltbaren Reste mit Ausnahme der R₆-CO-O-(R₅CR₆)- Gruppe für eine Carboxylgruppe und
Z₂ eine Austrittsgruppe darstellen, umgesetzt wird oder
d. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R_b einen in vivo abspaltbaren Rest darstellt, eine Ver bindung der allgemeinen Formel
R_a - A - Het - B - Ar - C(=NH)-NH₂, (VIII)
in der
R_a, A, Het, B und Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 9 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z₂ - R₅, (IX)
in der
R₅ einen in vivo abspaltbaren Rest und
Z₂ eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
e. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R_a - A - Het - B' - Ar - E, (X)
in der
A, E, Ar, Het und R_a wie in den Ansprüchen 1 bis 9 definiert sind und
B' eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Sulfenyl- oder Sulfinylgruppe ersetzt ist, darstellt, oxidiert wird oder
f. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe und B eine Ethylengruppe, in der eine Methylengruppe, die entweder mit dem Rest Het oder Ar verknüpft ist, durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sul finyl-, Sulfonyl-, Carbonyl- oder -NR₁-Gruppe ersetzt ist, darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
R_a - A - Het - U, (XI)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
V - Ar - CN, (XII)
in denen
R_a, A, Ar und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 9 erwähnt defi niert sind,
einer der Reste U oder V eine HO-, HS-, HOSO-, HOSO₂- oder HNR₁-Gruppe und der andere der Reste eine Z₃CH₂-Gruppe dar stellen, wobei R₁ wie in den Ansprüchen 1 bis 9 definiert ist und Z₃ eine nukleofuge Austrittsgruppe bedeuten, umgesetzt wird oder
g. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Cyanogruppe und R_a eine R₂NR₃-Gruppe darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
H - A - Het - B - Ar - CN, (XIII)
in der
A, B, Het und Ar wie in den Ansprüchen 1 bis 9 erwähnt defi niert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der
R₂ und R₃ wie in den Ansprüchen 1 bis 9 erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder
h. zur Herstellung einer Benzimidazolyl-, Benzthiazolyl- oder Benzoxazolylverbindung der allgemeinen Formel I, in der B eine Ethylengruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, A und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 9 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CO - CH₂CH₂ - Ar - E, (XVI)
in der
Ar und E wie in den Ansprüchen 1 bis 9 erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder
i. zur Herstellung einer Chinoxalin-2-on-Verbindung der allge meinen Formel, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
R_a, R₁ und A wie in den Ansprüchen 1 bis 9 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HO-CO - COCH₂ - Ar - E, (XVIII)
in der
Ar und E wie in den Ansprüchen 1 bis 9 erwähnt definiert sind, oder mit deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird oder
j. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R₂ eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine Alkylsulfonyl aminocarbonylgruppe substituiert ist, eine Verbindung der all gemeinen Formel
in der
R₃, A, B, E, und Het wie in den Ansprüchen 1 bis 9 erwähnt definiert sind und
R₂' eine C_1-4-Alkylgruppe, die durch eine Carboxygruppe substi tuiert ist, darstellt oder deren reaktionsfähigen Derivaten, mit einem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel
C_1-3-Alkyl-SO₂-NH₂, (XX)
umgesetzt wird und
erforderlichenfalls ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.