SA98190047B1 - حلقات مخلطة ثنائية الحلقة تحمل بديلين، طريقة تحضيرها واستخدامها بصفتها تراكيب صيدلية - Google Patents

حلقات مخلطة ثنائية الحلقة تحمل بديلين، طريقة تحضيرها واستخدامها بصفتها تراكيب صيدلية Download PDF

Info

Publication number
SA98190047B1
SA98190047B1 SA98190047A SA98190047A SA98190047B1 SA 98190047 B1 SA98190047 B1 SA 98190047B1 SA 98190047 A SA98190047 A SA 98190047A SA 98190047 A SA98190047 A SA 98190047A SA 98190047 B1 SA98190047 B1 SA 98190047B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
methyl
amide
group
phenyl
aminomethyl
Prior art date
Application number
SA98190047A
Other languages
English (en)
Inventor
اوي ريس
جان ماري ستاسن
نوربرت هويل
هننج بريبكي
وولفجانج وينن
Original Assignee
بوهرنجر انجلهايم فارما جي ام بي اتش اند كو. كيه جي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26034058&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA98190047(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19706229A external-priority patent/DE19706229A1/de
Priority claimed from DE1997151939 external-priority patent/DE19751939A1/de
Application filed by بوهرنجر انجلهايم فارما جي ام بي اتش اند كو. كيه جي filed Critical بوهرنجر انجلهايم فارما جي ام بي اتش اند كو. كيه جي
Publication of SA98190047B1 publication Critical patent/SA98190047B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

مهمة، بصفة خاصة في تثبيط الثرومبين thrombin وإطالة زمن الثرومبين thrombin. 13الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بحلقات مخلطة ثنائية تحمل بديلين bicyclic disubstitutedheterocycles بالصيغة العامة (Ra - A - Het :(I B - Ar - E -، حيث تكون Ra و Het ،Ar، B ،A كما عرفت في عنصر الحماية ١. ويتعلق الاختراع كذلك بالزمراء التناوبية tautomers، الزمراء الفراغية stereoisomers، المخاليط mixtures، والأملاح salts منها، التي لها خواص مهمة. ولذلك، تمثل المركبات بالصيغة العامة I المبينة أعلاه، حيث يشير E إلى مجموعة سيانو cyano، منتجات وسيطة intermediate products مهمة تستخدم لإنتاج المركبات الأخرى بالصيغة العامة (I). وعلاوة على ذلك، يكون للمركبات بالصيغة العامة (I) المبينة أعلاه، حيث يشير E إلى مجموعة -RbNH -(C(=NH، خواص عقاقيرية pharmacological

Description

¥ حلقات مخلطة ثنائية تحمل بديلين؛ طريقة تحضيرها واستخدامها بصفتها تراكيب صيدلية ‎Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation and the use thereof as‏ ‎pharmaceutical compositions‏ الوصف الكامل الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الراهن بحلقات مخلطة ثنائية تحمل بديلين ‎disubstituted bicyclic‏ ‎heterocycles‏ بالصيغة العامة ‎A - Het - 8 - Ar - 8‏ - يق )( ° الزمراء التناوبية ‎tautomers‏ الزمراء الفراغية ‎Jalal stereoisomers‏ والأملاح ‎salts‏ منهاء بصفة خاصة الأملاح المقبولة قسيولوجياً ‎\¢ia physiologically acceptable salts‏ =& أحماض ‎acids‏ أو قواعد ‎bases‏ عضوية عنممع:ه أو غير عضوية ‎inorganic‏ لها خواص مهمة. وتمثل المركبات بالصيغة العامة 1 المبينة أعلاه حيث يشير 8 إلى مجموعة ‎٠‏ سيانو ‎cyano‏ مركبات وسيطة ‎intermediates‏ مهمة تستخدم لتحضير المركبات الأخرى بالصيغة العامة ‎of‏ ويكون للمركبات بالصيغة العامة 1 المبينة أعلاه حيث يشير 8 إلى ‎(RENH-C(=NH)- ic sans‏ والزمراء التناوبية ‎tautomers‏ والزمراء الفراغية ‎stereoisomers‏ ‏منها خواص عقاقيرية ‎pharmacological‏ مفيدة؛ بصفة خاصة تثبيط ‎thrombin- (pes All‏ ‎inhibiting activity‏ وتأثير في زيادة زمن الترومبين ‎.thrombin‏ ‎yo‏ وبالتالي؛ يتعلق الطلب الراهن بالمركبات الجديدة بالصيغة العامة 1 المبينة أعلاه وطريقة تحضيرهاء_التراكيب_ ‎dual‏ التي تحتوي على المركبات_الفعالة عقاقيريا واستخدامها. ااا v ‏وفي الصيغة العامة المبينة أعلاه‎ ‏البنزو‎ moiety ‏مرتبطة بشق‎ sulphonyl ‏أو كبريتونيل‎ carbonyl ‏يشير إلى مجموعة كربونيل‎ A «Het ‏في المجموعة‎ thieno ‏الثيينو‎ pyrido ‏البيريدو‎ benzo methylene ‏قد يستعاض عن مجموعة المثيلين‎ Cus ethylene (pl) ‏يشير إلى مجموعة‎ B
Cua -NR;- ‏أو بمجموعة‎ sulphur ‏أو كبريت‎ oxygen ‏بذرة أكسجين‎ Ar ‏المرتبطة بالمجموعة‎ ° (Cru-alkyl JSI-C 4 4c sana ‏أو‎ hydrogen ‏يشير إلى ذرة هيدروجين‎ R,
Cus RNH-C(=NH)- 4c sane ‏يشير إلى‎ © ~Ci.g chydroxy ‏مجموعة هيدروكسي‎ chydrogen ‏يشير إلى ذرة هيدروجين‎ Ry ‏ألكوكسي كربونيل اليصه امه ني<وكالة-و 01 هكسيلوكسي كربونيل‎ phenyl- ‏كربونيل‎ SSC ‏فنيل- و‎ «cyclohexyloxycarbonyl ٠١ p-C1.3-alkyl- ‏بارا-و.,©-ألكيل-بنزويل‎ benzoyl Jas «Cjp.3-alkoxycarbonyl ‏الذي يوجد‎ ethoxy ‏بينما قد يحمل شق الإثوكسي‎ cpyridinoyl ‏أو بيريدينويل‎ benzoyl ‏مجموعة-و.(0- ألكوكسي كربونيل الإددتاته»<ه»21-و.© المذكورة‎ YT ‏في الموقع‎
C1.3-alkylsulphonyl ‏من مجموعة--(©-ألكيل-كبريتونيل‎ Nilay ‏أعلاه بشكل إضافي‎ «2-(C 3-alkoxy)-ethyl ‏أو 7-(-ور©- الكوكسي)- إثيل‎ Vo ‏بدائلاً بشكل اختياري من ذرة كلور‎ 1 4-phenylene ‏-فنيلين تحمل‎ 40٠ ‏يشير إلى مجموعة‎ Ar ‏أو يشير إلى مجموعة‎ methoxy ‏أو مثوكسي‎ ethyl ‏إثيل‎ «methyl ‏أو من مجموعة مثيل‎ chlorine «2,5-thienylene ‏كينيلين‎ - 7 1-0: ‏يشير إلى مجموعة. ١-(د.©- ألكيل)-7؛©-بنزيميدازوليلين -(انوللة-و‎ Het 1-cyclopropyl- ‏حلقي- 7 -بنزيميدازوليلين‎ Jug) «2,5-benzimidazolylene Ye. ‏ألكيل)-‎ - © 5) ١ «2,5-benzothiazolylene ‏7ء©-بنزوثيازوليلين‎ <2,5-benzimidazolylene [30g] ‏ألكيل)-7؛©-إيميدازو‎ -0©-3(- ١ ¢1-(Cq_3-alkyl)-2,5-indolylene ‏إندوليلين‎ - ٠7 —( ‏الوا 1-3 ©-ألكيل‎ «1-(Cq.3-alkyl)-2,5-imidazo[4,5-b]pyridinylene ‏بيريدينيلين‎ ‎-0ي(-١ ‏أو‎ 3-(Cq_3-alkyl)-2,7-imidazo[ 1,2-a]pyridinylene ‏؟-أ] بير يدينيلين‎ ١[ ‏إيميدازو‎ ‏و‎ 1-(Cy_3-alkyl)-2,5-thieno[2,3-d}imidazolylene ‏إيميداز وليلين‎ [FY] ‏ألكيل)- 7 -ثيينو‎ Yo o.Y
¢ ‎R,‏ يشير إلى مجموعة ‎RoNRs-‏ حيث ‎Ry‏ يمثل مجموعة ‎Cppalkyl JSC yg‏ قد تحمل بدائل من مجموعة كربوكسي ‎«carboxy‏ 6 - الكيلوكسي كربوتيل ‎«Cp_g-alkyloxycarbonyl‏ بنزيلوكسي كربوتيل ‎Kl-Cy3 cbenzyloxycarbonyl‏ 3 كبريتوتيسل أمينو كربونيسل ‎C1.3-alkylsulphonylamino carbonyl °‏ أو ١13-تترازوليل‏ ) °( ‎H-tetrazol-5-yl‏ 1«
مجموعة © - ألكيل ‎Cp 4-alkyl‏ قد تحمل بدائل من ‎de gana‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ ‏بنزيلوكسي ‎<benzyloxy‏ كربوكسي- و ‎«carboxy-C1_3-alkyl amino sisal J—Si-C‏ د(©0-ألكوكسي كربوتيل- و01 - ألكيل ‎«C1.3-alkoxycarbonyl-C1_3-alkylamino sia‏ ت-(ير©- ألكيل)-كربوكسي- و :0- ألكيل أمينى ‎N-(C1_z-alkyl)-carboxy-‏
‎Cj.3-alkylamino ٠١‏ أو ‎3)-N‏ © - ألكيل)- د :© - الكوكسي كربونيل-و-1©- ألكيل أمينو مسصتصدابوللة- 2 ©-أنيده طاتدهن«وكالة-2 ©-(انزعللة-2-(©)-21»_بينما ا لا تحمل ذرة الكربون ‎carbon‏ التي توجد عند الموقع- ألفا ‎a-position‏ بالنسبة لذرة النتروجين ‎nitrogen‏ ‏المعادة في المجموعات المذكورة أعلاه ‎ly‏ ‎Ry‏ يشير إلى مجموعة ‎C37‏ ألكيل حلقي ‎«C3.7-cycloalkyl‏ مجموعة بروبارجيل
‎cpropargyl vo‏ حيث لا يرتبط الجزء غير المشبع مباشرة بذرة النتروجين ‎nitrogen‏ في المجموعة ‎(RHNR3‏ مجموعة فنيل ‎phenyl‏ تحمل بدائل بشكل اختياري من ذرة فلور ‎fluorine‏ أو كلور ‎ cchlorine‏ من ‎methyl (ia Ac gana‏ أو ‎¢methoxy (oS gic‏ مجموعة بيرازوليل ‎cpyrazolyl‏ بيريدازوليل ‎pyridazolyl‏ أو بيريدينيل ‎pyridinyl‏ تحمل بدائل بشكل اختياري من مجموعة مثيل ‎methyl‏ أو
‎Y.‏ د وو يشيران بالإضافة إلى ذرة النتروجين ‎nitrogen‏ الموجودة بينهما إلى مجموعة ألكيلين حلقي ‎cloalkyleneimino sire)‏ بها © إلى ‎١‏ أعضاء تحمل بشكل اختياري ‎Sly‏ من كربوكسي ‎carboxy‏ أو 4 (©-الكوكسي كربونيل ‎«Cj _g-alkoxycarbonyl‏ قد تدمج بها حلقة فنيل ‎phenyl ring‏ بشكل إضافي؛ الزمراء التناوبية 10<565:؛ الزمراء الفراغية ‎stereoisomers‏ والأملاح منها.
‎Yo‏ وتتمثل المركبات المفضلة ‎Gig‏ للصيغة العامة 1 المبينة أعلاه في تلك حيث
‎oY
° ‎A‏ يشير إلى مجموعة كربونيل ‎carbonyl‏ أو كبريتونيل ‎sulphonyl‏ مرتبطة بشق ‎moiety‏ البنزو ‎benzo‏ البيريدو ‎«pyrido‏ الثيينو ‎thieno‏ في المجموعة ‎‘Het‏ ‏8 يشير إلى مجموعة إثيلين ‎Cua ethylene‏ قد يستعاض عن ‎dc jana‏ المثيلين ‎methylene‏ ‏المرتبطة بالمجموعة ‎Ar‏ بذرة أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎sulphur‏ أو بمجموعة -.18-؛ حيث ° .1 يشير إلى ذرة هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة مثيل ‎«methyl‏ ‏8 يشير إلى مجموعة ‎Cua RNH-C(=NH)-‏ ‎Ry‏ يشير إلى 300 هيدروجين ‎ic gene hydrogen‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ و(0- الكوكسي كربونيل ‎«C1.9-alkoxycarbonyl‏ هكسيلوكسي كربونيل ‎ccyclohexyloxycarbonyl‏ بتزيلوكسي كربونيل الإصوطاته10776برجدهط» بنزويل ‎«benzoyl‏ ‎y.‏ بارا-د.,©-ألكيل-بنزويل ‎p-Cp_z-alkyl-benzoyl‏ أو نيكوتينويل ‎Lay cnicotinoyl‏ قد يحمل شق الإثوكسي ‎ethoxy‏ الذي يوجد في الموقع ‎Y=‏ في مجموعة-و.(©-ألكوكسي كربونيل ‎Cp_g-alkoxycarbonyl‏ المذكورة أعلاه بشكل إضافي ‎ly‏ من مجموعة- د :©- ألكيل- كب ريتونيل ‎Cp3-alkylsulphonyl‏ أو 7-(-3:©- الكوكسي)- إثيل ‎«2-(Cq _3-alkoxy)-ethyl‏ ‎Ar ve‏ يشير إلى مجموعة )£0 -فنيلين ‎1,4-phenylene‏ تحمل بدائلا بشكل اختياري من ذرة كلور ‎chlorine‏ أو من مجموعة مثيل ‎methyl‏ إثيل ‎ethyl‏ أو مثوكسي ‎methoxy‏ أو يشير إلى مجموعة 7 -ثيينيلين ‎«2,5-thienylene‏ ‎Het‏ يشير إلى مجموعة. ١-(و.:©-ألكيل)-7ء©-بنزيميدازوليلين‏ -(اوللة-د:0)-1 ‎dla ليبورب-١ «2,5-benzimidazolylene‏ — 7 ©-بنزيميدازوليلين ‎1-cyclopropyl-‏ ‎5-benzimidazolylene Y-‏ 2( 7ء©<-بنزوثيازوليلين ‎١ «2,5-benzothiazolylene‏ )3 :© - ألكيل)- 7 -إندوليلين| ‎[o-ocf] وزاديميإ-*ء7-ليثم-١ (14(Cj_3-alkyl)-2,5-indolylene‏ بيريدينيلين ‎[=Y] قوزاديميإ-١7ت-ليثما I-methyl-2,5-imidazof4,5-b]pyridinylene‏ بيريدينيلين ‎3-methyl-2,7-imidazo[1,2-a]pyridinylene‏ أو ١-مثيل-7؛#©-ثيينو‏ [7-د] إيميدازوليلين ‎1-methyl-2,5-thieno[2,3-d]imidazolylene‏ و ‎R, Yo‏ يشير إلى مجموعة -ي10315 ‎Cua‏ ‎o.Y‏
+ ‎Ry‏ يمثل مجموعة د-.©- ألكيل ‎Cpyalkyl‏ قد تحمل بدائل من مجموعة كربوكسي ‎«carboxy‏ 6 - الكيلوكسي كربونيل ‎«Cy _g-alkyloxycarbonyl‏ بتزيلوكسي كربونيسل ‎cbenzyloxycarbonyl‏ مثيل كبريتونيل أمينو ‎methylsulphonylamino carbonyl J a1 S‏ أو ‎¢1H-tetrazol-5-yl (©) Jal) iH)‏ مجموعة و.و©-ألكيل ‎Cp 3-alkyl‏ قد تحمل بدائل من مجموعة هيدروكسي ‎hydroxy‏ ‏بنزيلوكسي ‎<benzyloxy‏ كربوكسي-3.©- ألكيل أمينو ‎«carboxy-Cj_3-alkyl amino‏ 3 ©-الكوكسي كربونيل-و.01- ألكيل أمينو ‎«C1.3-alkoxycarbonyl-C{_3-alkylamino‏ ‏1( :©- الكيل)-كربوكسي- و.:©- ألكيل أمينى ‎N~(C_3-alkyl)-carboxy-‏ ‏ممنسهابولله-و :© أو 17 -(و:©- ألكيل)-د©-ألكوكسي كربونيل-.(©- ألكيل أمينو ‎ye‏ مصنسهابوللة- و ©- أنه تهل7ه:01-2-211-(91ال01-7-2)-7_بينما لا تحمل ذرة الكربون ‎Al carbon‏ توجد عند الموقع- ألفا ‎a-position‏ بالنسبة لذرة النتروجين ‎nitrogen‏ ‏المعادة في المجموعات المذكورة أعلاه ‎Silay‏ ‏د يشير إلى مجموعة بروبارجيل ا(2:8م0:0» ‎Cus‏ لا يرتبط الجزء غير المشبع مباشرة بذرة النتروجين ‎nitrogen‏ في المجموعة 821153 مجموعة فنيل ‎phenyl‏ تحمل ‎Vo‏ بدائل بشكل اختياري من ذرة فلور ‎fluorine‏ أو كلور ‎«chlorine‏ أو من مجموعة مثيل ‎methyl‏ أو مثوكسي ‎methoxy‏ أو يشير إلى مجموعة بيريديتيل ‎epyridinyl‏ ‏بصفة خاصة في تلك حيث ‎A‏ يشير إلى مجموعة كربونيل ‎carbonyl‏ مرتبطة بشق البنزو ‎benzo‏ أو الثيينو ‎thieno‏ في المجموعة ‎Het‏ ‎Y.‏ 8 يشير إلى مجموعة إثيلين ‎Cua ethylene‏ قد يستعاض عن مجموعة المثيلين ‎methylene‏ ‏المرتبطة بالمجموعة ‎Ar‏ بمجموعة -,118-؛ حيث .© يشير إلى ذرة هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة مثيل ‎«methyl‏ ‏8 يشير إلى مجموعة ‎Cua RyNH-C(=NH)-‏ ‎Ry‏ يشير إلى 5,0 هيدروجين ‎chydrogen‏ مجموعة هيدروكسي ‎—C19 chydroxy‏ ‎Yo‏ ألكوكسي كربوتيسل ‎«Cp g-alkoxycarbonyl‏ هكسيلوكسي كربونيل ‎o.Y‏
‎ccyclohexyloxycarbonyl‏ بنزيلوكسي ‎<benzyloxycarbonyl Juss SS‏ بنزويل ‎cbenzoyl‏ ‏بارا-د.©-ألكيل-بتزويل ‎p-Cj_3-alkyl-benzoyl‏ أو نيكوتينويل ‎cnicotinoyl‏ بينما قد يحمل شق الإثوكسي ‎ethoxy‏ الذي يوجد في الموقع ‎Y=‏ في مجموعة-و.(©-ألكوكسي كربونيل الإصدتاءة»<(«ه»ا1ة-و.:© المذكورة أعلاه بشكل إضافي ‎Wily‏ من مجموعة ° مثيل-كبريتوتيل ‎methylsulphonyl‏ أو "-إثوكسي - إقيل ‎«2-ethoxy-ethyl‏ ‎Ar‏ يشير إلى مجموعة ٠١؟-فنيلين‏ تحمل ‎14-phenylene‏ بدائلاً بشكل اختياري من مثوكسي ««مطاء«» أو يشير إلى مجموعة 7 ‎٠‏ -ثيينيلين ‎«2,5-thienylene‏ ‎judy Het‏ إلى مجموعة. ‎-0-(-١‏ ألكيل)-7؛©-بنزيميدازوليلين -(انوللة-0:.3)-1 ‎ «2,5-benzimidazolylene‏ 7ء©-<بنزوثيازوليلين ‎ «25-benzothiazolylene‏ ١-مثيل-7٠-‏ ‎٠١‏ إندوليلين ع(ه1رام1-060:1-2,5-488» . أو ‎[oY] sudo =U)‏ إيميدازوليلين -1 ‎(C1 _3-alkyl)-2,5-thieno[2,3-d]imidazolylene‏ و ‎R,‏ يشير إلى مجموعة ‎R)NRs-‏ حيث ‎Ry‏ يمثل مجموعة و.0- ألكيل ال-0 قد تحمل بدائل من مجموعة كربوكسي ‎«carboxy‏ 6 ©- الكيلوكسي كربونيل ‎«Cp _g-alkyloxycarbonyl‏ بنزيلوكسي كربوتيل ‎cbenzyloxycarbonyl yo‏ مثيل كبريتونيل أمينو كريوتيل ‎methylsulphonylamino carbonyl‏ أو ‎¢1H-tetrazol-S-yl (©) Jus oH)‏ مجموعة 3 ©- ألكيل ‎Cp 3-alkyl‏ قد تحمل بدائل من ‎de gana‏ هيدروكسي ‎chydroxy‏ ‏بنتزيلوكسي ‎cbenzyloxy‏ كربوكسي و (©-ألكيل أمينو ‎«carboxy-C1_3-alkyl amino‏ 3©-الكوكسي كربونيل- .© - ألكيل أمينو ‎«C1_3-alkoxycarbonyl-Cy_3-alkylamino‏ ‏؛ ل (و.:©- ألكيل)-كربوكسي- د :©- ألكيل أمينى ‎N-(Cy_3-atkyl)-carboxy-‏ ‏ممنسما لهو © أو ل<-(و.,©-ألكيل)-د.,©- ألكوكسي كربونيل-01-3- ألكيل أمينو ‎Ldn (N-(Cy_3-alkyl)-C_3-alkoxycarbonyl-C1_3-alkylamino‏ لا تحمل ذرة الكربون ‎carbon‏ التي توجد عند الموقع- ألفا ‎a-position‏ بالنسبة لذرة النتروجين ‎nitrogen‏ ‏المعادة في المجموعات المذكورة أعلاه ‎Slay‏ ‎o.Y‏
A
‏أو‎ fluorine ‏تحمل بدائل بشكل اختياري من ذرة قلوز‎ phenyl ‏و8 يشير إلى مجموعة فنيل‎ ‏يشير إلى بيريدينيل الإستةتدرم؛‎ ‏والأملاح منها.‎ stereoisomers ‏الزمراء الفراغية‎ ctautomers ‏الزمراء التناوبية‎ ‏وتذكر المركبات التالية بكونها أمثلة للمركبات المفضلة بصفة خاصة:‎ ‏7<-فنيل-<-(7-كربوكسي إثيل)-أميد لحمض 21-7-(4 -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-‎ )( ٠ 2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazole-5-carboxylic ‏بوكسيليك‎ S—0— 4 3d yi ¢acid-N-phenyl-N-(2-carboxyethyl)-amide
TNT( ‏(ب) <-فنيل-7<7-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-0-7( -أميدينو‎ 2-[N-(4-midinophenyl)-N-methyl- ‏مثيل- أمينو مثيل]-بنزوثيازوليل (*) كربوكسيليك‎ aminomethyl]-benzthiazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)- ٠١ camide ونيديمأ-؟(-<1[-7-ليثم-١ ‏(ج) #-فنيل-<-(7- هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)- ‏فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ aminomethyl}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)- camide Vo d=) NIT) ‏77-فنيل-1-(©- هيدروكسي كربونيل بروبيل)-أميد لحمض‎ (9) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)- ‏فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميداز وليل (*)-كر بو كسيليك‎ aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic ~~ acid-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)- ¢amide -4(-<01-7-ليثم-١ ‏(ه) <(»-بيريديل)-<-(هيدروكسي_كربونيل مثيل)-أميد لحمض‎ ©
I-Methyl- 2-[N-(4- | ‏أميدينو . فنيل)-أمينو .| مثيل]-بنزيميدازوليل | (*)-كربوكسيليك‎ amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)- «N-(hydroxycarbonylmethyl)-amide -؟(-[-7-ليثم-١ ‏7<(؟-بيريديل)-177-(هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ )و(‎ 1-4601-2-2-2- ‏إثيل]-بنزيميدازوليل | (*)-كربوكسيليك‎ ((0) duds . ‏أميدينو‎ |» ‏وا‎
‎amidinothiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-‏ ‎chydroxycarbonylethyl)-amide‏ ‏(ز) 7<-(7-بيريديل)-<1-("-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎—£)NI-Y-diie)‏ ‏أميدينو . فنيل)-أمينو . مثيل]-بنزيميدازوليل | (*)-كربوكسيليك ‎I-Methyl2-[N-(4-‏ ‎amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2- °‏ ‎chydroxycarbonylethyl)-amide‏ ‏(ح) ‎oS ssa Y)N~(dos TN‏ كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-؟-[3-(-‏ أميدينو فنيل)-إثيل]|-بنزيميدازوليل (*©)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-‏ ‎<benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide‏ ‎٠‏ (ط) ل<-فنيل-0<-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(4‏ -أميدينو فنيل)-إثيل]-بنزيميدازوليل | (*)-كربوكسيليك | ‎1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-‏ ‎«benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide‏ (ي) #-فتيل-»<-(7-(271-تترازوليل (*)) إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-؟-[؟-(©-أميدينو‏ فتيل)-إثيل]-بنزيميدازوليل | (©*)-كربوكسيليك | ‎1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenylethyl]-‏ ‎<benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amide Vo‏ (ك) ت<-فنيل-<-(7-(111-تترازوليل (*)) إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[<-(4‏ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)}-‏ ‎aminomethyl}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-‏ ‎camide‏ ‏> (ل) 7<-(1-بيريديل)-<-("-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎NY =e)‏ )£— ‎sual‏ فنيل)-34-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎I-Methyl-2-[N-(4-‏ ‎amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-‏ ‎«(2-hydroxycarbonylethyl)-amide‏ ‏(م) 7<-(”-بيريديل)-17-("-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[<-(؛-‏ »| أميدينو فنيل)-74-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-(N-(4-‏ ‎o.Y‏
Ve amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3-pyridyl)-N- «(2-hydroxycarbonylethyl)-amide ‏7<-فنيل-7<-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[0<-(؟؛ -أميدينو‎ (0)
I-Methyl-2-[N-4- | ‏فنيل)-7<-مثيل-أمينو .. مثيل]-بنزيميدازوليل | (*)-كربوكسيليك‎ amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- ° chydroxycarbonylethyl)-amide -١ ‏(س) 7<-فنيل-7<-[(7-هيدروكسي كربونيل إثيل-7<-مثيل)-7-أمينو إثيل]-أميد لحمض‎ 1-Methyl-2-[N- ‏مثيل-7-[1<-(؟ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ (4-amidinophenyl}-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-[(N- <hydroxycarbonylethyl-N-methyl)-2-aminoethyl]-amide Ve -<[[-7-ليثم-١ ‏(ع) 7<-(”-فلورو فنيل)-7<-[(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)- أميد لحمض‎ 1-3460:1-2-1-4- ‏(؟-أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ amidinophenyl)-aminomethyl}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3-fluorophenyl)-N-(2- «hydroxycarbonylethyl)-amide -<[[-؟-ليثم-١ ‏فنيل)-7<-[(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)- أميد لحمض‎ sos )N ‏(ق)‎ ve 1-Methyl-2-[N-(4- ‏(؟-أميدينو . فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(4-fluorophenyl)-N-(2- chydroxycarbonylethyl)-amide ‏(ر) <-فنيل-:<-[(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)- أميد لحمض ١-مثيل-7-[1<-(© --أميدينو-‎ 1-Methyl-2-[N-(4-amidino- ‏؟-مثوكسي-فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*©)-كربوكسيليك‎ © 2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- <hydroxycarbonylethyl)-amide -10[-7-ليثم-١ ‏(ش) 7< (7-بيريديل)-7<-[(7"-هيدروكسي كربونيل إثيل)- أميد لحمض‎ 1-Methyl-2-[N- ‏(؛-أميدينو -7-مثوكسي-فنيل)-أمينو مثيل]-بتزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ ‏ا‎
ا ‎(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-‏ ‎«pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide‏ ‏)2( «-فنيل--1[(؟-مثوكسي_كربونيل إثيل)- أميد لحمض ١-مثيل-0-7<-(©-أميدينو‏ فنيل)-أمينو مثيل]-إندوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-(4-‏ ‎amidinophenyl)aminomethyl]-indol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- °‏ ‎methoxycarbonylethyl)-amide‏ و )2( «<-فنيل-<-1("-هيدروكسي كربونيل إثيل)- أميد لحمض ١-مثيل-7-(0<-(©-أميدينو‏ فنيل)-أمينو ‏ مثيل]-ثيينو ‏ [7. 7-د]-إيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-(4-‏ ‎amidinophenyl)aminomethyl]-thieno[2.3-d}imidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-‏ ‎shydroxycarbonylethyl)-amide yo‏ الزمراء التناوبية ‎tautomers‏ الزمراء الفراغية ‎stereoisomers‏ والأملاح منها. الوصف التفصيلى وقد تحضر المركبات الجديدة باستخدام الطرق المعروفة بحد ذاتهاء على سبيل المثال باستخدام الطرق التالية: ‎vo‏ أ. لتحضير مركب بالصيغة العامة ‎of‏ حيث ‎E‏ يشير إلى مجموعة ‎(RNH-C(=NH)-‏ حيث ‎Ry‏ ‏يمثل ذرة هيدروجين ‎hydrogen‏ مجموعة هيدروكسي ‎hydroxy‏ أى م ©- الكيل لومللدمن: مفاعلة مركب بالصيغة العامة ‎(I) Rg - A - Het - B - Ar - C(=NH)- 2‏ مشكل بشكل اختياري في مزيج ‎(Joli‏ ‎٠‏ حيث ‎«B (A‏ عش ‎R, 5 Het‏ تكون كما عرفت أعلاه ‎Zs‏ يشير إلى مجموعة الكوكسي ‎alkoxy‏ أو أرالكوكسي ‎aralkoxy‏ مثل مجموعة المثوكسي ‎cmethoxy‏ الإثوكسي ‎cethoxy‏ ع--بروبوكسي ‎en-propoxy‏ أيزوبروبوكسي ‎isopropoxy‏ أو بنزيلوكسي ‎benzyloxy‏ أو مجموعة ألكيل ثيو ‎alkylthio‏ أو أرالكيل شيو ‎aralkylthio‏ مثل مجموعة المقيل فيو منط1بطء”» الإثيل تيو ا
أ ‎cethylthio‏ المركب ع-بروبيل شيو ‎n-propylthio‏ أو البنزيل فير منطتابجد؛ مع أمين ‎amine‏ ‏بالصيغة العامة ‎(II) « HHN-Ry,‏ ‎8.١ oo‏ يشير إلى ذرة هيدروجين ‎hydrogen‏ أو مجموعة هيدروكسي ‎hydroxy‏ أو 6 ألكيل انطللد-ين. ويجرى التفاعل بشكل ملاثم في مذيب مثل ميثانول أوصقطاع»؛ إيثانول ‎«ethanol‏ ع- بروبانول ‎n-propanol‏ ميثانول/ماء ‎«methanol/water‏ رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ أو ديوكسان ‎dioxane‏ عند درجات حرارة تتراوح من درجة الصفر المئوي إلى ١٠م‏ (© )؛ ‎٠‏ - يفضل عند درجات حرارة تتراوح من ‎٠١‏ إلى ‎a ٠7١‏ بوجود مركب بالصيغة العامة ]11 أو بوجود ملح مضاف لحمض ‎acid addition salt‏ مكافئ مثل كربونات أموتيوم ‎ammonium‏ ‏8:0008» على سبيل المثال. ويمكن الحصول على مركب بالصيغة العامة ‎dll‏ على سبيل ‎cB‏ عن طريق مفاعلة مركب بالصيغة العامة 1 ‎BE Cua‏ يشير إلى مجموعة سيانو ‎cyano‏ مع كحول ‎alcohol‏ مكافئ ‎Jia Vo‏ ميشانول ‎cethanol J sil cmethanol‏ ع-بروبانول ‎n-propanol‏ أيزوبروبانول ‎isopropanol‏ أو كحول البنزيل ‎benzyl alcohol‏ بوجود حمض ‎Jie acid‏ حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ أو عن طريق مفاعلة أميد 56 مكافئ مع ملح ‎NH‏ ألكيلو كسونيوم ‎Jia trialkyloxonium salt‏ رباعي فلوروبورات-ثلاثي إثيلوكسونيوم ‎triethyloxonium-‏ ‎tetrafluoroborate‏ في مذيب ‎Jie‏ كلوريد مثيلين ‎methylene chloride‏ رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran Ye‏ ديوكسان ‎dioxane‏ عند درجات حرارة تتراوح من درجة الصفر المئوي إلى ‎p00‏ ويفضل عند درجة حرارة تبلغ ‎a Ye‏ أو نتريل ‎til Sanitrile‏ مع كبريتيد الهيدروجين ‎hydrogen sulphide‏ بشكل ملائم في مذيب ‎Jie‏ بيريدين ‎pyridine‏ أو ثنائي مثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ وبوجود قاعدة ‎base‏ مثل ثلاثي إثيل أمين ‎triethylamine‏ وإجراء عملية ‎alkylation A‏ لاحقة للمركب ثيو أميد ‎thicamide‏ الناتج مع هاليد ‎halide‏ ألكيل ‎alkyl‏ ‎ve‏ وأرالكيل ‎aralkyl‏ مكافئ. ا
VY
ب. لتحضير مركب بالصيغة العامة 1 حيث تكون المجموعة ‎§R-A-‏ 8 كما ‎Lie‏ أعلاه؛ شريطة أن تحتوي المجموعة -8-,1 على ‎de sana‏ كربوكسي ‎Ey‏ يكون كما عرف أعلاه أو شريطة أن تكون المجموعة ‎R-A-‏ كما عرفت أعلاه ‎Ej‏ يشير إلى مجموعة ‎(NH,-C(=NH)-‏ أو شريطة أن تحتوي المجموعة ‎ReA-‏ على مجموعة كربوكسي و8 يشير إلى مجموعة م ‎'NH,-C(=NH)-‏ ‏تحويل مركب بالصيغة العامة ‎-A-Het-B-Ar-E'‏ امل ‎(IV)‏
Cua ‎Het 5 Ar <B <A‏ تكون كما عرفت أعلاه ويكون للمجموعة "مج و2 نفس المعاني المذكورة ‎٠‏ للمجموعة -هديع و2 ‎Del‏ شريطة أن تحتوي المجموعة -ه"بج على مجموعة قد تحول إلى ‏مجموعة كربوكسيل ‎carboxyl‏ عن طريق الحلمأة 5 المعالجة ‎treatment‏ باستخدام ‏حمض ‎acid‏ أو قاعدة ‎base‏ التحليل الحسراري ‎thermolysis‏ أو التحليل الهيدروجيني ‎hydrogenolysis‏ و8 يكون كما عرف أعلاه أو '2 يشير إلى مجموعة قد تحول إلى مجموعة ‎Gall ‏باستخدام حمض أو‎ treatment ‏المعالجة‎ hydrolysis ‏عن طريق الحلمأة‎ NHp-C(=NH)- ‏ويكون للمجموعة‎ hydrogenolysis ‏أو التحليل الهيدروجيني‎ thermolysis ‏التحليل الحراري‎ Vo ‎RA‏ المعاني المذكورة للمجموعة ‎Ri-A-‏ أعلاه أو تحتوي المجموعة ‎RA‏ على مجموعة قد ‏تحول إلى ‎Ae gana‏ كربوكسيل ‎carboxyl‏ عن طريق الحلمأة ‎chydrolysis‏ المعالجة ‎treatment‏ ‏باستخدام حمض أو قاعدة؛ التحليل الحراري ‎thermolysis‏ أو التحليل الهيدروجيني ‎hydrogenolysis‏ و12 يشير إلى مجموعة قد تحول إلى مجموعة ‎NH,-C(=NH)-‏ عن طريق ‎١‏ الحلمأة ‎chydrolysis‏ المعالجة ‎treatment‏ باستخدام حمض أو قاعدة؛ التحليل الحراري ‎<hydrogenolysis ‏أو التحليل الهيدروجيني‎ thermolysis ‏عن طريق الحلمأة ‎chydrolysis‏ المعالجة باستخدام حمض أو قاعدة؛ التحليل الحراري ‎thermolysis‏ أو التحليل الهيدروجيني 00175:8ه170:086 إلى مركب بالصيغة العامة ‎of‏ حيث تكون ‏المجموعة <ه-م8 و2 كما عرفا أعلاه» شريطة أن تحتوي المجموعة ‎RA:‏ على مجموعة - كربوكسي ‎Ey carboxy‏ يكون كما عرف أعلاه أو أن يكون للمجموعة -ه.,# المعاني المذكورة ‏لان
ا أعلاه 5 ‎E‏ يشير إلى مجموعة ‎NH-C(=NH)-‏ أو أن تحتوي المجموعة -8..» على مجموعة كربوكسي ‎E 5 carboxy‏ يشير إلى مجموعة ‎NH,-C(=NH)-‏ ‏وتشتمل أمثلة المجموعات التي يمكن تحويلها إلى مجموعة كربوكسي ‎carboxy‏ على ‎de gana‏ كربوكسيل ‎carboxyl‏ تتم وقايتها بواسطة ‎de sana‏ واقية ‎protecting group‏ والمشتقات ° الوظيفية ‎functional derivatives‏ منهاء على سبيل المثال؛ المجموعات من أميد ‎camides‏ إستر ‎cesters‏ ثيوإستر ‎cthioesters‏ ثلاثي مثيل سليل إستر ‎§i y shetrimethylsilylesters‏ إستر ‎orthoesters‏ ‏أو إيمينوإستر ‎iminoesters‏ التي تحمل بدائلا أو لا تحمل والتي قد تحول بشكل ملائم إلى مجموعة كربوكسيل ‎carboxyl‏ عن طريق الحلمأة ‎chydrolysis‏ ‏مجموعات الإستر ‎esters‏ منها مع الكحولات الثلاثية ‎ctertiary alcohols‏ على ‎Jw‏ المثال ‎١‏ مجموعة ثلاثي بيوتيل إستر ‎ctertbutylester‏ التي تحول بشكل ملاثم إلى مجموعة كربوكسيل ‎carboxyl‏ عن طريق معالجتها ‎treatment‏ باستخدام حمض أو عن طريق التحليل الحراري ++ و مجموعات الإستر ‎esters‏ منها مع مجموعات الأرالكانول ‎caralkanols‏ على سبيل المثال البنزيل إستر :0216# التي تحول بشكل ملائم إلى مجموعة كربوكسيل ‎carbonyl‏ عن طريق ‎Vo‏ التحليل الهيدروجيني ‎-hydrogenolysis‏ ‏وتجرى عملية الحلمأة ‎hydrolysis‏ بشكل ملائم بوجود حمض مثل حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ حمض الكبريتيك ‎csulphuric acid‏ حمض الأسيتيك ‎cacetic acid‏ حمض ثلاثي كلورو الأسيتيك ‎trichloroacetic acid‏ حمض ثلاثي فلورو الأسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ أو مزائج منها أو بوجود قاعدة مثل هيدروكسيد ‎pill‏ ‎clithium hydroxide 7‏ هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ أو هيدروكسيد البوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ في مذيب مناسب مقثل ماء ون ماء/ميثانول ‎«water/methanol‏ ‏ماء/إثانول ‎«water/ethanol‏ ماء/أيزوبروبانول ‎cwater/isopropanol‏ ميثانول ‎methanol‏ إثانول ‎cethanol‏ ماء/رباعي هيدروفوران ‎water/tetrahydrofuran‏ أو ماء/ديوكسان ‎water/dioxane‏ عند درجات حرارة تتراوح من ‎٠١-‏ إلى ‎(VY‏ على سبيل المثال عند درجات حرارة ‎o.Y‏
Veo ‏لمزيج‎ boiling temperature ‏تتراوح من درجة حرارة الغرفة إلى درجة حرارة الغليان‎ ‏التفاعل.‎
وإذا كانت المجموعة ‎REA:‏ و/أو 8 في مركب بالصيغة ‎IV‏ تحتوي على المجموعة من ثث.-بيوتيل ‎tert-butyl‏ أو ثث.-بيوتيلوكسي كربونيل ‎ctert.-butyloxycarbonyl‏ على سبيل ‎JB ٠‏ فإنه يمكن كذلك أن تقسم عن طريق معالجتها باستخدام حمض ثلاثي فلورو أسيتيك ‎ctrifluoroacetic acid‏ حمض فورميك ‎formic acid‏ حمض بارا-تولوين كبريتونيك ‎p-toluenesulphonic acid‏ حمض كبريتيك ‎sulphuric acid‏ حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‎acid‏ حمض فسفوريك ‎phosphoric acid‏ أو حمض متعدد فسفوريك ‎«polyphosphoric acid‏ بشكل اختياري في مذيب خامل مثل كلوريد مثيلين ‎cmethylene chloride‏ كلوروفورم ‎«chloroform ٠١‏ بنزين عدععدهط؛ تولوين ‎ctoluene‏ ثتائي إثيل إيثر ‎«diethylether‏ رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ أو ديوكسان ‎«dioxane‏ يفضل عند درجات حرارة تتراوح من ‎٠١-‏ إلى ‎VY‏ م؛ على سبيل المثال عند درجات حرارة تتراوح من درجة الصفر المئوي إلى ‎٠‏ م أو بشكل اختياري حرارياً في مذيب خامل مثل كلوريد مثينين ‎«methylene chloride‏ كلوروفورم ‎«chloroform‏ بنزين ‎benzene‏ تولوين ‎ctoluene‏ رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran Vo‏ أو ديوكسان ‎dioxane‏ ويفضل بوجود كمية حفازية من ‎Jie‏ حمض بارا- تولوين كبريتونيك ‎p-toluenesulphonic acid‏ حمض كبريتيك ‎sulphuric acid‏ حمض فسفوريك ‎phosphoric acid‏ أو حمض متعدد فسفوريك ‎cpolyphosphoric acid‏ يفضل عند درجة حرارة
غليان المذيب المستخدم؛ على سبيل المثال عند درجات حرارة تتراوح من 50 إلى ‎١7١‏ م. وإذا كانت المجموعة ‎R&A‏ و/أو 8 في مركب بالصيغة ‎IV‏ تحتوي على مجموعة ‎Y.‏ البنزيلوكسي ‎benzyloxy‏ أو البنزيلوكسي كربونيل ‎cbenzyloxycarbonyl‏ على سبيل المثال؛ فإنه يمكن كذلك أن تقسم عن طريق التحليل الهيدروجيني ‎hydrogenolysis‏ بوجود حفاز هدرجة ‎Jie hydrogenation‏ بلاديوم/فحم نباتي ‎palladium/charcoal‏ في ‎Cuda‏ مناسب مثل ميثانول ‎methanol‏ إيثانول ‎cethanol‏ إيثانول/ماء ‎cethanol/water‏ حمض أسيتيك جليدي ‎glacial acetic‏ 42 ؛ أسيتات إقيل ‎cethyl acetate‏ ديوكسان ‎dioxane‏ أو ثنائي مثيل فورماميد ‎cdimethylformamide Ye‏ يفضل عند درجات حرارة تتراوح من درجة الصفر المثئوي إلى ‎٠‏ © @
o.Y
على سبيل المثال عند درجة حرارة ‎(dd all‏ تحت ضغط هيدروجيني ‎hydrogen‏ يتراوح من ‎١‏ إلى © بار ‎bar‏ ج. لتحضير مركب بالصيغة العامة 1 حيث تحتوي المجموعة -8,.8 على أحد مجموعات الإستر المذكورة في تعريف المجموعة ‎Ry-A-‏ الوارد أعلاه: م | مفاعلة مركب بالصيغة العامة ‎A - Het - B - Ar - E‏ - "مقي ‎(V)‏
Cua ‎Het Ar © »8‏ تكون كما عرفت أعلاه ويكون للمجموعة ‎RAS‏ المعاني المذكورة ‏للمجموعة -8-ي2 أعلاه؛ شريطة أن تحتوي المجموعة -8-".ي على مجموعة كربوكسيل ‎carboxyl ye‏ أو مجموعة يمكن تحويلها إلى مجموعة إستر ‎ester‏ مكافئة بواسطة كحول ‎caleohol‏ ‏مع كحول ‎alcohol‏ بالصيغة العامة ‎(VI)« HO-Ry ‏حيث ‎Ry‏ يمثل مجموعة ى,©-ألكيل الالله-ى© أو بنزيل ‎benzyl‏ أو مع ‎Cle sane‏ الأسيتال فورماميد ‎aia formamide acetals Vo‏ أو مع مركب بالصيغة ‎(vi) « 72 - ‏جع‎ ‏حيث ‏ب يكون كما عرف أعلاه و ‏,7 يشير إلى مجموعة سهلة الإزالة ‎leaving group‏ مثل ذرة هالوجين «عع0210» على سبيل ‎Y.‏ المثال ذرة كلور ‎chlorine‏ أو بروم ‎-bromine‏ ‏ويجرى التفاعل باستخدام كحول ‎alcohol‏ بالصيغة العامة ‎VI‏ بشكل ملائم في مذيب أو ‏مزيج من مذيبات مثل كلوريد مثيلين ‎chloride‏ عصده1رطاء»؛ بنزين 602606 تولوين عمساو ‏كلورو بنزين ‎«chlorobenzene‏ رباعي هيدر وفوران ‎«tetrahydrofuran‏ بنزين/رباعي ‏هيد روفوران ‎benzene/tetrahydrofuran‏ أو ديوكسان ‎Jad cdioxane‏ في كحول ‎alcohol‏ ‎vo‏ بالصيغة العامة ‎VT‏ بشكل اختياري بوجود حمض مثل حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric‏ ‏ااال
لاا
40 أو بوجود عامل تجفيف ‎dehydrating agent‏ على سبيل المثال بوجود كلوروفورمات أيزو بيوتيل ‎cisobutylchloroformate‏ كلوريد ‎cthionyl chloride Js‏ ثلاثي مثيل كلورو سيلان ‎ctrimethylchlorosilane‏ حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ حمض الكبريتيك ‎sulphuric‏ ‎cacid‏ حمض ميثان كبريتوتيك ‎acid‏ عتصمطمان08120869؛ حمض بارا-تولوين كبريتونيك ° 1 ع01:م1ن0وع0-1011؛ ثلاثي كلوريد الفسفور ‎phosphorus trichloride‏ بنتوكسيد الفسفور ‎SL S'NON «phosphorus pentoxide‏ هكسيل حلقي كربو ثثنائي إيميد ‎SL ENN «NN’-dicyelohexylcarbodiimide‏ هكسيل حلقي كربو ‎Sd‏ إيميد/<- هيدروكسي سكسينيمي د ‎«N,N’-dicyclohexylcarbodiimide/N-hydroxysuccinimide‏ كلإ - كربونيل ثنائي إيميدازول ‎N)N’-carbonyldiimidazole‏ أو 7007 -ثيونيل ثنائي إيميدازول ‎NN‏ ‎«thionyldiimidazole Vo‏ ثلاثي فنيل فسفين/رباعي كلوريد الكربون ‎triphenylphosphine/carbon‏ ‎tetrachloride‏ أو ثلاثني فنيل فسفين/آزو ثنائي كربوكسيلات ثنائي الإثيل ‎triphenylphosphine‏ ‎ctriphenylphosphine/diethylazodicarboxylate‏ بشكل اختياري بوجود قاعدة مثل كربونات البوتاسيوم ‎JN potassium carbonate‏ ثتائي أيزو بروبيل أمين ‎N-ethyl-‏ ‎diisopropylamine‏ أو ‎Jia SENN‏ أمينو -بيريدين ‎<N,N-dimethylamino-pyridine‏ بشكل ‎١‏ ملائم عند درجات حرارة تتراوح من درجة الصفر المئوي إلى 7160م يفضل عند درجات
حرارة تتراوح من درجة الصفر المئوي إلى ‎pA‏ ‏وباستخدام مركب بالصيغة العامة 711 يجرى التفاعل على نحو مفيد في مذيب مثل كلوريد مثيلين ‎cmethylene chloride‏ رباعي هيد روفور ان ‎ctetrahydrofuran‏ ديوكسان ‎«dioxane‏ ‏كبريتوكسيد ثنائي مثيل ‎cdimethylsulphoxide‏ فورماميد ثنائي ميل ‎«dimethylformamide‏ أو ‎Y.‏ أسيتون ‎acetone‏ بشكل اختياري بوجود مسرع تفاعل مثل يوديد البوتاسيوم ‎potassium iodide‏ أو الصوديوم ‎sodium‏ ويفضل بوجود قاعدة ‎Jie‏ كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ أو كربونات البوتاسيوم ‎potassium carbonate‏ أو بوجود قاعدة عضوية ثلافية ‎tertiary organic base‏ مثل 7<-إثيل-ثنائي أيزوبروبيل أمين ‎N-ethyl-diisopropylamine‏ أو ل<-مثيل-مورفولين ‎<N-methyl-morpholine‏ قد تعمل كمذيب في نفس الوقت؛ أو بشكل اختياري في كربونات o.Y
VA
‏إلى‎ Yom ‏عند درجات حرارة تتراوح من‎ silver oxide ‏أو أكسيد الفضة‎ silver carbonate ‏الفضة‎ ‏إلى 80 م.‎ ٠١- ‏يم ويفضل عند درجات حرارة تتراوح من‎ ‏يشير إلى مجموعة يمكن أن تقسم في جسم‎ Ry ‏د. لتحضير مركب بالصيغة العامة 1 حيث‎ tin vivo ‏الكائن الحي‎ ‏مفاعلة مركب بالصيغة العامة‎ (VII) (Ry - A - Het - B - Ar - C(=NH) - NH;
Cua ‏مع مركب بالصيغة العامة‎ ef ‏تكون كما عرفت‎ Arg B ‏ف اعلا‎ «Ra 006 22-8 ‏حيث‎ ٠ ‏هكسيلوكسي كربونيل‎ «C1 .g-alkoxycarbonyl ‏ما يشير إلى مجموعة و ©-الكوكسي كربوتيل‎
Jas 3 «phenyl-Cy_3-alkoxycarbonyl ‏فنيل-3.©-ألكوكسي كربوتيل‎ «cyclohexyloxycarbonyl ‏بينما قد‎ «pyridinoyl ‏أو بيريدينويل‎ p-C1.3-alkyl-benzoyl ‏بارا-د.©- ألكيل--بنزويل‎ «benzoyl ‏في مجموعة- و ©-الكوكسي‎ Y= ‏الذي في الموقع‎ ethoxy ‏يستعاض عن شق الإتوكسي‎ ‏المذكورة أعلاه بشسكل إضافي بمجموعة- ر :©- ألكيل-‎ ©: _g-alkoxycarbonyl ‏كربونيل‎ Vo ‏و‎ ¢2-(C3-alkoxy)-ethyl ‏أو ؟-(- و :©- الكوكسي)-إقيل‎ Cy3-alkylsulphony! ‏كب ريتونيل‎ ‏مثل ذرة هالوجين‎ nucleofugic leaving group ‏يشير إلى مجموعة سهلة الإزالة مغادرة للنواة‎ 7, .iodine ‏أو يود‎ bromine ‏على سبيل المثال ذرة كلور عستتملطء» بروم‎ chalogen ‏كلوريد‎ ethanol J sili) «methanol ‏ويفضل أن يجرى التفاعل في مذيب مثل ميثانول‎ ‏ديوكسان‎ ctoluene ‏تولوين‎ ctetrahydrofuran ‏رباعي هيدروفوران‎ methylene chloride ‏مثيلين‎ ١ ‏مهيل‎ ALB ‏أو فورماميد‎ dimethylsulphoxide ‏كبريتوكسيد ثنائي مثيل‎ (dioxane ‏أو ثلاثة عضوية‎ inorganic ‏بشكل اختياري بوجود قاعدة غير عضوية‎ cdimethylformamide ‏م إلى درجة حرارة الغليان‎ ٠ ‏يفضل عند درجات حرارة تتراوح من‎ ctertiary organic ‏للمذيب المستخدم.‎ o0.Y
Va ‏حيث ,7 يشير إلى مجموعة سهلة الإزالة مغادرة‎ IX ‏باستخدام مركب بالصيغة العامة‎ ‏يفضل أن يجرى التفاعل في مذيب مثل كلوريد مثيلين‎ cnucleofugic leaving group ‏للتواة‎ ‏تولوين‎ ctetrahydrofuran ‏رباعي هيدر وفور ان‎ acetonitrile ‏أسيتونتريل‎ emethylene chloride ‏أو كبريتوكسيد ثنائي مثيل‎ dimethylformamide ‏فورماميد ثتنائي متيل‎ ctoluene «sodium hydride ‏هيدريد صوديوم‎ Jia ‏بشكل اختياري بوجود قاعدة‎ «dimethylsulphoxide ° potassium tert.-butoxide ‏ثث. -بيوتوكسيد البوتاسيوم‎ ¢potassium carbonate ‏كربونات بوتاسيوم‎ ‏عند درجات حرارة تتراوح من‎ Neethyl-diisopropylamine ‏أو 7<-إثيل-ثنائي أيزوبروبيل أمين‎ ‏م.‎ ٠١ ‏درجة الصفر المثوي إلى‎ ‏بالصيغة‎ benzothiazolyl ‏أو 5% 5 ثيازوليل‎ benzimidazolyl ‏ه. لتحضير مركب بنزيميدازوليل‎ tethylene ‏يشير إلى مجموعة إثيلين‎ B ‏العامة 1 حيث‎ ٠ _ NH, (XV) YH
Coa nitrogen ‏أو ذرة نتروجين‎ sulphur ‏يكونا كما عرفا أعلاه ولا تشير إلى ذرة كبريت‎ ASR, ‏مع مركب‎ cyclopropyl ‏أو بروبيل حلقي‎ Cryalkyl ‏ألكيل‎ -©, de gana ‏من‎ Nilay ‏تحمل‎ ‏بالصيغة العامة‎ Vo (XVI) « HO-CO - CHyCHp - Ar - E ‏حيث‎ ‏أو مع المشتقات الفعالة منه.‎ del ‏و8 يكونا كما عرفا‎ Ar ‏ويجرى التفاعل على نحو ملائم في مذيب أو مزيج من مذيبات مثل كلوريد مثيلين‎ ‏تولوين‎ benzene ‏بنزين‎ «dimethylformamide ‏فورماميد ثنائي مثيل‎ cmethylene chloride 9 ‏بنزين/رباعي‎ tetrahydrofuran ‏رباعي هيدروفوران‎ «chlorobenzene ‏كلوروبنزين‎ «toluene ‏بشكل اختياري بوجود عامل‎ dioxane ‏أو ديوكسان‎ benzene/tetrahydrofuran ‏هيدروفوران‎ ‏ا‎
تجفيف ‎«dehydrating agent‏ على سبيل المشال؛ بوجود كلوروفورمات أيزوبيوتيل 500171010006 أورثو-كربونات رباعي إقيل ‎ctetraethylorthocarbonate‏ أورثو أسيتات ‎(ANS‏ مثيل ‎(ALYY trimethylorthoacetate‏ مثوكسي بروبان ‎«2,2-dimethoxypropane‏ ‏رباعي ‎aS sia‏ سيلان ‎ctetramethoxysilane‏ كلوريد ثيونيل ‎cthionyl chloride‏ 550 مثيل ° كلورو سيلان ‎ctrimethylchlorosilane‏ ثلاثي كلوريد الفسفور ‎phosphorus trichloride‏ بنتوكسيد الفسفور ‎ SLS~"NeN «phosphorus pentoxide‏ هكسيل حلقي ‎SL Sig S‏ إيميد ‎NN-‏ ‎JSWNON ddicyclohexylearbodiimide‏ هكسيل حلقي كربوثشائي إيميد/<-هيدروكسي سكسيتيميد ‎SUNN «N,N’-dicyclohexylcarbodiimide/N-hydroxysuccinimide‏ هكسيل حلقي كربوثنائي إيميد/ ‎١‏ -هيدروكسي-بنزوتريازول ‎N,N’-dicyclohexylcarbodiimide/1-hydroxy-‏ ‎cbenzotriazole Ve‏ رباعي فلورو بورات 7-(11771-بنزوتريازوليل (١))-٠0٠00؛7-رباعي‏ مثيل يورونيوم ‎«2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborate‏ ربا عي فلوروبورات 7-(111-بنزوتريازوليل (١))-0٠7:0-رباعي‏ ميل يورونيوم/١-هيدروكسي-بنز‏ وتريازول ‎2-(1H-benzotriazol-1-y1)-1,1,3,3-‏ ‎J 53 S—'NN ctetramethyluronium tetrafluoroborate/1-hydroxy-benzotriazole‏ ثشائي ‎Vo‏ إيميدازول ‎N,N’-carbonyldiimidazole‏ أو ثلاثي فنيل-فسفين/رباعي كلوريد كربون ‎triphenyl-‏ ‎phosphine/carbon tetrachloride‏ وبشكل اختياري مع إضافة قاعدة مثل بيريدين ‎«pyridine‏ 4 - ثنائي مثيل أمينو بيريدين ‎¢4-dimethylaminopyridine‏ 77-مثيل-مورفولين ‎N-methyl-‏ ‎morpholine‏ أو ثلاثي إثيل أمين ‎triethylamine‏ بشكل ملائم عند درجات حرارة تتراوح من درجة الصفر المثوي إلى ‎a V0‏ يفضل عند درجات حرارة تتراوح من درجة الصفر
© المئوي إلى ‎٠٠١‏ م. ويفضل إجراء التفاعل بين مركب فعال مكافئ بالصيغة العامة ‎Jie XVI‏ مركبات الإستر ‎cesters‏ مركبات الإيميدازوليد ‎imidazolides‏ أو مركبات الهاليد ‎halides‏ منه وأمين ‎amine‏ بالصيغة العامة ‎XV‏ في مذيب ‎Jie‏ كلوريد مثيلين ‎cmethylene chloride‏ إيثر أو رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ ويفضل بوجود قاعدة عضوية ثلاثية ‎Jia tertiary organic base‏ ‎Yo‏ ثلاثي إثيل أمين ‎SEIN triethylamine‏ أيزوبروبيل أمين ‎N-ethyl-diisopropylamine‏ أو e.Y
AR
‏قد تستخدم بشكل متزامن بصفتها مذيبات؛ عند‎ (N-methyl-morpholine ‏لا-مثيل-مورفولين‎ ‏يفضل عند درجات حرارة‎ Vor ‏درجات حرارة تتراوح من درجة الصفر المثوي إلى‎ .م١‎ ٠١٠ ‏إلى‎ 5٠ ‏تتراوح من‎ 0: ‏يشير إلى مجموعة ب :©- ألكيل 1ولله‎ Rp ‏و. لتحضير مركب بالصيغة العامة 1 حيث‎ :alkylsulphonylaminocarbonyl ‏ألكيل كبريتونيل أمينو كربونيل‎ de gana ‏تحمل بدائلاآً من‎ ° . ‏مركب بالصيغة العامة‎ dle lis 821 (XX) « Sn - 2 - Het -B - Ar - ©
R3 ‏حيث‎ ٠ ‏تكون كما عرفت أعلاه ويج يشير إلى مجموعة 4 :0-ألكيل‎ Hets <E 8 <A ‏يع‎ ‏أو المشتقات الفعالة منه؛ مع ملح‎ carboxy ‏كربوكسي‎ Ae gana ‏تحمل بدائلا من‎ © y-alkyl ‏من مركب بالصيغة العامة‎ ْ (XX) NH,~S05—C1.3-Alky! ‏مثل مركبات‎ IXX ‏م ويفضل إجراء التفاعل بين مركب فعال مكافئ بالصيغة العامة‎ ‏منه وملح من‎ halides ‏أو مركبات الهاليد‎ imidazolides ‏مركبات الإيميدازوليد‎ cesters ‏الإستر‎ ‏في مذيب‎ sodium salt ‏منه؛‎ alkali metal salt ‏يفضل ملح فلز قلوي‎ XX ‏مركب بالصيغة العامة‎ ‏رباعي هيدروفوران‎ cethanol ‏إيثانول‎ cether Jul methylene chloride ‏مثل كلوريد مثيلين‎ ‏عند درجات حرارة تتراوح من‎ dimethylformamide ‏أو فورماميد ثنائي مثيل‎ tetrahydrofuran .م٠٠١ ‏إلى‎ ٠ ‏عند درجات حرارة تتراوح من‎ dunia Von ‏درجة الصفر المثوي إلى‎ © ‏وفي التفاعلات الموصوفة أعلاه؛ يمكن وقاية أية مجموعات فعالة مؤوجودة مثل‎ ‏الألكيل أمينو‎ camino ‏الأمينو‎ carboxy ‏الكربوكسي‎ chydroxy ‏مجموعات الهيدروكسي‎ ‏أثناء التفاعل بواسطة المجموعات الواقية التقليدية التي يتم‎ imino ‏أو الإيمينو‎ alkylamino ‏نزعها بواسطة انقسامها بعد انتهاء التفاعل.‎ ‏ولا‎
YY
‏في‎ ydrony ‏فعلى سبيل المثال؛ قد تتمثل المجموعة الواقية لمجموعة هيدروكسي‎ ‏ثلاثي بيوتيل‎ benzoyl ‏بتزويل‎ cacetyl Sind ctrimethylsilyl ‏سليل‎ Jia ‏المجموعة ثلاثي‎ stetrahydropyranyl ‏أو رباعي هيدر وبير انيل‎ benzyl ‏بنزيل‎ «trityl ‏تريثل‎ cert butyl ‏في المجموعة ثلاثي مثيل‎ carboxyl ‏قد تتمثل المجموعة الواقية لمجموعة كربوكسيل‎ ‏أو‎ benzyl ‏بنزيل‎ ctert.butyl ‏ثلاثي بيوتيل‎ cethyl ‏مثيل الإطاع؛ إثيل‎ ctrimethylsilyl ‏م سليل‎ ‏و‎ stetrahydropyranyl ‏رباعي هيدروبيرانيل‎ ‏أو إيمينو‎ alkylamino ‏ألكيل أمينو‎ camino ‏قد تتمثل المجموعة الواقية لمجموعة أمينو‎ «benzoyl ‏بتزويل‎ ctrifluoroacetyl ‏في المجموعة أسيتيل 1ع ثلاثي فلورو أسيتيل‎ imino ctert.-butoxycarbonyl ‏ثلاثي - بيوتوكسي كربونيل‎ cethoxycarbonyl ‏إثوكسي كربونيل‎ ‏أو‎ methoxybenzyl ‏مثوكسي بنزيل‎ cbenzyl ‏بنزيل‎ cbenzyloxycarbonyl ‏بتزيلوكسي كربونيل‎ > ٠ ‏اعتبارها مجموعة الفثاليل‎ AIS ‏بنزيل ويمكن‎ 2,4-dimethoxybenzyl ‏-ثنائي متوكسي‎ 7 .amino ‏بالنسبة لمجموعة الأمينو‎ phthalyl ‏اللاحق الاختياري لمجموعة واقية؛ على سبيل المثال؛‎ cleaving ‏ويمكن إجراء الانقسام‎ ّ water ‏في مذيب مائيء على سبيل المثال في ماء‎ hydrolytically Las ‏بشكل‎ ‎4 tetrahydrofuran/water ‏أيزوبروبانول/ماء :701/76ة500:00 رباعي هيدروفوران/ماء‎ Ve trifluoroacetic ‏بوجود حمض مثل حمض ثلاثي فلورو أسيتيك‎ «dioxane/water ‏ديوكسان/ماء‎ ‏أو بوجود‎ sulphuric acid ‏كبريتيك‎ aes ‏أو‎ hydrochloric acid ‏حمض هيد روكلوريك‎ acid - ‏هيدروكسيد‎ dithium hydroxide ‏مثل هيدروكسيد الليثيوم‎ alkali metal base ‏قاعدة فلزية قلوية‎ ‏أو بواسطة‎ potassium hydroxide ‏أو هيدروكسيد البوتاسيوم‎ sodium hydroxide ‏الصوديوم‎ ‎: ‏سيلان‎ Je (A ‏على سبيل المثال بوجود أيودو‎ cether cleaving ‏الانقسام الإيثري‎ 9 ‏عند درجات حرارة تتراوح من درجة الصفر المئوي إلى ١٠٠7م يفضل‎ ddodotrimethylsilane ‏إلى #0 م.‎ ٠١ ‏عند درجات حرارة تتراوح من‎ ‏مثوكسي بنزيل‎ cbenzyl ‏على سبيل المثال مجموعة بتزيل‎ pnd 5 ‏غير أنه؛ قد‎ ‏بالتحلل الهيدروجيني‎ benzyloxycarbonyl ‏أو بنزيلوكسي كربونيل‎ methoxybenzyl ‏بوجود حفاز متقل‎ hydrogen ‏على سبيل المثال باستخدام الهيدروجين‎ chydrogenolytically Yo ‏ااا‎
YY cethanol ‏إيثانول‎ «methanol ‏في مذيب مثل ميثاتول‎ palladium/charcoal ‏بلاديوم/فحم نباتي‎ ‏فورماميد ثتنائي‎ cdimethylformamide ‏فورماميد تناثي متيل‎ cethyl acetate ‏أسيتات إثيل‎ ‏بشكل‎ «glacial acetic acid ‏أسيتيك جليدي‎ aan ‏أو‎ dimethylformamide/acetone ‏مثيل/أسيتون‎ ‏عند درجات حرارة‎ hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك‎ Jia ‏اختياري بإضافة حمض‎ ‏م تتراوح من الصفر المئوي إلى 0700 ويفضل عند درجة حرارة الغرفة؛ تحت ضغط‎ ‏إلى بار.‎ ١ ‏يتراوح من‎ hydrogen pressure ‏هيدروجيني‎ ‏بوجود عامل أكسدة‎ methoxybenzyl ‏وقد تقسم كذلك مجموعة مثوكسي بنزيل‎ ‏في مذيب‎ cerium(IV)ammonium nitrate (Iv) ‏مثل نترات أمونيوم سيريوم‎ oxidising agent ‏أو أسيتونتريل/ماء‎ acetonitrile ‏أسيتونتريل‎ «methylene chloride ‏مثل كلوريد مثينين‎ ‏م ويفضسل‎ ٠ ‏عند درجات حرارة تتراوح من درجة الصفر المئوي إلى‎ acetonitrile/water ye
Aid ‏عند درجة حرارة‎ 2,4-dimethoxybenzyl Ju ji ‏يفضل أن تقسم مجموعة 47 -ثنائي مثوكسي‎ cad ‏غير‎ ‎.anisole ‏بوجود أنيزول‎ trifluoroacetic acid ‏في حمض ثلاثي فلورو أسيتيك‎ ‏أو ثث. بيوتيل كربونيل‎ tertbutyl ‏ويفضل أن تقسم مجموعة ثث.بيوتيل‎ ‏عن طريق معالجتها باستخدام حمض مثل حمض ثلاثي فلورو أسيتيك‎ tertbutyloxycarbonyl Vo ‏بشكل اختياري باستخدام‎ hydrochloric acid ‏أو حمض هيدروكلوريك‎ trifluoroacetic acid wether Jif ‏أر‎ «dioxane ‏ديوكسان‎ cmethylene chloride ‏كلوريد مثيلين‎ Jia ‏مذيب‎ ‏أو أمين أولي‎ hydrazine ‏بوجود هيدرازين‎ phthalyl ‏ويفضل أن تقسم مجموعة فثاليل‎ ‏أو ع-بيوتيل أمين‎ ethylamine ‏مثل مثيل أمين ممنسدارطاء» إثيل أمين‎ primary amine isopropanol ‏أيزوبروباتول‎ ethanol J 5% methanol ‏في مذيب مثل ميثانول‎ n-butylamine Y. ‏إلى‎ ٠٠ ‏عند درجات حرارة تتراوح من‎ «dioxane ‏أو ديوكسان‎ toluene/water ‏تولوين/ماء‎ ‎: ‏م‎ 84 ‏عن طريق معالجتها باستخدام‎ allyloxycarbonyl ‏وتقسم مجموعة اليلوكسي كربونيل‎ tetrakis- ‏من رباعي-(ثلاني فنيل فسفين)-بلاديوم (صفر)‎ catalytic ‏حفازي‎ aia ‏يفضل في مذيب مثل رباعي هيدروفوران‎ ((triphenylphosphine)-palladium(O) Yo o.Y
Yi —0.0 ‏أو‎ morpholine ‏مورفولين‎ fia ‏بوجود مقدار فائض من قاعدة‎ Juiady tetrahydrofuran ‏عند درجات حرارة تتراوح من درجة الصفر‎ 1,3-dimedone ‏ثنائي مثيل حلقي الهكسانديون‎ ‏أو عن طريق‎ dinert ‏المئثوي إلى ١٠٠م؛ يفضل عند درجة حرارة الغرفة وفي غاز خامل‎ )( ‏معالجتها باستخدام مقدار حفازي من كلوريد-ثلاثي-(ثلاثي فنيل فسفين)-روديوم‎ aqueous ethanol ‏مثل إيثانتول مائي‎ ude ‏في‎ ctris-(triphenylphosphine)-rhodium(I)chloride ° ‏أوكتان شائي حلقي‎ [YY] ht) ‏وبشكل اختياري بوجود قاعدة مثل‎ ‏لام‎ ٠ ‏إلى‎ ٠١ ‏عند درجات حرارة تتراوح من‎ ¢1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane ‏المستخدمة بصفتها مواد‎ XX ‏ويمكن الحصول على المركبات بالصيغ العامة 1 إلى‎ ‏أولية؛ التي يعرف البعض منها من النشرة؛ باستخدام الطرق المعروفة من النشرة وتوصسف‎ ‏عملية إنتاجها في الأمثلة أيضاً.‎ ‏ولذلك؛ على سبيل المثال؛ يتم الحصول على مركب بالصيغة العامة !1 عن طريق‎ ‏ص‎ oss 6 Se mite Cy i Lelia ‏الهيدروجين ل‎ bromide ‏أو بروميد‎ chloride ‏مكافئ بوجود كلوريد‎ alcohol ‏أو كحول‎ thio ‏مع ثيو‎ hydrogen ‏و10 المستخدمة بصفتها‎ XVII oV «IV ‏ويتم الحصول على مركب الضيغ العامة‎ vo ‏مواد أولية بشكل ملائم وفقا للاختراع الراهن.‎ ‏حيث يشير لآ إلى مجموعة.‎ XT ‏ويتم الحصول على مركب أولي بالصيغة العامة‎ ‏مكافئ‎ ester ‏إستر‎ cyclisation (Lila ‏(جعل المركب‎ Gilad ‏عن طريق‎ halomethyl ‏هالومثيل‎ ‎: ‏مناسبة ومجموعة مثوكسي‎ halogen ‏من ذرة هالوجين‎ o-position ‏يحمل بدائلا في الموقع أورثو‎ ‏الحلقة‎ AS 2-alkoxymethyl ‏أسيتاميدو 77100ة010:07066» لتشكيل مركب "-الكوكسي مثيل‎ 9 ‏لاحقتين لحمض‎ amidation ‏وأميدة‎ hydrolysis ‏مكافئ؛ بشكل اختياري إجراء عمليتي حلمأة‎ ‏مكافئ» تحويل مركب الألكوكسي مثيل‎ amine ‏ناتج باستخدام أمين‎ carboxylic acid ‏كربوكسيلي‎ ‏المكافئ؛ الذي‎ halomethyl ‏الذي حصل عليه بهذه الكيفية إلى مركب الهالومثيل‎ alkoxymethyl ‏إلى المركب المرغوب بواسطة مركب مناسب وإذا أجريت‎ GY ‏يمكن تحويله؛ إذا لزم الأمر؛‎ ‏مناسبة؛‎ carbonic acid derivative ‏باستخدام مشتقة حمض كربوني‎ cyclisation ‏عملية التحليق‎ Yo o.Y vo ‏حيث يشير نآ إلى مجموعة هيدروكسي‎ XT ‏فإنه يتم الحصول على مركب أولي بالصيغة العامة‎ .amino ‏أو أميتو‎ mercapto ‏مركابتو‎ chydroxy cyclisation ‏عن طريق تحليق‎ XIII ‏ويتم الحصول على مركب أولي بالصيغة العامة‎ ester ‏الإستر‎ saponification ‏يحمل بديلين عند الموقع أورثو مكافئ؛ ومن ثم تصبين‎ ester ‏إستر‎ ‏الذي حصل‎ carboxylic acid ‏لاحقة للحمض الكربوكسيلي‎ amidation ‏الناتج وإجراء عملية أميدة‎ ‏مكافئ.‎ amine ‏عليه بهذه الكيفية باستخدام أمين‎ ‏يحمل بدائلاً في‎ midazopyridine ‏وبالإضافة لذلكء يمكن تحويل إيميدازوبيريدين‎ «cyclisation ‏وحصل عليه عن طريق التحليق‎ methyl ‏من مجموعة مثيل‎ 5-position © ‏الموقع‎ ‎hydroxymethyl ‏المكافئ؛ إلى مركب الهيدروكسي مثيل‎ N-oxide ‏بواسطة المركب ل<-أكسيد‎ carboxylic ‏إلى حمض الكربوكسيليك‎ oxidation ‏المكافئ الذي يتم تحويله عن طريق الأكسدة‎ ye
XI ‏المرغوب بالصيغة العامة‎ acid ‏و01 المستخدمة‎ 176 VIL VT Cl ‏ويتم الحصول على المركبات بالصيغ العامة‎ ‏بصفتها مواد أولية الطرق التقليدية؛ على سبيل المثال عن طريق اختزال إستر عطري‎ ily ‏تحمل‎ amino ‏من مجموعة أمينو‎ 0-position ‏في الموقع أورثو‎ Slay Jess aromatic ester ‏لاحقة‎ cyclisation ‏وبشكل اختياري إجراء عملية تحليق‎ nitro ‏بشكل اختياري ومجموعة نترو‎ ١ ٍ ّ carboxylic acid ‏الناتج باستخدام حمض كربوكسيليك‎ o-diamino ‏للمركب أورثو-ثتائي أمينو‎ ) ‏مكافئ.‎ ‎enantiomers ‏وبالإضافة لذلك؛ قد تفصل المركبات بالصيغة العامة آ الناتجة إلى الأبداد‎ ‏منها.‎ diastereomers ‏و/أو الأصناء الفراغية‎ ‏قد تفصل المركبات بالصيغة العامة 1 الناتجة والتي توجد‎ (JB ‏ولذلك؛ على سبيل‎ ' ‏باستخدام الطرق المعروفة بذاتها (انظر ما جاء عن ألينجر إن.‎ racemate ‏في الشكل الراسيمي‎ «Topics in Stereochemistry” ‏في كتاب بعنوان‎ Eliel E.L. ‏وإليال 5 - إل‎ Allinger N. 1. ‏إل‎ ‏إلى النقيضين. البصريين‎ (a) YY Wiley Interscience ‏مجلد 1« إصدار شركة ويلي إنترسايتس‎ ‏لهاء وقد تفصل المركبات بالصيغة العامة 1 التي بها ذرتي كربون لا‎ optical antipodes ‏فيها‎ physical-chemical ‏تماثليتين على الأقل على أساس الاختلافات الفيزيائية-الكيميائية‎ Yo o.Y
باستخدام الطرق المعروفة؛ على سبيل المثال بواسطة الاستشراب ‎chromatography‏ و/أو التبلور التجزئي ‎«fractional crystallisation‏ إلى الأصناء الفراغية ‎diastereomers‏ منهاء التي قد تفصلء إذا وجدت في شكلها الراسيمي ‎«racemic‏ لاحقا إلى الأبداد ‎enantiomers‏ كما نكر أعلاه.
° ويفضل أن يتم فصل ‎separation‏ الأبداد ‎enantiomers‏ بواسطة الفصل العمودي ‎column‏ ‎separation‏ في أطوار لا اتطباقية ‎chiral phases‏ أو عن طريق ‎sale)‏ بلورتهيا ‎recrystallisation‏ ‏في مذيب ‎Jad‏ بصرياً أو عن طريق إعادة بلورتها ‎recrystallisation‏ في مذيب فعال بصرياً أو عن طريق مفاعلتها مع مادة فعالة بصرياً؛ بالأخص الأحماض ‎acids‏ والمشتقات الفعالة منها أو الكحولات ‎alcohols‏ مما ‎JS 2s‏ الأملاح ‎salts‏ أو المشتقات ‎Jia‏ إسترات ‎esters‏ أو أميدات ‎ye‏ 46 مع المركب الراسيمي ‎racemic‏ وفصل خليط أملاح الأصناء الفراغية ‎diastereomeric‏ ‎salts‏ أو المشتقة التي حصل عليها بهذه الكيفية» على سبيل المثال على أساس قابليات الذوبان 16 المختلفة لهاء بينما قد يطلق النقيضان الطلقان ‎free antipodes‏ من أملاح الأصناء الفراغية النقية ‎pure diastereomeric salt‏ أو المشتقات بفعل تأثير العوامل المناسبة. وتتمثل ٍِ الأحماض الفعالة بصرياً المعروفة بصفة خاصة؛ على سبيل المثال ‎٠‏ في الشكل ‎Cara‏ ‎(D-) (dextrorotatory) Vo |‏ والشكل أيسري التدوير ‎(levorotatory)‏ (-1) لحمض الطرطريك ‎tartaric‏ ‎cacid‏ وحمض ثنائي بنزويل الطرطريك ‎cdibenzoyltartaric acid‏ حمض ثنائي-أورثو توليل - الطرطريك ‎cdi-o-tolyl tartaric acid‏ حمض المالييك ‎aaa «malic acid‏ المندليك ‎mandelic‏ ‎cacid‏ حمض كافور الكبريتونيك ‎ccamphorsulphonic acid‏ حمض الغلوتاميك ‎glutamic‏ ‎i‏ 1»حمض الأسبارتيك ‎aspartic acid‏ وحمض الكينالديك ‎.quinaldic acid‏ وتشمل ‎ibd‏ ‎vy.‏ الكحولات ‎alcohols‏ الفعالة بصرياً على سبيل المثال في )+( أو (-)-المنتول ‎menthol‏ وتشتمل أمثلة مجموعات الأسيل ‎acyl‏ الفعالة بصرياً في الأميدات ‎amides‏ على سيبل ‎ball‏ في (+)- أو (-)-منتيلوكسي كربوتيل ‎-menthyloxycarbonyl‏ ‏وعلاوة على ذلك؛ قد تحول المركبات بالصيغة 1 الناتجة إلى الأملاح منهاء وإلسى الأملاح المقبولة ‎Gag) gd‏ لاستخدامها صيدلياً بصفة خاصة باستخدام أحماض عضوية أو ‎ve‏ غير عضوية. وتشتمل أمثلة الأحماض المناسبة؛ على سبيل ‎(JUBA‏ على حمض ‎o.Y‏
الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ حمض الهيدروبروميك ‎chydrobromic acid‏ حمض الكبريتيك ‎¢sulphuric acid‏ حمض الفسفوريك ‎acid‏ 16:ه:1م؟م:01» حمض الفوماريك ‎famaric‏ ‏48+ حمض السكسيتيك ‎succinic acid‏ حمض اللاكتيك ‎clactic acid‏ حمض ‎citric <b i ul‏ ‎cacid‏ حمض الطرطريك ‎tartaric acid‏ أو حمض تمالييك ‎.maleic acid‏ وبالإضافة لذلك. قد تحول المركبات الجديدة بالصيغة 1 التي حصل عليها بهذه الكيفية؛ إذا كانت تحتوي على مجموعة كربوكسيل ‎Ea carboxyl‏ حسب الرغبة؛ إلى الأملاح منها باستخدام قواعد غير عضوية أو عضوية؛ بشكل ‎add‏ للاستخدام الصيدلي؛ إلى الأملاح المقبولة فسيولوجياً منها. وتشتمل أمثلة القواعد المناسبة؛ على سبيل المثال؛ على هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ هيدروكسيد البوتاسيوم ‎«potassium hydroxide‏ هكسيل حلقي ‎Ve‏ أمين ‎«cyclohexylamine‏ إيثانول أمين ‎cethanolamine‏ ثنائي إيشانول أمين ‎diethanolamine‏ ‏وثلاثي إيثانول أمين ‎triethanolamine‏ ‏وكما ذكر ‎(Eile‏ يكون للمركبات الجديدة بالصيغة العامة 1 والأملاح منها خواص مهمة. ولذلك؛ تعتبر للمركبات بالصيغة العامة ! حيث يشير 8 إلى مجموعة سيائر ‎cyano‏ منتجات وسيطة مهمة تستخدم لتحضير المركبات الأخرى بالصيغة العامة 1 ويكون للمركبات 16 بالصيغة العامة 1 حيث يشير ‎E‏ إلى مجموعة -071-)©-8,777 والأبداد ‎tautomers‏ الزمراء الفراغية ‎stereoisomers‏ والأملاح المقبولة فسيولوجيا منها خواص عقاقيرية مهمة بصفة خاصة تأثير في تثبيط ثرومبين ‎cthrombin‏ تأثير إطالة في إطالة زمن الشرومبين ‎thrombin‏ وتأثير مثبط على بروتيازات سيرينية مرتبطة ‎Jia related serine proteases‏ عامل ‎VIIa‏ عامل ‎Xa‏ ‏عامل ‎(IX‏ عامل ‎«XT‏ وعامل ‎XII‏ ليوروكيناز ‎curokinase‏ تربسين ‎trypsin‏ بينما يكون ‎SAS‏ ‏© لبضعة مركبات مثل المركب المحضر ‎Gy‏ للمثال ‎١١‏ بشكل متزامن تأثير مثبط بدرجة طفيفة على تكتل الصفائح الدموية ‎.thrombocyte aggregation‏ فعلى سبيل المثال؛ تم فحص المركبات التالية: (أ)- 7<-فنيل-17-(7-كربوكسي إثيل)-أميد لحمض 1-7<-(؟-أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]- بنزشيازول--*-كربوكسيليك ‎2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzthiazole-5-carboxylic‏ ‎cacid-N-phenyl-N-(2-carboxyethyl)-amide Ye‏ ‎o.Y‏
YA
‏(ب)- #-فنيل-8-(٠-هيدروكسي كربونيل بروبيل)-أميد لحمض 1-[7"-(+-أميدينو فنيل)-‎ 1-methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol- ‏إثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ «5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amide ونيديمأ-؟([-7-ليثم-١ ‏(ج)- -فنيل-7-(هيدروكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض‎ 1-methyl-2- ‏فنيل) أكسي مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ ٠ [(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid -N-phenyl- «N-(hydroxycarbonylmethyl)-amide -؛(-30-7-ليثم-١ ‏(د)- 7<-فنيل-7<-(”- هيدروكسي كربونيل بروبيل)-أميد لحمض‎ 1461-2-8 | ‏فنيل)-أمينو | مثيل]-بنزيميدازوليل | (*)-كربوكسيليك‎ ونيديمأ‎ (4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl- ١ : ¢(N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amide
TEN Y die) ‏(ه)- 77<-(١-بيريديل)-7<-(هيدروكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض‎ oo IMethyl2-N-3- ‏أميدينو . فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل | (*)-كربوكسيليك‎ amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)- «N-(hydroxycarbonylmethyl)-amide Veo -7(-71-؟-ليثم-١ ‏(و)< 7<( 7-بيريديل)-7<-(هيدروكسي_ كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎
I-Methyl-2-[2-2- ‏ثيوفنيل . (5)) إثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك.‎ ونيديمأ‎ amidinothiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2- shydroxycarbonylethyl)-amide -<0-7-ليثم-١ ‏(ن)- <-(-بيريديل)-<-(7-هيدروكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ x 1-Methyl-2{N-(4- ‏(؟-أميدينو . فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2- 0 shydroxycarbonylethyl)-amide :thrombin ‏كما يلي لتحديد تأثيرها على زمن الثرومبين‎ o.Y
المواد: بلازما م«عدام؛ مأخوذة من دم مضاف إليه سترات بشرية ‎human citrated‏ ‎-blood‏ ‏ثرومبين الاختبار ‎Test thrombin‏ (بقري ‎«(bovine‏ بتركيز بلغ ‎٠١‏ وحدة/مل ‎«U/ml‏ توفره شركة بيرنغ ويرك ‎(Behring Werke‏ مدينة ماربيرغ ‎Marburg‏ ْ : باستخدام محلول منظم لدرجة الحموضة من أسيتات باربيتورات ‎GB‏ ‏الإثيل ‎A ٠ ORWH «Diethylbarbiturate acetate buffer‏ 11+ 60/61 من شركة بيرنغ ويرك؛ مدينة ماربيرغ باستخدام جهاز قياس التخثر ‎coagulometer‏ من نوع بيوماتك بي ‎Biomatic‏ ‎(B10‏ توفره شركة سارسدت ‎Sarstedt‏ ّ > الطريقة: تم تحديد زمن الثرومبين ‎thrombin‏ باستخدام ‎lea‏ قياس التخثر ‎coagulometer‏ من نوع ‎Biomatic B10‏ الذي تصنعه شركة مسرز سارسدت ‎-Messrs.
Sarstedt‏ وبصفتها مادة الاختبارء أضيف مقدار بلغ ‎١1‏ مل من بلازما مضاف إليها سترات بشرية ‎human citrated plasma‏ ومقدار بلغ ‎١‏ مل من محلول منظم لدرجة الحموضة من ‎vo‏ باربيتورات ثنائي الإثيل ‎(DBA buffer) diethylbarbiturate buffer‏ إلى شريحة الاختبار ‎test‏ ‎strip ٠‏ التي يوصي المصنع باستعمالها. وحٌّضن المزيج لمدة بلغت دقيقة واحدة عند درجة حرارة بلغت ‎fay 2 YY‏ تفاعل التخثر ‎clotting‏ عند إضافة ثرومبين الاختيار ‎"fest thrombin‏ بمقدار بلغ ‎٠,7‏ وحدة نآ في المحلول المنظم لدرجة الحموضة ‎DBA‏ بمقدار بلغ ‎001١‏ مل. وقيس الزمن باستخدام الجهاز ابتداءآ من إضافة الثرومبين ‎thrombin‏ إلى تخثر ‎clotting‏ ‎ve‏ المزيج. واستخدمت المزائج التي أضيف إليها مقدار بلغ )+ مل من المحلول المنظم لدرجة الحموضة ‎DBA‏ بصفتها مواد الضبط ‎~controls‏ ‎oy ill Gi,‏ استخدم متحنى جرعة-فعالية ‎dosage-activity curve‏ لتحديد التركيز الفعال للمادة؛ أي التركيز الذي يكون عنده زمن الثرومبين ‎thrombin‏ مضاعفاً مقارنة مع مادة الضبط. ‎Yo‏ ويشمل الجدول التالي النتائج التي وجدت: ِ ‎o.Y‏
زمن ‎Oars Al‏ ‎(ED200 in pM)‏ ‎ef i‏ ب ‎oe‏ ‏جب م د كم ‎a‏ 4" و ام زْ م وعلى سبيل المثال؛ لم يلاحظ وجود أية تأثيرات جانبية سامة خطيرة عندما تم إعطاء المركبات أ د ه و ز إلى جرذان اه بجرعات بلغت ‎٠١‏ ملغم/كغم ‎mgkg‏ في الوريد (.) 100788007 ولذلك تم السماح بالمركبات. ونظرا لخواصها العقاقيرية؛ تعتبر المركبات الجديدة والأملاح المقبولة فسيولوجياً منها ‎٠ ِِ‏ > مناسبة للوقاية من ومعالجة أمر اض التخثر الوريدي والشرياني ‎venous and arterial thrombotic‏ ‎Jie 65‏ معالجة تخثر أوردة الرجل العميقة ‎(deep leg vein thrombosis‏ للوقاية من حالات إعادة الانسداد ‎reocclusions‏ بعد عمليات التحويلات ‎bypass‏ ترفيع الأوعية ‎angioplasty‏ ‎¢(PT(C)A) |‏ والانسداد ‎occlusion‏ في أمراض الشرايين المحيطية ‎peripheral arterial diseases‏ مثل إنصمام الشريان الرثشوي ‎pulmonary embolism‏ تجلط الأوعية الدموية المنتشر ‎disseminated intravascular coagulation ye‏ للوقاية من التخثر التاجي ‎«coronary thrombosis‏ السكتة الدماغية ‎stroke‏ وانسداد ‎occlusion‏ التحويلات ‎shunts‏ أو القوالب ‎stents‏ وبالإضافة إلى ‎dll‏ تعتبر المركبات المحضرة ‎Gy‏ للاختراع مناسبة لدعم ‎aia‏ التخثر ‎antithrombotic support‏ في المعالجة ‎Mall‏ للتخثر ‎thrombolytic treatment‏ مثل استخدام ‎tPA‏ أو ستربتوكيناز ‎estreptokinase‏ للوقاية من معاودة التضيق طويلة الأمد ‎long-term restenosis‏ بعد ‎(PT(C)A‏ ‎ve‏ للوقاية من تفشي ‎metastasis‏ ونمو ‎growth‏ الأورام المعتمدة على الجلطات ‎clot-dependent‏ ‎tumours‏ والنتؤات الالتهابية المعتمدة على الفيبرين ‎-fibrin-dependent inflammatory processes‏ اال
وتتراوح الجرعة اللازمة لتحقيق أثر من هذا القبيل بشكل ملاثم من ‎١.١‏ إلى 30 ملغم/كغم؛ يفضل من ©,؛ إلى ‎٠١‏ ملغم/كغم عن طريق الوريد ‎intravenous‏ ومن ‎0.١‏ إلسى ‎٠‏ ملغم/كغم؛ يفضل من ‎١,7‏ إلى ‎Ye‏ ملغم/كغم عن طريق الفم ‎coral‏ ويعطى في كل حالة من ‎١‏ إلى ؛ مرات يوميا. ولتحقيق هذا الغرض؛ قد تشكل المركبات بالصيغة 1 المحضرة وفقآ م للاختراع؛ بشكل اختياري بالإضافة إلى مواد فعالة أخرى؛ بوجود مادة حاملة و/أو مادة مخففة ‎diluents‏ تقليدية خاملة واحدة أو | ‎Jee iS‏ سبيل المثال بوجود نشا الذرة ‎«com starch‏ لاكتوز ‎<lactose‏ غلوكوز ‎¢glucose‏ سليولوز دقيقة البلورات ‎emicrocrystalline cellulose‏ ستيارات المغنيسيوم ‎stearate‏ 00380651110 متعدد فينيل بيروليدون ‎¢polyvinylpyrrolidone‏ حمض الستريك ‎«citric acid‏ حمض الطرطريك ‎tartaric acid‏ ماء ‎water‏ ماء/إيثانول ‎«water/ethanol‏ ‎yo‏ ماء/غليسرول ‎cwater/glycerol‏ _ماء/سوربيتول ‎cwater/sorbitol‏ ماء/غليكول متعدد إثيلين ‎cwater/polyethyleneglycol‏ غليكول بروبيلين ‎«propyleneglycol‏ كحول الستيل ستياريل ‎ccetylstearyl alcohol‏ كربوكسي مثيل سليولوز ‎carboxymethylcellulose‏ أو مواد دهنية ‎fatty‏ ‏مثل دهن صلب ‎hard fat‏ أو مخاليط ‎mixtures‏ مناسبة منهاء لإنتاج مستحضرات جالينية ‎galenic‏ ] تقليدية ‎Jie‏ أقراص مغلفة ‎of‏ ملساء ‎«plain or coated tablets‏ كبسولات ‎ccapsules‏ مساحيق ‎powders Ve‏ محاليل معلقة ‎suspensions‏ أو فرزوجات للمستقيم ‎.suppositories‏ ‏ويراد من الأمثلة التالية توضيح الاختراع: : 0 الملاحظات التمهيدية | ٍ إذا لم يحدد غير ذلك؛ يتم تحديد قيم ‎Lila Re‏ باستخدام ألواح من هلام السليكا للرسم الاستشفائني المتعدد ‎polygram silica gel plates‏ المصنعة من قبل شركة مسرز. ‎md‏ ميرك ‎Messrs.
E.
Merck ٠‏ في مدينة دارمستاد ‎.Darmstadt‏ ‏وتوصف أطياف الكتلة ‎EKA mass spectra EKA‏ (أطياف الكتلة برش الإلكترونات ‎electrospray mass spectra‏ للكاتيونات ‎«(cations‏ على سبيل المثالء في مجلنة ‎Chemie unserer‏ ‎Zeit‏ مجلد كت صفحة ب ححا )141 ‎i (a)‏ ‎o.Y‏
المثل ‎١‏ ‏<-فنيل-1-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد ‏ لحمض 7-مثيل-7-[7-(؟ -أميدينو_فنيل) إثيل]-إيميدازو [4؛*©-ب] بيريدين-”-كربوكسيليك ‎3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl}-imidazo[4,5-b] pyridine-6-carboxylic acid-N-phenyl-‏ ‎N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide °‏ ااا ااا ———— أ) ‎Jia‏ أمينو-©-نترونيكوتينات مثيل ‎Methyl 6-methylamino-S-nitro-nicotinate‏ ‎IU‏ مقدار بلغ 1,6 غم ع ‎V8)‏ ملي مول ‎(mMol‏ (انظر ما جاء عن بيرني ‎ye‏ ومعاونيه ‎Bernie et al‏ في مجلة بعنوان ‎¢@Y 10) J.
Chem.
Soc.‏ صفحة: ‎(Yoel.‏ في مقدار بلغ ‎٠‏ مل من محلول مثيل أمين ماني ‎aqueous methylamine‏ بتركيز بلغ 7468 عند درجة حرارة الغرفة لمدة بلغت ‎7٠0‏ دقيقة. ومن ثم خفف مزيج التفاعل باستخدام ماء جليدي؛ فصل الراسب الأصفر المتشكل بالترشيح وجفف. : معدل الإنتاج: ‎VY‏ غم ‎TAY)‏ من القيمة النظرية)ء ‎ve‏ قيمة ب8: ‎١,15‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ٍ أسيتات إثيل/إيثانول/بحمض أسيتيك جليدي ‎ethyl acetate/ethanol/glacial‏ بنسبة- + 4 :8:6( ب) ©-أمينو-7-مثيل أمينو-نيكوتينات مثيل : : ‎Methyl 5-amino-6-methylamino-nicotinate‏ أضيف مقدار بلغ ‎١‏ غم من بلاديوم ‎palladium‏ على ‎pad‏ نباتي ‎charcoal‏ (بنسبة بلغت ‎VAR Ye‏ إلى محلول من “-مثيل أمينو-5-نترو-نيكوتينات مثيل ‎methy! 6-methylamino-5-nitro-‏ ‎sia nicotinate‏ بلغ ‎١‏ غم )10 ملي مول) في مزيج ‎a‏ إيثانول/ثنائي كلوروميثان ‎ethanol/dichloromethane‏ (بنسبة بلغت ‎(VY‏ بمقدار بلغ ‎٠٠١‏ مل وتمت هدرجة المحلول المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة تحت ضغط هيدروجيني بلغ © بار لمدة بلغت ‎V,0‏ ‏ساعة. ومن ثم فصل الحفاز بالترشيح وفصل المذيب بالتقطير في خواء ‎vacuo‏ 10. وتمت ‎ve‏ مفاعلة المنتج الزيتي الخام الذي حصل عليه بشكل إضافي مباشرة. ااا ry ‏معدل الإنتاج: 7,4 غم )797 من القيمة النظرية)؛‎ ‏51::8؛ بالتصويل باستخدام مزيج من‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,44 Re ‏قيمة‎ ‎)٠:1:8 + ‏بنسبةج‎ ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا‎ ‏ج) ©-[7-(؟؛-سيانو فنيل) إثيل كريونيل أمينو]-7-مثيل أمينو-نيكوتينات مثيل‎
Methyl 5-[2-(4-cyanophenyl)ethylcarbonylamino]-6-methylamino-nicotinate ° 3-(4-cyanophenyl)propionic ‏فنيل) بروبيونيك‎ sw £)=Y ‏مزج محلول من حمض‎ absolute ‏ملي مول) في رباعي هيدروفوران صرف‎ V0) ‏بلغ 7,1 غم‎ aia acid
Jn STNN ‏مل مع مقدار بلغ 7,4 غم )10 ملي مول) من‎ YO ‏بمقدار بلغ‎ tetrahydrofuran - ‏دقيقة عند درجة حرارة‎ ٠١ ‏وقلب لمدة بلغت‎ N)N'-carbonyldiimidazole ‏ثنائي إيميدازول‎ ‏مع محلول من ©-أمينو-7-مثيل أمينو-‎ imidazolide ‏الغرفة. ومن ثم مزج الإيميدازوليد‎ - يلما١‎ ¥) ‏غم‎ ٠" ‏بمقدار بلغ‎ methyl S-amino-6-methylamino-nicotinate ‏نيكوتينات مثيل‎ ٠ ‏مل وسخن لمدة بلغت‎ YO ‏بمقدار بلغ‎ dimethylformamide ‏مول) في فورماميد ثنائي مثيل‎ ‏ساعات إلى درجة حرارة بلغت١٠٠م. وبعد إزالة المذيب في خواء؛ أذيب المنتج الخام الذي‎ ‏وغسل الطور العضوي باستخدام الماء وبعد تجفيفه‎ cethyl acetate ‏حصل عليه في أسيتات إثيل‎ ‏ونقي الركاز‎ AE je ‏من المذيب‎ WA ‏أصبح‎ sodium sulphate ‏كبريتات الصوديوم‎ GS vo ‏(على هلام السليكا‎ flash chromatography ‏ا الذي حصل عليه بواسطة الاستشراب الومضي‎ - ‏إلى ثتائي‎ dichloromethane (fsa ‏بالتصويل باستخدام مزيج من: ثنائي كلورو‎ silica gel .)٠:14 ‏بنسبةح‎ dichloromethane/ethanol ‏كلورو ميثان/إيثانول‎ ‏من مادة صلبة لونها بيج؛‎ (Lhd ‏غم )700 من القيمة‎ 7,١ ‏معدل الإنتاج:‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏قيمة بع: 04 (بالاستشراب على هلام السليكا‎ Yo )٠:1:4 =a. ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا‎ ‏+-مثيل-1-7[؟-(©-سيانو_فنيل)إثيل]-إيميدازو ا [؟؛*-ب]_بيريدين->-كربوكسيلات‎ (5
Methylyl 3-methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxylate o.Y
Ye ‏سخن محلول من (؟-سيانو فنيل) إثيل كربونيل أمينو]-7-مثيل أمينو-نيكوتينات مثيل‎ ‏غم‎ Y ‏بمقدار بلغ‎ methyl 5-[2-(4-cyanophenyl)ethylcarbonylamino]-6-methylamino-nicotinate ‏مل إلى درجة‎ 9٠ ‏بمقدار بلغ‎ glacial acetic acid ‏ملي مول) في حمض أسيتيك جليدي‎ 0,9) ‏حرارة بلغت ١٠٠م لمدة ساعة واحدة. وبعد إزالة المذيب؛ أذيب الركاز في ثنائي كلورميثان‎ sodium ‏غسل باستخدام محلول من كربونات هيدروجين الصوديوم‎ «dichloromethane 0 cud all ‏وفصل‎ sodium sulphate ‏باستخدام.كبريتات الصوديوم‎ Cada hydrogen carbonate ‏بالتقطير.‎ ‏من القيمة النظرية)؛‎ AY) ‏غم‎ VY ‏معدل الإنتاج:‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات‎ tsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,5 Rp ‏قيمة‎ ‎(VY 2:9 =A. ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏إثيل/إيثانول/أمونيا‎ | ٠ gn ‏ه) حمض +#-مثيل-7-[7-(؟-سيانوفنيل) إشيل]-إيميدازو [؛؛*-ب]‎ ‏كربوكسيليك‎ ‎3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxylic acid ‏بيريدين-‎ [oof] ‏مزج محلول من 7-مثيل-7-[7-(4 -سيانوفنيل) إثيل]-إيميدازو‎ ِ 3-methyl-2-[2-(4-cyanophenyl) ethyl}-imidazo[4.5-b]pyridine-6- ‏ميل‎ تاليسكوبرك-7١‎ 0 ‏مل‎ Vou ‏بمقدار بلغ‎ methanol ‏ملي مول) في ميثانتول‎ ٠١( ‏غم‎ 7,١ ‏بمقدار بلغ‎ carboxylate ‏غم في ماء بمقدار بلغ‎ ١,8 ‏بمقدار بلغ‎ lithium hydroxide ‏مع محلول من هيدروكسيد الليثيوم‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ومن ثم خفف المزيج باستخدام مقدار‎ YE ‏مل وقلب لمدة‎ ٠٠ ‏بالتقطير وغسل الطور المائي باستخدام أسيتات‎ alcohol ‏مل من الماء؛ وفصل الكحول‎ 5٠١ ‏بلغ‎ ‏باستخدام حمض هيدر وكلوريك‎ acidification ‏الزطاء. وبعد التحميض‎ acetate ‏إثيل‎ 7
GD ‏مخفف؛ استخلص المزيج عدة مرات باستخدام مزيج من‎ hydrochloric acid ‏(بنسبة بلغت 1:9 وجفف الطور العضوي‎ dichloromethane/methanol ‏كلوروميثان/ميثانول‎ ‎0 ‏وفصل المذيب بالتقطير.‎ sodium sulphate ‏باستخدام كبريتات الصوديوم‎ ‏من القيمة النظرية)؛‎ AV 4) ‏غم من مادة صلبة لونها بيج.‎ 7,١ ‏معدل الإنتاج:‎ o.Y
Yo ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ +, FA ‏قيمة م8:‎ .)*: 458:5 + ‏بنسبةد‎ ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا‎ ‏كربونيل-إثيل)-أميد لحمض ©-مثيل-7-[7-(؟-سيانو فتيل)‎ (oo SY) "NN ‏و)‎ ‏إثيل]- إيميدازو [؛؛*©-ب] بيريدين-"-كربوكسيليك‎ 3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo[4.5-b]pyridine-6-carboxylic acid-N-phenyl-N- ° (2-ethoxycarbonylethyl)-amide 3 : -0:4[ ‏مزج محلول من حمض +-مثيل-7-[-(4-سيانوفنيل) إثيل]-إيميدازو‎ 3-methyl-2-{2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo[4.5-b] ‏ب] بيريدين -7-كربوكسيلات مثيل‎ ‏بمقدار بلغ ¥ غم (*,1 ملي مول) في ثتائي كلوروميثان‎ pyridine-6-carboxylate thionyl ‏مل من كلوريد ثيوتيل‎ Yo ‏مل مع مقدار بلغ‎ ٠ ‏بمقدار بلغ‎ dichloromethane ١ ‏وسخن مع الترجيع لمدة بلغت ساعتين. وبعد أن فصلت المكونات السائلة بالتقطير»‎ chloride ‏وفصل المذيب‎ dichloromethane ‏أذيب المنتج الخام مرتين بشكل إضافي في ثنائي كلوروميثان‎ ‏الخام الذي‎ acid chloride ‏في كل مرة. وعلق مقدار بلغ ¥ غم من كلوريد الحمض‎ philly tetrahydrofuran ‏مل من رباعي هيدروفوران‎ ٠٠١ ‏حصل عليه بهذه الكيفية في مقدار بلغ‎ ٍْ ‏كربونيل-إثيل) أنيلين.‎ SYN ‏غم )10 ملي مول) من‎ ١,7 ‏ومزج مع مقدار بلغ‎ ١ ‏مقدار بلغ‎ Caaf ‏ومن ثم خلال مدة بلغت © دقائق؛‎ -N-(2-ethoxycarbonylethyl)aniline ‏نقطة نقطة. وبعد تقليب بلغت‎ triethylamine ‏ملي مول) من ثلاثي إثيل أمين‎ iY) ‏غم‎ ١,770 «ethyl acetate J) ‏مدته ساعة واحدة؛ فصل المذيب بالتقطير في خواء؛ أذيب الركاز أسيتات‎ -sodium sulphate ‏غسل الطور العضوي باستخدام الماء وجفف باستخدام كبريتات الصوديوم‎ ‏(على هلام‎ flash chromatography ‏المذيب والاستشراب الومضسي‎ distillation ‏وبعد تقطير‎ | ٠ ‏ثنائي‎ dichloromethane ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان‎ silica gel ‏السليكا‎ ‏بنسبة- 59:١)؛ فصل المركب المرغوب على‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثانول‎ ‎5 ‏شكل زيت لونه بني.‎ ‏معدل الإنتاج: 1,5 غم )10 من القيمة النظرية)؛‎ ‏با‎
‎١,44 IR; Aad‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا ‎Yi) «19 =2uu ethyl acetate/ethanol/ammonia‏ ( . ز) 7<-فنيل-<-(7-إثوكسي_كربونيل-إثيل)-أميد لحمض 7-مثيل-7-[7-(4-أميدينو فنيل) إثيل]- إيميدازو ‎[moet]‏ بيريدين-”-كربوكسيليك ‎3.Methyl-2-[2-(4-amidinophenylethyl]-imidazo[4,5-b]-pyridine-6-carboxylic acid-N- °‏ ‎phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ ‏قلب مقدار بلغ ‎VA‏ غم ‎TY)‏ ملي مول) من ‎nS HY) NIN‏ كربوئيل- ثيل)-أميد لحمض ©-مثيل-7-[؟-(©-سيانو فنيل) إثيل]- إيميدازو [5؛*-ب] بيريدين-+- كربوكسيليك ‎3-Methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo{4,5-b]pyridine-6-carboxylic acid-‏ ‎N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ye‏ في مقدار بلغ ‎٠٠١‏ لتر 1 من ‎ethanol Js)‏ مشبع بكلوريد هيدروجين ‎hydrogen chloride‏ لمدة بلغت ‎١١‏ ساعة بداية عند درجة الصفر المثوي ومن ثم عند درجة حرارة الغرفة إلى أن لم يكن من الممكن الكشف عن وجود أية مادة أولية بواسطة الاستشراب بطبقة رقيقة ‎chromatography‏ بعد ذلك ‎٠‏ ومن ثشم؛ فصل المذيب بالتقطير؛ وأذيب الركاز الزيتي في مقدار بلغ ‎5٠‏ مل من إيثانول ‎ethanol‏ صرف ومزج مع ‎Jie ١٠‏ بلغ 7,6 غم ‎YY)‏ ملي مول) من كربونات أمونيوم ‎.ammonium carbonate‏ وبعد مرور مدة بلغت ؛ ساعات؛ فصل المذيب بالتقطيز في خواء؛ نقي المنتج الخام الذي حصل عليه بواسطة الاستشراب الومضي ‎Je) flash chromatography‏ هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة تراوحت من 4 إلى ‎(Ve‏ وبخر ‎Al‏ ‎٠‏ ...معدل الإنتاج: ‎١,١‏ غم من ‎Bale‏ صلبة لونها بيج ‎VAY)‏ من القيمة النظرية)؛ قيمة معا: ‎١,7‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎gel‏ 1:08:ه؛ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا ‎ethyl acetate/ethanol/ammonia‏ بنسبة- ‎١‏ 45:5 :). 3 ا rv ‏؟‎ gid ‏كربونيل-إثيل)-أميد لحمض ؟-مثيل-7-[7-(؟-أميدينو فنيل)‎ gus u8=Y)"N-du-N ‏بيريدين-7-كربوكسيليك‎ [rot] ‏إثيل]- إيميدازو‎ 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl)-amide ° ‏مزج محلول من <-فنيل-2-(7-إثوكسي كربونيل-إثيل)-أميد لحمض 7-مثيل-؟-‎ 3-methyl-2-[2-(4- ‏بيريدين -7-كربوكسيليك‎ [moet] ‏[7-(؟-أميدينو فنيل) إثيل]- إيميدازو‎ amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- ‏مل مع مقدار بلغ © مل من محلول هيدروكسيد‎ ٠١ ‏بمقدار بلغ‎ ethoxycarbonylethyl)-amide ٠١ ‏بتركيز بلغ ؟ عياري آ1 وقلب لمدة بلغت ساعتين عند درجة‎ sodium hydroxide ‏الصوديوم‎ ‏فصل الكحول‎ cold) ‏مل من‎ ٠١ ‏حرارة الغرفة. ومن ثم جفف المزيج باستخدام مقدار بلغ‎ ‏ل“‎ ethyl Jf) ‏مل من أسيتات‎ ٠١ ‏بالتقطير» غسل الطور المائي باستخدام مقدار بلغ‎ alcohol ‏مركز؛ ومن ثم رسسبب‎ hydrochloric acid ‏وحمض باستخدام حمض هيدروكلوريك‎ acetate ‏المركب المرغوب على شكل بلورات لونها أبيض.‎ ve ‏معدل الإنتاج: 75 غم (974/ من القيمة النظرية)؛‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١77 Re ‏قيمة‎ ‎(oor =i ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏أسيتات (ثيل/إيثانول/أمونيا‎ (£Y+,08) CagHpNGO3 ال١‎ =(M+H)T ‏طيف الكتلة:‎ | ٠ ‏ا‎
YA
‏المثال ؟‎ ‏هيدروكلوريد-7<-(7-بيريديل)-2-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض *-مثيل-؟-‎ ‏[7-(؟-أميدينو فنيل) إثيل]-إيميدازو [؛؛©-ب] بيريدينيل (1)-كربوكسيليك‎ > 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carboxylic acid-N-(2- pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride 0 ‏من 7<-(؟-بيريديل)-88-(؟-‎ ١ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ ‏مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض +-مثيل-7-[7-(؟-سيانو_فنيل) إثيل]- إيميدازو‎ 3-methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo[4,5- ‏بيريدينيل ()-كربوكسيليك‎ [of] b]pyridin-6-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide, methanolic ١ ‏ميثانول‎ “emethanolic hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك ميثانولي‎ chydrochloric acid .ammonium carbonate ‏وكربونات أمونيوم‎ methanol - ‏معدل الإنتاج: 78 من القيمة النظرية‎ ( ‏مق‎ °) CasHy7N-O, ‏511168؛ بالتصويل باستخدام مزيج من‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ٠,7١ Rf ‏قيمة‎ yo .)5: 46:5 + =i. ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏أسيتات إثيل/ إيثانول/أمونيا‎ ‏تم‎ =(M+H)" EKA ‏طيف الكتلة‎ ‏ض‎ £ gad ‏هيدروكلوريد-37-فنيل-17-إثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض 7-مثيل-7-[7-(4 -أميدينو‎ ‏بيريدينيل (7)-كربوكسيليك‎ [oct] ‏فنيل) إثيل]-إيميدازو‎ ve 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carboxylic acid-N- phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amide-hydrochloride ‏من 87-فنيل-18-إثوكسي‎ ١ ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ jimh [moet] ‏+-مثيل-7-[7-(©-سيانوفنيل) إثيل]-إيميدازو‎ Gaal ‏مثيل)-أميد‎ لينوبرك‎ ve ‏ا‎
Ya 3-methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl- ‏بيريديتيل (7)-كربوكسيليك‎ ‏حمض هيدروكلوريك إيثانولي‎ carboxylic acid-N-phenyl-N-ethoxycarbonylmethyl-amide .ammonium carbonate ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol ‏إيثانول‎ «ethanolic hydrochloric acid ‏من القيمة النظرية؛‎ AE ‏معدل الإنتاج:‎ (£A€,07) CoHauNOs 5 ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ ssilica gel ‏(بالاستشراب على .هلام السليكا‎ ١,44 Re dad .):46:5 + =u ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا‎
EAS =(M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎ © ‏لمثال‎ ‏هيدروكلوريد-17-فنيل-17-هيدروكسي كربونيل مثيل-أميد لحمض 7-مثيل-7-[7-(؛-‎ ٠ ‏بيريدينيل (7)-كربوكسيليك‎ [oot] ‏أميدينو فنيل) إثيل]-إيميدازو‎ 3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carboxylic acid-N- : : phenyl-N-hydroxycarbonylmethyl-amide-hydrochloride ’ ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 7 من هيدروكلوريد-<-‎ las vo ‏إثيل]-‎ (Ja ‏فنيل-17-هيدروكسي كربونيل مثيل-أميد لحمض 7-مثيل-7-[7-(؟-أميدينو‎ 3-Methyl-2-[2-(4- | كيليسىكوبرك-)١(‎ | ‏بيريدينيل‎ [eed] | ‏إيميدازو‎ ٍ amidinophenyl)ethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- sodium ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ hydroxycarbonylmethyl-amide-hydrochloride hydroxide Y- ‏معدل الإنتاج: 785 من القيمة النظطرية؛‎ (¢ 01,0) ) ‏و0 ولابمتامين‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel lull ‏(بالاستشراب على هلام‎ ١٠9 Re Aad ّ . (° :£0:0+ ‏بنسبة-ح‎ ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا‎ £ve =(M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎ Yo o.Y
.£ ‎ged‏ + هيدروكلوريد-7-[7-(©-أميدينو فنيل) إثيل]-7-مثيل-7-(7-مثوكسي = ‎ET‏ ‏هيدروإندوليل (١)-كربونيل)-إيميدازو ‎[emo ct]‏ بيريدين ‎2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-3-methyl-6-(2-methoxycarbonyl-2,3-dihydroindol-1-yl-‏ ‎carbonyl)-imidazo[4,5-b]pyridine-hydrochloride °‏ ‎aa‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎١‏ من 7-[7-(4 -سيانوفنيل) إثيل]-7-مثيل-7-(7-مثوكسي كربونيل-7؛7-ثنائي هيدروإندوليل (١)-كريونيل)-إيميدازو‏ ‎[cod]‏ بيريدين ‎2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-3-methyl-6-(2-methoxycarbonyl-‏ ‎2,3-dihydroindol-1-yl-carbonyl)-imidazo[4,5-b]pyridine Ve‏ حمض هيدروكلوريك ميثانولي ‎hydrochloric acid‏ عناممقطاع» ميثانول ‎methanol‏ وكربونات أمونيوم ‎.ammonium carbonate‏ معدل الإنتاج: ‎77١‏ من القيمة النتظرية؛ ‎(£AY,0£) CyHN:Os‏ - : قيمة ‎«FoR‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات ‎Vo‏ إثيل/إيثانول/ أمونيا ‎ethyl acetate/ethanol/ammonia‏ بنسبةح 0:80:04( 0 طيف ‎=(M+H)" :EKA AE)‏ ف المثال لا | ض هيدروكلوريد-7-[7-(؟-أميدينو . فنيل) | إثيل]-7-مثيل-7-(؟-كربوكسي-7؛7-ثنائي هيدروإندوليل ‎)١(‏ كربونيل)-إيميدازو ‎[oot]‏ بيريدين ‎2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-3-methyl-6-(2-carboxy-2,3-dihydroindol-1-yl-carbonyl)- Y.‏ ‎imidazo[4,5-b]pyridine-hydrochloride‏ ‏خضتر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎١‏ من هيدروكلوريد-7-[7-(؛- ‎(dE sud‏ إثيل]-7-مثيل-7-(7-مثوكسي ‏ كربونيل-7؛7-ثنائي هيدروإندوليل ‎)١(‏ ‎Yo‏ كربونيل) إيميدازو ‎[eof]‏ بيريدين ‎[2-(4-amidinophenyl)ethyl] -3-methyl-6-2-‏ ‎Oo.‏
١ methoxycarbonyl-2,3-dihydroindol-1-yl-carbonyl)-imidazo[4,5-b]pyridine-hydrochloride .sodium hydroxide ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏معدل الإنتاج: 7980 من القيمة النظرية؛‎ (£7A,0Y) ‏بطمالمقييث‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ ssilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ +, YE Re ‏م قيمة‎ .)5: 46:5 . =A ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا‎ £14 =(M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎ £9) =(M+Na)"
Aged ‏<-(7-بيريديل)-17-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[(4؟-أميدينو فنيل)‎ ٠ ‏بيريدينيل (5)-كربوكسيليك‎ [oe] ‏أكسي مثيل]-إيميدازو‎ 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl-carboxylic acid-N-(2- pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide : ‏7-أمينو-7-مثيل أمينو-7-مثيل-بيريدين‎ (I ve ~ 2-Amino-3-methylamino-6-methyl-pyridine 0 ‏غم )04 ملي مول) من ؟-مثيل-*5-مثيل أمينو-7-نترو‎ ATO ‏أذيب مقدار بلغ‎ «Heterocycles ‏في مجلة‎ ela ‏(انظر ما‎ 2-Methyl-5-methylamino-6-nitro-pyridine ‏بيبريدين‎ ‎ethyl acetate ‏عدد 09 (994١م)) في مقدار بلغ 060 لتر من أسيتات إقيل‎ (TA ‏مجلد‎ ‏ساعة عند‎ Yo ‏لمدة بلغت‎ Raney nickel ‏غم من نيكل راني‎ ١,6 ‏ا وهدرج باستخدام مقدار بلغ‎ © crystallisation ‏درجة حرارة الغرفة. ومن ثم فصل الحفاز بالترشيح وبخر الراشح. وبعد بلورة‎ ‏من‎ LAE) ‏حصل على مقدار بلغ 5,75 غم‎ petroleum ether ‏الركاز الناتج من إيثر بترولي‎ ْ ‏القيمة النظرية) على شكل بلورات لونها أخضر زيتوني.‎ )17771( C7H IN; ‏1717م‎ ‘Melting point ‏درجة الاتصهار‎ ve o.v
¢y ‏بيريدين‎ [oct] ‏ب) ١ء©-ثنائي مثيل-7-[(؛-سيانو فنيل) أكسي مثيل]-إيميدازو‎ 1,5-Dimethyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-b]-pyridine ‏ملي مول) من حمض ؛-سيانو-فنوكسي أسيتيك‎ TV) ‏غم‎ ١٠4 ‏أذيب مقدار بلغ‎ absolute ‏مل من رباعي هيدروفوران صرف‎ ٠٠١ ‏في مقدار بلغ‎ 4-cyano-phenoxyacetic acid ‏ملي مول) من‎ NF) ‏غم‎ ٠,7 ‏ومزج عند درجة حرارة الغرفة مع مقدار بلغ‎ tetrahydrofuran © ‏دقيقة‎ ١5 ‏وبعد مرور مدة بلغت‎ NN-carbonyldiimidazole ‏7-كربونيل ثنائي إيميدازول‎ ‏من ؟-أمينو-؟-‎ (Use ‏عند درجة حرارة بلغت ١٠م أضيف مقدار بلغ 8,7 غم )£1,0 ملي‎ ‏وبعد مرور‎ .2-amino-3-methylamino-6-methyl-pyridine ‏مثيل أمينو - 7-مثيل--بيريدين‎ ‏فصل المذيب بالتقطير ومزج الركاز المتبلور مع‎ (ae ‏ساعتين عند درجة حرارة بلغت‎ ‏حصل على مقدار بلغ‎ methanol ‏الماء؛ غسل باستخدام الماء وجفف. وبعد بلورته في ميثانول‎ ٠ ‏غم (7941 من القيمة النظرية) على شكل بلورات لونها أبيض.‎ 59 )778:77( C16H14N40 ٍ 778 ‏طيف الكتلة: “يبرح‎ : ‏ج) 0-4<-أكسيد-٠؛*-ثنائي_مثيل-7-[(؛-سيانو_فنيل) أكسي_مثيل]-إيميدازو [0:4-ب]‎ ‏بيريدين‎ ٠١ 1.5-Dimethyl-2-[(4-cyanophenyloxymethyl]-imidazo[4.5-b]pyridin-4-N-oxide ) 0 ‏مثيل-7-[(؛ -سيانو فنيل)‎ ABO) ‏ملي مول) من‎ ٠١( ‏علق مقدار بلغ 7,67 غم‎ 1,5-dimethyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]- ‏أكسي مثتيل]-إيميدازو [04-ب] بيريدين‎ ‏ومزج‎ dichloromethane ‏مل من ثنائي كلوروميثان‎ ١76 ‏مقدار بلغ‎ imidazo[4,5-b]pyridine m-chloroperbenzoic ‏ملي مول) من حمض مثا-كلوروبيربنزويك‎ VY,Y) ‏-مقدار بلغ 7,17 غم‎ vy. ‏حرارة‎ da ‏1؛ ومن ثم حصل على محلول رائق. وبعد مرور مدة بلغت ساعتين عند‎ ‏الغرفة؛ فصل المذيب بالتقطير ومزج الركاز الذي حصل عليه مع محلول كربونات هيدروجين‎ ‏دقيقة؛ رشح المنتج المتبلور‎ 7١ ‏وبعد مرور مدة بلغت‎ sodium hydrogen carbonate ‏الصوديوم‎ ‏غسل باستخدام الماء وجفف عند درجة حرارة بلغت 50 م.‎ suction ‏الأبيض بالسفط‎ ‏معدل الإنتاج: 5 غم (87/ من القيمة النتظرية)‎ Ye o.Y
ع ‎(Y4£,Y) CHLNO;‏ طيف الكتلة: اح 14 ‎(a‏ ١-مثيل-؟-[(؛‏ -سيانو_فنيل)_ أكسي_مثيل]--هيدروكسي_مثيل-إيميدازى ‎[oe]‏ ‎1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-5-hydroxymethyl-imidazo[4,5-b]pyridine °‏ علق مقدار ‎VLE aL‏ غم ‎AY)‏ ملي مول) من 4 -77-أكسيد-٠؛*-ثنائي‏ مثيل-؟- [(؛ -سيانو فنيل) أكسي مثيل]-إيميدازو [4©-ب] بيريدين ‎1,5-dimethyl-2-[(4-cyanophenyl)-‏ ‎oxymethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-4-N-oxide‏ في مقدار بلغ 4 مل ‎Ya)‏ ملي مول) من أنهيدريد لحمض ثلاثي فلورو أسيتيك ‎drifluoroacetic acid anhydride‏ ومن ثم حصل على ‎٠‏ > محلول رائق. وبعد مرور مدة بلغت ‎١١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ فصل المسذيب بالتقطيرء وأذيب الركاز الذي حصل عليه في مقدار بلغ ‎5٠‏ مل من ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ وغطي باستخدام مقدار بلغ ‎5+٠‏ مل من محلول كربونات هيدروجين - الصوديوم ‎sodium hydrogen carbonate‏ بتركيز بلغ ¥ ‎wu‏ 4. وبعد مرور مدة بلغت ؟ ساعات من التقليب ‎endl‏ رشح الراسب المتشكل بالسفطء غسل باستخدام الماء وجفف عند ‎vo‏ درجة حرارة بلغت ‎at ٠‏ معدل الإنتاج: 1,85 غم من مسحوق لونه أبيض (7978 من القيمة النظرية) ‎(Y4£,Y) CieHuNO;‏ ‎da‏ الانصهار: ‎A IVY‏ ه) *-كربالدهيد-١-مثيل-7-[[(©-سيانو‏ فنيل) أكسي مثيل]-إيميدازو [؟؛*-ب] بيريدين ‎1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-b]-pyridine-5-carbaldehyde Y.‏ أذيب مقدار بلغ 7,15 غم ‎VY,0)‏ ملي مول) من ١-مثيل-7-[(؟‏ -سيانو فنيل) أكسي مثيل]-0-هيدروكسي مثيل- إيميدازى ‎ef]‏ 0[ بيريدين ‎1-methyl-2-[(4-cyanophenyl)-‏ ‎oxymethyl]-S-hydroxymethyl-imidazo[4,5-b]pyridine‏ في مقدار بلغ 9656 مل من ثتائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ ومزج مع مقدار بلغ ‎Vo‏ غم من ثنائي أكسيد المنغنيز ‎.manganese dioxide Yo‏ وبعد مرور مدة بلغت 97 ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ رشح المزيج ‎o.Y‏ tt ‏وفصل المذيب بالتقطير. وبخر الراشح الذي حصل‎ kieselgur ‏خلال تراب فقاعي (دياتومي)‎ ‏رشح بالسفط وجفف.‎ cether ‏عليه ؛ وسحق الراسب المتبلور باستخدام إيثر‎ ‏من القيمة النظرية)؛‎ AE) ‏معدل الإنتاج: 7,06 غم من مسحوق لونه أبيض‎ (Y4Y,¥) Ci¢HN.O;
AYVESYTY ‏م درجة الانصهار:‎ ‏و) ١-مثيل-7-[(؟-سيانو فنيل) أكسي مثيل]-ك-كربوكسي-إيميدازو [4؛©-ب] بيريدين‎ 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-5-carboxy-imidazo[4.5-b]pyridine ‏غم )£51 ملي مول) من ©-كربالدهيد-١-مثيل- 7-[(4 -سيانو‎ V,¥0 ‏أذيب مقدار بلغ‎ ‏مل من حمض الفورميك‎ ٠١ ‏أكسي مثيل]-إيميدازو [؛؛*-ب] بيريدين في مقدار بلغ‎ (Jai ‏مل من بيروكسيد الهيدروجين (بتركيز بلغ‎ ١ ‏ومزج عند درجة الصفر المثوي مع مقدار بلغ‎ 0 ‏ساعة عند درجة حرارة بلغت ؛ أم؛ رشح الراسب الأبيض‎ ١١ ‏وبعد مرور مدة بلغت‎ (AVY : ْ ofr ‏المتشكل بالسفط» غسل باستخدام الماء وجفف عند درجة حرارة بلغت‎ : - )٠١ال(‎ Ci6H12Ng03 ونايس-؛([-7-ليثم-١ ‏ز) 77( ؟-بيريديل)-2-(7-مثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏فنيل) اكسى مثيل]- إيميدازو ]£60[ بيريدينيل (©)-كربوكسيليك ل‎ ve 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl-carboxylic acid-N-(2- 0 pyridyh)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide ‏ملي مول) من ١-مثيل-7-[(؛-سيانو فنيل) أكسي‎ ١( ‏علق مقدار بلغ 7068 ملغم‎ 1-methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]- ‏مثيل)!-ك-كربوكسي-إيميدازى [465 -ب] بيريدين‎
Jie AD ‏في مقدار بلغ © مل من فورماميد‎ 5-carboxy-imidazo[4.5-b]pyridine Y. ‏ملغم )7 ملي مول) من 17-مثيل-<مورفولين‎ "٠١7 ‏ومزج مع مقدار بلغ‎ dimethylformamide ‏ملي مول) من رباعي فلورو بورات-0-‎ ١( ‏ملغم‎ 77١ ‏ومقدار بلغ‎ N-methyl-morpholine
O-(benzotriazol-1-yl)- ‏مثيل يورونيوم‎ ely = NNNN—((V) ‏(بنزوتريازوليل‎ ‏دقائق عند درجة‎ ٠١ ‏وبعد مرور مدة بلغت‎ N,N,N" N'-tetramethyl-uronium tetrafluoroborate
م حرارة الغرفة؛ أضيف محلول من 7<-(؟-بيريديل)-7-أمينو-بروبيونات مثيل ‎N-Q2-pyridyl)-‏ ‎3-amino-propionate‏ بمقدار بلغ ‎١,7( pale 7٠5‏ ملي مول) في فورماميد ثتائي مثيل ‎dimethylformamide‏ بمقدار بلغ ؟ مل؛ ومن ثم حصل على محلول رائق. وبعد مرور مدة بلغت ‎VY‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ قلب محلول التفاعل في ماء جليدي. وبعد ‎٠‏ استخلاصه ثلاث مرات باستخدام أسيتات إثيل ‎cethyl acetate‏ غسلت الخلاصات العضوية بعد مزجها باستخدام محلول ملحي؛ جففت فوق كبريتات الصوديوم ‎sodium sulphate‏ وبخرت. واستشرب الركاز الذي حصل عليه على هلام السليكا ‎silica gel‏ باستخدام مزيج من ‎GSB‏ ‏كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ (بنسبة تراوحت من ‎١:50‏ إلى ‎YiYo‏ ( . معدل الإنتاج: 166 ملغم من مسحوق لونه أبيض (©77 من القيمة النظرية)؛ ‎(£+V,0) CHEN, 0٠‏ ‎da‏ الانصهار: ‎AVE ITA‏ ح) 7-(7-بيريديل)-24-(7-إثوكسي كربونيل-إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[(؛‏ -إميدينو ‎(Jud‏ أكسي مثيل]- إيميدازو ‎[oct]‏ بيريدينيل ‎A 3 S—(0)‏ : ‎1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-imidazo{4.5-blpyridin-5-yl-carboxylic acid-N-‏ ‎(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonyl-ethyl)-amide Vo‏ حضر عن طريق مفاعلة مقدار بلغ + ‎VE‏ ملغم )7+ ملي مول) من ‎(daa Y)N‏ 7-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[(؟-سيانو‏ فنيل) اكسي مثيل]- إيميدازو ‎[coef]‏ بيريدينيل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-{(4-cyanophenyloxymethyl]-‏ ‎imidazo[4,5-b]pyridin-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide‏ .1 مع إيشانول ‎ethanol‏ مشبع بكلوريد الهيدروجين ‎hydrogen chloride‏ ومع كربونتات الأمونيوم/إيثانول ‎ammonium carbonate/ethanol‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال از. وتقي المنتج الناتج بواسطة الاستشراب ‎chromatography‏ فوق هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثتائي كلورو ميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ (بنسبة تراوحت من ‎٠:١4‏ إلى ‎.)٠:4‏ ‎Jame ve‏ الإنتاج: ‎pale EA‏ من مسحوق لونه أبيض ‎FN)‏ من القيمة التظرية) با
£1 ميتم ‎(©+1,0Y)‏ ‏طيف الكتلة: ‎=(M+H)"‏ 507 ‎Jed‏ 4 :<-فنيل-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎€)NI=Y‏ -أميدينو فنيل) أمينو متيل]- م بنزوثيازول-5-كربوكسيليك ‎2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzothiazole-5-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-‏ ‎ethoxycarbonylethyl)-amide‏ ‏أ) ؛-فلورو-3-مثوكسي أسيتاميدو-بنزوات إثيل ‎Ethyl 4-fluoro-3-methoxyacetamido-benzoate ١‏ قلب محلول من “-أمينو-؛ -فلورو-بتزوات إثيل ‎ethyl 3-amino-4-fluoro-benzoate‏ بمقدار بلغ 7,8 غم ‎١5,7(‏ ملي مول) (قارن ما ‎ela‏ عن إل.اس.فوسدك ‎Fosdick‏ .1.5؛ إيه. : إف. دودس ‎AF.
Dodds‏ في مجلة بعنوان ‎cAmer.
Chem.
Soc.‏ مجلد 10 صفحة: ‎١١‏ ‏(957٠م))‏ وكلوريد مثوكسي الأسيتيل ‎methoxyacetylchloride‏ بمقدار بلغ 17 مل ‎VAG)‏ ‎eo‏ غم- ‎١7‏ ملي مول)؛ في كلورو بنزين ‎chlorobenzene‏ بمقدار بلغ 00 مل لمدة بلغت ساعة ْ واحدة عند درجة حرارة بلغت 0٠م‏ ومن ثم سخن مع الترجيع لمدة بلغت 10 دقيقة. ومن ثم فصل المذيب بالتقطير في خواء ونقي المنتج الخام الذي حصل عليه بواسطة الاستشراب : . الومضي ‎le) flash chromatography‏ هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من: ثنائي كلورو ميثان/إيثانول ‎(Vi) vv =A ui dichloromethane/ethanol‏ وتجمد المركب © المرغوب؛ الذي كان زيتيا بداية؛ خلال بضعة أيام. معدل الإنتاج: ‎VA‏ غم (79548 من القيمة النظرية)؛ قيمة ‎FA Rp‏ ,+ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎ssilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلورو ميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبةخ ‎)٠:95‏ 2 ب) 7-مثوكسي مثيل-بنزوثيازول-#-كر بوكسسيلات- إثيل ‎Ethyl. 2-methoxymethyl-benzothiazole-S-carboxyl ate Ye‏ ‎oY‏ ty ‏سخن مع الترجيع مزيج من حمض ؛-فلورو-7-مثوكسي أسيتاميدو-بنزويك‎ ‏ملي مول) ومادة مفاعلة‎ ١17( ‏بمقدار بلغ ؟ غم‎ 4-fluoro-3-methoxyacetamido-benzoic acid > ‏ملي مول) لمدة بلغت‎ 0,Y) ‏غم‎ 7,١ ‏بمقدار بلغ‎ Lawesson’s reagent ‏من نوع لاوسن‎ ‏غم من المادة‎ ١ ‏مزج مع مقدار بلغ‎ ctoluene ‏ساعات في مقدار بلغ 90 مل من تولوين‎ ١ ‏م لمدة‎ ٠١١ ‏وسخن إلى درجة حرارة بلغت‎ Lawesson’s reagent ‏المفاعلة من نوع لاوسن‎ ° ‏سخن المزيج إلى درجة حرارة بلغت‎ axylene ‏بالزيلين‎ cuddl ‏ساعات أخرى. وبعد أن استبدل‎ ‏ومن ثم فصل المذيب‎ pressurised ‏في وعاء مضغوط‎ Lila) ‏ساعات‎ A ‏م لمدة بلغت‎ YA. ‏بالتقطير في خواء؛ نقي المنتج الخام الذي حصل عليه بواسطة الاستشراب الومضي‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل/إيثر‎ silica gel ‏(على هلام السليكا‎ chromatography ‏بنسبة- 10:0( وبخر ثانية.‎ ethyl acetate/petroleum ether ‏بترولي‎ ٠ : ‏من القيمة النظرية)؛‎ VY) ‏غم من بلورات لونها أصفر‎ X,Y) ‏معدل الإنتاج:‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,55 Rp ‏قيمة‎ ‎(V:¥ ‏بنسبةح‎ ethyl acetate/petroleum ether ‏أسيتات إثيل/إيثر بترولي‎ ‏ج) حمض 7-مثوكسي مثيل-بنزوثيازول-5-كربوكسيليك‎ 2-Methoxymethyl-benzothiazole-5-carboxylic acid Vo ethyl ‏إثيل‎ COS gy S05 Jf mde ‏قلب مزيج من 7-مثوكسي‎ ‏ملي مول)‎ AY) ‏غم‎ ,١ ‏بمقدار بلغ‎ 2-methoxymethyl-benzothiazole-5-carboxylate ‏بلغ تركيزه 75 عياري بمقدار بلغ‎ sodium hydroxide ‏ومحلول من هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏لمدة بلغت ساعة واحدة عند درجة حرارة‎ ethanol ‏مل من إيثانتول‎ Te ‏مل في مقدار بلغ‎ ١ ‏مل من‎ Yo ‏بالتقطير؛ أذيب المنتج الخام في مقدار بلغ‎ alcohol ‏ومن ثم فصل الكحول‎ Adal. ‏وخمض الطور‎ diethylether ‏إثيل إيثر‎ AD ‏مل من‎ © ٠ ‏غسل باستخدام مقدار بلغ‎ celal ‏مركز أثناء تبريده باستخدام جليد.‎ hydrochloric acid ‏المائي باستخدام حمض هيدروكلوريك‎ ‏ورشح المركب الذي لونه بيج-قرنفلي المترسب بهذه الكيفية بالسفطء غسل باستخدام الماء‎ ‏وجفف.‎ ‏من القيمة النظرية)؛ ض‎ TAT) ‏معدل الإنتاج: 1,6 غم‎ vo o.Y
م قيمة ‎«VY Rp‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎Ssilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلورو ميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبةح 1:74 ( د) #-فنيل-<-(؟-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ؟-مثوكسي مثيل-بنزوثيازول-*- كربوكسيليك ‎2-Methoxymethyl-benzothiazole-5-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- °‏ ‎amide‏ ‏مزج معلق من حمض ؟-مثوكسي مثيل-بنزوثيازول-*-كربوكسيليك ‎2-methoxymethyl-benzothiazole-5-carboxylic acid‏ بمقدار بلغ ‎V1‏ غم ) 7 ملي مول) في ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ بمقدار بلغ ‎٠١‏ مل مع مقدار بلغ ‎١,7‏ مل ‎YY)‏ ملي مول) ‎٠‏ .من كلوريد ثيونيل ‎thionyl chloride‏ وسخن مع الترجيع لمدة بلغت ساعة واحدة. وأذيبت المادة الصلبة بعد مرور مدة بلغت ‎٠١0‏ دقيقة. وبعد تقطير ‎distillation‏ المكونات ‎AL‏ أذيب المنتج الخام في ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ مرتين بشكل إضافي وفصل المذيب بالتقطير في كل مرة. وأذيب كلوريد الحمض ‎acid chloride‏ الخام الذي حصل عليه بهذه الكيفية في مقدار بلغ © مل من رباعي هيدروفوران ‎ctetrahydrofuran‏ أضيف نقطة نقطة إلى مزيج من ‎Vo‏ 7-(7-إثوكسي كربونيل إثيل) أنيلين ‎N-(2-ethoxycarbonylethyl)aniline‏ بمقدار بلغ 1,6 غم ‎VY)‏ ملي مول) وثلاثي إثيل أمين ‎triethylamine‏ بمقدار بلغ ؟ مل ‎YY)‏ ملي مول) في رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ بمقدار بلغ ‎5٠‏ مل وقلب طوال الليل عند درجة ‎Aids) a‏ ومن ثم فصل المذيب بالتقطير في خواء؛ أذيب الركاز في مقدار بلغ ‎Te‏ مل من ثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ غسل هذا المحلول باستخدام الماء وجفف باستخدام كبريتات 7 الصوديوم ‎.sodium sulphate‏ وبعد تقطير ‎distillation‏ المذيب والاستشراب الومضسي ‎flash‏ ‎chromatography‏ (على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ‎SLD‏ كلورو ميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بتدريج: ‎١:56‏ إلى ‎٠١١‏ ل ‎Lad‏ -المركب المرغوب على شكل زيت لونه بني. معدل الإنتاج: ‎7,٠6‏ غم ) 77 من القيمة النظرية)؛ ‎o.Y‏
£4 قيمة ‎Ry‏ € ,+ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل/إيثر بترولي ‎ethyl acetate/petroleum ether‏ بنسبةح ‎)٠:١‏ ‏ه) <-فنيل-<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[0<-(؛-سيانوفنيل)أمينو مثيل]-بنزوثيازول-*ك-كربوكسيليك ‎2-[N-(4-Cyanophenyl)-aminomethyl]-benzothiazole-5-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- °‏ : ا ‎ethoxycarbonylethyl)-amide‏ ‎ud‏ مزيج من 7<-فنيل--(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثوكسي‏ مثيل-بنزوثيازول *-كربوكسيليك ‎2-methoxymethyl-benzothiazole-5-carboxylic acid-N-‏ ‎phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ بمقدار ‎٠,٠ © aly‏ غم )0,18 ملي مول) ومحلول ‎٠‏ .بلغ تركيزه ‎١‏ جزيئي من ثلاثي بروميد البورون ‎boron tribromide‏ ثناثي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ بمقدار بلغ ‎8,١7‏ مل ‎0,Y)‏ ملي مول) في مقدار إضافي بلغ ‎٠١‏ مل من ثنائي ‎٠‏ ‏كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وقلب لمدة بلغت ‎VT‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ومن ثم غسل المزيج باستخدام مقدار بلغ £0 مل من محلول من كربونات هيدروجين الصوديوم ‎sodium hydrogen carbonate‏ المشبع؛ وجفف الطور العضوي باستخدام كبريتات الصوديوم ‎sodium sulphate ve‏ وفصل المذيب بالتقطير. وأذيب مقدار بلغ 7,4 غم من ت<-فنيل-<-(7؟- إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ؟-برومومثيل-بنزوثيازول-5-كربوكسيليك ‎2-bromomethyl-benzothiazole-5-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-cthoxycarbonylethyl)-amide‏ الخام الذي حصل عليه بهذه الكيفية في مقدار بلغ © مل من ‎GENE‏ أيزوبروبيل-إثيل أمين ‎NN-diisopropyl-ethylamine‏ ومزج مع مقدار بلغ 64,؛ غم )0,8 ملي مول) من 4 -أمينو- ‎x.‏ بنزونتريل ‎.4-amino-benzonitrile‏ وبعد مرور ساعة واحدة من التسخين إلى درجة حرارة بلغت ‎VY‏ فصل المذيب بالتقطير في خواء ونقي المنتج الخام الذي حصل عليه بواسطة الاستشراب الومضي ‎flash chromatography‏ (على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام ‎=m‏ من أسيتات إتيل/إيثر بتروتي ‎ethyl acetate/petroleum ether‏ بتدريج- ١:؟‏ إلى ١:١)؛‏ بينما حصل على رغوة لونها برتقالي عندما بخرت نواتج التصويل. ‎ve‏ معدل الإنتاج: ‎٠.١‏ غم ‎VEE)‏ من القيمة النظرية)؛ ‎o.Y‏
قيمة م: ‎١,75‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎ssilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل/إيثر ‎ethyl acetate/petroleum ether (Js‏ بنسبةح ‎(v :Y‏ و) 7<-فنيل-3<-(؟-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[[<-(؟-أميدينو فتيل)-أميتو مثيل]-بنزوثيازول-*-كربوكسيليك ‎2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzothiazole-5-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- °‏ ‎ethoxycarbonylethy!)-amide 0‏ قلب مقدار بلغ ‎١,١‏ غم ‎YTV)‏ ملي مول) من ل<-فنيل-17-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[:3-(؛ -سيانوفنيل) أمينو مثيل]-بنزوثيازول-٠-‏ كربوكس يليك -لتعة ‎2-[N-(4-Cyanophenyl)-aminomethyl]-benzothiazole-5-carboxylic‏ ‎N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ١‏ في مقدار بلغ ‎٠٠١‏ لتر من إيثانتول ‎ethanol‏ مشبع : بكلوريد هيدروجين ‎hydrogen chloride‏ لمدة بلغت ‎١١‏ ساعة بداية عند درجة الصفر المثوي ومن ثم عند درجة حرارة الغرفة إلى أن لم يكن من الممكن الكشف عن وجود أية مادة أولية بواسطة الاستشراب بطبقة رقيقة ‎chromatography‏ بعد ذلك. ومن ثم؛ فصل المذيب بالتقطير ٍ عند درجة حرارة حمام قصوى بلغت ‎GY‏ وأذيب الركاز الزيتي في مقدار بلغ ‎٠٠١‏ مل من ‎٠‏ إيثانول ‎ethanol‏ صرف ومزج مع مقدار بلغ 1,7 غم ‎YY)‏ ملي مول) من كربونات أمونيوم ‎.ammonium carbonate‏ وبعد مرور مدة بلغت ‎YA‏ ساعة من التقليب» فصل المذيب بالتقطير في خواء ونقي المنتج الخام بواسطة الاستشراب الومضي ‎flash chromatography‏ (على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثتائي كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة تراوحت من ‎١:١9‏ إلى ‎(Vi€‏ وعندما بخرت نواتج التصويلء © حصل على المركب المرغوب على شكل رغوة لونها أبيض. معدل الإنتاج: 77 غم ‎TY)‏ من القيمة النظرية)؛ قيمة ‎IR,‏ 019 (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة-ح ‎(v :Y‏ . 0 8 (ت١)‏ ‎Yo‏ طيف الكتلة: ‎=(M+H)*T‏ #07 0 ‎o.Y‏ oy ٠١ ‏المثال‎ ‏إثيل)-أميد لحمض 7-[3-(4؟-أميدينو فنيل) أمينو مثيل]-‎ (us 52 SY) N= N ‏بنزوثيازول-©-كربوكسيليك‎ ‎2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzothiazole-5-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- carboxyethyl)-amide 0 ‏ملي مول) من ل<-فنيل-7<-(7-إثوكسي كربونيل‎ AE) ‏أذيب مقدار بلغ 0,40 غم‎ ‏إثيل)-أميد لحمض 7-[[<-(4 -أميدينو فنيل) أمينو مثيل]-بنزوثيازول-*-كربوكسيليك‎ 2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzothiazole-5-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- ‏مل من إيثاتولء مزج مع مقدار بلغ ¥ مل من‎ V0 ‏في مقدار بلغ‎ ethoxycarbonylethyl)-amide ١ ‏بتركيز بلغ ؟ عياري وقلب لمدة بلغت ء‎ sodium hydroxide ‏محلول هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏ساعات عند درجة حرارة الغرفة. ومن ثم حمض المزيج باستخدام مقدار بلغ ؟ مل من حمض‎ ‏عياري وفصل المذيب بالتقطير. وأذيب المنتج‎ ١ ‏بتركيز بلغ‎ hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك‎ ‏كلوروميثان/إيثانول‎ GIB ‏الخام الذي حصل عليه في مقدار بلغ © مل من مزيج من‎ sodium chloride ‏ورشح لإزالة كلوريد الصوديوم‎ (V:Y ‏(بنسبة بلغت‎ dichloromethane/ethanol Vo ‏حصل على المركب المرغوب على شكل‎ cual distillation ‏غير القابل للذوبان. وبعد تقطير‎ ‏رغوة لونها أصفر.‎ ‏من القيمة النظرية)؛‎ 71Y) ‏معدل الإنتاج: 77 غم‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ tsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١.49 Rp ‏قيمة‎ ‎.)4:7 ‏مائي بتركيز بلغ 70 بنسبة-‎ methanol/sodium chloride ‏ميثاتول/كلوريد صوديوم‎ > © (£YY,00) Cp5Hp3N5038
EVE =(M+H)" ‏طيف الكتلة:‎ 2 ١١ ‏المثال‎ ‎-<[-7 ‏ثنائي هيدروكلوريد-17-(7-بيريديل)-7<-(7-مثوكسي_ كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏فنيل)-أمينو فنيل]-بنزوثيازوليل-(*)-كربوكس_يليك‎ shud) vo o.Y
: oy 2-{N-(4-amidinopheny!)-aminomethyl]benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2- methoxycarbonylethyl)-amide-dihydrochloride ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 4 من <-(7-بيريديل)-7<-(7-‎ )*( ‏مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[7-(©-سيانو فنيل)-أمينو مثيل] بنزوثيازوليل‎ ٠م‎ 2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]benzothiazol-3-yl-carboxylic acid-N-(2- ‏كربوكسيليك‎ ‎methanolic ‏حمض هيدروكلوريك ميثانولي‎ «pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide ammonium carbonate ‏وكربونات أمونيوم‎ methanol ‏ميثانول‎ <hydrochloric acid ‏معدل الإنتاج: 18 من القيمة النظرية‎ (£AA,0V) CpsHpgNGO3S ٠ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ IY ‏قيمة بعز:‎ ‏عصه1رطاء_بنسبة- 4 :1+ بضع نقاط _ من حمض‎ chloride/ethanol ‏كلوريد مثيلين/إيثانول‎ (acetic acid ‏الأسيتيك‎ ٠ 284 =(M+H)™ :EKA ALS) ‏طيف‎ ‎١١ ‏المثال‎ ve -7[-7 ‏ثنائي هيدروكلوريد-1<7-(7-بيريديل)-17-(7-إثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض‎ ‏(؟-أميدينو فنيل) إثيل] بنزوثيازوليل-(5©)-كربوكسيليك‎ 2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N- (ethoxycarbonylmethyl)-amide-dihydrochloride ‏ااا‎ ١ ‏لطريقة تحضير مركب المثال 4 من 7<-(؟-بيريديل)-7<-(7-‎ Alles ‏حضر بطريقة‎ (0) ‏إثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض 7-[0<-(؟-سيانو فنيل)-أمينو مثيل] بنزوثيازوليل‎ 2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N- ‏كر بوكسيليك‎ ethanolic hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك إيثانولي‎ «(ethoxycarbonylmethyl)-amide .ammonium carbonate ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol ‏إيثانول‎ Yo o.v oy ‏معدل الإنتاج: 778 من القيمة النظرية؛‎ ‏5و (لاصضخ)‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ tsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ٠,٠6 Ry Aad ‏من حمض‎ bli ‏بضع‎ Vif ‏بنسبة<‎ methylene chloride/ethanol ‏كلوريد مثيلين/إيثانول‎ «(acetic acid ‏الأسيتيك‎ °
EAS =(M+H)™ :EKA ‏طيف الكتلة‎ ١١ ‏المثال‎ ‎-<[-7 ‏ثنائي هيدروكلوريد-7<-(؟-بيريديل)-77-(7-إثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض‎ ‏(؟-أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بتزوثيازوليل-(©)-كربوكس_يليك‎ 2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl}-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N- ye (ethoxycarbonylmethyl)-amide-dihydrochloride ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 4 من 7<( ؟-بيريديل)-<-(؟"--‎ )*( ‏إثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض 7-[80-(؟-سيانو فنيل)-أمينو مثيل] بنزوثيازوليل‎ 2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2- ‏كر بوكسيليك‎ Vo ethanolic Jel) ‏هيدروكلوريك‎ mes «pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide .ammonium carbonate ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol ‏إيثاتول‎ <hydrochloric acid ‏معدل الإنتاج: 754 من القيمة التظرية؛‎ (£AA,0Y) 105 ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١.٠4 Re ded ‏ا‎ © ‏من حمض‎ als gay +1:4 =4,.% methylene chloride/ethanol ‏كلوريد مثيلين/إيثانول‎ . (acetic acid ‏الأسيتيك‎ ‎. 84 =(M+H)" EKA ‏طيف الكتلة‎ oY ot ١ 4 JA ‏ثنائي هيدروكلوريد-77-(7-بيريديل)-17-(7-هيدروكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض ؟-‎ ‏[3-(؟-أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزوثيازوليل-(*©)-كربوكسيليك‎ 2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N- (hydroxycarbonylmethyl)-amide-dihydrochloride ° ‏من ثنائي هيدروكلوريد-7<-‎ ٠١ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ ‏(7-بيريديل)-7<-(7-إثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض 7-[0<-(؟-أميدينو فنيل)-أمينو‎ 2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethy!1]- ‏مثيل]-بنزوثيازوليل-(*)-كربوكسيليك‎ ‎benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide- ١ -sodium hydroxide ‏ومحلول من هيدروكسيد الصوديوم‎ dihydrochloride ‏معدل الإنتاج: 790 من القيمة النظرية؛‎ : (£7+,0Y) Co3HpoNgO3S
Rf ‏قيمة‎ ‎£1) =(M+H)T :EKA ‏طيف الكتلة‎ \o 0 £AY 0 0 YoY =(M+2Na)~
Ye Jed ‏7-[1-(؟-أميدينو‎ meal ديمأ-)ليثإ ‏هيدروكلوريد-7<-فنيل-14-(7-إثوكسي . كربونيل‎ . ‏فنيل)-7<-مثيل-أمينو مثيل]-بنزوثيازوليل-(*)-كربوكسيليك‎ © 2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N- phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ‏-سيانوفنيل)-28-مثيل-‎ €) NY mand ‏#-فنيل-<-(7-إثوكسي_كربونيل_إثيل)-أميد‎ (I ‏أمينو مثيل]-بنزوثيازوليل-(*)-كربوكسيليك‎ vo ‏اا‎ oo 2-[N-(4-Cyanophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-
N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 1ه من 4-سيانو-7<-مثيل-‎ -١7 ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ SAY ‏و77-فنيل-ت<-(‎ 4-cyano-N-methyl-aniline ‏أنيلين‎ 0 مثوكسي مثيل-بنزوتيازول-©-كر بوكسيليك ‎2-methoxymethyl-benzothiazole-5-carboxylic‏ ‎.acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ ‏معدل الإنتاج: ‎OV‏ من القيمة النظرية؛ قيمة ‎١,47 Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎gel‏ 1:08:؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلو روميثان/إيثانول ‎oY: =. dichloromethane/ethanol‏ ‎٠‏ ._ب)هيدروكلوريد-#<-فنيل-<-(؟-إثوكسي_كربونيل_إثيل)-أميد لحمض 7-[0<-(©-أميدينو فنيل)-0<-مثيل-أمينو مثيل]-بنزوثيازوليل-(*©)-كربوكسيليك ‎2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-‏ ‎phenyl-N-(2-ethoxycarbonvlethyl)-amide-hvdrochloride‏ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 4 من ‎SHAY) N= N‏ : كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[<-(؛-سيانوفنيل)-77-مثيل-أمينو مثيل]-بنزوثيازوليل- (©)-كربوكسيليك ‎2-[N-(4-cyanophenyl)-N-methyl-aminomethyl] benzothiazol-5-yl-‏ ‎carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ حمض هيدروكلوريك إيثانولي ‎cethanolic hydrochloric acid‏ إيثانول ‎ethanol‏ وكربونات أمونيرم ‎.ammonium carbonate‏ معدل الإنتاج: 77/ من القيمة النتظرية؛ +0 3ر0 ولتويتيي (515,14) ‎«YR, dad‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول ‎chloride/ethanol‏ عدءالرطاء_بنسبة- ‎+٠:4‏ بضع نقاط_ من حمض الأسيتيك ‎(acetic acid‏ طيف ‎=(M+H)* EKA AES)‏ 01% ; ‎o.Y‏
ب المثال ‎١١‏ : هيدروكلوريد-27-فنيل-17-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 21-7-(؟-أميدينو فنيل)-17-مثيل-أمينو مثيل]-بنزوثيازوليل-(*©)-كربوكسيليك ‎2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl}-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-‏ ْ ‎phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride °‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎٠١‏ من هيدروكلوريد-11-فنيل- 7-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد ‏ لحمض” 7-[0<-(؟-أميدينو . فنيل)-17-مثيل-أمينو مثيل]-بنزوثيازوليل-(*©)-كربوكسيليك ‎2-{N-(4-amidinopheny!)-N-methyl-‏ ‎aminomethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl}-amide- ١‏ ‎hydrochloride‏ ومحلول هيدروكسيد الصوديرم ‎.sodium hydroxide‏ معدل الإنتاج: 797 من القيمة النظرية؛ ‎i (£AY,2A) Co6H25N5038‏ قيمة ‎Merck RP-8) +, £A CR;‏ بالتصويل باستخدام ميثانول/محلول كلوريد الصوديوم بتركيز 0 ‎yo‏ بلغ ©.7 ‎methanol/NaCl‏ بنسبةح 2:75 ( آٍِ طيف الكتلة ‎EAA =(M+H)" EKA‏ : 0 : "متم مرت 2 ‎١ ١١ Jad‏ ٍ هيدروكلوزيد-:<-فنيل-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[(©-أميدينو فنيل) ثيو ‎ve‏ مثيل]-بنزوثيازوليل-(*©)-كربوكسيليك ‎2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzothiazol-S-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-‏ ‎ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 9 من ‎SHY) N= N‏ ‎ve‏ كربونيل .إثيل)-آميد . لحمض . 7-[(©-سيانوفنيل) ‏ 5 مثيل]-بنزوثيازوليل-(*)- ‎o.Y‏ ov 2-[(4-cyanophenyl)thiomethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl- ‏كربوكسيليك‎ ‎ethanolic hydrochloric ‏هيدروكلوريك إيثانولي‎ (aes N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ammonium carbonate ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol ‏ايثانول‎ 420
Ay hail ‏من القيمة‎ 771١ ‏معدل الإنتاج:‎ )214.,17( 27112040352 ٠ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١.77 IR, ‏قيمة‎ ‏بنسبة< 1:4+ بضع نقاط من حمض‎ methylene chloride/ethanol ‏كلوريد مثيلين/إيثانول‎ . (acetic acid ‏الأسيتيك‎ ‎014 =(M-+H)* EKA ‏طيف الكتلة‎
YA ‏المثال‎ ye ‏هيدروكلوريد-17-فنيل-17-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[(؟-أميدينو فنيل)‎ ِ ‏ثيو مثيل]-بنزوثيازوليل-(©)-كر بوكس يليك‎ 2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- hydroxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride . | 0
TRENT pus ‏من‎ ٠١ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ . -ليلوزايثوزنب-]ليتثم ‏-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[(©-أميدينو فنيل) ثيو‎ 2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid N- ‏(5)-كربوكسيليك‎ ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride .sodium hydroxide Y. ‏معدل الإنتاج: 790 من القيمة التظرية؛‎ (£AY,1Y) ‏وتو‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ميثانول/محلول كلوريد‎ Merck RP-8) +,7© IR; da ( 5:7 ‏بنسبةجح‎ methanol/NaCl 78 ‏الصوديوم بتركيز بلغ‎ ِ £9) ‏7بتتجم-‎ :EKA ‏الكتلة‎ ada Yo o.Y oA : ه٠‎ =(M+Na) ١9 ‏المثال‎ ‎Sud) NY gael ‏كربونيل مثيل)-أميد‎ يسكوثإ-7(-<-لينف-21-ديرولكورديه‎ ‏فنيل)-أمينو مثيل]-بنزوثيازوليل-(*)-كربوكسيليك‎ 2-{N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- ° (ethoxycarbonylmethyl)-amide-hydrochloride 0 : ——— ee —————— ‏ا‎ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 4 من هيدروكلوريد -17-فنيل-17-‎ ‏لحمض 7-<-(+-سيانو فنيل)-أمينو مثيل]-‎ ديمأ-)ليثم‎ لينوبرك‎ Spm) 2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzothiazol-5-yl- ‏)-كربوكسيليك‎ °c ‏بنزوثيازوليل-(‎ Ve ‏حمض هيدروكلوريك إيثانولي‎ carboxylic acid-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide .ammonium carbonate ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol ‏إيثانول‎ «ethanolic hydrochloric acid ‏من القيمة النظرية؛‎ TAY ‏معدل الإنتاج:‎ (£AY,0A) CogHsN5038 ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ 0.7١ :8, ‏قيمة‎ ٠٠ ‏من حمض‎ Jali ‏بتسبة- 4+ بضع‎ methylene chloride/ethanol ‏كلوريد مثيلين/إيثاتول‎ - 0 . (acetic acid ‏الأسيتيك‎ ‎EAN =(M+H)T ‏طيف الكتلة فغرع:‎ : ٠١ ‏المثال‎ ‏هيدروكلوريد-77-فنيل-7-(هيدروكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض 30-7-(؟-أميدينو فنيل)‎ © ‏أمينو متيل]-بنزوثيازوليل-(©)-كربوكسيليك‎ 2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (hydroxycarbonylmethyl)-amide-hydrochloride -_— o.Y
04 حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎٠١‏ من ‎TENT) us‏ -(إثوكسي ‎sud) NY ضمحل ديمأ-)ليثم dip‏ 08( أمينو مثيل]- بنزوثيازوليل-(*)-كر بوكسيليك ‎2-{N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzothiazol-5-‏ ‎yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide-hydrochloride‏ ومحلول م | هيدروكسيد الصوديوم ‎-sodium hydroxide‏ معدل الإنتاج: 775 من القيمة النظرية؛ ‎(£04,0T) C4H1N5038‏ قيمة ‎١,٠4 Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول ‎=4uuiy methylene chloride/ethanol‏ 8 :1+ بضع ‎Jalil‏ من حمض ‎y‏ الأسيتيك ‎(acetic acid‏ ‎Cada‏ الكتلة ‎=(M+H)™ EKA‏ .£1 ‎=(M+Na)’‏ 87 المثال ‎١١‏ © ْ هيدروكلوريد-74-فنيل-77-(7-إثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[7-(؛-سيانوفنيل) ‎١‏ إثيل]-بنزوثيازوليل-(*)-كربوكسيليك ‎2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl}-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-‏ ‎ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride | :‏ - !| -—_— حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 4 من 37-فنيل-17-(7-إثوكسي © كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[7-(؟؛ -سيانوفنيل) إثيل]-بنزوثيازوليل-(*©)-كربوكسيليك ‎2-[(4-cyanophenyl)thiomethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-‏ ‎cethoxycarbonylethyl)-amide‏ حمض هيدروكلوريك ‎cethanolic hydrochloric acid (Js‏ (يثانول ‎ethanol‏ وكربونات أمونيوم ‎ammonium carbonate‏ - معدل الإنتاج: 780 من القيمة النظرية؛ ‎CogHpgN4O38 +‏ )1+ +0( ‎o.Y‏
قيمة ‎FR,‏ ,+ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/ إيثاتول ‎methylene chloride/ethanol‏ بنسبة- 4+ بضع نقاط من حمض الأسيتيك ‎(acetic acid‏ . طيف الكتلة ‎٠01 =(M+H)* (EKA‏ ° المثال ‎YY‏ ‏هيدروكلوريد-17-فنيل-17-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[7-(؛ -سيانوفنيل) إثيل]-بنزوثيازوليل-(*©)-كربوكسيليك ‎2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-‏ ‎hydroxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‎ye‏ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎٠١‏ من هيدروكلوريد -7<-فنيل- -(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[7-(؟ -سيانوفنيل) إثيل]-بنزوثيازوليل-(*)- كربوكسيليك ‎2-{2-(4-amidinophenyl)ethyl}-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-‏ ‎N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ومحلول هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium‏ ‎hydroxide Vo‏ معدل الإنتاج: 79797 من القيمة النظرية؛ . ‎(£VY,0V) CagHagN4038‏ قيمة ‎VA CR,‏ + (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول ‎methylene chloride/ethanol‏ بنسبة- 1:4+ بضع ‎BE‏ من حمض ‎١‏ الأسيتيك ‎(acetic acid‏ طيف الكتلة ‎=(M+H)* (EKA‏ 5977 0/47 £40 ‎7٠١ =(M+H+Na)‏ 1 ‎o.V‏
>1١
YY ‏المثال‎ ‎~E) NY ‏هيدروكلوريد-1-(ع-بروبيل)-2-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏أميدينو فنيل) أمينو مثيل]-بنزوثيازوليل-(*)-كربوكسيليك‎ 2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-(n-propyl)-N-(2- ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ° ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 4 من هيدروكلوريد-<-(ع-‎ ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[10-(؟-سيانوفنيل) أمينو مثيل]-‎ (oS HY) N= (Jas 2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzothiazol-5-yl- ‏بنزوثيازوليل-(* )-كربو كسيليك‎ «carboxylic acid-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide, ethanolic hydrochloric acid ١ ‏وكربونات‎ ethanol ‏إيثانول‎ cethanolic hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك إيثاتولي‎ ammonium carbonate ‏أمونيوم‎ ‏ا‎ - ag pall ‏من القيمة‎ JAY ‏معدل الإنتاج:‎ (£1V.04) ‏و0وللويتلبييه‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ ssilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ TY CR; ‏قيمة‎ > ‏بضع نقاط_ من حمض‎ +٠١:4 ‏ع«ه1ارطاء_بنسبة-‎ chloride/ethanol ‏كلوريد مثيلين/إيتانول‎ 0 : |, 0 ١ (acetic acid ‏الأسيتيك‎ ‎: ENA =(M+H)* ‘EKA ‏طيف الكتلة‎
Ave =QM+H) ١ ‏المثال ؛‎ 7 -4(-<1[-7 ‏هيدروكلوريد-17-(ع-بروبيل)-17-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏أميدينو فنيل) أمينو مثيل]-بنزوثيازوليل-(5)-كربوكسيليك‎ 2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-(n-propyl)-N-(2- hydroxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride : . o.Y
> حضر بطريقة ‎Alles‏ لطريقة تحضير مركب المثال ‎٠١‏ من ‎TNT ue‏ (ع-بروبيل)-7<-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[0<-(؟؛-أميدينو فنيل) أمينو مثيل]-بنزوثيازوليل-(*)-ك رب وكسيليك ‎2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-‏ ‎hydrochloride °‏ ومحلول هيدروكسيد الصوديوم ‎-sodium hydroxide‏ معدل الإنتاج: ‎VO‏ من القيمة النظرية؛ 0/8( 7) ‎ER, dad‏ )+ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎ssilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول ‎methylene chloridefethanol‏ بنسبة- ‎+١:4‏ بضع ‎bl‏ من حمض ‎Ye‏ الأسيتيك ‎(acetic acid‏ + طيف الكتلة ‎=M+H)" :EKA‏ 46 : ‎77١ =(M+H+Na)*tt‏ المثال ‎Yo‏ . ا هيدروكلوريد-7<6-فنيل-7<-(7-إثوكسي كربوتيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[1-(-‏ ‎ve‏ أميدينو فنيل) أمينو مقيل]-بنزوثيازوليل-(*)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-‏ ٍ ‎phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‏أ) 7<-فنيل-<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 4 -مثيل أمينو-7-نتروبنزويك ‎4-Methylamino-3-nitro-benzoic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxy-carbonylethyl)-amide Ye‏ أضيف مقدار بلغ ‎17,1١‏ غم ‎IF)‏ + مول) من ثلاثي إثيل أمين ‎triethylamine‏ نقطة نقطة إلى محلول من كلوريد لحمض ؛-مثيل أمينو-7-نترو-بنزويك ‎4-methylamino-3-nitro-‏ ‎benzoic acid chloride‏ بمقدار بلغ ‎VEY‏ غم )5000 مول) ‎Sis Sm SHY) Ny‏ إثيل)- أنيلين ‎N-(2-ethoxy-carbonylethyl)-aniline‏ بمقدار بلغ 77,7 غم )110+ مول) في رباعي ‎Yo‏ هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ بمقدار بلغ ‎Tro‏ مل خلال مدة بلغت 16 دقيقة؛ مع التقليب؛ عند ا
يرد درجة حرارة الغرفة. وبعد مدة بلغت ساعتين من التقليب؛ فصل المذيب بالتقطير في خواء نافورة مائية ‎waterjet vacuum‏ ومزج الركاز مع مقدار بلغ ‎7٠١‏ مل من الماء مع التقليب. واستخلص المزيج ثلاث مرات باستخدام مقدار بلغ ‎Yoo‏ مل من ‎AB‏ كلوروميثان ‎cdichloromethane‏ وغسلت الخلاصة العضوية مرتين بأاستخدام مقدار بلغ ‎٠٠١‏ مل من حمض ‎٠‏ هيدروكلوريك بتركيز بلغ ؟ عياري ومرتين باستخدام مقدار بلغ ‎٠0٠0‏ مل من الماء وجفقف فوق كبريتات الصوديوم ‎sodium sulphate‏ ومن ثم فصل المذيب بالتقطير ونقي المنتج الزيتي الذي حصل عليه بهذه الكيفية بواسطة الاستشراب العمودي ‎column chromatography‏ (على ‎١‏ ‏كغم ‎kg‏ من هلام السليكا ‎esilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من إيثر بترولي/أسيتات إثيل ‎petroleum ether/ethyl acetate‏ بنسبةح ‎.)٠:7‏ ‎٠‏ . معدل الإنتاج: ‎YO‏ غم ‎YAY)‏ من القيمة النظرية)؛ قيمة ‎«YA Rp‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎gel‏ 0ه:1:ه؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/ إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة- + ‎.)٠:*‏ ‏ب) 7<-فنيل-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ٠-أمينو-؛‏ -مثيل-أمينو بنزويك ‎3-Amino-4-methylamino-benzoic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxy-carbonylethyl)-amide‏ هدرج مقدار بلغ ‎17,١‏ غم (7773© مول) من 27-فنيل-8-(7"-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 4 -مثيل أمينو--نترو-بنزويك ‎4-methylamino-3-nitro-benzoic acid-‏ ‎N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ في مقدار بلغ ‎Yoo‏ مل من إيثانول ‎ethanol‏ 0 ا ومقدار بلغ ‎٠٠‏ مل من ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ بعد إضافة مقدار بلغ حوالي ¢ غم من بلاديوم/فحم نباتي ‎palladiumicharcoal‏ (بنسبة بلغت ‎)/٠١0‏ عند درجة حرارة الغرفة © وتحت ضغط هيدروجيني بلغ © بار. ومن ثم فصل الحفاز بالترشيح وبخر الراشح. وتمت مفاعلة المنتج الخام الذي حصل عليه بدون تنقية إضافية. معدل الإنتاج: ‎٠,76‏ غم )30 من القيمة النظرية)؛ قيمة ما: ‎١,٠9‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎gel‏ 8:1168؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/ إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبةح + ‎.)٠:*‏ ‏ا hE ‏-سيانوفنيل)-‎ £) NI Y= die) ‏ج) <-فنيل-<-(؟-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏أمينو مثيل]-بنزوثيازوليل-(*)-كربوكسيليك‎ -Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-
N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ‏سخن مع الترجيع مقدار بلغ 1,17 غم )070+ مول) من 77-(؟-سيانو فنيل) غليسين‎ 1 ‏ثتائي‎ Jp SS NN ‏ومقدار بلغ 0,14 غم )¥0 1,2 مول) من‎ N-(4-cyanophenyl)glycine ‏مل من رباعي هيدروفوران‎ 7٠١ ‏في مقدار بلغ‎ NN'-carbonyldiimidazole ‏إيميدازول‎ ‏من‎ (se + TY) ‏غم‎ ٠١,7 ‏دقيقة؛ ومن ثم أضيف مقدار بلغ‎ 7١ ‏لمدة بلغت‎ tetrahydrofuran 3- ‏<-فنيل-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-أمينو-؛ -مثيل-أمينو-بنزويك‎ ‏وسخن‎ amino-4-methylamino-benzoic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ١ ‏المزيج مع الترجيع لمدة بلغت خمس ساعات إضافية. ومن ثم فصل المذيب بالتقطير في‎ glacial acetic acid ‏مل من حمض أسيتيك جليدي‎ ١5٠8 ‏خواء؛ وأذيب الركاز في مقدار بلغ‎ ٍِ glacial ‏وسخن مع الترجيع لمدة بلغت ساعة واحدة. ومن ثم فصل حمض الأسيتيك الجليدي‎ - ‏بالتقطير في خواء؛ وأذيب الركاز في مقدار بلغ حوالي 900 مل من ثنائي كلورو‎ acetic acid ‏مل من‎ YOu ‏وغسل المحلول مرتين باستخدام مقدار بلغ حوالي‎ «dichloromethane ‏ميثان‎ ٠ evaporation ‏وبعد تبخير‎ .sodium sulphate ‏الماء ومن ثم جفف فوق كبريتات الصوديوم‎ ‏عليه بهذه الكيفية بواسطة الاستشراب العمودي‎ Jan ‏المذيب»؛ نقي المنتج الخام الذي‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج‎ silica gel ‏(على 800 غم من هلام السليكا‎ column chromatography .)7-١ ‏بتركيز بلغ‎ dichloromethane ethanol ‏من ثنائي كلوروميثان/ إيثاتول‎ ‏معدل الإنتاج: 48,5 غم (7597 من القيمة النظرية)؛‎ . ©
SD ‏50108؛ بالتصويل باستخدام مزيج من‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,0١ Re ‏قيمة‎ ‎.)٠:٠9 =A. dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/ إيثاتول‎ - (-2[-7-ليثم-١ ‏د) هيدروكلوريد-70-فنيل-74-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏أميدينو فنيل) أمينو مثيل]-بنزوثيازوليل-(*)-كر بوكسيليك‎ o.Y
> ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-‏ ‎phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‏قلب مقدار بلغ ‎٠,7‏ غم ‎V6)‏ ملي مول) من ‎nS SY) NN‏ كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[70-(؟-سيانوفنيل)-أمينو‏ مثيبل]-بنزيميدازوليل-(5)- ° كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic‏ ‎acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ في مقدار بلغ ‎٠٠١‏ مل من حمض هيدروكلوريك ‎ethanolic hydrochloric acid (J sit‏ مشبع لمدة بلغت ‎١‏ ساعات عند درجة حرارة الغرفة. ومن ثم بخر المزيج إلى أن جف في خواء؛ وأذيب الركاز في مقدار بلغ ‎٠٠١‏ ‏مل من إيثانول ‎cethanol‏ ومزج مقدار بلغ 0,¥ غم ‎YU)‏ ملي مول) من كربونات أمونيوم ‎ammonium carbonate ١‏ وقلب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. وبعد تقطير ‎distillation‏ ‏المذيب»؛ نقي المنتج الخام الذي حصل عليه بهذه الكيفية بواسطة الاستشراب العمودي ‎column‏ ‎chromatography‏ (على ‎٠٠١‏ غم من هلام السليكا ‎gel‏ م5:16 بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة- ‎.)٠:4‏ وعند تركيز نواتج > ٍ التصويل؛ حصل على المركب المرغوب على شكل مادة صلبة غير متبلورة لونها أبيض. معدل الإنتاج: ‎١,١‏ غم (70/ من القيمة النظرية)؛ قيمة ‎VAR,‏ ,+ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎gel‏ 51168؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ‎SE‏ ا 0 كلوروميثان/ إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة* 4 ‎.)٠:‏ ‏وطولتميتتيين ‎HCl x‏ )£94,1( طيف الكتلة ‎=(M+H)* EKA‏ £49 ‎Yo. =(M+2H)* 7‏ ‎7١١ =(M+H+Na)*t‏ المثال ‎Yh‏ ‏#-فنيل-<-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-"-(0<-(©-أميدينو‏ فنيل)- أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل-(*)-كربوكسيليك ‎o.Y‏
‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl}-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-‏ ‎phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide‏ ‏قلب مزيج من ‎ou FY) N= N= 51 jad‏ كربونيل إثيل)-أميد لحمسض م ١-مثيل-0-7<-(؟-أميدينو‏ فنيل) أمينو مثيل]-بنزوثيازوليل-(*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-‏ ‎phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ بمقدار بلغ ‎pide Yoo‏ )01+ ملي مول)؛ إيثاتول ‎ethanol‏ بمقدار بلغ ‎١١‏ ملء ماء بمقدار بلغ ؛ مل وهيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ بمقدار بلغ ‎٠8١‏ ملغم (7 ملي مول) لمدة بلغت ساعتين عند درجة حرارة © - الغرفة. ومن ثم خفف المزيج باستخدام مقدار بلغ حوالي ‎7١‏ مل من الماء وجعل قاعدياآ بدرجة رديئة باستخدام حمض أسيتيك جليدي ‎glacial acetic acid‏ ورشح المنتج المتبلور
بالسفطء غسل باستخدام الماء وجفف عند درجة حرارة بلغت ١٠م‏ في خواء. . . : معدل الإنتاج: ‎You‏ غم )730 من القيمة النظرية)؛ م ‎(£V+,2) Ca6Ha6N603‏ ‎Vo‏ طيف الكتلة ‎£VY =(M+H)" EKA‏ ‎٠97 =(M+H+Na)™t‏ ‎YoA =(M+2Na)*tt‏ . ) المثال ‎YY‏ ‎nS SHY) (dare) Nm 5‏ إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-‏ ‎ve‏ ([©-أميدينو فنيل) ثيومثيل]-بنزيميدازوليل-(*)-كربوكس يليك ‎1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(n-propyl)-‏ ‎N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‏أ) 77-(ع-بروبيل)-:7-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ؛-مثيل أمينو-؟- ‎ve‏ كلوروأسيتاميدو-بنزويك الا
1v 4-Methylamino-3-chloracetamido-benzoic acid-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- amide -٠ ‏قلب محلول من 77-(ع-بروبيل)-1-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ 3-amino-4-methylamino-benzoic acid-N-(n-propyl)-N-(2- ‏أمينو-؛ -مثيل أمينو-بنزويك‎ ‏[حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير 77-فنيل-7<-( 7-إلثوكسي‎ ethoxycarbonylethyl)-amide | ٠ 3-amino-4-ethylamino-benzoic ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-أمينو-؟؛ -إثيل أمينو-بتزويك‎ ‏بمقدار بلغ 1,48 غم ) 4 ملي مول)؛‎ [acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ‏ملي‎ TA) ‏غم‎ 1,١ ‏بمقدار بلغ‎ NN’-carbonyldiimidazole ‏-كربونيل ثنائي إيميدازول‎ 7 ‏بمقدار بلغ 10+ غم )1,3 ملي مول) في‎ chioroacetic acid ‏مول) وحمض كلورو أسيتيك‎ ‏مل لمدة بلغت ساعة واحدة عند درجة‎ VO ‏بمقدار بلغ‎ tetrahydrofuran ‏رباعي هيدروفوران‎ ٠ ‏حرارة الغرفة. ومن ثم فصل المذيب بالتقطير في خواء؛ ونقي المنتج الخام بواسطة‎ ‏5:1::8؛ بالتصويل باستخدام‎ gel ‏هلام السليكا‎ Je) flash chromatography ‏الاستشراب الومضي‎ . ( ٠:44 ‏بنسبةح‎ methylene chloride/ethanol ‏مزيج من كلوريد مثيلين/إيثاتول‎
معدل الإنتاج: ‎VY‏ غم (7977 من القيمة النظرية) من زيت لونه أصفرء
‎١,58 Re Aad vo‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎gel‏ 11::8؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ] أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا ‎ethyl acetate/ethanol/ammonia‏ بنسبةح 284+ ‎(V3)‏ ‏ب) 7<-(ع-بروبيل)-77-(؟-إثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض؟-كلورومثيل-١-مثيل-‏ بنزيميدرازوليل-(©)-كربوكسيليك ‎2-Chloromethyl-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(n-propyl)-N-(2-‏ ‎ethoxycarbonylethyl)-amide Y.‏ سخن مقدار بلغ ‎١,7‏ غم )£17 ملي مول) من 37-(ع-بروبيل)-8-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 4 -مثيل أمينو-"-كلوروأسيتاميدو -بنزويك ‎4-methylamino-3-‏ ‎chloracetamido-benzoic acid-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ إلسى درجة حرارة بلغت ١٠٠7م‏ في مقدار بلغ © مل من حمض الأسيتيك ‎acetic acid‏ لمدة بلغت 7 اا
TA
‏وأذيب المنتج الخام في مقدار بلغ +؟ مل من مزيج‎ ly ‏دقيقة. ومن ثم فصل المذيب‎ ‏وغسل باستخدام مقدار‎ (V:9 ‏(بنسبة بلغت‎ methylene chloride/ethanol ‏كلوريد مثيلين/إيثانول‎ ‏المشبع.‎ sodium hydrogen carbonate ‏مل من محلول كربونات هيدروجين الصوديوم‎ ٠١ ‏بلغ‎ ‏وبخر.‎ sodium sulphate ‏الطور العضوي باستخدام كبريتات الصوديوم‎ Cada ‏من القيمة النظرية) من زيت لونه بني؛‎ 7٠0( ‏غم‎ ١,9 ‏معدل الإنتاج:‎ 0 ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ ssilica gel ‏(بالاستشراب على .هلام السليكا‎ +, Rp Aad .)٠:٠:8 + ‏بنسبةح‎ ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا‎ -؛([-7-ليثم-١ ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض.‎ SHY) N- (dws —e)N ‏ج)‎ ‏سيانوفنيل) ثيومثيل]-بنزيميدازوليل-(*©)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(n-propyl)- \e
N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide -١؟ ‏سخن مزيج من 77-(ع-بروبيل)-17-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ 2-chloromethyl-1-methyl- ‏بنزيميدازوليل-(*)-كر بوكس يليك‎ -ليثم-١-ليثمورولك‎ ‏بمقدار بلغ‎ benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(a-propyD)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ‏بمقدار بلغ 0,16 غم‎ p-cyanothiophenol ‏غم (1,؛ ملي مول) وبارا-سيانو ثيوفينول‎ 58 vo ‏ومقدار‎ dimethylformamide ‏مل من فورماميد ثنائي مثيل‎ ٠١ ‏في مقدار بلغ‎ (Use ‏ملي‎ £44) ‏بلغت ساعة واحدة إلى‎ aa) diisopropylethylamine ‏مل ثنائي أيزوبروبيل إثيل أمين‎ ٠١ ‏بلغ‎ ‏درجة حرارة بلغت ١٠٠7م. وفصل المذيب بالتقطير في خواء؛ وأذيب المنتج الخام في مقدار‎ ‏مل من أسيتات إثيل» غسل باستخدام مقدار بلغ مل من الماء؛ وبعد تركيزه؛ نتقي‎ Yo ‏بلغ‎ ‏بالتصويل‎ tsilica gel ‏(على هلام السليكا‎ flash chromatography ‏بواسطة الاستشراب الومضي‎ - © ‏بنسبة تراوحت من‎ methylene chloride/ethanol ‏باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول‎
NEE REL
- ‏من القيمة النظرية) من زيت لونه بني؛‎ UV) ‏غم‎ ١,5 ‏معدل الإنتاج:‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ tsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ 1 RR; dad . 1:1١:84 ٠ ‏بنسبةح‎ ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏أسيتات إثيل/إيثاتول/أمونيا‎ Yo o.Y
د) هيدروكلوريد-7-(ع-بروبيل)-27-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-‏ 7-[(؛ -أميدينو فنيل) ‎S(O) diy Sasa Sid fia of‏ بوكسيليك ‎1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(n-propyl)-‏ ‎N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‏قلب مقدار بلغ ‎١,6‏ غم (7,01 ملي مول) من 1<7-(ع-بروبيل)-11-("-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[(©-أميدينو‏ فنيل) ثيومثيل]-بنزيميدازوليل-(5)- كربوكس#س_يليك ‎1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic‏ ‎acid-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ في مقدار بلغ ‎pa 89٠‏ 1 من إيثانول ‎ethanol‏ مشبع بكلوريد هيدروجين ‎hydrogen chloride‏ لمدة بلغت ‎١١‏ ساعة بداية عند درجة الصفر المئوي ومن ثم عند درجة حرارة الغرفة إلى أن لم يكن من الممكن الكشف عن وجود أية مادة أولية بواسطة الاستشراب بطبقة رقيقة ‎chromatography‏ بعد ذلك. ومن ثم؛ فصل المذيب بالتقطير عند درجة حرارة حمام قصوى بلغت 0٠77م‏ وأذيب الركاز الزيتي في مقدار بلغ £0 مل من إيثانول ‎ethanol‏ صرف ومزج مع مقدار بلغ ‎YA‏ غم من كربونات أمونيوم ‎.ammonium carbonate‏ وبعد مرور مدة بلغت ‎YA‏ ساعة من التقليب؛ فصل المذيب بالتقطير ‎٠‏ في خواء ونقي المنتج الخام بواسطة الاستشراب الومضي ‎flash chromatography‏ (على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثينين/إيقانول ‎methylene‏ ‎chloride/ethanol‏ بنسبة تراوحت من ‎١:١9‏ إلى ‎.)٠:4‏ ‏معدل الإنتاج: ‎١,7‏ غم ‎VAT)‏ من القيمة النظرية) من مادة صلبة لونها بيج فاتح : قيمة +1: ‎١.79‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من .»| أسيتات إثيل/إيثانول/أمرنيا ‎١ =i. ethyl acetate/ethanol/ammonia‏ 55:6 :). 5و0و1 ‎(£AY,1Y)‏ ‏طيف الكتلة: ‎EAY =(M+H)T‏ ااا
Vv.
YA ‏المثال‎ ‎-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-18-(ع.-بروبيل)-17-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏7-[(؟ -أميدينو فنيل) ثيومثيل]-بنزوثيازوليل-(*)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(n-propyl)-
N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ° ‏ملي مول) من هيدروكلوريد-17-(ع-بروبيل)-7<-‎ V) ‏غم‎ ١,687 ‏مقدار بلغ‎ dl ‏(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[(؟-أميدينو فنيل) ثيومثيل]-‎ 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]- ‏بنزوثيازوليل- (*)-كربوكس_يليك‎ benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(n-propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide- ye ‏مزج مع مقدار بلغ © مل من‎ cethanol ‏مل من إيثانول‎ YO ‏في مقدار بلغ‎ hydrochloride ‏عياري وقلب لمدة بلغت‎ ١ ‏بتركيز بلغ‎ sodium hydroxide ‏محلول هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏فصل الكحول‎ cell ‏ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. ومن ثم أضيف مقدار بلغ © مل من‎ ‏مركز. وفصسل‎ hydrochloric acid ‏بالتقطير» وحمض باستخدام حمض هيدروكلوريك‎ 1 ‏ورشح‎ ethanol ‏الماء بالتقطير في خواء؛ وأذيب المنتج الخام في مقدار بلغ © مل من إيثانول‎ Vo ‏غير القابل للذوبان. وبعد أن فصل المذيب بالتقطير؛‎ sodium chloride ‏لإزالة كلوريد الصوديوم‎ ‏حصل على المركب المسمى بالعنوان على شكل مادة صلبة لونها أبيض. ض‎ ‏من القيمة النظرية) من مادة صلبة لونها بيج فاتح؛‎ TAA) ‏غم‎ + EF ‏معدل الإنتاج:‎ ‏50108؛ بالتصويل باستخدام مزيج من‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,19 Re ‏قيمة‎ ‎(0:80:10 + =A ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا‎ Y. (£07,0V) Cp3Hp7Ns038 tof =(M+H)* :EKA ‏طيف الكتلة‎ - 2716 =(M+Na)* o.V
Yh
Ya Jad -ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-<1-(7-مثيل بروبيل)-77-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏7-[(؟ -أميدينو فنيل) ثيومثيل]-بنزوثيازوليل-(*)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethy!]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2- methylpropyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ° -— ‏بروبيل-‎ SAY) N) ‏من‎ 7١7 ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ ‏ثيومثيل]-‎ (di ونايس-©([-7-ليثم-١ ‏<-(»-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ 1-methyl-2-[(4-cyanophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl- ‏بنزيميدازوليل (2)-كربوكسيليك‎ ‏حمض هيدروكلوريك‎ carboxylic acid-(N-(2-methylpropyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ١ ammonium ‏وكربونات أموتيوم‎ ethanol ‏إيثانول‎ cethanolic hydrochloric acid ‏إيثانولي‎ ‎.carbonate ‏من القيمة النظرية؛‎ JAY ‏معدل الإنتاج:‎ ٍِ ِ ) 13١ر3‎ ( 5 ‏8:::ه؛ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,7 ‏قيمة ب8:‎ vo .)*: 45:5 ١ =A, ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏إثيل/إيثانول/أمونيا‎ ١ 0 £47 =(M+H)" :EKA XS) ‏طيف‎ ‎٠١ ‏المثال‎ : ونيديمأ-؟([-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-37-فنيل-17-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏فنيل) ثيومثيل]-بنزوثيازوليل-(5)-كربوكس_يليك‎ © 1-Methyl-2-{(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ‏من هيدروكلوريد -17-فنيل-‎ YY ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ 0 ‏ثيومثيل]-‎ )لينفونايس-؟©([-7-ليثم-١‎ Gael 3d (08 dias SENN ve o.Y
1-methyl-2-{(4-cyanophenyl)thiomethyl]-benzimidazol- ‏بنزوثيازوليل- (6)-كربوكسيليك‎ ‏حمض هيدروكلوريك‎ (S-ylcarboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ammonium ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol ‏إيثانول‎ «ethanolic hydrochloric acid (J yt .carbonate ‏م | معدل الإنتاج: 90 من القيمة النظرية؛‎ 3 (912,12) ‏5ت تي‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ tsfica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ + YE :8, ‏قيمة‎ ‎.): 45:5 + =I ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏أسيتات إثيل/ إيثانول/أمونيا‎ 01% =(M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎
Y14,Y =(M+H+Na)++ Ve ؟١ ‏المثال‎ ‎-6([-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-17-فنيل-7-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ : ‏أميدينو فنيل) ثيومثيل]-بنزوثيازوليل-(*©)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride Veo ‏من هيدروكلوريد -17-فنيل-‎ YA ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ ‏ثيومثيل]-‎ )لينفونايس-©([-7-ليثم-١‎ mead ديمأ-)ليثإ‎ dS ‏(-لثوكسي‎ ‎1-methyl-2-{(4-cyanophenyl)thiomethyl]-benzimidazol- ‏بنزوثيازوليل--(*)- كر بوكسيليك‎ ‏ومحلول هيدروكسيد‎ S-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide | ٠ -sodium hydroxide ‏الصوديوم‎ ‏معدل الإنتاج: 7776 من القيمة النظرية؛‎ 7 (£AV,0A) CagHasN503S ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ tsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ 7١ IR, ‏قيمة‎ ‎.)5: 49:5 ٠ =A. ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا‎ Ye o.Vv
طيف الكتلة ‎EKA‏ "(1+/1)- خأ ‎=(M+Na)*‏ + )© ‎YY Jaa‏ هيدروكلوريد-8-(١-مثيل-بيريدينيل ‎ad aN((£)‏ لحمض ١-مثيل-7-[(©-أميدينو‏ م فنيل) أكسي مثيل]-بنزيميدازوليل-(*©)-كبريتونيك ‎1-Methyl-2-{(4-amidinophenyl)oxymethy!]-benzimidazol-5-yl-sulphonic acid-N-(1-methyl-‏ ‎piperidin-4-yl)-N-methyl-amide-hydrochloride‏ ‏أ) »<(١-مثيل-بيبريدينيل‏ (؟))-27-مثيل-أميد لحمض 4 -كلورو-؟-تتروبنزين كبريتوتيك ‎4-Chloro-3-nitrobenzenesulphonic acid-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-N-methyl-amide ye‏ أضيف مقدار بلغ 7,8 غم ‎V0)‏ ملي مول) من كلوريد لحمض ؛؟-كلورو-؟-نترو- ‎٠‏ بنزين كبريتونيك ‎4-chloro-3-nitro-benzenesulphonic acid chloride‏ على دفعات إلى محلول من ‎fa)‏ =$ -مثيل أمينو -بيبريدين ‎1-methyl-4-methylamino-piperidine‏ في بيريدين ‎pyridine‏ ‏بمقدار بلغ ‎٠‏ ملء أثناء التبريد باستخدام جليد. ومن ثم قلب المزيج لمدة بلغت ساعتين أثناء ‎ve‏ التبريدء وبخر من ثم إلى أن جف؛ مزج الركاز مع مقدار بلغ حوالي ‎5٠‏ مل من الماء وجعل قاعدياً باستخدام أمونيا ‎ammonia‏ مركزة أثناء التقليب بشدة. ورشح المنتج الخام المترسب ٍ بالسفط ونقي بواسطة الاستشراب العمودي ‎You le) column chromatography‏ غم من هلام السليكاء بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلورو ميثان ‎ethanol J sil 4 dichloromethane‏ بلغ تركيزه 21,6). ‎x‏ معدل الإنتاج: ‎١,1‏ غم (771 من القيمة النظرية)؛ 1111:0105 زرلا ؟ً"( قيمة ما: ‎١,19‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎Ssilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/إيثانول ‎.)٠:٠9 =i. dichloromethane/ethanol‏ ب) 77-مثيل-0<-(١-مثيل-بيبريدينيل‏ (؟))-أميد لحمض ؛-مثيل أمينو-7-نتروبنزين ‎ve‏ كبريتونيك ااا
Yi 4-Methylamino-3-nitrobenzenesulphonic acid-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-amide لينيديربيب-ليثم-١(-<-ليثم-17 ‏غم )647 ملي مول) من‎ ٠,7 ‏مزج مقدار بلغ‎ 4-chloro-3-nitrobenzenesulphonic ‏))-أميد لحمض 4 -كلورو- ا-نتروبنزين كبريتونيك‎ ¢ ) ‏مل من محلول مثيل‎ "٠ ‏مع مقدار بلغ‎ acid-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amide ‏بلغ تركيزه 7560 وقلب في دورق محكم السد لمدة بلغت أربع ساعات عند‎ methylamine ‏أمين‎ ٠ ‏مل من الماء؛ رشح‎ 5٠ ‏درجة حرارة الغرفة. ومن ثم خفف المزيج باستخدام مقدار بلغ حوالي‎ ‏المنتج المترسب بالسفطء غسل باستخدام الماء وجفف.‎ ‏معدل الإنتاج: 1,0 غم )790 من القيمة النظرية)؛‎ (Y£¥,€) ‏قبميلضميتايه‎ ‎SD ‏5:1108؛ بالتصويل باستخدام مزيج من‎ gel ‏قيمة م8: 60+ (بالاستشراب على هلام السليكا‎ © © .)١:4 ‏بنسبقد‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثاتنول‎ ‏ج) »<-مثيل-<-(١-مثيل-بيبريدينيل (؟))-أميد لحمض ”٠-أمينو-؟-مثيل أمينو بنزين‎ ‏كبريتونيك ْم‎ 3-Amino-4-methylaminobenzenesulphonic acid-N-methyl-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-amide -))4( لينيديريب-ليثم-١(-1<7-ليثم-77 ‏أذيب مقدار بلغ 1,0 غم )£8 ملي مول) من‎ \o 4-methylamino-3-nitrobenzenesulphonic ‏أمينو- ؟-نتروبنزين كبريتونيك‎ Jif ‏أميد لحمض‎ : ‏مل من ميثانول‎ ٠٠١ ‏في مقدار بلغ‎ acid-N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amide hydrogen ‏وهدرج حفزياً عند درجة حرارة الغرفة وتحت ضغط هيدروجيني‎ methanol ‏ومن ثم‎ ٠ (charcoal ‏على فحم نباتي‎ 7٠١ ‏بنسبة بلغت‎ palladium ‏بلغ © بار (بلاديوم‎ pressure ‏فصل الحفاز بالترشيح وبخر الراشح. وتمت مفاعلة المنتج الزيتي الناتج بشكل إضافي بدون‎ x. ‏من القيمة النظرية)‎ 7) v0) ‏غم‎ VE ‏معدل الإنتاج:‎ (YY Y,€) ‏يتب‎ 5 ‏501108؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ YY Rp Aad -)٠: 6 ‏بنسبةدح‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/ إيثاتول‎ yo o.Y vo ‏د) «-مثيل-»<-(١-مثيل-بيبريدينيل (؛))-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[؛ -سيانوفنيل) أكسىي‎ ‏مثيل]-بنزيميدازوليل-(5)-كبريتونيك‎ ‎1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sulphonic acid-N-methyl-N-(1- methyl-piperidin-4-yl)-amide ‏ملغم )¥ ملي مول) من حمض ؛-سيانو فنيل أكسي أسيتيك‎ FY ‏أذيب مقدار بلغ‎ ° ‏ثنائي‎ dis SV) ‏من‎ (Use ‏ملغم )7 ملي‎ AT ‏ومقداز بلغ‎ 4-cyanophenyloxyacetic acid ‏مل من رباعي هيدروفوران‎ fo ‏في مقدار بلغ‎ 1,1carbonyldiimidazole ‏إيميدازول‎ ‏ملغم‎ 70١0 ‏دقيقة. ومن ثم أضيف مقدار بلغ‎ Yo ‏وسخن مع الترجيع لمدة بلغت‎ tetrahydrofuran ‏(؟7,7 ملي مول) من <-مثيل-<-(١-مثيل-بيريدينيل (؟))-أميد لحمض ©-أمينو-؟-مثيل‎ 3-amino-4-methylaminobenzenesulphonic acid-N-methyl-N-(1- ‏أمينو بنزين كبريتونيك‎ Ve ‏وتمت مواصلة الغليان لمدة بلغت ثماني ساعات إضافية. ومن‎ methyl-piperidin-4-yl)-amide ‏مل من حمض‎ To ‏ثم بخر المزيج وسخن مع الترجيع الركاز الزيتي الناتج في مقدار بلغ‎ - ‏لمدة بلغت ساعة واحدة. وفصل حمض الأسيتيك الجليدي‎ glacial acetic acid ‏الأسيتيك الجليدي‎ ‏مل من الماء وجعل‎ ٠ ‏بالتقطيرء؛ ومزج الركاز مع مقدار بلغ حوالي‎ glacial acetic acid . ‏مركزة؛ واستخلص المحلول ثلاث مرات باستخدام مقدار بلغ‎ ammonia ‏قاعدياً باستخدام أمونيا‎ ١ : ‏وجففت الأطوار العضوية وبخرت.‎ dichloromethane ‏مل من ثنائي كلوروميثان.‎ ٠١ ‏حوالي‎ ‏وتمت مفاعلة المنتج الناتج بشكل إضافي بدون تنقية. ا‎ ‏معدل الإنتاج: 0860© ملغم (779 من القيمة النظرية)‎ : (£07,1) C23Hp7N5038 ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,7١7 IR, ‏قيمة‎ Y. .)٠: 4 ‏بنسبة-‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/ إيثانول‎ -؛([-7-ليثم-١ ‏ه) هيدروكلوريد-7<-مثيل-؟<-(١-مثيل_بيبريدينيل (؛))-أميد لحمض‎ ‏أميدينو فنيل) أكسي مثيل]-بنزيميدازوليل-(*)-كبريتونيك‎ 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sulphonic acid-N-methyl-N- (1-methylpiperidin-4-y1)-amide-hydrochloride Yo ‏لاا‎ a ‏من‎ pile 46 ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 19د من‎ -؛([-؟-ليثم-١‎ Gaal ‏بيبريدينيل . (4))-أميد‎ Jie) INTENTS a 1-methyl-2-{(4- ‏سيانوفنيل) أكسي مثيل]-بنزيميدازوليل-(5)-كبريتونيك‎ cyanophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sulphonic acid-N-methyl-N-(1-methylpiperidin- ‏مع كربونات أمونيوم‎ ethanolic hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك إيثانولي‎ c4-yl)-amide ° : > .ammonium carbonate ‏ملغم (87 من القيمة النظرية)؛‎ TY 0 ‏معدل الإنتاج:‎ (£V+,1) 0 £VY -)+11(" :EKA ‏طيف الكتلة‎ 77١ =(M+2H)™ ١ : ١ ‏المثال‎ ‏هيدروكلوريد-7<-مثيل-77-فنيل-أميد لحمض ١-مثيل-7-[(©-أميدينو فنيل) أكسي مثيل]-‎ ‏بنزيميدازوليل-(©)-كبريتونيك‎ ‎1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sulphonic acid-N-methyl-N- phenyl-amide-hydrochloride ١ ‏من هيدروكلوريد-17-مثيل- ا‎ YY ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ ‏أكسي مثيل]-‎ )لينفونايس-؟([-؟-ليثم-١‎ Gaal ‏(4))-أميد‎ لينيديربيب_ليثم-١(-‎ 1-methyl-2-[(4-cyanophenyl)-oxymethyl]-benzimidazol-5-yl- ‏بنزيميدازوليل -) ° ( -كبريتونيك‎ ethanolic ‏وحمض هيدروكلوريك إيثانولي‎ sulphonic acid-N-methyl-N-phenyl-amide Ye .ammonium carbonate ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol ‏إيثانول‎ chydrochloric acid ‏معدل الإنتاج: 747 من القيمة النظرية‎ ١ ‏؛)‎ 3. 0( 85 : 450 =(M+H)" EKA ‏طيف الكتلة‎
AY =(M+H+J sila) Yo o.Y vy
YYY =(M+2H)tt
VE ‏المثال‎ ‎-؛([-؟-ليثم-١ ‏كربونيل-ع-بروبيل)-20-فنيل-أميد لحمض‎ (SHY) sa ‏أميدينو فنيل) أكسي مثيل]-بنزيميدازوليل-(©)-كبريتونيك‎ 1-Methyl-2-[(4-amidinopheny!)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sulphonic acid-N-(3- o ethoxycarbonyl-n-propyl)-N-phenyl-amide-hydrochloride ‏لطريقة تحضير مركب المثال 77 من هيدروكلوريد-7<-(؟-‎ Ales ‏حضر بطريقة‎ ‏إثوكسي كربونيل-ع.-بروبيل)-7<-فنيل-أميد لحمض ١-مثيل-7-[(؟-سيانوفنيل) أكسي‎ 1-methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]- ‏مثيل]-بتزيميدازوليل-(*)-كبريتونيك‎ > ‏حمض‎ <benzimidazol-5-yl-sulphonic acid-N-(3-ethoxycarbonyl-n-propyl)-N-phenyl-amide ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol Js cethanolic hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك ايثانولي‎ - -ammonium carbonate ‏من القيمة التظرية؛‎ 70١7 ‏معدل الإنتاج:‎ ‏ض‎ (9£9,Y) CogH3N5OsS ‏م‎ ‎| oo. =(M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎ : 0 ro ‏المثال‎ ‎ْ - ‏فنيل) أكسي مثيل]-‎ ونيديمأ-3([-7-ليثم-١‎ meal ‏هيدروكلوريد-بيروليديد‎ ‏بنزيميدازوليل-(©)-كبريتونيك‎ ‎1-Methyl-2-[(3-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sulphonic acid-pyrrolidide- Ye hydrochloride -١ ‏من بيروليديد لحمض‎ TY ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎
Lmethyl-2{(3- ‏مثيل- 7-[(3”-سيانوفنيل) أكسي مثيل]-بنزيميدازوليل-(©)-كبريتونيك‎ ‏ا حمض‎ «cyanophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-sulphonic acid-pyrrolidide veo o.Y
VA
‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol Js cethanolic hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك إيثانوتلي‎ ammonium carbonate ‏معدل الإنتاج: 7971 من القيمة النظرية؛‎ ‏(70؟)‎ 2/02] 4٠4 =(M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎ © 0. v1 ‏المثال‎ ‎-؛(-7[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-17-فنيل-7<-(7-مثوكسي كربونيل بروبيل)-أميد لحمض‎ ‏أميدينو فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل-(5)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-
N-(3-methoxycarbonylpropyl)-amide-dihydrochloride ٠١ ‏من <-فنيل-7<-(-‎ Vo JU) ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب‎ ‏ثث.بيوتيلوكسي. كربونيل بروبيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(؟-سيانوفئيل) إثيل]-‎ 1-methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-benzimidazol- ‏بنزيميدازوليل-(5)-كربوكسيليك‎ ‎ٍ ‏حمض‎ ¢«5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(3-tert.butyloxycarbonylpropyl)-amide eo : ‏وكربونات أمونيوم‎ methanol ‏ميثانول‎ methanolic hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك ميثانولي‎ ِ 0 -ammonium carbonate ‏من القيمة النظرية؛‎ VAY, 0 ‏معدل الإنتاج:‎ ٍِ
CSE ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ +) YR, Aad .)٠: 4 ‏بنسبةح‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثانول‎ Y. (£4Y,1) Co9H31N503 ‏فد‎ =(M+H)" EKA ‏طيف الكتلة‎ ت١‎ =(M+H+Na)*+ o.Y va
YY ‏المثال‎ ‎-؟[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-17-فنيل-17-(7-هيدروكسي كربونيل بروبيل)-أميد لحمض‎ ‏(؟-أميدينو فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل-(©)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-{2-(4-amidinophenyl)ethyi]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-
N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amide-hydrochloride ° ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 77 من ثنائي هيدروكلوريد-آ<-‎ ‏فنيل-1<7-(7-مثوكسي كربوتيل بروبيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(؟ -أميدينو فنيل) أمينو‎ 1-methyl-2-[(4-amidinophenyl)aminomethyl]- ‏مثيل]-بنزيميدازوليل-(5)-كربوكسيليك‎ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(3-methoxycarbonylpropyl)-amide- ١ -sodium hydroxide ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ dihydrochloride ‏معدل الإنتاج: 7957 من القيمة النتظرية؛‎ ‏511168؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ٠١.09 ‏قيمة م:‎
VE ‏بنسبة-‎ dichloromethane/ethanol ‏إ: كلوروميثان/إيثاتول‎ (£AY,1) CogHagNsO3 ‏م‎ ‏ض‎ EAE -)14+7( EKA ‏طيف الكتلة‎
EAN —(M#Nay* : ١٠١١7 =(M+H+Na)*t
A ‏المثال‎ ‎-؟-ليثم-١ ‏ثائي هيدروكلوريد-0<-فنيل-7-(*-إثوكسي_ كربونيل بروبيل)-أميد لحمض‎ > ‏-أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل-(*)-كربوكسيليك‎ (<١ 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- phenyl-N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-amide-dihydrochloride o.Y
A
‏لحمض ١-مثيل-7-[0<-(؛ -سيانوفنيل)-‎ anab—(Jiigr Sou ob ga CET) -N- Jud N ‏أ)‎ ‏أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxvlic acid-N-phenyl-
N-(3-tert.butvloxycarbonylpropyl)-amide ‏-سيانوفنيل)-‎ €)N ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 2¥0— من‎ 0 ‏و70-فنيل-77-(7-ثث.بيوتيلوكسي كربونيل بروبيل)- أميد‎ N-(4-cyanophenyl)-glycine ‏غليسين‎ ‎3-amino-4-methylamino-benzoic acid-N-phenyl- ‏لحمض 7-أمينو-؛ -مثيل أمينو -بتزويك‎ -N-(3-tert.butyloxycarbonylpropyl)-amide ‏معدل الإنتاج: 770 من القيمة النظرية؛‎ ‏50::8؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,٠١7 Re ‏قيمة‎ ٠ ( ٠:14 =u. dichloromethane/methanol ‏كلوروميثان/ميثانول‎ ‎-ليثم-١ ‏كربونيل بروبيل)-أميد لحمض‎ (uS FT) N= iN= 51S pu ‏ب) ثنائي‎ ‏7-[0<-(؟ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل-(*)-كربوكس يليك‎ 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl] benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- phenyl-N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-amide-dihydrochloride ‏م‎ ‏7<-فنيل-8<-(©-‎ Ge YO JA ‏حضر_بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب‎ : ‏ثث.بيوتيلوكسي كربونيل . بروبيل)-أميد - لحمض” ١-مثيل-7-[<-(4 -سيانوفنيل)-أمينو‎ 1 _methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl] - ‏مثيل]-بنزيميدازوليل-(*)-كربوكسيليك‎ ‎«benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(3-tert.butyloxycarbonylpropyl)-amide lig Sy ethanol ‏إيثانول‎ cethanolic hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك إيثانولي‎ -ammonium carbonate ‏أمونيوم‎ ‎. ‏معدل الإنتاج: 774 من القيمة النظرية؛‎
SHB ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,٠7 Re Aad 0 .)٠:4 ‏بنسبة-‎ dichloromethanefethanol ‏كلوروميثان/ إيثانول‎ o.Y
AN
(°1Y.1) Ca9H31N503
VY =(M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎
YA =(M+H+Na)t+ : Ya Jed -<[-7-ليثم-١ ‏بروبيل)-أميد لحمض‎ dip S Sua Y)N-JiN-2 Ky 08 | ‏م‎ ‎. ‏(©-أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل-(5)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- phenyl-N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amide-hydrochloride
N=) ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 77 من ثنائي‎ ve ‏فنيل-17-(7-مثوكسي كربونيل بروبيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[10-(؟-أميدينو فنيل) أمينو‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]- | ‏مثيل]-بنزيميدازوليل--(*)-كر بوكسيليك‎ : benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-amide- .sodium hydroxide ‏هيدروكسيد الصوديوم‎ J slas dihydrochloride ‏معدل الإنتاج: 977,5 من القيمة النظرية؛‎ Vo (£A€.1) Ca7HgN603 } tho =(M+H)" ‘EKA AES) ‏طيف‎ ‎: ٠١١ =(M+2H)*
Yo¢ =(M+H+Na)™t 66 ‏المثال‎ 7 ‏هيدروكلوريد-1<7-فنيل-7<-(إثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(4 -أميدينو‎ ‏فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل-(*©)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-{2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-
N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide-hydrochloride . .. o.Y
AY
‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ©؟د من ت+-فنيل-2-(إثوكسي‎ -)*( ليلوزاديميزنب-]ليثإ-)لينفونايس-؟(-7[-7-ليثم-١ ‏مثيل)-أميد ا لحمض‎ لينوبرك‎ 1-methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- ‏كربوكسيليك‎ ‎ethanolic ‏هيدروكلوريك بإيثاتولي.‎ (asa cphenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide ammonium carbonate ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol ‏ايثانول‎ <hydrochloric acid | ٠ ‏معدل الإنتاج: 777 من القيمة النظرية؛‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ tsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,15 ‏قيمة م:‎ .)٠: 5 ‏بنتسبة-‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثاتول‎ ‎(£AY,7) ‏وطوتويقييه‎ ‏كي‎ =(M+H) (EKA ‏طيف الكتلة‎ ٠ : Yov,Y =(M+H+Na)t* 1١ ‏المثال‎ ‎| - -؛(-؟[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-7<-فنيل-11-(هيدروكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض‎ ‏أميدينو فنيل)-إثيل]-بنزيميدازوليل-(*)-كربوكس يليك‎ 1 Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5 -yl-carboxylic acid-N-phenyl- yo ] N-(hydroxycarbonylmethyl)-amide-hydrochloride 0
ANY ue ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 7736 من‎ ‏7(إثوكسي . كربونيل مثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(©-أميدينو فنيل) إثيل]-‎ 1-methyl-2-[2-(4-amidinophenylethylJbenzimidazol-5-yl- ‏بنزيميدازوليل- -(*)-كر بوكسيليك‎ | ٠ ‏ومحلول‎ carboxylic acid-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide-hydrochloride -sodium hydroxide ‏هيدروكسيد الصوديوم‎ : ‏من القيمة النظرية؛‎ VAY ‏معدل الإنتاج:‎ (£22,0) ‏و0 موتو‎ ‏"(تتجيد)- £07 ا‎ :EKA ‏طيف الكتلة‎ vo ‏اا‎
AY
‏ما‎ =(M+Na)™ ٠٠١١ =(M+2Na)t* 57 ‏المثال‎ ‎ونيديمأ-؟([-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-70-فنيل-1- (إثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض‎ ‏م فنيل) أكسي مثيل]-بتزيميدازوليل-(*)-كربوكس_يليك‎ 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-
N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide-hydrochloride
SH) N-UEN ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ©؟د من‎ ‏كربونيل مثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[(؟-سيانوفنيل)-أكسي مثيل]-بنزيميدازوليل-‎ © 1-methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic ‏(©)-كربوكسيليك‎ ‎ethanolic ‏حمض هيدروكلوريك إيثانولي‎ cacid-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide .ammonium carbonate ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol ‏إيثاتول‎ <hydrochloric acid ‏معدل الإنتاج: 7 من القيمة التظرية؛‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ VY Redd vo ٍ .)٠: 4 ‏بنسبة-‎ dichloromethane/ethanol ‏كلو روميثان/ إيثانول‎ 0 (£421) ‏بصولاجيتاجي‎ ‎5856 =(M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎ ١١ ‏لل‎ =(M+H+Na)* 47 ‏المثال‎ Y. ونيديمأ-©([-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-17-فنيل-7<-(هيدروكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض‎ ‏فئيل)-أكسي مثيل]-بنزيميدازوليل-(*)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-
N-(hydroxycarbonylmethyl)-amide-hydrochloride } 0 o.Y
At
AEN" 5S 5508 ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 776 من‎ ‏-(إثوكسي_كربونيل مثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-؟-[(؟-أميدينو فنيل)-أكسي مثيل]-‎ 1-methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]- ‏بنزيميدازوليل-(©)-كربوكسيليك‎ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide-hydrochloride -sodium hydroxide ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ | ٠ ‏معدل الإنتاج: 758 من القيمة النظرية؛‎ (£0V,0) Cas5Hp3N504 08 =(M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎ 5060 =(M+Na)*t ١,١ =(M+2Na)tt ye 4 ‏المثال‎ ‏هيدروكلوريد-7<-فنيل-7<- (إثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[1-(© -أميدينو‎ : Al Sg S(0) did ua {de ‏فنيل)-أمينو‎ ‎1 -Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide-hydrochloride Vo ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 16د من 137-فنيل-17-(إثوكسي‎ ‏كربونيل مثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[1<-(4 -سيانوفنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل-‎ 1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- ‏©)-كربوكسيليك‎ ) ‏وحمض هيدروكلوريك إيثانولي‎ ccarboxylic acid-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide ٠ .ammonium carbonate ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol ‏عنامصعطاء» إيثاتول‎ hydrochloric acid ‏معدل الإنتاج: 7974 من القيمة النظرية؛‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ +, VY SR, Aad . ( ٠:6 ‏بنسبة-‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/ إيثانول‎ ‏ض‎ (£A£,1) ‏و0 موي75‎ 0 o.Y
Ao ¢Ao =(M+H) EKA ‏طيف الكتلة‎
Yet =(M+H+Na)t* ‏المثال © ؛‎ -؛(-1[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-7<-فنيل-11-(هيدروكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض‎ ‏أميدينو فنيل)-أمينو متيل]-بنزيميدازوليل-(*)-كربوكسيليك‎ ٠ 1-Methyl-2-{N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- phenyl-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amide-hydrochloride — AEN ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 77 من هيدروكلوريد‎ ‏-(إثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[1-(5-أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-‎ 1-methyl-2-{N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]- ‏بنزيميدازوليل- ) 5 ( -كربوكسيليك:‎ benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide-hydrochloride .sodium hydroxide ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏معدل الإنتاج: 784 من القيمة النظرية؛‎ (¢21.0) CosHpaNgO3 ٠ gov =(M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎ 75 =(M+Na)t+ - ِ ٠٠١ -01+2<(77 £7 ‏المثال‎ ‎-؟-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-77-(؟ -بيريميديل)-77-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ - ٠ ‏[(؟ -أميدينو فنيل)-أكسي مثيل]-بنزيميدازوليل-(*)-كربوكس_يليك‎ 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-S-yl-carboxylic acid-N-(4- pyrimidyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride o.Y
A
‏-بيريميديل)-11-‎ £)N ‏من‎ V0 ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[(؟-سيانوفنيل)-أكسي مثيل]-‎ SAY) 1-methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-benzimidazol- ‏بتزيميدازوليل-(*© )-كربوكسيليك‎ ‏وحمض‎ 5-yl-carboxylic acid-N-(4-pyrimidyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol Js «ethanolic hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك ايثاتولي‎ ٠ > 0 ‏من القيمة النظرية؛‎ ٠4 ‏معدل الإنتاج:‎ (°+1,1) ‏بوجتتجيتتويه‎ ‎0١7 =(M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎ 497 ‏المثال‎ ١ -ليثم-١ ‏ثنائي هيدروكلوريد-17-(7-بيريديل)-17-(7-إثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض‎ ‏7-[(؛ -أميدينو فنيل)-أكسي مثيل]-بنزيميدازوليل-(*)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)- :
N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide-dihydrochloride ‏م‎ ‎N(R Y)N ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 75د من‎ ‏(7-إثوكسي _ كربونيل مثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[(؟-سيانوفنيل)-أكسي مثيل]- ض‎ ‏بنزيميدازوليل-(*)-كربوكسيليك‎ ‎1-methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic ~~ acid-N-(2-pyridyl)- ethanolic hydrochloric ‏وحمض هيدروكلوريك إيثانولي‎ «(N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide ‏أ‎ ‎.ammonium carbonate ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol ‏ايثانول‎ :» 4 ‏معدل الإنتاج: 746 من القيمة النظرية؛‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ +) YR, ‏قيمة‎ ‎.)٠:4 ‏بنسبة*‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثانول‎ ‎| (£A%,0) CaeHpgNgO4 Ye o.Y
AY
¢AY =(M+H)" EKA ‏طيف الكتلة‎ ٠4 =(M+2H)*™
Yoo =(M+H+Na)™t
EA ‏المثال‎ ‎-"؟-ليثم-١ ‏م | هيدروكلوريد-7<-(7-بيريديل)-11-(هيدروكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض‎ ‏[(؟-أميدينو فنيل)-أكسي مثيل]-بنزيميدازوليل-(*©)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-
N-(hydroxycarbonylmethyl)-amide-hydrochloride “N= iSue ‏من ثنائي‎ 77 JA ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب‎ ٠ ‏("-بيريديل)-77-(إثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[(؟-أميدينو فنيل)-أكسي‎ 1-methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]- كيليسكوبرك-)*( ‏مثيل]-بنزيميدازوليل-‎ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide- -sodium hydroxide ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ dihydrochloride ‏من القيمة النظرية؛‎ ZAG ‏معدل الإنتاج:‎ ve 1 (£0A,0) ‏ا بوتارينتيي‎ t04 =(M+H)" ‘EKA ‏ض طيف الكتلة‎ ‏ووتاي- الم‎ 7 :
YoY =(M+2Na)t+ £4 ‏المثال‎ 7 -7-ليثم-١ ‏ثنائي هيدروكلوريد-74-(1-بيريديل)-77-(إثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض‎ ‏[<-(؛ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل-(5)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2- pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide-dihydrochloride . . o.Y
‎AA‏ ا ‎din SS H)N-(dy pr Y)N (|‏ مثيل)-أميد ‎meal‏ ١-مثيل-7-[1<-(؛-‏ سيانوفنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل-(*)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-‏ ‎pyridyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-amide‏ ‏° حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 76ج من 7<-(4-سيانوفنيل)- غليسين ‎N-(4-cyanophenyl)-glycine‏ * و7<-( 7"-بيريديل)-17-(إثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض 7-أمينو-؛ -مثيل أمينو-بنزويك ‎3-amino-4-methylamino-benzoic acid-N-(2-pyridyl)-‏ ‎.N-ethoxycarbonylmethyl-amide‏ ‏معدل الإنتاج: ‎E‏ 7 من القيمة ‎dig hail)‏ ‎٠‏ قيمة بع8: ‎١,57‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي ‎٠‏ كلوروميثان/ميثانول ‎.)٠:4 =u dichloromethane/methanol‏ ب) ثنائي هيدروكلوريد-+<-(7-بيريديل)-2-(إثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-‏ "-0[1<-(؟؛ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل-(*©)-كربوكس_يليك . ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-‏ ‎pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide-dihydrochloride Vo‏ ‎pas‏ _بطريقة ‎Ales‏ لطريقة تحضير مركب المثال 15د من 7<-فنيل-7<-(3*- ثث.بيوتيلوكسي كربونيل . بروبيل)-أميد ا لحمض ١-مثيل-7-[70-(؟‏ -سيانوفنيل)-أمينو مثيل]-بتزيميد از وليل- (*©)-كر بوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎«benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(3-tert.butyloxycarbonylpropyl)-amide‏ ‎v.‏ حمض هيدروكلوريك إيثاتولي ‎«ethanolic hydrochloric acid‏ إيثانول ‎ethanol‏ وكربونات أمونيوم ‎ammonium carbonate‏ معدل الإنتاج: 79760 من القيمة النظرية؛ 0 قيمة ‎١٠7 Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎ssilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/إيثاتول ‎.)٠:4 =i. dichloromethane/ethanol‏ اا
خم ‎(£A2,1) Ca6H27N703‏ طيف الكتلة ‎§AT =(M+H) :EKA‏ ‎YEY,Y =(M+2H)‏ ‎٠٠,3 =(M+H-Na)*t‏ ‎٠ Jad °‏ 5 هيدروكلوريد-7<-(7-بيريديل)-7-(7-هيدروكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-؟-‏ [37-(؟ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل-(*©)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-‏ ‎pyridyl}-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amide-hydrochloride‏ ‎ye‏ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 77 من ثنائي ‎“N= ue‏ ("-بيريديل)-2-(”-مثوكسي_كربونيل بروبيل)-أميد ‏ لحمض ‎sad) NY =i)‏ فنيل) أمينو - مثيل]-بنزيميدازوليل- (*©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-‏ ‏ل ‎aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic ] acid-N-phenyl-N-(3-ethoxycarbonylpropyl)-‏ ‎amide-dihydrochloride Ve‏ ومحلول هيدروكسيد الصوديوم ‎-sodium hydroxide‏ : معدل الإنتاج: ‎795١‏ من القيمة النظرية؛ | ’ ‎(£0V,0) CagHp3N7O3‏ | ض طيف الكتلة ‎=(M+H)" :EKA‏ 85 ‎EA =(M+Nay™‏ ‎Yel,Y =(M+2Nayt* 9‏ ااال a. 5١ ‏المثال‎ ‎-7-ليثم-١ ‏ثنائي هيدروكلوريد-17-(7-بيريديل)-7<-(إثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض‎ ‏[-(؟ -أميدينو فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل-(*©)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-
N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide-dihydrochloride ° ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 15د من 3-(7-بيريديل)-11-‎ ‏-سيانوفنيل)-إثيل]-بنزيميدازوليل-‎ €) = YY -ليثم-١ ‏(إتوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض‎ 1-methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic ‏هه ( -كربوكسيليك‎ ) ‏هيدروكلوريك إيثانولي‎ aes cacid-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide Ve .ammonium carbonate ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol ‏عنامصقطع؛ إيثانول‎ hydrochloric acid : ‏معدل الإنتاج: 790 من القيمة النظرية؛‎ ‏11108؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,٠7 :8, dad .)٠:4 ‏بنسبة-‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثانول‎ ‎| (£AE7) ‏و0و و2732‎ ٠ §AS =(M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎ ’ yey -0/+207+ - Yof =(M+H+Na)** oY ‏المثال‎ ‎-"؟-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-7<-(7-بيريديل)-77-(هيدروكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض‎ |» ‏[7-(؟ -أميدينو فنيل)-إثيل]-بنزيميدازوليل-(*©)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-
N-(hydroxycarbonylmethyl)-amide-hydrochloride 0. VY a)
حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 77 من ثنائي هيدروكلوريد-7<- (7-بيريديل)-1-(إثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(©-أميدينو_فنيل)‏ إثيل]-بنزيميد ازوليل- (©)-كر بوكسيليك ‎1-methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]benzimidazol-‏ ‎ S-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide-hydrochloride‏ ومحلول
° هيدروكسيد الصوديوم ‎-sodium hydroxide‏ معدل الإنتاج: 89 من القيمة التظرية؛ ‎CasHy4NgO3‏ )£27,0( طيف الكتلة ‎¢oV =(M+H)" :EKA‏ ‎=(M+Na)t*‏ 979 ‎١‏ المثال ‎oy‏ ‏ثنائي هيدروكلوريد-77-فنيل-7<-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض١-مثيل-7-[10-‏ (؟-أميدينو فنيل)-أمينو فنيل]-بنزيميدازوليل-(5)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-‏ ‎phenyl-N-(2-methoxyarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‎١ '‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ©؟د من 137-فنيل-<1-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(؟-سيانو‏ فنيل)-أمينو مثيل] بنزيميدازوليل (*)" كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic‏ ‎acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ وحمض هيدروكلوريك ميثانولي ‎methanolic‏ ‎Y.‏ 0 عنملط570:0» ميثانول ‎methanol‏ وكربونات أمونيوم ‎.ammonium carbonate‏ معدل الإنتاج: ‎LAY‏ من القيمة النظرية؛ ‎(£A£,1) Ca7HpgNGO3‏ قيمة +8: ‎١,1١‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎Silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلو روميثان/ إيثاتول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة-ح ‎٠:6‏ ( . ‎Yo‏ طيف الكتلة ‎=(M+H)" (EKA‏ عا ا ‎o.Y‏ ay
VEY =(M+2H) 7١٠: =(M+H+Na)tt 4 ‏المثال‎ ‎-4(-7[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-7<-فنيل-17-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏أميدينو فنيل) أكسي مثيل] بنزوثيازوليل-(5©)-كربوكسيليك‎ ٠ 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ‏من 7<-فنيل-17-(7-إثوكسي‎ 2Y0 ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ )*( ‏بنزوثيازوليل‎ [die ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[0<-(؟-سيانو_فنيل)-أكسي_‎ 2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N- ‏كر بوكسيليك‎ : " cethanolic hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك إيثانولي‎ ¢(ethoxycarbonylmethyl)-amide . .ammonium carbonate ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol ‏إيثانول‎ ‏معدل الإنتاج: 779,5 من القيمة النظرية؛‎ ‏م بيتتوياين )£997( ااا‎
CM ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ ssiica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١.15 ‏قيمة ب8:‎ ١ ٠:6 ‏بنسبةح‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثانول‎ ‎Ou =(M+H)" EKA ‏طيف الكتلة‎ ١ ‏ابن‎ =(M+H+Na)** oo Jul XY. -؛([-؟-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-7<-فنيل-17-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏أميدينو فنيل) أكسي مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيايك‎ 1-methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride a o.Y av ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 77 من هيدروكلوريد-17-فنيل-‎ ‏-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[(©-أميدينو فنيل) أكسي مثيل]-‎ 1-methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5- ‏بنزيميدازوليل (*5)-كربوكسيليك‎ ‏ومحلا_سول‎ yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride -sodium hydroxide ‏هيدروكسيد الصوديوم‎ © ‏معدل الإنتاج: 787 من القيمة النظرية»‎ ‏(71.5؟)‎ CxH,sN;0, ‏بالتصويل باستخدام‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,١١ Re ‏قيمة‎ ‎dichloromethane/methanol ‏مزيج من ثنائي كلوروميثان/ميثانول‎ )٠:4 ‏بنسبة-‎ ١ £VY - )4+7(" EKA ‏طيف الكتلة‎ ١7,1 - ‏(منجتبي)‎ ‎ْ £9¢ = (M+Na)' :
YoA1 = (M+2Na)" 57 ‏المثال‎ -7[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-1<7-(7-بيريديل)-17-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏("-أميدينو ثيوفنيل )0( إثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك. | ض‎ ٍ 1-methyl-2-{2-(2-amidinothiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2- pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride
Y. ونايس-7(-71-7-ليثم-١ ‏أ) 7<-(7-بيريديل)-74-(7-إثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏ثيوفنيل (©)-إثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[2-(2-cyanothiophen-5-yl)-ethyl}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide o.Y at “YY ‏من حمض‎ —a¥0 ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ ‏و27 ( 7-بيريديل)-‎ 3-(2-cyanothiophen-5-yl)-propionic acid ‏سيانو ثيوفنيل (*))-بروبيونيك‎
Alyy yim pid ‏7-(7-إثوكسي كربونتيل إثيل) أميد لحمض +-أمينتو-؛-مثيل‎ .3-amino-4-methylamino-benzoic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)amide ‏معدل الإنتاج: 18 من القيمة النظرية؛‎ 0 ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ tsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,175 Ry ‏قيمة‎ ‎)٠:4 ‏بنسبةح‎ dichloromethane/methanol ‏كلوروميثان/ميثانتول‎ ‎-؟-ليثم-١ ‏ب) هيدروكلوريد-2-(7"-بيريديل)-77-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏[>-(؟-أميدينو ثيوفنيل )2( إثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[2-(2-amidinothiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol-S-yl-carboxylic acid-N-(2- ye pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال © ؟د من 171-(؟"-بيريديل)-7<-‎ ‏ثيوفنيل )6( إثيل]- ض‎ aur YY] Y= diem) ‏(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ 1-methyl-2-[2-(2-cyanothiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol-5- ‏بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ : ‏وحمض هيدروكلوريك‎ yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide Yo ammonium ‏وكربونات الأموتيوم‎ ethanol ‏إيشاتول‎ cethanolic hydrochloric acid (J sit) : ٠ carbonate : ‏معدل الإنتاج: © من القيمة النظرية؛‎ (0+ €,1) CiHuNOsS ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثتائي‎ tsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ 77 IR; dad ‏أ‎ ‎: )٠:٠# ‏بنسبةح‎ dichloromethane/methanol ‏كلوروميثان/ميثانول‎ ‎0.0 = (M+H) EKA ‏طيف الكتلة‎ : ٠١6 - ‏(واحجتتبل)‎ ‎o.Y
0 المثال ‎5١7‏ ‏١<-(؟-بيريديل)-2-(7-هيدروكسي‏ كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(7-أميدينو‏ ‎dint‏ )0( إثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎-methyl-2-[2-(2-amidinothiophen-5-yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-‏ 1 ‎pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide °‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 776 من هيدروكلوريد-<- ("-بيريديل)-18-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[؟-(7-أميدينو‏ ثيوفنيل 5 إثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[2-(2-amidinothiophen-5-‏ ‎yl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide- ١‏ ‎hydrochloride‏ ومحلول هيدروكسيد الصوديوم ‎.sodium hydroxide‏ معدل الإتتاج: 948 من القيمة النظرية؛ ّ مهن (1ر497) : طيف الكتلة ‎§VY - (M+H) EKA‏ ‎vo‏ الم = £94 ْ (تتي) = ‎٠١‏ ‏المثال ‎oA‏ - ‎(nS mY) N= (Jeo Y) N=) 58 ue‏ كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎“NF Y=dia)‏ (؟-أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2- x.‏ 1 ‎pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‏لاساو وي - أ) -(7-بيريديل)-+<-(7-إثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[ن2-(©-سيانو‏ فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎o.Y‏
‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-‏ ‎(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎YO‏ ج من 7<-( -سياتو فنيل)- غليسين ‎N-(4-cyanophenyl)-glycine‏ و7<-(7-بيريديل-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد م لحمض 7-أمينو-؛ -مثيل أمينو -بنزويك ‎3-amino-4-methylamino-benzoic acid-N-(2-pyridyl)-‏
‎.N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide |‏ 2 معدل الإنتاج: 771 من القيمة النتظرية؛ قيمة ,1: ‎١67‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/ميثانول ‎)٠:14 =. dichloromethane/methanol‏ ‎(oe‏ هيدروكلوريد-7<-(7-بيريديل)-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-؟-‏ [<(؛ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic __acid-N-(2-‏ ‎pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال "د من 1<7-(7-بيريديل)-1<7- ‎١‏ (7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[<-(؛‏ -سيانو فنيل)-أمينو مثيل]- "'بنزيميدازوليل (*)-كربوكعسيليك ‎1-methy}-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethy1]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide |‏ وحمض © : هيدروكلوريك إيثانولي ‎cethanolic hydrochloric acid‏ إيثانول ‎ethanol‏ وكربونات الأموتيوم ‎.ammonium carbonate‏ ‎Y.‏ معدل الإنتاج: 971 من القيمة النظرية؛ ويتام )£99,1( قيمة ‎YA IR,‏ + (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلو روميثان/ميثاتول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبةح ‎V:0‏ ( 2 طيف الكتلة ‎ove = (M+H)" :ERA‏ ‎YTV ,A = (M+H+Na)"™" vo‏ - ‎o.Y‏ ay
You, A= (Mr2H) oq ‏المثال‎ ‎ونيديمأ-4(-24-7-ليثم-١ ‏-(7-بيريديل)-7-("-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2- ° pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide : - ‏صصصصضصصصصر(#استسطاا ا‎ ‏لطريقة تحضير مركب المثال 77 من هيدروكلوريد-7<-(؟-‎ Ales ‏حضر بطريقة‎ sad) NF Yd fa) ‏بيريديل)-<-(؟-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)- ‏فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ ٠ aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic . acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- .sodium hydroxide ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ amide-hydrochloride ‏معدل الإنتاج: 791 من القيمة النظرية؛‎ - (£Y1,0) CysHasN/05 £VY - (MH) EKA ‏طيف الكتلة‎ 16 © YY, = ‏لمحتي‎ ‎YrLY - (Mize) ‏ارده‎ = (M+2Na)™
Te ‏المثال‎ ‎-١[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-7<-(7-بيريديل)-11-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ - © ‏(؟-أميدينو فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride —— o.Y
A
ونايس-؛(-7[-7-ليثم-١ ‏أ) <7(7-بيريديل)-+<-(؟-إثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏فنيل)-إثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-{2-(4-cyanophenyl)-ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic _acid-N-(2-pyridyl)-N-(2- ethoxycarbonylethyl)-amide ‏من حمض 7-(؟-سيانو‎ 11 E94 ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ 5 ‏و17( "-بيريديل)-1<-( 7-إتوكسي‎ 3-(4-cyanophenyl)-propionic acid ‏فنيل)-بروبيونيك‎ ‎3-amino-4-methylamino- ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض ؟-أمينو-؛-مثيل أمينو-بتزويك‎ .benzoic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ‏معدل الإنتاج: 77 من القيمة النظرية؛‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ fslica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ VA IR ‏قيمة‎ ٠ )1:14 =i. dichloromethane/methanol ‏ا كلوروميثان/ميثاتول‎ -؟-ليثم-١ ‏ب) هيدروكلوريد-7<-(7-بيريديل)-2<1-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ّ ‏[-(؟-أميدينو فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N- (2-ethoxycarbonylethyl \-amide-hydrochloride | Vo - -<-)ليديريب-؟(-<7 ‏من‎ YO ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ ‏(7-إثوكسئ كربونيل إثيل) -أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(؟-سيانو فنيل) إثيل]-‎ 0 1-methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- ‏بتزيميدازوليل )©( كربوكسيليك‎ ‏وحمصض هيدر وكلوريك‎ carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ammonium ‏وكربونات الأمونيوم‎ ethanol ‏إيشائول‎ «ethanolic hydrochloric acid ‏إيثانولي‎ 7 008 ‏معدل الإنتاج: 785 من القيمة النظرية؛‎ . (£9A,1) ‏متكت‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١7١ ‏قيمة ب:‎ (1:0 =i dichloromethane/methanol ‏كلو روميثان/ميثاتول‎ Ye o.Y
طيف الكتلة ‎(M+H) EKA‏ = £44 ‎Y1) = (M+H+Na)"™"‏ ‎١ Jud‏ ‎(<١‏ 7"-بيريديل)-1-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(©-أميدينو‏ ‎٠‏ فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-‏ ‎(2-hydroxycarbonylethyl)-amide‏ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 77 من هيدروكلوريد-7<-(؟- ‎٠‏ بيريديل)-77-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(4‏ -أميدينو فنتيل) إثيل]-بنزيميدازوليل (#)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-‏ ‎S-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ومحلول هيدروكسيد الصوديوم ‎.sodium hydroxide‏ . معدل الإنتاج: 7997 من القيمة النظرية؛ ‎No‏ طفن (*.57) طيف الكتة ‎(M+H)" :EKA‏ = إلا ‎YY = (M+H#Na)‏ : ‎(M#Na)'‏ = £47 المثال 7" © - هيدروكلوريد-17-فنيل-17-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(؛-‏ أميدينو فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-‏ ‎ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‎o.Y‏ yoo ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ٠1د من 17-فنيل-7<-(7-إثوكسي‎ -)*( ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[؟-(4-سيانو فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل‎ 1-methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- ‏كربوكسيليك‎ ‎ethanolic ‏وحمض هيدر وكلوريك إيثقانوتني‎ phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ammonium carbonate ‏وكربونات الأمونيوم‎ ethanol ‏إيثاتول‎ <hydrochloric acid ° ‏معدل الإنتاج: 787 من القيمة النظرية؛‎ (£3Y,1) ‏بطل يلور‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١1١ ‏قيمة ب8:‎ : )٠:4 ‏بنسبة-‎ dichloromethane/ethanol ‏كلو روميثان/إيثاتول‎ £4A = (M+H) (EKA ‏طيف الكتلة‎ ٠ ‏حمر‎ (M+2H)"
TY ‏المثال‎ ‎-؛(-7[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-17-فنيل-17-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏أميدينو فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ ْ 1-methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- vo hydroxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ’ ‏من هيدروكلوريد -17-فنيل-‎ YT ‏لطريقة تحضير مركب المثال‎ Alles ‏حضر بطريقة‎ : ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(©-أميدينو فنيل) إثيل]-‎ SHY) 1-methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- ‏بنزيميدازوليل ) ° -كربوكسيليك‎ 7 ‏ومحال_سسول‎ carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride -sodium hydroxide ‏هيدروكسيد الصوديوم‎ . ‏من القيمة النظرية؛‎ 7١ ‏معدل الإنتاج:‎ (£14,1) CyH,Ns0; ) 7. = (M+H)' (EKA ‏طيف الكتلة‎ ve o.Y
٠١ ١ر1‎ =(M+H+Na)"" £4Y - )يضتم(أ‎ ‏1ر78‎ = (M+2H)™ +4 ‏المثال‎ ‎-١-ليثم-١ ‏ثائي هيدروكلوريد-7<-(7-بيريديل)-11-(مثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض‎ ٠
ض [7-(؟ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-‏ ‎pyridyl)-N-(methoxycarbonylmethyl)-amide-dihydrochloride‏ ‎١‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 30 من 7<-(7-بيريديل)-7<-
(مثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-20-7-(©-سيانو‏ فنيل)-أمينو مثيل]- 0 بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl)-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(methoxycarbonylmethyl)-amide‏ وحمض هيدروكلوريك ميثانولي ‎«methanolic hydrochloric acid‏ ميثانول ‎methanol‏ وكربونات الأمونيوم ‎.ammonium carbonate \ °‏ ْ معدل الإنتاج: 7977 من القيمة النظرية؛ ‎(£YY,0) Cis oN:Os‏ قيمة ‎١٠7 IR;‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎ssilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة- ‎)٠:4‏ ‎vo‏ طيف الكتلة ‎£VY - (M+H)' :EKA‏ ‎YEV,A = (M+H+Na)‏ المثال ‎To‏ ‎pe Rm YN (a) NS a‏ كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-؟-‏ 0( -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ولا ل
٠ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2- pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride —_—————————— ,,—————— ‏من 17-(7"-بيريديل)-<-‎ YO ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎
‎٠‏ (7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-10-7-(؟‏ -سيانو فنيل)-أمينو مثيل]- بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide‏ وحمض هيدروكلوريك ميثانوتني ‎methanolic hydrochloric acid‏ ميثانول ‎methanol‏ وكربونات الأمونيوم ‎.ammonium carbonate‏
‎ye‏ معدل الإنتاج: 7978 من القيمة النظرية؛ ‎(£Ae,1) CyHN;O;‏ | : قيمة ‎١.7١ Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي - كلوروميثان/ميثانول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبة-ح ‎٠:١‏ ( طيف الكتلة ‎¢AT = (M+H)" EKA‏ ‎ofA = (M+H+Na) vo‏ 7 المثال 676 ‎٠‏ هيدروكلوريد-<-فنيل-<-[7-(131-تترازوليل (*)) إثيل]-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(4-‏ أميدينو فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ٍ ‎methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5 -yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-[2-‏ 1 ‎(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amide-hydrochloride Y.‏ لبس__ب_س______ششششششسسسسس___ررر_اااآاا —- ( <-فنيل-»<-71-(271-تترازوليل (©))-إثيل]-أميد لحمض ١-مثيل-7-[؟-(©‏ -سيانو فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك - ‎1-methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-[2-(1H-‏ ‎tetrazol-5-yllethyl]-amide Yo‏ 0.7
YoY ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 06ج من حمض )8 -سيانو‎ ))*( Js) SHY (-7[-27- ‏و 71-فنيل‎ 3-(4-cyanophenyl)-propionic ‏فنيل)-بروبيونيك تع‎ 3-amino-4-methylamino-benzoic acid- ‏إثيل]-أميد لحمض 7-أمينو-؛ -مثيل أمينو-بتزويك‎ .N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amide
Ag hill ‏معدل الإنتاج: 777 من القيمة‎ 0 ¢(N-H) Tam 474,5 ‏تردد بلغ‎ die 5 pas ‏أشرطة‎ :)80 IR ‏طيف الكتلة‎ (C=0) ‏1ر171 سم"‎ ¢(C=N) ‏سم‎ 11766 -؟[-7-ليثم-١ ‏ب) هيدروكلوريد-7<7-فنيل-71-7-(131-تترازوليل )0(( إثيل]-أميد لحمض‎ ‏(؟-أميدينو فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-[2- Ve (1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amide-hydrochloride ‏من 7<-فنيل-17-[7-(111-‎ a¥0 ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ ‏تترازوليل )0( إثيل]-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(؟ -سيانو فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل‎ 1-methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- ‏-كربوكسيليك‎ ( © ) ethanolic ‏وحمض هيدروكلوريك إيثانولي‎ phenyl N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethylJ-amide Vo .ammonium carbonate ‏وكربونات الأمونيوم‎ ethanol ‏إيثانول‎ <hydrochloric acid 0 - ‏معدل الإنتاج: 797 من القيمة النظرية؛‎ : )437,1( ‏0ملابيتات‎ ‏-4؛‎ (M+H) :EKA ‏طيف الكتلة‎ ‏1ه‎ - (MNa)’ Y.
Yoh = (M:2H)" “37 ‏المثال‎ ‎- 6(-21[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد -77-فنيل-27-[7-(1371-تترازوليل )©( إثيل]-أميد لحمض‎ ‏أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ ‏اا‎
Vo tf 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amide-hydrochloride ‏من 7<-فنيل-7-[7-(111-‎ 2Y0 ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎
م تترازوليل (*)) إثيل]-أميد لحمض ١-مثيل-7-[1-(؟-سيانو‏ فنيل)-أمينو مثيل]- بنزيميدازوليل ) ©)-كربوكس_يليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amide‏ وحصض هيدروكلوريك إيثانتولي ‎cethanolic hydrochloric acid‏ إيثانول ‎ethanol‏ وكربونات الأمونيوم ‎.ammonium carbonate‏
‎ye‏ معدل الإنتاج: 45 من القيمة النظرية تيتا )£9€,1( طيف الكتلة ‎=(M+H)" :EKA‏ £40 المثال ‎TA‏ ‏هيدروكلوريد -37-(7-بيريديل)-2-(7-ع-هكسيلوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض د ١-مثيل-0-7<-(؟-أميدينو‏ فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك . ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl] -benzimidazol-5 -yl-carboxylic acid-N-(2-‏ ‎pyridyl)-N-(2 -n-hexyloxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ أضيف مقدار بلغ 5720 غم )1,0 ملي مول) من 550 5 ‎“N= (Sue) N=)‏ © (7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-0-7-(©-أميدينو‏ فنيل)-أمينو مثيل]- بنزيميدازوليل (*)-كربوكس_يليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-‏ ‎hydrochloride‏ إلى حوالي مقدار بلغ ‎١‏ مل من ع-هكساتنول ‎n-hexanol‏ مشبع بكلوريد الهيدروجين ‎hydrogen chloride‏ وقلب المزيج لمدة بلغت 14 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ‎vo‏ ومن ثم فصل الهكسانول ‎hexanol‏ بالتقطير في خواء ‎cin vacuo‏ ومزج الركاز مع مقدار ‎o.Y‏
Veo ‏عياري مع التقليب وركز‎ ١ ‏بلغ تركيزه‎ ammonia ‏بلغ حوالي © مل من محلول أمونيا‎ ‏الذي حصل عليه بهذه الكيفية‎ crude product ‏بالتبخير مرة أخرى. وتمت تنقية المنتج الخام‎ silica gel ‏هلام السليكا‎ le) column chromatography (53 g—anll ‏بواسطة الاستشراب‎ ‏بتنسبة-ح‎ dichloromethane/methanol ‏كلو روميثان/ميثاتول‎ (AD ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ ():o ° ‏معدل الإنتاج: 757 من القيمة النظرية؛‎ )558,7( C3HyN;0; ‏511:8؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ 1 Rp dad )٠:# ‏بنسبةح‎ dichloromethane/methanol ‏كلوروميثان/ميثانول‎ ‎001 =(M+H) :EKA ‏طيف الكتلة‎ ٠ 14 ‏المثال‎ ‎-1[[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-17-(7-بيريديل)-21-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏(؟ -أميدينو فنيل)-7<-مثيل أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5©)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride \o ونايس-؟(-10[-7-ليثم-١ ‏أ) 7( ؟-بيريديل)-2-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏فنيل)-7<-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-
N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide Ye ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 76 ج من 7<-(؛-سيانو فنيل)-‎
SHY ‏رت( "-بيريديل)-ت<-(‎ N-(4-cyanophenyl)-N-methylglycine ‏ت-مثيل غليسين‎ 3-amino-4-methylamino-benzoic ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض “-أمينو -؛ -مثيل أمينو -بتزويك‎ .acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide lil ‏معدل الإنتاج: 777 من القيمة‎ ve ‏ا‎
Veo ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,77 ‏قيمة م:‎ )٠:٠9؟ ‏نسبةح‎ dichloromethane/methanol ‏كلوروميثان/ميثانول‎ ‎-؟-ليثم-١ ‏ب) هيدروكلوريد-7<-(7-بيريديل)-77-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏[<-(؛-أميدينو فنيل)-<-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic ° acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 75د من 7<-(؟بيريديل)-<-(؟"-‎ ‏إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[31-(؛ -سيانو فنيل)-7<-مثيل-أمينو مثيل]-‎ 1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-N-methyl-aminomethyl]- ‏بنزيميداز وليل (*)-كربوكسيليك‎ ‏وحمصض‎ benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ١ ‏لأموتيوم‎ ١ ‏وكربونات‎ cethanol ‏(يثانول‎ cethanolic hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك إيثانولي‎ .ammonium carbonate ‏معدل الإنتاج: 7977 من القيمة النظرية؛ ل‎ : )517,1( CH N:O; oy ¢ = (M+H)" EKA ‏طيف الكتلة‎ vo
YIA,Y = (M+H+Na)"™ 7١ ‏المثال‎ ١ ‏-(7-بيريديل)-1-("-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-"-[14-(© -أميدينو‎ ‏فنيل)-<-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic XY. acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide ‏من هيدروكلوريد-7<-(؟-‎ YT ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎
Nd ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[2-(© -أميدينو‎ eS HY) AN (dit 1 -methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N- ‏مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*©)-كربوكسيليك‎ Yo o.Y
Vey methyl-aminomethyl}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2- .sodium hydroxide ‏محلول هيدروكسيد الصوديوم‎ cethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ‏معدل الإنتاج: 7765 من القيمة النظرية؛‎ (£A2,1) ‏وطملابيتنث‎ ‎EAN - (MAH) ‏طيف الكتلة:‎ ٠
Lo ‏ا‎ = (M+Na)" ¥10,% =(M+2Na)" vy ‏المثال‎ ‎-7[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-7<-بنتيل حلقي-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏(4©-أميدينو فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ > 1-methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-cyclopentyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال © ؟د من 7<-بنتيل حلقي-7<-(؟-‎ ‏إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(؟-سيانو فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل‎ 1 ’ 1-methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- ‏)-كربوكسيليك‎ © ) ethanolic ‏وحمض هيدر وكلوريك إيثانولي‎ cyclopentyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ammonium carbonate ‏وكربونات الأمونيوم‎ ethanol ‏إيثانول‎ <hydrochloric acid ‏معدل الإنتاج: 776 من القيمة النظرية؛‎ (£A9,1) ‏يتات‎ 0٠ 0 =(M+H)" EKA ‏طيف الكتلة‎
YY ‏المثال‎ ‏<-بنتيل حلقي-17-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(4 -أميدينو‎ ‏فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ ‏اال‎
٠١ 1-methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-cyclopentyl-N- (2-hydroxycarbonylethyl)-amide -— ‏ااا ااا ا ا ا ا ااا ا أ‎ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 77 من هيدروكلوريد-<-بنتيل‎ ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(©-أميدينو فنيل) إثيل]-‎ SHY) NES ‏م‎ ‎1-methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl- ‏بتزيميدازوليل )©( -كربوكسيليك‎ ‏ومطلسول‎ carboxylic acid-N-cyclopentyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride
هيدروكسيد الصوديوم ‎.sodium hydroxide‏ معدل الإنتاج: 7849 من القيمة النظرية؛ ‎0٠‏ اولان )£1),1( طيف ‎£1Y - (M+H) ERA ED‏ ‎7,١ = (M+H+Na)‏ ‎tAE = (MNa)'‏ © : ‎YY, = (Me2H)”‏ ‎ve‏ المثال الأ ‎mS SY) Nl ONT‏ كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎NY)‏ ‏(؟ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك : ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-‏ ‎cyclopentyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‏ص ااا ‎EE‏ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 15د من ‎JEN‏ حلقي-27-(؟- إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[1-(؟-سيانو‏ فنيل)-أمينو مثيل]- ‎Sls aa J‏ (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-cyclopentyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ وحمض ‎o.Y‏
Ved ‏وكربونات الأموتيوم‎ ethanol ‏إيثانول‎ «ethanolic hydrochloric acid (Ji) ‏هيدروكلوريك‎ ‎-ammonium carbonate ‏معدل الإنتاج: 760 من القيمة النظرية؛‎ )490071( CHINO; ‏؛‎ ١ =(M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎ © ‏ا‎ : ve ‏المثال‎ ‎ونيديمأ-©(-2-7-ليثم-١ ‏حلقي-<-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ JN ‏فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- cyclopentyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide ye ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 77 من هيدروكلوريد-17-بنتيسل‎ ‏حلقي-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[<-(؛ -أميدينو فنيل)-أمينو‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl}- ‏مثيل)-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-cyclopentyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide- yo 0 .sodium hydroxide ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ hydrochloride 0 Gg hill ‏معدل الإنتاج: 760 من القيمة‎ (£1Y,1) ‏يتين‎ ‎£17 - (M+H) EKA ‏طيف الكتلة‎ : ‏ا‎ =(M+H+Na)"" 7 §A0 = (M+Na)'
Yot = (M+2Na)' vo ‏المثال‎ ‎-[[-7-ليثم-١ ‏كربونيل مثيل)-أميد لحمض‎ (oS SH) N= (Joa ¥) "N= 1 jon
AL 0 (0) ‏(؟-أميدينو فنيل)-7<-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل‎ vo o.Y
٠ 1-methyl-2-[N-(4-amidinopheny!)-N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-amide-hydrochloride ‏ص‎
حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال *؟د من 17-(7-بيريديل)-؟<- - ‎٠‏ (ثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[2<0-(؛‏ -سيانو فنيل)-7<-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (6)-كر بوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-N-methyl-‏ ‎aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-‏ ‎amide‏ وحمض هيدر وكلوريك إيثانولي ‎ethanol J si ethanolic hydrochloric acid‏ ‎Olga Sy‏ الأمونيوم ‎.ammonium carbonate‏ ‎٠‏ > معدل الإنتاج: 708 من القيمة النظرية؛ ‎CoHzoN;O;‏ ( 7م( : طيف الكتلة ‎Ove = (M+H)" EKA‏ ‎You v= (M+2H)" -‏ المثال ‎vi‏ ‎١‏ - <-(7-بيريديل)-7<-(هيدروكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض ‎NF Y= die)‏ )6 -أميدينو فنيل)-2<7-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinopheny!)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5 -yl-carboxylic :‏ ‎acid-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amide‏ ‏بببسس_س_س_____________شسسش_ش_سسس_ش______ستسسسس —- ‎Ye‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 77 من ‎—V) N=, sie‏ بيريديل)-21-إثوكسي كربونيل مثيل)-أميد لحمض ‎€)=N]=Y= Jie)‏ -أمينوفنيل)-17-مثيل- أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-‏ ‎aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(ethoxycarbonylmethyl)-‏ ‎amide-hydrochloride‏ ومحلول هيدروكسيد الصوديوم ‎.sodium hydroxide‏ ‎Yo‏ معدل الإنتاج: ‎LUA‏ من القيمة النظرية؛ ‎o.Y‏
اا ممجتضيتهين (4971.5) طيف الكتلة ‎EKA‏ أُ(تت<) - ‎£VY‏ ‏ألم -ئ؛ لمجي = أره١‏ ° المثال ‎YY‏ ‎(pm SYN (dit) N58 gs‏ كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎XY)‏ ‏(؟ -أميدينو فنيل)-إثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3-pyridyl)-N-‏ ‎(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‎Yo‏ ‏| حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال © د من 17-(7-بيريديل)-17- (7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(؟-سيانو‏ فنيل)-إثيل]- بنزيميدازوليل ) ©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)-ethyl]-benzimidazol-5-yl-‏ ‎carboxylic acid-N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ وحمسض هيدروكلوريك ‎yo‏ إيثانولي ‎«ethanolic hydrochloric acid‏ إيشانول ‎ethanol‏ وكربونات الأمونيوم ‎ammonium‏ ‎.carbonate‏ ’ ٍ معدل الإنتاج: 791 من القيمة النظرية؛ يتين ‎£4A,7)‏ ( : قيمة ‎١٠9 (Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ‎SLD‏ ‎Y.‏ كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة-ح ‎٠:5‏ ‏طيف الكتلة ‎=(M+H)" EKA‏ £44 ‎o.Y‏
المثال ‎YA‏ ‏ثنائي هيدروكلوريد-7<-(7-بيريديل)-1-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-‏ 7-[1<0-(؟ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinopheny!)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3-‏ ‎pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-dihydrochloride °‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 20 من 7<-(7-بيريديل)-7<- (7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[2-(©-سيانو‏ فنيل)-أمينو مثيل]- بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanopheny!)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ١‏ وحمصض هيدروكلوريك إيثانولي ‎«ethanolic hydrochloric acid‏ إيثانول ‎ethanol‏ وكربوتات الأموتيوم ‎-ammonium carbonate‏ ‎٠‏ معدل الإنتاج: 787 من القيمة النظرية؛ ب0بلاويتابن )£44,1( ‎ve‏ قيمةاب8: ‎٠.09‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎gel‏ 1::8:؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/إيثانول ‎)٠:4 =a. dichloromethane/ethanol‏ طيف الكتلة ‎a ) ٠0٠ =(M+H)" :EKA‏ المثال ‎va‏ : -(”-بيريديل)-1-("-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-<-(4-أميدينو‏ © فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3-‏ ‎pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide‏ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 77 من ثنائي هيدروكلوريد-1- ‎ve‏ (7-بيريديل)-17-(7-إثوكسي كربونيل إثيل) أميد ‎EN] Y= df) mm aad‏ -أميدينو ‎o.Y‏
YAY
1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)- ‏فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*8)-كربوكسيليك‎ aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- .sodium hydroxide ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ amide-dihydrochloride ‏من القيمة النظرية؛‎ ZAO ‏معدل الإنتاج:‎ (£VY,0) CuHusN;O; 0 §VY - (M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎
Yr = (Me2H)
YOA, 1 = (M+2Na)"
Av ‏المثال‎ ‎-ن[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-<-(7-بيريديل)-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ٠ ‏(؟-أميدينو فنيل)-1<8-مثيل- أمينو مثيل]-بتزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic ‏ل‎ acid-N-(3 -pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride - - ‏لل‎ ‏حضر بطريقة ماثلة لطريقة تعضير مركب المثال 0د من 7<-(3-بيريديل)-؟1-(7-‎ vo ‏مثيل]-‎ sia JAN ‏-سيانو‎ €) NY = diem) ‏إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ 1-methyl-2-[N~(4-cyanophenyl)-N-methyl-aminomethyl]- ‏بتزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ ‏وحمصض‎ benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ‏وكربونتات الأموتيوم‎ ethanol ‏إيثانول‎ «ethanolic hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك إيثاتوني‎ ammonium carbonate Y- ‏معدل الإنتاج: 74 من القيمة النظرية؛‎ (YY) ‏يتن‎ NO; 2 4 =(M+H)" EKA ‏طيف الكتلة‎ : o.Y
١٠6
AY ‏المثال‎ ‎ونيديمأ-©(-20[-"-ليثم-١ ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ يسكورديه-؟(-18-)ليديريب-٠(-‎ ‏فنيل)-7<-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide 0 ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 77 من هيدروكلوريد-7<-(؟-‎
NU ‏بيريديل)-<-(؟-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[10-(© -أميدينو‎ 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N- ‏مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3-pyridyl)-N-(2- ye sodium ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ٍ 006 : ‏معدل الإنتاج: 7760 من القيمة النظرية؛‎ (£A2,1) ‏ر0بتبيلايت‎ ‎ٍ EAN = ‏لمم‎ EKA ‏طيف الكتلة‎ vo : or A= ‏لمم‎ ‎| ‏رم‎ = (M+2Na)" 0 : AY ‏المثال‎ ‎-؟(-8[-3-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-20-فنيل-78-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏أميدينو فنيل)-<-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ © 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride
NI Y=) pana ‏إثيل)-أميد‎ Jig SS SY) Naty pr Y)-N=deN ‏أ)‎ ‎| ‏(4؛-سيانو فنيل)-7+-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل )0( كربوكسيليك‎ ve o.Y
ا ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-N-methyl-aminomethyl}-benzimidazol-S-yl-carboxylic _acid-‏ ‎N-phenyl-N-(2-pyridyl}-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 79ج من ‎€)N‏ -سيانو فنيل)- تا-مثيل غليسين ‎N-(4-cyanophenyl)-N-methylglycine‏ و-1<-فنيل-11-( 7-إثوكسي كربونيل ° إثيل)-أميد لحمض 7-أمينو-؛ -مثيل ‎sisal‏ -بتزويك ‎3-amino-4-methylamino-benzoic acid- N-‏ ‎-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ ‏معدل الإنتاج: ‎7977١‏ من القيمة النظطرية؛ قيمة ‎FA Re‏ + (بالاستشراب على هلام السليكا ‎Ssilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/ميثانول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبة- ‎)١:٠9‏ ‎٠‏ آب) هيدروكلوريد-4<-فنيل-<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[11-(؛-‏ أميدينو فنيل)-17-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic‏ ‎acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ : حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 20 من 7<-فنيل-17-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-1-7-(©-سيانو‏ فتيل)-17-مثيل-أمينو مثيل]- بنزيميدازوليل (*©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid N.phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ وحمسض هيدروكلوريك إيثانولي ‎cethanolic hydrochloric acid‏ إيثاتول ‎ethanol‏ وكربونات الأمونيوم ‎-ammonium carbonate‏ ‎Y.‏ معدل الإنتاج: 774 من القيمة النظرية؛ ‎(eV Y,) CoHuNGO;‏ طيف الكتلة ‎oVY = (M+H)" EKA‏ ‎(M+H+Na)‏ = فح 1 ‎Yov = (M+2H)"‏ ‎o.Y‏
A
AY ‏المثال‎ ‏:-فنيل-17-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[3-(4 -أميدينو فنيل)-‎ ‏<-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide ° - ‏ااا ا ااا ا‎ ‏من هيدروكلوريد-77-فنيل-‎ YT ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ ‏-(1-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[20-(؟-أميدينو فنيل)-8-مثيل-‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl- ‏أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- ١ .sodium hydroxide ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ amide-hydrochloride ‏معدل الإنتاج: 780 من القيمة النظرية؛‎ (£A€,1) CyHsNGOs : ¢A0 = (M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎ ‏)هل‎ = (M+H+Na)"™" Vo 0.Y = (M+Na)” ’ 0 | Yio - (M+2Na)
Af ‏المثال‎ ‎-<0[-7-ليثإ-١ ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ (mS AY) N= (Dona Y) N72, 518 5 0 ‏(4-أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ - © 1-ethyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2- pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride 0 ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال © ؟د من 7<-(؟-بيريديل)-7<-‎ ‏(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-إثيل- 20-7( -سيانو فنيل)-أمينو مثيل]-‎ ve ‏اال‎
الخلا بنزيميدازوليل ) ° ( -كربوكسيليك ‎1-ethyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-‏ ‎S-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ وحمض هيدروكلوريك إيثانوتي ‎cethanolic hydrochloric acid‏ إيثانول ‎ethanol‏ وكربونات الأموتيوم ‎ammonium‏ ‎.carbonate‏ ‏0 معدل الإنتاج: ‎JAC‏ من القيمة النظرية؛ ‎CysHaiN;Os‏ (517,1) ٍ قيمة ,15: ‎١,7١‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎gel‏ 50108؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/ميثاتول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبة-ح ‎)٠:#‏ ‏طيف الكتلة ‎oV¢ - (M+H) :EKA‏ ‎y.‏ (وابتتط)- أر١ ‎١‏ ‎Yov,y = (M+2H)"‏ المثال ‎Ae‏ ‏7<-(7-بيريديل)-11-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-إثيل-‏ 7-[10-(4 -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-ethyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-2- Vo‏ ‎pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide :‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 77 من هيدروكلوريد-17-(؟- بيريديل)-<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-إثيل-10-7-(©-أميدينو‏ فنيل)- © أمينو مثيل]-بنزيميداز وليل (*)- كربو كسيليك ‎1-ethyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-‏ ‎J sla 5 hydrochloride‏ هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ بلغ تركيزه ‎١‏ عياري. معدل الإنتاج: 749 من القيمة النطرية؛ 2 و0باتبيتام ‎(£A0,1)‏ ‎ve‏ طيف الكتلة ‎(M+H) EKA‏ حتف 2 ‎o.Y‏
غلا ‎٠٠,3 =(M+H+Na)"‏ ‎٠,1 = (MH)‏ ‎(M+2Na)™‏ = ار المثال ‎AT‏ ‏م هيدروكلوريد-<-(7-فلوروفنيل)-8-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-‏ [-(؟ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-‏ ‎fluorophenyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‎١‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 76د من 7<-(7-فلوروفنيل)-7<- (7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-2-7-(؟-سيانو‏ فنيل)-أمينو مثيل]- بنزيميدازوليل (*)-كربوكس يليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanopheny!)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-fluorophenyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ وحمض هيدروكلوريك إيثانولي ‎cethanolic hydrochloric acid‏ إيثائول ‎ethanol‏ وكربوتات ‎yo‏ | الأمونيوم ‎-ammonium carbonate‏ ٍ معدل الإنتاج: ‎LAA‏ من القيمة النظرية؛ بممللطرلين )1,1 ‎(©Y‏ ا قيمة ‎0A Rp‏ ,+ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلو روميثان/ إيثانول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبةد ¢ :1( ‎٠‏ طيف الكتة ‎(M+H) EKA‏ -7١ه‏ ‎YV. = (M+H+Na)"™‏ ‎vod = (M+2H)"‏ المثال ‎AY‏ - <-(7-فلوروفنيل)-<-(؟"-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎NY =dfe)‏ )6 ‎vo‏ أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎o.Y‏
ARR
1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2- fluorophenyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide “YN soa ‏من‎ YT ‏لطريقة تحضير مركب المثال‎ Alles ‏حضر بطريقة‎ ‎٠‏ فلوروفنيل)-<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎yap) NI Y=)‏ فنيل)- أمينو مثيل]-بنزيمي داز وليل (*)-كر ب وكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-‏ ‎aminomethyl}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-fluorophenyl)-N-(2-‏ ‎ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ومحلول هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ ‎Ye‏ معدل الإنتاج: 755 من القيمة النظرية؛ ‎LAA, 0) C6HasFNLO;‏ ( : قيمة ‎Ry‏ 00 ,+ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/إيثاتول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبةه ‎)٠:4‏ ‏طيف الكتة ‎$A = )عتي(" EKA‏ ‎(M+H+Na)™ Ve‏ = لايل | ٍ ‎٠١١ - (m#2H)" |‏ ‎AN JEN‏ 0 - ‎Jie) N- 50 a‏ فنيل)-<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-؟-‏ [-(؟؛ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3- Y-‏ ‎methylphenyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎a¥0‏ من 7<-(7-مثيل فنيل)-17- (7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[1-(؟-سيانو‏ فنيل)-أمينو مثيل]- ‎vo‏ بنزيميدازوليل (*)-كربوكس يليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎o.Y‏
١» benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3-methylphenyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ‏وكربونات‎ ethanol ‏إيثانول‎ cethanolic hydrochloric acid ‏وحمض هيدروكلوريك إيثانولي‎ .ammonium carbonate ‏لأمونيوم‎ ! ‏من القيمة النظرية؛‎ VA ‏معدل الإنتاج:‎ )517.,1( ‏0رلاييتتوي‎ © ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ +) eRe Aad ( ٠:4 ‏بنسبةح‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثانول‎ ‎OV - (M+H) EKA ‏طيف الكتلة‎
Y1A - (M+H+Na)"
Ad ‏المثال‎ Ve -(-10[-7-ليثم-١ ‏<-(”-مثيل فنيل)-2-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3- methylphenyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide 0 : ‏من هيدروكلوريد-7<-(؟-‎ YU ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎
C(O sad) NIJ) ‏مثيل فنيل)-1-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)- ‏أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كر بوكسيليك‎ ٍْ aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3-methylpheny})-N-(2- sodium ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride | ٠ hydroxide ‏معدل الإنتاج: 777 من القيمة التظرية؛‎ . (£A€,1) CyyHLeNO; §A0 = (M+H) EKA ‏طيف الكتلة‎ ; Yo =(M+H+Na)™ Yo o.Y
‏أ(متضصي) -لا.ه‎ ٠٠ = (M+2Na)™ 60 ‏المثال‎ ‎--ع-11(-5[-3[-7-ليثم-١ ‏7<-فنيل-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏م هكسيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*©)-كربوكسيليك‎ 1 methyl-2-[N-{4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl] -aminomethyl}-benzimidazol-5-yl- carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ‏ملي مول) من هيدر وكلوريد-7<-فنيل-7<-(؟-‎ Yor 1) ‏غم‎ 1١ ‏أذيب مقدار بلغ‎ ‏إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[1-(؟-أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-‎ ٠ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]- ‏بنزيميدازوليل (#)-كربوكسيليك‎ benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ‏بمقدار بلغ £1 مل وماء‎ tetrahydrofuran ‏في مزيج من 560 مل من رباعي هيدروفوران‎ ‏ومن ثم أضيف مقدار بلغ 076 ملغم )£97 ملي مول) من كربونات‎ eda ٠١ ‏بمقدار بلغ‎ ‏ملغم (7,7 ملي مول) من كلوروفورمات‎ YOY ‏ومقدار بلغ‎ potassium carbonate ‏البوتاسيوم‎ ١٠ ‏وقلب لمدة بلغت ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. ومن‎ n-hexyl chloroformate ‏ع-هكسيل‎ ‏ثم فصل المذيب بالتقطيرء ومزج الركاز مع مقدار بلغ حوالي © مل من محلول ملحي مشبع‎ ‏مل‎ Yo ‏واستخلص المحلول الناتج ثلاث مرات باستخدام مقدار بلغ‎ saturated saline solution sodium ‏وجففت الخلاصات فوق كبريتات الصوديوم‎ dichloromethane ‏من ثنائي كلوروميثان‎ ‏وركزت بالتبخير. ونقي المنتج الخام الذي حصل عليه بهذه الكيفية بواسطة‎ sulphate © ssilica gel ‏غم من هلام السليكا‎ ٠ ‏(على‎ column chromatography ‏الاستشراب العمودي‎ ‏بلغ‎ ethanol ‏إيتاتول‎ + dichloromethane ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان‎ . (0 ‏تركيزه‎ ‏معدل الإنتاج: 778 من القيمة النظرية؛‎ 0 (TYLA) ‏مطمملاتتيه‎ Ye o.Y
قيمة +,: ‎١.49‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلو روميثان/إيثاتول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبةح ‎)1:٠9‏ ‏طيف ‎(M+H) EKA A)‏ - 177 ‎YYo - (M+H+Na)"‏ ‎YE = (M+2H)” o‏ المثال ‎1١‏ 3 ؛<-فنيل-27-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎SAN) EIN =i)‏ كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينومثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-[4-(N-methoxycarbonylamidino)phenyl}-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-‏ ‎carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ye‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 960 من هيدروكلوريد -11-فنيل- 7-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[10-(‏ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]- بنزيميدازوليل (*)-كر بوكس يليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl}-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride \o‏ وكلوروفورمات المثيل ‎.methyl chloroformate‏ : - معدل الإنتاج: ‎741١‏ من القيمة النظرية؛ متام )027.1( - قيمة ‎١,85 Ry‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي ‎ve‏ كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة- 4 ‎)٠:‏ ‏طيف الكتلة ‎ (M+H) :EKA‏ = اده ‎٠١ =(M+H+Na)"‏ ‎(M+Na)'‏ - لاه .
ا المثال 97 »<-فنيل-7<-(7-مثوكسي_ كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[3-[4-(30-إثوكسي‏ كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-[4-(N-ethoxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-‏ ‎carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide °‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 960 من هيدروكلوريد- 7< نيل - 7-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[3-(4‏ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]- بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide- ١‏ ‎hydrochloride‏ وكلوروفورمات الإثيل ‎«ethyl chloroformate‏ : معدل الإنتاج: 7767 من القيمة النظرية؛ بم0ملاييتام )207,71( ِ ٍِ قيمة ‎١,0١ Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي ‎yo‏ كلوروميثان /إيثانول ‎٠:٠4 =... dichloromethane/ethanol‏ ( ٍ 0 طيف الكتلة ‎ooV - (M+H)" :EKA‏ 0 (ومتحجبتربي) - ‎7١‏ ‏الدع - ل المثال 97 © #-فنيل-<2-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[-1؛-(:1-هكسيلوكسي‏ حلقي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-[4-(N-cyclohexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-‏ ‎yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide‏ ‎o.Y‏
حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 90 من هيدروكلوريد-18-فنيل- 7-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[2-(؟‏ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]- بتزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide-‏ ‎hydrochloride °‏ وكلوروفورمات هكسيل حلقي ‎-cyclohexyl chloroformate‏ معدل الإنتاج: 775 من القيمة النظرية؛ وممميللين (117) ‎١,44 Ry Aad‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة* ‎)٠:14‏ ‎٠‏ طيف الكتلة ‎GEKA‏ أ(تتجتد)- ‎+١١‏ ‎Yel =(M+2H)"‏ ‎Jad‏ 4 -فنيل-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎Cf) YIN ENT Y diem)‏ كبريتونيل) إثيلوكسي كربونيل]-أميدينو] فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎methyl-2-[N-[4-[N-[2-(methylsulphony1)ethyloxycarbonyl] -amidino]phenyl]-aminomethyl]- Vo‏ 1 ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 90 من ‎Ji N=3 5K 53m‏ -(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[24-(4‏ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]- ٠؟‏ | بنزيميدازوليل (*#)-كر بوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ وكلوروفورمات ‎Jfia)=Y‏ كبريتوتيل)- إثيل ‎.2-(methylsulphonyl)-ethyl chloroformate‏ معدل الإنتاج: 75 من القيمة النظرية؛ . ميت ‎(VEAA)‏ ‎o.Y‏
كد ‎١.45 Re Aad‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلو روميثان/ إيثانول ‎Y:1 4 =i. dichloromethane/ethanol‏ ( طيف الكتلة ‎(M+H) EKA‏ = 64" ‎YY = (M+H+Na)"‏ ‎YYo = (M+2H)" o‏ المثال ‎ie‏ 1 ت<-فنيل-1<-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[3-[؟-(1-ع--‏ أوكتيلوكسي كربونيل أميدينو) قنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-‏ ‎carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide ٠١‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎9٠0‏ من هيدروكلوريد -1-فنيل- ‎٠‏ 7<-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[10-(؟-أميدينو‏ فنيل)-أمينو مثيل]- بتزيميدازوليل (*)- كرب وكسيليك ‎-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-‏ 1 ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide- Vo‏ ‎hydrochloride‏ وكلوروفورمات ع- أركتيل ‎.n-octyl chloroformate‏ معدل الإنتاج: ‎74١‏ من القيمة النتظرية؛ 0 و0متلبتا ‎(V€+,A)‏ ‏قيمة ‎١.57 Rp‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي ‎Y.‏ كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبةح ‎)٠:19‏ ‏طيف الكتلة ‎TY = (M+H) GEKA‏ ‎UY - (MN)‏ المثال 97 ~ :-فئيل-1-(؟"-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[3-[؟‏ -(3-هيدروكسيل ‎vo‏ أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل ‎Ala 0 S(0)‏ ‎Y‏ .0
‎1-methyl-2-[N-[4-(N-hydroxylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic‏ ‎acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ ‏أذيب مقدار بلغ ‎٠,44‏ غم (7,0 ملي مول) من <-فنيل-<-(7-إثوكسي كربونيل © إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(؟-سيانو‏ فنيل)-أميتو مثيل]-بنزيميدازوليل (ه)- كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic‏ ‎<acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ ومقدار بلغ 58, غم (9,0 ملي مول) من هيدروكلوريد هيدروكسيل أمين ‎hydroxylamine hydrochloride‏ ومقدار بلغ ‎+,8Y0‏ غم )£40 ملي مول) من كربونات الصوديوم ‎sodium carbonate‏ في مقدار بلغ ‎Av‏ مل من إيثانول ‎ethanol)‏ وسخن مع الترجيع لمدة بلغت ‎١‏ ساعات. ومن ثم أضيف مقدار إضافي بلغ ‎7٠١١‏ ‎aie‏ من هيدروكلوريد هيدروكسيل أمين ‎hydroxylamine hydrochloride‏ ومقدار إضافي بلغ ‎٠‏ ملغم من كربونات الصوديوم ‎csodium carbonate‏ ومن ثم تم غلي المزيج لمدة بلغت ©
: ساعات إضافية ومن ثم ركز بالتبخير في خواء. وأذيب الركاز في مقدار بلغ حوالي ٠؟‏ مل
من ‎AD‏ كلوروميثان ‎cdichloromethane‏ وغسل المحلول الذي حصل عليه باستخدام مقدار بلغ
‎٠١ 1‏ مل من الماء؛ وجفف الطور العضوي وركز بالتبخير. وتمت تنقية المنتج الخام الذي حصل عليه بهذه الكيفية بواسطة الاستشراب العمودي ‎column chromatography‏ (على ‎٠٠‏ غم من هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ‎AD‏ كلوروميشان ‎dichloromethane‏ + إيثانول ‎ethanol‏ بلغ تركيزه 4/). معدل الإنتاج: 779 من القيمة النظرية؛
‏0 ا رلاميتلن )6,1 )0( ‎١٠ Re Aad‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي
‎):14 ‏بنسبة-‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثاتول‎ ‎. oye - (M+H)" :EKA AES) ‏طيف‎ ‏اه‎ - (M+Na)® ٠١١١ = (2M+H)" Yo o.Y
يخ ‎٠١١١ - (2M+Na)‏ المثال 997 ل<-فنيل-1<7-(7-مثوكسي كربوتيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[-1[؛-(177-عءع_--‏ هبتيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-[4-(N-n-heptyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- °‏ ‎carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎9٠0‏ من هيدروكلوريد -17-فنيل- 1-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[0<-(؟‏ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]- ‎٠١‏ بنزيميدازوليل (*)-كر بوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide-‏ ‎hydrochloride‏ وكلوروفورمات ع- هبتيل ‎.n-heptyl chloroformate‏ معدل الإنتاج: 747 من القيمة النظرية؛ ومملامتاي ‎(1Y,A)‏ ‎yo‏ قيمة ‎«Ee Rp‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ‎SE‏ ‏كلوروميثان/إيثانول ‎(Y:Y4 =a. dichloromethane/ethanol‏ - ْم طيف الكتلة ‎(MH) EKA‏ - 177 ٍ (متبتتبيا) - ‎YYo‏ ‎(M+Na)'‏ = 164 ‎Y.‏ المثال 578 ‎ui Sem Y)~N-JsN‏ كربونيل إثيل)-أميد ‎aaa‏ ١-مثيل-7-[41-30-(10-بنزويل‏ أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-[4-(N-benzoylamidino)pheny!]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic‏ ‎acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide‏ ‏. ‎o.Y‏
حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 90 من هيدروكلوريد -17-فنيل- -(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[14-(؛‏ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]- بتزيميدازوليل (*ه)- كر بوكس يليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide-‏ ‎hydrochloride °‏ وكلوريد البنزويل ‎.benzoyl chloride‏ معدل الإنتاج: 7848 من القيمة النظرية؛ بطملاايث (لرخذة) قيمة بعز: ‎٠,7١‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎gel‏ 511168؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ‎SU‏ ‏كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة- ‎)٠:1٠4‏ ‎٠‏ طيف تر نم (فقينسصه): تح ث ‎٠6 (HY‏ (ف ‎YY (HY‏ (ف ‎2.٠١ (HY‏ ‎(HY 2)‏ 11 (ز» ‎«(HY‏ “الخبة (زء ‎«(HY‏ 65 إلى ‎v.00‏ (ع؛. 7 ‎AY «(HY‏ (ز» ‎٠١48 (HY 3) 9,94 (HY 3)) A Ye «(HY‏ (ف. ‎SHY‏ ‏حيث رن م يرمز إلى الرنين التووي المغنطيسي ‎('H-NMR: Nuclear Magnetic Reasonance)‏ المثال 9 ‎vo‏ #-فنيل-<-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎oN) EN] Y de)‏ هكسيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو فنيل]-بنزيميدازوليل (5©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N- [4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl] -aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-‏ ‎carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide‏ 9 حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 960 من هيدروكلوريد -7<-فنيل- 7-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[4-(؟-أميدينو‏ فنيل)-أمينو مثيل]- بنزيميدازوليل (*)- كر بوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide-‏ ‎hydrochloride‏ وكلوروفورمات ع - هكسيل ‎.n-hexyl chloroformate‏ ‎ve‏ معدل الإنتاج: 754 من القيمة النظرية؛ ) ولا
8ق بط0ملامتليه (2177) قيمة م8: ‎١,55‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان ‎ethanol J sii)/dichloromethane‏ بنسبةح ‎)٠:٠8‏ ‏طيف الكتلة ‎VY =(M+H)" EKA‏ المثال ‎٠٠١‏ ‏7-فنيل-7<-(7-ع-بروبيلوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[:<-1[؛-(0<-‏ ع-هكسيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-‏ ‎carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-n-propyloxycarbonylethyl)-amide‏ ‎AK‏ اا - حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 980 من هيدروكلوريد-7“<-فنيل - -(7-ع-بروبيلوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-0-7<-(©-أميدينو‏ فنيل)- : أمينو مثيل]-بتزيميدازوليل (ه)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-‏ ‎aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-n-propyloxycarbonylethyl)-‏ ‎amide-hydrochloride Vo‏ وكلوروفورمات ع- مكسيل ‎.n-hexyl chloroformate‏ 7 معدل الإنتاج: ‎77١‏ من القيمة النظرية؛ ‎(TV £+,A) CigHaaNeOs‏ 0 قيمة ‎١47 Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/إيثانول ‎nol » dichloromethane/ethanol‏ بنسبةح ‎(Y:Y3‏ ‎x‏ طيف الكتلة ‎(M+H) ERA‏ - )16 ‎YYY = (M+HNa)‏ لمم - ‎WY‏ ‏المثال ‎٠١١‏ : ١<-(؟‏ -بيريديل)-71-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[<-1؛-(1-‏ ‎vo‏ إثوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ) ‎o.Y‏
VY. 1-methyl-2-[N-[4-(N-ethoxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl- carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide ‏لبتتتتتببببشششبسللسسسس_ا39اس‎ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 980 من هيدروكلوريد-7<-(؟-‎ ‏بيريديل)-1-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[1-(4-أميدينو فنيل)-‎ ٠ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)- ‏-بنزيميدازوليل (*)-كر بوكسيليك‎ [fia sisal aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)- .ethyl chloroformate ‏وكلوروفورمات الإثيل‎ amide-hydrochloride ‏معدل الإنتاج: 7 من القيمة النظرية؛‎ (°0V,1) ‏و ريتكو‎ 0٠ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي:‎ tsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,54 Ry ‏قيمة‎ ‎)٠:5 ‏بنسبةح‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثاتول‎ ‎ِّ ooA = (M+H)" ‘EKA ‏طيف الكتلة‎
Yq A = ‏(وتحبتتبيم)‎ ‎oA+ = (M#Na)' Co : ٠١١ Jad oN) 1-1-7 -ليثم-١ ‏-(7-بيريديل)-18-("-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏أوكتيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl- carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide 7 — ‏ااا‎ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 90 من هيدروكلوريد-7<-(؟-‎ ‏بيريديل)--(1-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[10-(© -أميدينو فتيبل)-‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)- ‏مثتيل]-بتزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ inal o.Y
AY aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethy!)- .n-octyl chloroformate Ji ‏وكلوروفورمات ع- أو‎ amide-hydrochloride ‏من القيمة النظرية؛‎ TOV ‏معدل الإنتاج:‎ (V€Y,A) CssHasN;O5 ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,6٠0 ‏قيمة م8:‎ © )٠:5 ‏بنسبةح‎ dichloromethane/methanol ‏كلو روميثان/ميثانول‎
NEY - (M+H)' EKA ‏طيف الكتلة‎
YYY,A =(M+H+Na)"
NE - (M+Na) ٠١" ‏المثال‎ ye -<(- ؛1-:[-7-ليثم-١ ‏7-(7-بيريديل)-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏مثوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو -مثيل]-بنزيميدازوليل (5©)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[N-[4-(N-methoxycarbonylamidino)phenyl]-amino-methyl]-benzimidazol-5-yl- carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)}-amide : ِ Vo ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 0 من هيدر وكلوريد-7<-(؟-‎ ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-21-7-(©-أميدينو فنيل)-‎ (pS HY) N= (die 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)- ‏أمينو مثيل]-بتزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- .methyl chloroformate ‏وكلوروفورمات المثيل‎ amide-hydrochloride 9. ‏معدل الإنتاج: 7548 من القيمة النظرية؛‎ ٍِ )5517,1( CyH3N;Os ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ ssilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,767 ‏قيمة مع:‎ )٠:9 ‏بنسبةح‎ dichloromethane/methanol ‏كلو روميثان/ميثانول‎ ْ coA = (M+H) :EKA ‏طيف الكتلة‎ vo o.Y
‎Y4.,V = (M+H+Na)"‏ - ‎(M+Na)"‏ حم المثال ‎٠١‏ ‏7-(7-بيريديل)-7<-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[1-[؛‏ -((<-
0 ع اأوكتيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل)-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)phenyl}-aminomethyl)-benzimidazol-5-yl-‏ ‎carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide‏ قلب مقدار بلغ 7 غم )11 ملي مول) من 27-(7-بيريديل)-<-(7-مثوكسي © كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[<-[؟-(1-ع--أوكتيلوكسي‏ كربونيل أميدينو)- فتنيل]- أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوك يليك ‎1-methyl-2-[N-[4-(N-n-‏ ‎octyloxycarbonylamidino)-phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic ~~ acid-N-(2-‏ ‎pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide‏ في مزيج من هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium‏ ‎hydroxide‏ بمقدار بلغ 0.17 غم ) ‎Vo‏ ملي مول)؛ ماء بمقدار بلغ © مل وميثانول ‎methanol‏
م بمقدار بلغ ‎٠١‏ مل لمدة بلغت ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. ومن ثم خفف ‎id‏ ‏. باستخدام مقدار بلغ ‎٠١‏ مل من ماء وضبطت درجة الحموضة إلى قيمة بلغت ‎١‏ باستخدام حمض أسيتيك جليدي ‎glacial acetic acid‏ ومن ثم أضيف مقدار بلغ حوالي © مل من ‎CAB‏ ‏إثيل إيثر ‎diethylether‏ وقلب المزيج بشدة لمدة بلغت ساعة واحدة. ورشح المنتج الذي رسب بهذه الكيفية بالسفط» غسل باستخدام مقدار ضئيل من الماء؛ ومن ثم باستخدام ثنائي إثيل إيثر ‎diethylether 7‏ وجفف. معدل الإنتاج: 7860 من القيمة النظرية؛ ماما (277/,8) طيف الكتلة ‎(M+H)" :EKA‏ حي . ‎YYo,V =(M+H+Na)™"‏ ‎(M+Na)' Yo‏ = 104 ‎o.Y‏
YYV,Y = (M+2Na)"
Yeo JE -؟(-<0[-41-20[-7-ليثم-١ ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ (oS AY) N~(di em Y) مثيل كبريتونيل-إثيلوكسي كربونيل) أميدينو]-فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل )0( ‎٠‏ كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-[4-[N-(2-methylsulphonyl-ethyloxycarbonyl)amidino]-phenyl]-aminomethyl]}- |‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎9١0‏ من هيدروكلوريد-7<-(؟- ‏1 بيريديل)-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[<-(4-أميدينو‏ فنيل)- أمينسو مثيل]-بتزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-‏ ‎aminomethyl]-benzimidazol-S-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-‏ ‎la yod gy 5S amide-hydrochloride‏ 7-(مثيل كبريتوتيل)-إثيل ‎2-(methylsulphonyl)-ethyl‏ ‎.chloroformate‏ ‎Jana te‏ الإنتاج: 710 من القيمة النظرية؛ ‎(1€9,Y) C3HisN;058‏ :0 قيمة ‎١,54 Ry‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي ‏ - كلوروميثان/ميثاتول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبةح ‎V:4‏ ( وجيت ‎(1€9,Y)‏ ‎ov.‏ طيف الكتلة ‎>٠١ = (M+H) EKA‏ ‎YY, = (M+H+Na)‏ ‎TYY - (M#Na)'‏ ‎YEV,1 = (M+2Na)"‏ . ‎o.Y‏
+ المثال ‎٠١٠١‏ ‏<-(7-بيريديل)--(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[41-3-(1-ء_-‏ بيوتيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-[4-(N-n-butyloxycarbonylamidino)phenyl}-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-‏ ‎carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide °‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 90 من هيدروكلوريد-7<-(؟- بيريديل)-<-(؟"-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[10-(؟-أميدينو‏ فتيل)- أمينو مثيل]-بتزيميدازوليل (#)-كر بوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-‏ ‎aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)- ١‏ ‎amide-hydrochloride :‏ وكلوروفورمات ‎.n-butyl chloroformate (Ji sxe‏ معدل الإنتاج: ‎٠‏ من القيمة النتظرية؛ ‎(°A2,Y) Cs HasN;0s‏ قيمة ‎١57 Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎dsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي ‎Vo‏ : كلوروميثان/ميثانول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبةح ‎)٠:5‏ ‏طيف الكتلة ‎(M+H)" :EKA‏ - تمه ‎(M+HNa)"‏ - لارك ‎٠١‏ 0 ‎vay,y - (m+2H)"‏ ‎٠٠١ Jad‏ ‎mS) Nd TN x‏ كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل- ‎oN) NY‏ هكسيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل ‎Sl gs S=(0)‏ ‎1-methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl}-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-‏ ‎carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide‏ ‎o.Y‏
حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎9٠0‏ من هيدروكلوريد-7<-(7- بيريديل)-3<-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[1-(؟‏ -أميدينو فنيل)- أمينو مثيل]-بتزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-‏ ‎aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-‏ ‎amide-hydrochloride | ٠‏ وكلوروفورمات ع- هكسيل ‎.n-hexyl chloroformate‏ معدل الإنتاج: )70 من القيمة النظرية» ‎CHiN; 0;‏ (117:7) ‎Rs Aad‏ ح ف (بالاستشراب على هلام السليكا ‎gel‏ م:811؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/ميثانول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبة-ح ‎)٠:4‏ ‎٠‏ طيف الكتلة ‎"WE «١ (M+H) GEKA‏ ‎YAY = (M+H+Na)""‏ : ‎(M28)‏ = رلا -المثال ‎٠١‏ ‏7( 7-بيريديل)-17-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-‏ 7-[[11-[5-(11-ه_- ‎vo‏ «بتيلوكسي كربونيل أميدينو)-فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-[4-(N-n-heptyloxycarbonylamidino)-phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-‏ ‎yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide ’‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 90 من هيدروكلوريد-7<-(؟- © - بيريديل)-27-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[31-(؟؛‏ -أميدينو فنيل)- أمينو مثيل]-بتزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-‏ ‎aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-‏ ‎amide-hydrochloride‏ وكلوروفورمات ع_- هبتيل ‎.n-heptyl chloroformate‏ ب معدل الإنتاج: 771 من القيمة النظرية؛ ‎vo‏ تمظن ‎(1YV,A)‏ ‎o.Y‏
71 ّ قيمة ‎Ry‏ 60 (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/ميثانول ‎١٠:5 =u. dichloromethane/methanol‏ ( طيف الكتلة ‎YA = )ت(" EKA‏ ‎YYo,V =(M+H+Na)"‏ ‎YVEY - (M+2H)” 5‏ المثال ‎٠١9‏ 2 7<-(7-بيريديل)-1<-("-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-‏ 1-1-7[ -(1-ع- بنتيلوكسي كربونيل أميدينو)-فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-[4-(N-n-pentyloxycarbonylamidino)-phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-‏ ‎yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide ١‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 90 من هيدروكلوريد-7<-(؟- بيريديل)-1-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎asd) NY die)‏ فنيل)- ْ أمينو مثيل]-بتزيميدازوليل (*)- كر بوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-‏ ‎aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)- Vo‏ ‎amide-hydrochloride‏ وكلوروفورمات ع-ٌنتيل ‎.n-pentyl chloroformate‏ معدل الإنتاج: 775 من القيمة النظرية؛ و0 والبوقوه ‎(044,V)‏ ‏قيمة ‎١,048 (Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎gel‏ 8111:8؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي .أ كلوروميثان/ميثانول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبةح ‎)٠:5‏ ‏طيف ‎Tee - (M+H) :EKA AS)‏ ‎YAY =(M+H+Na)""‏ لتصي) - ‎١‏ 1 ‎o.Y‏
١ ١٠١٠١ ‏المثال‎ ‏-(11-عع-‎ EN Yd) ‏7-(7-بيريديل)-21-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏نونيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[N-[4-(N-n-nonyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide ° ‏من هيدروكلوريد-1<-(7-‎ 9١0 ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ ‏بيريديل)-1<7-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[31-(4 -أميدينو فتيل)-‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)- ‏أمينو مثيل]-بتزيميدازوليل (*)-كر بوكسيليك‎ aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)- ١ .n-nonyl chloroformate ‏وكلوروفورمات ع-تونيل‎ amide-hydrochloride ‏معدل الإنتاج: 560 من القيمة النظرية؛‎ ‏ل‎ (100,A) C36HsN,Os ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,448 SR, ‏قيمة‎ ‎)٠:5 ‏بنسبة*‎ dichloromethane/methanol ‏كلو روميثان/ميثانول‎ yo
Tol - (M+H) ‘EKA ‏طيف الكتلة‎ : 0 ٠قرخ‎ = ‏(واحبتتبيا)‎ ‎TVA = (M+Na)’ ١١١ ‏المثال‎ ‎-<(- ؛1-<[-7-ليثم-١ ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ (mS Ae) IN (dw YN ye ‏بنزويل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[N-[4-(N-benzoylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide -— ‏ااا اا‎ o.Y
ا حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 90 من ‎TY) NTA ue‏ بيريديل)-18-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[3-(؟‏ -أميدينو فنيل)- أمينو مثيل]-بتزيميداز وليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-‏ ‎aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-‏ ‎amide-hydrochloride °‏ وكلوريد البنزويل ‎-benzoyl chloride‏ معدل الإنتاج: ‎JY‏ من القيمة النظرية؛ بوجمتتم ‎(°A4,Y)‏ ‎١,5٠١ IR, dad‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎gel‏ 1::8:؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلو روميثان/ميثانول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبةح ‎)٠:9‏ ‎٠٠‏ طيف الكتلة ‎ (M+H) :EKA‏ = .1ه ‎WY - (M+Na)'‏ المثال ‎١١١‏ ‏-("-بيريديل)-<-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎NEN] md)‏ نيكوتينويل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-[4-(N-nicotinoylamidino)phenyl]Jaminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic Veo‏ ا ‎acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide‏ ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎٠0‏ من هيد روكلوريد-<-(؟- بيريديل)-8-("-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-1-7-(©-أميدينو‏ فنيل)- © أميتو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)- كرب وكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-‏ ‎aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-‏ ‎amide-hydrochloride‏ وكلوريد لحمض النيكوتينيك ‎-nicotinic acid chloride‏ معدل الإنتاج: 7460 من القيمة النظرية؛ : ‎(29+,Y) CyHioNgO4‏ ‎o.Y‏
أذ قيمة ‎١,47 Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎gel‏ 5:1:62؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/ميثانول ‎)٠:5 =a. dichloromethane/methanol‏ طيف الكتلة ‎ (M+H)" :EKA‏ = )04 ض ‎٠١١ = (M+H+Na)"‏ ‎٠7 - (M#Na) °‏ المثال ‎١١١‏ .0 -(؟-بيريديل)-27-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[3-[4-(11-ع-‏ ْ هكسيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl}-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-‏ ‎carboxylic acid-N-(2-pyridyl}-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ١‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 0 من هيدروكلوريد-7<-(؟- : بيريديل)-1-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[0<-(؟-أميدينو‏ فنيل)- . أمينو مثيل]-بتزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-‏ ‎aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic ~~ acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- Vo‏ ‎amide-hydrochloride‏ وكلوروفورمات ع- هكسيل ‎.n-hexyl chloroformate‏ معدل الإنتاج: )70 من القيمة النظرية؛ وبتتملكي (4ر17) قيمة ‎١,07 Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎gel‏ 511168؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثناثي ‎Y.‏ كلوروميثان/ميثاتول ‎(Y:9 =. dichloromethane/methanol‏ طيف الكتلة ‎YA = (M+H) EKA‏ ‎YYo,V = (M+H+Na)"‏ “(تتصي) - أي 3 : ااال
٠ ١١ 6 ‏المثال‎ ‎oN) EN] =) ‏-(7-بيريديل)-<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏أوكتيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl}-benzimidazol-5-yl- carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ° ‏من هيدروكلوريد-17-(؟-‎ 9٠0 ‏حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ ‏بيريديل)-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[1-(؛ -أميدينو فنيل)-‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)- ‏أمينو مثيل]-بتزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic ~~ acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- ١ : -n-octyl chloroformate ‏وكلوروفورمات ع- ار كتيل‎ amide-hydrochloride ‏من القيمة النظرية؛‎ 70V ‏معدل الإنتاج:‎ - (Ve2,A) CiHasN;05 ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثتائي‎ tsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١45 Ry Aad (¥:4 =u; dichloromethane/methanol ‏كلوروميثان/ميثانول‎ ‎Tet - )يت("‎ :EKA AL) ‏طيف‎ ‏(ماتجتتيم = لأرق3؟ ا‎ 7
YYAY = ‏(تتدبيح)‎ ‎١١ * Jud
Ja X) NI NY =O) ‏مثيل-أميد لحمض‎ لينوبرك_يسكوثإ-7-)ليديريب-١(-<‎ © ‏كبريتونيل-إثيلوكسي كربونيل) أميدينو]-فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[N-[4-[N-(2-methylsulphonyl-ethyloxycarbonyl)amidino]-phenyl]-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-amide ‏.هه‎
فا حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 90 من هيدروكلوريد-7<-(؟- بيريديل)-18-إثوكسي كربونيل مثيل-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[<-(؛‏ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل ) ° ( -كر بوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridy!)-N-ethoxycarbonylmethyl-amide-‏ ‎hydrochloride ©‏ وكلوروفورمات 7-(مثيل كبريتوتيل)- إتيل ‎2-(methylsulphonyl)-ethyl‏ ‎.chloroformate‏ : 03 معدل الإنتاج: 77 من القيمة النظرية؛ 05م ‎(170,Y)‏ ‏قيمة ‎١.77 IR,‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎gel‏ 1168:ه؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي ‎١‏ كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبةح ‎)٠:19‏ ‏طيف الكتلة ‎Wh - )يبتت(" EKA‏ ‎YY4,A - (M+H+Na)"‏ ٍ المثال ‎١176‏ . -(7-بيريديل)-7-7-مثوكسي كربونيل مثيل-أميد لحمض ‎SN) NI =O)‏ ‎vo‏ هكسيلوكسي حلقي كربونيل أميدينو)-فنيل] ‎sind‏ مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-[4-(N-cyclohexyloxycarbonylamidino)-phenylJaminomethyl]-benzimidazol-5-‏ ‎yl-carboxylic acid-N-(2-pyridy1)-N-methoxycarbonylmethyl-amide‏ حضر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 90 من هيدروكلوريد-1<-(؟- ‎ve‏ بيريديل)-1<-مثوكسي كربونيل مثيل-أميد لحمض ١-مثيل-7-[:<-(؟‏ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميداز وليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amide-‏ ‎hydrochloride‏ كلوروفورمات هكسيل حلقي ‎.cyclohexyl chloroformate‏ : معدل الإنتاج: 7460 من القيمة النظرية؛ ‎(°4V,Y) CuH3sN;05 Yo‏ ‎o.Y‏
VEY
‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ ssilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ 77 Ry ‏قيمة‎ ‎)١:٠4 ‏بنسبة-‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/ إيثانول‎ 04A = (M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎
Ww. = (M-+Na)"” ١١١ ‏المثال‎ °
SEN) ENY dim) ‏<-(7-بيريديل)-77-إثوكسي_كربونيل مثيل-أميد لحمض‎ hb S=(0) ‏كربونيل أميدينو)-فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل‎ 1-Methyl-2-[N-[4-(N-methoxycarbonylamidino)-phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-ethoxycarbonylmethyl-amide ye ‏لطريقة تحضير مركب المثال 0 من هيدروكلوريد-17-‎ A Blea ‏حُضتّر بطريقة‎ ونيديمأ-؟(-1[-7-ليثم-١ ‏(7-بيريديل)-77-إثوكسي كربونيل مثيل-أميد لحمض‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)- ‏فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميداز وليل (*)-كربوكسيليك‎ aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-ethoxycarbonylmethyl- -methyl chloroformate ‏و كلوروفورمات مقيل‎ amide-hydrochloride Vo ‏معدل الإنتاج: 7757 من القيمة النظرية؛‎ ٍ 0 (0£7,1) ‏ب0بتاورتتين‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ tsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١19 ‏قيمة م8:‎ )1:14 = ‏بنسبة‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثاتول‎ ‎off = (M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎ | ٠
YAY,A = (M+H+Na)™ 011 = (M+Na)' ١١8 ‏المثال‎ ‎SSN) ؛[-20[-7-ليثم-١ ‏-(1-بيريديل)-2-مثوكسي_كربونيل مثيل-أميد لحمض‎ ‏كربونيل أميدينو)-فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ ve o.Y
VEY
1-Methyl-2-[N-[4-(N-ethoxycarbonylamidino)-phenyl]}-aminomethyl]-benzimidazol-5-y1- carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amide ‏خضتر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 960 من هيدروكلوريد-7<-(7-‎ ونيمأ-)لينف_ونيديمأ-؟(-<[-7-ليثم-١ ‏م بيريديل)-#-مثوكسي كربونيل مثيل-أميد لحمض‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]- ‏مثيل]-بنزيميداز وليل (*)-كربوكسيليك‎ benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-methoxycarbonylmethyl-amide- .ethyl chloroformate ‏وكلوروفورمات إثيل‎ hydrochloride ‏معدل الإنتاج: 7 من القيمة النظرية؛‎ (9€7,1) ‏وباتويتاين‎ 0٠ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ ssilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,7١ Re Aad )1:19 = ‏بنسبة‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثاتول‎ ‎otf = (M+H) :EKA ‏الكتلة‎ cul ١١ 5 Jud mem N)= EIN] Y= die) ‏<-(©-بيريديل)-7-(؟-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ve ‏أوكتيلوكسي كربونيل-أميدينو)-فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-octyloxycarbonyl-amidino)-phenyl] aminomethyl]-benzimidazol-5-y1- carboxylic acid-N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ‏خضتّر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 960 من هيدروكلوريد-<-(؟-‎ Ye -)لينف_ونيديمأ-؟(-<[-7-ليثم-١ ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ eS HY) N-(e
I-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)- | ‏مثيل]-بنزيميدازوليل | (*)-كربوكسيليك‎ sid aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- .n-octyl chloroformate JS §——c ‏وكلوروفورمات‎ amide-hydrochloride ‏معدل الإنتاج: 7728 من القيمة النظرية؛‎ Yo o.Y
ا وتاي ‎(100,A)‏ ‏قيمة ‎Rs‏ ذا (بالاستشراب على هلام السليكا ‎gel‏ م1116؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلو روميثان/ إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة = ‎)٠:1٠5‏ ‏طيف الكتلة ‎Tel - (M#H)" EKA‏ ‎YYAY = (M+2H)™ °‏ المثال ‎١7١‏ . 7<( 7-بيريديل)-+<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[-4[1-([1-ع-‏ هكسيلوكسي كربونيل أميدينو)-فنيل]-17-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)-phenyl]-N-methyl-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ١‏ ‎las‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 98 من هيدروكلوريد-7<-(7- بيريديل)-1-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[10-(؟‏ -أميدينو فنيل)-17- مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinopheny])-N-‏ ‎methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2- yo‏ ‎ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ وكلوروفورمات ع-هكسيل < ‎n-hexyl‏ ‎.chloroformate‏ : معدل الإنتاج: ‎70A‏ من القيمة النتظرية؛ وتاي (1417) أ ‎EY Re Aad‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎gel‏ ه»:5:1؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ‎SE‏ ‏كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة = ‎٠:٠1‏ ( طيف الكتلة ‎(MH) EKA‏ - > ‎YYY,V = (M+H+Na)"‏ : ‎0.Y‏
Vio ١١١ ‏المثال‎ ‎aN) NY = die) ‏-(7-بيريديل)-<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏أوكتيلوكسي كربونيل أميدينو)-فنيل]-17-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-{4-(N-n-octyloxycarbonylamidino)-phenyl]-N-methyl-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ° ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 960 من هيدروكلوريد-7<-(؟-‎ fms ‏بيريديل)-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[1-(؛-أميدينو فنيل)-17-‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N- ‏مثيل-أمينو مثيل]-بتزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ methyl-aminomethyl}-benzimidazol-5-yli-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-~(2- x n-octyl Iie تامروفورولكو‎ ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride .chloroformate - ‏معدل الإنتاج: 7776 من القيمة النظرية؛‎ ‏بمتستابي (4ر175) ّ| ل‎
We - (M+H)" EKA ‏طيف الكتلة‎ ve
YE1,A = (M+H+Na)™ vrei = (M+2H)” ١١١ ‏المثال‎ ‎-ع-10(-41-[-7-ليثم-١ ‏<-(7-بيريديل)-7-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏بيوتيلوكسي كربونيل أميدينو)-فنيل]-<-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ >» 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-butyloxycarbonylamidino)-phenyl]-N-methyl-aminomethyl]- benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 960 من هيدروكلوريد-13-(7-‎ fan
NJ ‏بيريديل)-+-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[0<-(؟ -أميدينو‎ ve o.Y
AR
1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N- ‏مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ methyl-aminomethyl}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2- n-butyl pc ‏وكلوروفورمات‎ ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride .chloroformate
Ag bill ‏معدل الإنتاج: 4 77 من القيمة‎ 0 ‏ل‎ (VIY,Y) ‏بوتت‎ ‎WWE - (M#H)" ‏طيف الكتلة فغتط:‎
YYAY = (M+H+Na)™ 7-١ (M+Na)' ١١١ ‏المثال‎ ١ -0(-:[-<0[-7-ليثم-١ ‏لحمض‎ ديمأ-)ليثإلينوبرك‎ يسكولإ-7(-14-)ليديريب-7(-<‎ ِ ‏بنزويل أميدينو) فنيل]-17-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-[4-(N-benzoylamidino)phenyl]-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide . . ‏خُضتر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 960 من هيدروكلوريد-17-(؟-‎
CN ونيديمأ-؟(-10[-7-ليثم-١ ‏بيريديل)-2-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ 1-methyl-2-[N~(4-amidinophenyl)-N- ‏مثيل-أمينو مثيل]-بتزيميدازوليل (*5)-كربوكسيليك‎ : methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2- .benzoyl chloride ‏وكلوريد بتزويل‎ ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride Y. ‏معدل الإنتاج: 7 من القيمة النظرية‎ )21/7( CisHiN;O, : WA = (M#+H)" (ERA ‏طيف الكتلة‎ ٠١ ‏لار‎ = (M+H+Na)"~
Nee = ‏“لمعم‎ Yo o.Y
VEA
‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ +07 R, ‏قيمة‎ ‎(Y:Y9 = ‏بنسبة‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثانول‎ ‏حلقي)-كيتون‎ )١( ‏ب) ؛؟-كلورو-7-نتروفنيل-(١-هيدروكسي كربونيل مثيل-هكسيل‎ 4-Chloro-3-nitrophenyl-(1-hydroxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-ketone يسكورديه-١(-لينفورولك-؛‎ Ge (Use ole YO) ‏بلغ 0 غم‎ ie isd : 4-chlorophenyl-(1-hydroxycarbonyl- ‏حلقي)-كيتون‎ 2 1 ١ ) ‏كربوتيل-مثيل | هكسيل‎ 5- ‏مع التقليب؛ عند درجة حرارة تراوحت من‎ «lady ‏على‎ methyleyclohex-1-yl)-ketone ‏ومن ثم‎ fuming nitric acid ‏مل من حمض النتريك المدخن‎ Ae ‏إلى -١٠أم؛ إلى مقدار بلغ‎ ‏مل من ماء‎ Yoo ‏دقائق إضافية؛ ومن ثم تلب في مقدار بلغ‎ ٠١ ‏قلب المحلول لمدة بلغت‎ ‏المنتج المترسب باستخدام الماء وجفف.‎ Jule ‏بالثلج؛ء ومن ثم‎ am ٠ : ‏غم )797 من القيمة النظرية)؛‎ VA ‏معدل الإنتاج:‎ (Y'Ye.A) ‏بملتا متا‎ ‏0::ه؛ بالتصويل باستخدام إيشر‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ +8) Re ‏قيمة‎ ٠ )1:4 ‏بنسبة-‎ petroleum ether/ethyl acetate J) ‏بترولي/أسيتات‎ ٍ ‏حلقي)-كيتون‎ )١( ‏ج) ؛-مثيل أمينو-7-نتروفنيل-(١-هيدروكسي كربونيل مثيل-هكسيل‎ vo 4-Methylamino-3-nitrophenyl-(1-hydroxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-ketone -١(-لينفورتن-7-ورولك-؛ ‏من‎ (se le YT) ‏غم‎ VA ‏مقدار بلغ‎ lS 4-chloro-3-nitrophenyl-(1- ‏حلقي)-كيتون‎ (V) ‏مثيل-هكسيل.‎ dup 8 ‏هيدروكسي‎ ‏مل من محلول مثيل أمين‎ ٠ ‏في مقدار بلغ‎ hydroxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-ketone
VE ‏عند درجة حرارة الغرفة لمدة بلغت‎ 74٠0 ‏بلغ تركيزه‎ aqueous methylamine solution ‏مائي‎ ¥. ‏مل من الماء وجعل حامضياً بدرجة‎ ١560 ‏باستخدام مقدار بلغ حوالي‎ GEA ‏ساعة؛ ومن ثم‎ ‏ورشح المنتج المترسب بالسفط‎ glacial acetic acid ‏طفيفة باستخدام حمض الأسيتيك الجليدي‎ - ‏غسل بالماء وجفف.‎ ‏غم (797 من القيمة النظرية)؛»‎ VY ‏معدل الإنتاج:‎ 7١١ ‏مامه (؟‎ ٠ ‏وا‎
Vea ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ «YER ‏قيمة‎ ‎)١:٠9 ‏بنسبةح‎ dichloromethane/ethanol ‏كلو روميثان/إيثاتول‎ ‏حلقي)-كيتون‎ )١( ‏د) ؛-مثيل أمينو-*-نتروفنيل-(١- مثوكسي كربونيل مثيل-هكسيل‎ 4-Methylamino-3-nitrophenyl-(1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-ketone -١(-لينفورتن-7-ونيمأ ‏ملي مول) من 4-مثيل‎ V0) ‏أذيب مقدار بلغ 6,9 غم‎ 4-methylamino-3-nitrophenyl-(1- ‏حلقي)-كيتون‎ ( ١ ) : ‏هيدروكسي كربونيل مثيل-هكسيل‎ ‏مل من رباعي‎ ٠ ‏مقدار بلغ‎ 4 hydroxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-ketone “YO ‏بلغ 7,4 غم )19 ملي مول) من‎ Jai cipal tetrahydrofiran shy yu
Vo ‏وسخن الخليط مع الترجيع لمدة بلغت‎ 1,1'carbonyl-diimidazole ‏كربونيل-ثنائي إيميدازول‎ ‏ومن‎ methanol ‏مل من ميثانول‎ To ‏دقيقة. ومن ثم ركز المذيب بالتبخيرء وأضيف مقدار بلغ‎ ٠ methanol ‏ساعات مع التقليب. وبعد فصل الميثاتول‎ SBE ‏ثم تم غلي الخليط لمدة بلغت‎ column ‏عليه بهذه الكيفية بواسطة الاستشراب العمودي‎ Joan ‏بالتقطير؛ نقي المنتج الخام الذي‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏غم من هلام السليكا‎ Yoo ‏(على‎ chromatography (or ‏إلى‎ ١ ‏بنسبة تراوحت من‎ ethanol ‏وإيثانول‎ dichloromethane ‏ثنائي كلوروميثان‎ ‏من القيمة النظرية)؛‎ 1.4A) ‏معدل الإنتاج: 7,4 غم‎ vo (¥¥¢,£) CrHLN,Os ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ 77 Ry ‏قيمة‎ ‎)٠:٠9 ‏بنسبةح‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/ إيثاتول‎ ‏حلقي)-كيتون ض‎ )١( ‏©-أمينو-؛-مثيل أمينو فنيل-(١-مثوكسي كربونيل مثيل-هكسيل‎ (a 3-Amino-4-methylaminophenyl-(1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-ketone Y. ‏ملي مول) من ؛-مثيل أمينو-؟-نتروفنيل-‎ VY) ‏تمت هدرجة مقدار بلغ 7,4 غم‎ 4-methylamino-3-nitrophenyl-(1- ‏حلقي)-كيتون‎ (V) ‏كربونيل مثيل-هكسيل‎ يسكوثم-١(‎ ‏مل من ميثانول‎ ٠٠١ ‏حفزياً في مقدار بلغ‎ methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-ketone © ‏بلغ مقداره‎ hydrogen pressure ‏عند درجة حرارة الغرفة تحت ضغط هيدروجيني‎ methanol ‏او‎
Vo. ‏وتمت مفاعلة المنتج‎ (charcoal and ‏بنسبة )7 محمول على‎ palladium ‏بار (باستخدام بلاديوم‎ purification ‏الخام الذي حصل عليه بهذه الكيفية بشكل إضافي بدون تنقية‎ (Abd ‏غم )747 من القيمة‎ 7,١ ‏معدل الإنتاج:‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ tsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١.7 4 Ry ‏قيمة‎ ‎)٠:٠9 ‏بنسبة-‎ ethanol ‏كلوروميثان عههط6:-ه:010010/إيثانول‎ ° ‏و) 7-(؟-سيانو فنيلوكسي أسيتيل أمينو)-؟-مثيل أمينو فنيل-(١-مثوكسي كربونيل مثيل-‎ ‏حلقي)-كيتون‎ )١( ‏هكسيل‎ ‎3-(4-Cyanophenyloxyacetylamino)-4-methylaminophenyl-(1-methoxycarbonylmethyl- ‎cyclohex-1-yl)-ketone ‎—f ‏مول) من حمض‎ T00) ‏مع الترجيع مقدار بلغ 670 ملغم‎ cal Ve : ‏و مقدار بلغ 570 ملغم )10 ملي‎ 4-cyanophenyloxyacetic acid ‏سيانو فنيلوكسي أسيتيسك‎ : ‏مل‎ ٠ ‏في مقدار بلغ‎ 1,1'-carbonyl-diimidazole ‏'-كربونيل- ثنائي إيميدازول‎ YY ‏مول) من‎ - ٠.١ ‏دقيقة. ومن ثم أضيف مقدار بلغ‎ VO ‏لمدة بلغت‎ tetrahydrofuran ‏من رباعي هيدروفوران‎ ‏ملي مول) من ٠-أمينو-؟-مثيل أمينو فنيل-(١-مثوكسي كربونيل مثيل-هكسيل‎ TVA) ‏غم‎ ‎3-amino-4-methylaminophenyl-(1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1- ‏حلقي)-كيتون‎ ( ١ ) Vo ‏وتم غلي الخليط لمدة بلغت ؛ ساعات إضافية. ومن ثم بخر المذيب ونقي المنتج‎ yl)ketone column chromatography ‏الخام الذي حصل عليه بهذه الكيفية بواسطة الاستشراب العمودي‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان‎ silica gel ‏غم من هلام السليكا‎ 15٠0 ‏(على‎ ‎.)/7 ‏بنسبة تراوحت من صفر إلى‎ ethanol ‏وإيثانول‎ dichloromethane ‏من القيمة النظرية)؛‎ 74Y) ‏معدل الإنتاج: 1,54 غم‎ 7 (£71Y,0) ‏ب0رلاميتلمن‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ tsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١.44 Ry ‏قيمة‎ ‏ْم‎ )١:19 =a dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثاتول‎ ‎لينوبرك_يسكوثم-١(-)5( ‏أكسي_مثيل]-بنزيميدازوليل.‎ (J slum OYJ) ‏ز)‎ ‎| ‏مثيل-هكسيل )1( حلقي)-كيتون‎ vo o.Y
Yo) 1-Methyl-2-[(4-cyanophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-(1-methoxycarbonylmethyl- cyclohex-1-yl)-ketone
Sas £)F ‏ملي مول) من‎ Foo ¥) ‏مع الترجيع مقدار بلغ 1,4 غم‎ oil ‏فنيلوكسي أسيتيل أمينو)-؟-مثيل أمينو فنيل-(١-مثوكسي كربونيل مثيل-هكسيل‎ 3-(4-cyanophenyloxyacetylamino)-4-methylaminophenyl-(1- ~~ ‏حلنقي)-كيتون‎ )١( ° ‏مل من حمض الأسيتيك‎ ٠ ‏في مقدار بلغ‎ methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-ketone ‏لمدة بلغت ساعة واحدة. ومن ثم فصل حمض الأسيتيك الجليدي‎ glacial acetic acid ‏الجليدي‎ ‎alkaline ‏من الماء وجعل قلوياً‎ Jo ٠ ‏بالتقطيرء؛ خسُلط الركاز مع‎ glacial acetic acid ‏واستخلص هذا المحلول ثلاث مرات باستخدام‎ concentrated ammonia 3S ‏باستخدام أمونيا‎ ‏جففت الخلاصات العضوية‎ dichloromethane ‏من ثنائي كلوروميثان‎ do Yo ‏مقدار بلغ‎ vy. ‏ونلقي المنتج الخام الذي حصل عليه بهذه الكيفية بواسطة‎ .ترخبو‎ organic extracts silica gel ‏غم من هلام السليكا‎ ٠٠١ ‏(على‎ column chromatography ‏الاستشراب العمودي‎ ‏بنسبة‎ ethanol ‏وإيثانول‎ dichloromethane ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان‎ ِ تراوحت من صفر إلى 27). ٍ ‎0s‏ معدل الإنتاج: 700 ملغم )707 من القيمة النظرية)؛ } (££0,0) CoHarN;O, -١(-)5( ‏أكسي_ مثيل]-بنزيميدازوليل‎ _)لينف_ونيديمأ-؟([-7-ليثم-١-ديرولكورديه‎ (2 ْ : ‏حلقي)-كيتون‎ )١( ‏إثوكسي كربونيل مثيل-هكسيل‎ 1-Methyl-2-{(4-amidinophenyl)oxymethyl}-benzimidazol-5-yl-(1-ethoxycarbonylmethyl- cyclohex-1-yl)-ketone-hydrochloride Y. ‏من مقدار بلغ‎ V0 ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ ih ‏ملغم (1,57 ملي مول) من ١-مئيل-7-(©-سيانو فنيلوكسي مثيل)-‎ ٠ 1-methyl-2-(4- ‏حلقي)-كيتون‎ )١( ‏بنزيميدازوليل (*)-(١-مثوكسي كربونيل مثيل-هكسيل‎ cyanophenyloxymethyl)-benzimidazol-5 -yl-(1-methoxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-ketone o.Y
Voy ammonium ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanolic hydrochloric acid ‏مع حمض هيدروكلوريك إيثانوتي‎ .carbonate ‏من القيمة النظرية)‎ v0) ‏معدل الإنتاج: 756 ملغم‎ (£Y1,1) CyHuNLO, §VY = (M+H)" EKA ‏م طيف الكتلة‎ ‏(ف.‎ 71 HY cme) Y,00-Y, 0 (HY ‏اث‎ ٠٠١ ((CD3)SO) ‏طيف آل ران م‎ (HY «—) 5-5 (HY ‏(فء؛‎ ٠ (HY «) 54 (HY ‏(ف.‎ V4 «(HY ‏جزء في المليون.‎ (HE come ‏(ف‎ 9,٠١ (HY ‏(زء‎ V3 (HY =e) /,10- 7 ١١ © ‏المثال‎ ‏-أميدينو . فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-ثث.‎ ؟(-2<[[-7-ليثم-١-ديرولكورديه‎ ٠ ‏بيوتيل-كيتون‎ ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-tert.butyl-ketone- ‎hydrochloride | :
CEN Yh) ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 20 من‎ jinn Ve 1-methyl-2-[N-(4-cyano- ‏سيانو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-ثث-بيوتيل-كيتون‎ ‏حمض هيدروكلوريك إيثانولي‎ «phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-tert butyl-keton .ammonium carbonate ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol ‏إيثانول‎ cethanolic hydrochloric acid ‏معدل الإنتاج: 709 من القيمة النظرية؛‎ (YI7,0) ‏؟- راتت‎ ¥ié = (M+H) EKA ‏طيف الكتلة‎ ١١ 6 Jad ليثم-١(-)5( ‏فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل‎ ونيديمأ-؟(-<1[-7-ليثم-١-ديرولكورديه‎ ‏بنتيل )1( حلقي)-كيتون ض‎ o.Y
٠7 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-y1-(1-methylcyclopent-1- yl)-ketone-hydrochloride -؛(-<ن[-7-ليثم-١ ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ©؟د من‎ pad 1-methyl-2- ‏حلقي)-كيتون‎ )١( ‏سيانو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-(١-مثيل بنتيل‎ ٠ «[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-y1-(1-methylcyclopent-1-yl)-ketone lig Sy ethanol ‏إيثانول‎ «ethanolic hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك ايثانولي‎ -ammonium carbonate ‏أموتيوم‎ ‏معدل الإنتاج: 717,5 من القيمة النظرية؛‎ (TAS ©) CpH,oNsO ‏أ‎ ‎: Ya. = (M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎ ١١١7 ‏المثال‎ ‎ٍ ‏هيدروكلوريد-7<-فنيل-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[(؛-أميدينو فنيل)‎ ‏كبريتينيل مثيل]-بنزوثيازوليل (*)-كربوكسيليك‎ 2-[(4-amidinophenyl)sulphinylmethyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- yo ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ou SY) N= N-3 5K 5 50 ‏مزج محلول من‎ 2-[(4-amidinophenyl)thio- ‏"-[(؟ -أميدينو فنيل) ثيو مثيل]-بنزوثياز وليل (*)- كرب وكسيليك‎ methyl]-benzothiazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide- Y. ‏بمقدار‎ acetic acid ‏بمقدار بلغ 0 + غم (797© ملي مول) في حمض الأسيتيك‎ 006 ‏مول) من محلول_ بيروكسيد‎ lo VAY ‏مل مع مقدار بلغ 06 مل (حوالي‎ ٠١ ‏بلغ‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة. وبعد‎ ld 77١ ‏بلغ تركيزه‎ hydrogen peroxide ‏هيدروجين‎ ‏أضيف مقدار إضافي بلغ 0148© مل من محلول بيروكسيد الهيدروجين‎ Gl ‏مرور ؛‎ ‏ولب المزيج الناتج لمدة يومين إضافيين. وبعد إزالة المذيب في‎ hydrogen peroxide solution Ye ‏اا‎
Vet flash ‏الخام الذي حصل عليه بهذه الكيفية بواسطة الاستشراب الومضي‎ ial) ‏تلقي‎ TANTS ‏بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد‎ silica gel ‏هلام السليكا‎ le) chromatography .)٠:4 ‏إلى‎ ٠:٠١ = ‏بنسبة‎ methylene chloride/ethanol ‏مثيلين /إيثانول‎ ‏معدل الإنتاج: 757 من القيمة النظرية؛‎ )57 5.17( CHEN OLS, © ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ ssilica gel ‏(بالاستشراب على .هلام السليكا‎ ١,74 :8, ‏قيمة‎ ‎٠:6 ‏بنسبة-‎ methylene chloride/ethanol ‏كلوريد مثيلين/إيثانول‎ (acetic acid ‏بضع نقاط من حمض الأسيتيك‎ + ovo - (M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎
YYA JE Ve -؟-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-7-(ع-بروبيل)-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏[(؟-أميدينو فنيل) كبريتونيل مثيل]-بتزيميدازوليل (*5)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)sulphonylmethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(n- propyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride
Vo ‏إثيل)-‎ dis S ‏مزج محلول من هيدروكلوريد-17-(ع-بروبيل)-77-(7-إثوكسي‎ 0 1- ‏أميد لحمض ١-مثيل-7-[(©-أميدينو فنيل) ثيو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ methyl-2-[(4-amidinophenyl)thiomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic ~~ acid-N-(n-propyl)- ‏ملي مول) في‎ iY) ‏بمقدار بلغ 0,450 غم‎ N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ‏مل من محلول بيروكسيد‎ ١ ‏مل مع مقدار بلغ‎ ٠١ ‏بمقدار بلغ‎ formic acid ‏حمض الفورميك‎ - © ‏ساعة عند‎ ١١ ‏بلغ تركيزه 770 ولب المزيج لمدة بلغت‎ hydrogen peroxide ‏هيدروجين‎ ‏درجة حرارة الغرفة. ومن ثم فصل المذيب بالتقطير في خواء؛ ومن ثم تم الحصول على‎ ‏(ملوثة بمقدار من‎ beige solid ‏المركب المرغوب على شكل مادة صلبة لونها بيج‎ -١ ‏هيدروكلوريد-1-(ع-بروبيل)-8-(7-إثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ 1-methyl.2-[(4- ‏مثيل-7-[(؟ -أميدينو فنيل) كبريتينيل مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ vo ‏ااا‎
Yoo amidinophenyl)sulphinylmethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(n-propy!)-N-(2- . ( ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ‏معدل الإنتاج: 790 من القيمة النظرية؛‎ (2) ¥,1Y) 08 ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ 550 Re Aad 0 ethyl acetate/ethanol/hydrochloric acid ‏أسيتات إثيل /إيثانول /حمضن هيدروكلوريك‎ (0:60:04 ‏عياري بنسبة-‎ ١ ‏تركيزه‎ ‎oV¢ = (M+H) EKA ‏طيف الكتلة‎ 174 Jaa ‏هيدروكلوريد-7<-فنيل-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض” 0-7( -أميدينو‎ ٠ ‏فنيل)-أمينو مثيل]-ثيازولو [5؛ 4 -ب] بيريدينيل (7)-كربوكسيليك‎ 2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl-carboxylic acid-N-phenyl- i N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride - ‏أ) *-أمينو-7-كلورو-نيكوتينات مثيل‎ 1
Methyl 5-amino-6-chloro-nicotinate methyl 6-chloro-5-mitro- ‏+“-كلورو-©-نترو-نيكوتينات مثيل‎ a لولحم‎ ze
AH ‏بمقدار بلغ 1,08 غم )000 ملي مول) (انظر ما جاء عن أيه.إتش. بيري‎ nicotinate ‏في مجلة بعنوان‎ FS. Spring ‏سبرينغ‎ .سإ.فإ‎ «GT. Newbold ‏_جي.تي. نيوبولد‎ 6
Yo ‏بمقدار بلغ‎ absolute ethanol ‏في إيثانتول صرف‎ )م١58١‎ 7996 alas (J. Chem. Soc. Y. ‏ملي مول) من مسحوق‎ OF) ‏مل (9؟ ملي مول) من الماء؛ 7,7 غم‎ ١67 ‏مل مع مقدار بلغ‎ concentrated ‏من حمض الهيدروكلوريك المركز‎ Ja ‏و076>‎ iron powder ‏الحديد‎ ‏بلغت ساعة. ومن ثم أضيفت كميات‎ sad ‏حتى الغليان‎ ales ‏بالترتيب‎ hydrochloric acid . hydrochloric acid ‏وحمض الهيدروكلوريك‎ iron powder ‏متساوية من الماء؛ مسحوق الحديد‎ ‏ل‎
‎ci‏ المزيج حتى الغليان لمدة بلغت © دقيقة. وفصل الراسب المُشكل عند التبريد بالترشيح ‎Jule‏ باستخدام إيثانول ‎ethanol‏ وفصل المذيب بالتقطير في خواء. معدل الإنتاج: ‎VO‏ غم ‎TAY)‏ من القيمة النظرية) من مادة صلبة لونها أصفر مخضر ‎«greenish-yellow solid‏ ‎7١ Rp dad °‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل/إيثر بترولي ‎ethyl acetate/petroleum ether‏ بنسبة- ):€( 00ت ‎)٠831٠(‏ ‏طيف الكتلة ‎YAA 5 ١856 = 1,1 :YEF‏ (لنظائر الكلور ‎-(chlorine isotopes‏ ب) +-كلورو-*-مثوكسي أسيتاميدو-نيكوتينات مثيل ‎Methyl 6-chloro-5-methoxyacetamido-nicotinate ١‏ : قَلب محلول من ©-أمينو-7-كلورو-نيكوتينات مثيل ‎methyl 5-amino-6-chloro-‏ ‎nicotinate‏ بمقدار بلغ ‎«Yo‏ غم (5,07 ملي مول) وكلوريد ‎Sha‏ أسيتيل ‎methoxyacetyl-‏ ‎se chloride‏ بلغ ‎١.47‏ غم ‎١735‏ مل )0,£ ملي مول) في مقدار بلغ ‎Yo‏ مل من كلوروبنزين ‎chlorobenzene‏ لمدة بلغت ‎dela‏ واحدة عند درجة حرارة بلغت ‎٠١١‏ - وبعد ‎١‏ فصل المذيب في خواء؛ نقي المنتج الخام الذي حصل عليه بهذه الكيفية بواسطة الاستشراب الومضي ‎Je) flash chromatography‏ هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام ّ . مزيج من كلوزيد مثيلين/إيقانول ‎«(VY ++ =3sy methylene chloride/ethanol‏ بخر ‎AASB‏ خواء ومن ثم تم تحليله باستخدام إيثر بتروتي ‎petroleum ether‏ معدل الإنتاج: ‎١,905‏ غم ‎70T)‏ من القيمة النظرية) من مادة صلبة لا بلورية لونها أصفر فاتح ‎«light yellow amorphous solid Y.‏ ‎dad‏ ما: 77 (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل/إيثر 5 ‎ethyl acetate/petroleum ether (J‏ بنسبة- ‎)4:١‏ ‏ج) ؟-مثوكسي مثيل-ثيازولو ]0 ؛-ب] بيريدينيل ‎EOS S(T)‏ مثيل ‎co‏ ‎Methyl 2-methoxymethyl-thiazolo[5.4-blpyridin-6-yl-carboxylate‏ ‎o.Y‏
‎0A‏ مع الترجيع خليط من +-كلورو-©-مثوكسي أسيتاميدو-نيكوتينات مثيل ‎methyl 6-chloro-5-methoxyacetamido-nicotinate‏ بمقدار بلغ من 6,87 غم )° ,ص ملي مول) و47,.١‏ غم ‎Vor)‏ ملي مول) من مادة مفاعلة من نوع لاوسونز ‎Lawessons reagent‏ لمدة بلغت ‎VT‏ ساعة في مقدار بلغ ‎YO‏ مل من زيلين ‎xylene‏ وبعد فصل المذيب في خواء؛ قي المنتج © الخام الذي حصل عليه بواسطة الاستشراب الومضي ‎Je) flash chromatography‏ هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام كلوريد مثيلين/إيثاتورل ‎methylene chloride/ethanol‏ بنسبةح : )) وبخر ثانية في خواء. معدل الإنتاج: 0,37 غم ‎LAV)‏ من القيمة النظرية) من مادة صلبة لا بلورية لونها أصفر ‎amorphous solid‏ سملاونن ّ ‎٠‏ قيمةاءم8: ‎١,507‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎ssilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل/إيثر بترولي ‎ethyl acetate/petroleum ether‏ بنسبة- ‎(€:Y‏ ‏د) حمض 7-مثوكسي مثيل-ثيازولو ]0 ‎fot‏ بيريدينيل (")-كربوكسيليك ‎2-Methoxymethyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl-carboxylic acid‏ ‎OLS‏ خليط من 7-مثوكسي مثيل-ثيازولو ‎co]‏ ؛ -ب] بيريدين-7”-كربوكسيلات مثيل ‎methyl 2-methoxymethyl-thiazolo[5,4-b]pyridine-6-carboxylate yo‏ بمقدار بلغ ‎VY‏ غم ) 1 ملي مول) ومحلول هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ بلغ 5 ‎Yo 3S‏ عياري بمقدار بلغ ,4 مل في مقدار بلغ 04 مل ‎ethanol Jit‏ لمدة بلغت ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة. وثم أضيف مقدار بلغ 9,7 مل من حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ بلغ تركيزه ؟ عياري؛ وفصل الكحول ‎alcohol‏ بالتقطيرء وخفف باستخدام مقدار بلغ ‎٠١‏ مل من ‎play coldly.‏ الطور المائي باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مُركز أثناء تبريده بالثلج؛ فصل الراسب ذو اللون البيج المشكل بالترشيح؛ ثم سل بالماء وجفف. معدل الإنتاج: ‎٠,07‏ غم ‎79٠٠٠0(‏ من القيمة النظرية)؛ ‎Aad‏ م: ‎0.٠٠‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل/إيثر بترولي ‎ethyl acetate/petroleum ether‏ بنسبة-ح ‎(V:¥‏ ‏اا
١ ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض ؟-مثوكسي مثيل-ثيازولو ]0 ؛-‎ (oS AY) NN ‏ه)‎ ‏ب] بيريدينيل ()-كربوكسيليك‎ 2-Methoxymethyl-thiazolo[5.4-b]pyridin-6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- ethoxycarbonylethyl)-amide -)6( ‏خللط معلق من حمض ١-مثوكسي_مثيل-ثيازولو ]0 ؛-ب] بيريدينيل‎ : ٠,١7 ‏بمقدار بلغ‎ 2-methoxymethyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl-carboxylic acid ‏كربوكسيليك‎ ‏بمقدار بلغ £0 مل مع مقدار بلغ‎ methylene chloride ‏غم )£17 ملي مول) في كلوريد مثيلين‎ ‏وسْخن مع الترجيع‎ thionyl chloride ‏ملي مول) من كلوريد ثيونيل‎ ١,*( ‏مل‎ ٠١ ‏غم“‎ 1 ‏لمدة بلغت 0 دقيقة؛ وأثناء هذا الوقت أذيبت المادة الصلبة تدريجياً.ء وبعد فصل المكونات‎ methylene chloride ‏السائلة بالتقطيرء أذيب المنتج الخام مرتين إضافيتين في كلوريد المثيلين‎ ٠ ‏الخام الناتج في‎ acid chloride ‏ثانية. وأذيب مقدار بلغ 1,7 غم من كلوريد الحمض‎ KD, ٠ ‏نقطة نقطة إلى خليط من‎ Canal ctetrahydrofuran ‏مقدار بلغ £0 مل من رباعي هيدروفوران‎ ‏بمقدار بلغ 0,14 غم‎ N-(2-ethoxycarbonylethyl)aniline ‏7-(7-إثوكسي كربونيل إثيل) أنيلين‎ ‏ملي مول) في‎ ١,8( ‏مل‎ 7,١ ‏بمقدار بلغ‎ triethylamine ‏(47.؛ ملي مول) وثلاثي إثيل أمين‎ ‏بلغت ساعتين‎ sad ‏وقلب‎ tetrahydrofuran ‏مل من رباعي هيدروفوران‎ Vo ‏مقدار بلغ‎ ae ‏مل من أسيتات‎ ٠٠١ ‏باستخدام مقدار بلغ‎ Ga EA ‏عند درجة حرارة الغرفة. ومن ثم‎ ْ saline solution ‏مل من محلول ملحي‎ ٠٠١ ‏غلسل باستخدام مقدار بلغ‎ cethyl acetate ‏الإثيل‎ ‎: ay sodium sulphate ‏بلغ تركيزه 14 وجفف الطور العضوي باستخدام كبريتات الصوديوم‎ ‏المنتج الخام الذي حصل عليه بواسطة الاستشراب الومضي‎ (ES ‏فصل المذيب في خواء؛‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد‎ silica gel ‏(على هلام السليكا‎ flash chromatography 9 . Yi) + + ‏بنسبة-‎ methylene chloride/ethanol ‏مثيلين/إيثانول‎ ‎cyellow oil ‏من القيمة التظرية) من زيت لوته أصفر‎ AV) ‏غم‎ ١,297 ‏معدل الإنتاج:‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ tsilica gel ‏قيمة بع: 95 (بالاستشراب على هلام السليكا‎ )٠:14 ‏بنسبة-‎ methylene chloride/ethanol ‏كلوريد مثيلين/إيثانول‎ o.Y
و المثال 4 ‎١١‏ ‏هيدروكلوريد-١-مثيل-7-[(4-أميدينو‏ فنيل] أكسي مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-(١-إثوكسي‏ كربونيل مثيل-هكسيل ‎)١(‏ حلقي)-كيتون ‎1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)oxymethyl]-benzimidazol-5-yl-(1-ethoxycarbonylmethyl-‏ ‎cyclohex-1-yl)-ketone-hydrochloride °‏ أ) ؛-كلوروفنيل-(١-هيدروكسي‏ كربونيل مثيل-هكسيل )1( حلقي)-كيتون ‎4-Chlorophenyl-(1-hydroxycarbonylmethyl-cyclohex-1-yl)-ketone‏ ‏أذيب مقدار بلغ ‎AE‏ غم )£4 ملي مول) من حمض 7-(؛-كلوروبنزويل)- ‎>0٠‏ بروبيوتيك ‎3-(4-chlorobenzoyl)-propionic acid‏ 8( مقدار بلغ ‎Yoo‏ مل من رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ وأضيف مقدار بلغ 5,8 غم ‎١0(‏ ملي مول) ‎Ga‏ هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ (على شكل معلق بنسبة تراوحت من ‎Or‏ إلى 7980 في زيت البرافين ‎(paraffin oil‏ على دفعات. ومن ثم سخن الخليط مع الترجيع لمدة بلغت ساعة ونصف مع التقليب؛ وبعدها أضيف مقدار بلغ 4,4 مل )10 ملي مول) من ‎١٠‏ ©-ثنائي يودوبنتان -1,5 ‎diiodopentane Vo‏ نقطة نقطة وتمت مواصلة الغليان لمدة بلغت ثلاث ساعات إضافية. وبعد ‎LS cy a)‏ المحلول في مقدار بلغ ‎٠٠١‏ مل من ماء مبرد بالثلج ‎cice-water‏ ومن ثم فصل رباعي هيدروفوران ‎ually tetrahydrofuran‏ في خواء؛ ‎aes‏ المحلول ‎Sad‏ الناتج باستخدام حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ بلغ تركيزه 7 عياري واستخلص ثلاث مرات باستخدام مقدار بلغ ‎١668‏ مل من ثنائي كلوروميثان ‎.dichloromethane‏ وجفف الطور 79 العضوي ‎Ky‏ بالتبخيرء نقي المنتج الخام الذي حصل عليه بواسطة الاستشراب العمودي ‎column chromatography‏ (على 000 غم من هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان ‎dichloromethane‏ وإيثانول ‎ethanol‏ بنسبة تراوحت من ‎١‏ إلى 27). معدل الإنتاج: 2,7 غم (5 8 من القيمة النظرية) من منتج زيتي ‎product‏ رازم ب بما متهن ‎(YA+,A)‏ ‏الا
Vod sia pum NY paead ‏ل<-فنيل--(؟-إثوكسي_ كربونيل إثيل)-أميد_‎ (5 ‏مثيل]-ثيازولو ]0 ؛ -ب]-بيريدينيل (7)-كربوكسيليك‎ 2-[N-(4-Cyanophenyl)-aminomethyl]-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-
N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide “Yaad ‏7<-فنيل-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد‎ ge ‏أذيب خليط‎ 2. ‏؛-ب]بيريدينيل (1)-كربوكسيليك‎ ©] sdf SA methoxymethyl-thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonyl- ‏ملي مول) ¥5,£ مل )6,7 ملي مول) من محلول‎ IAC) ‏غم‎ ١,94 ‏بمقدار بلغ‎ ethyl)-amide ‏في كلوريد مثيلين‎ boron tribromide ‏بروميد بورون‎ SOB ‏من‎ Guia ١ ‏بلغ تركيزه‎ methylene chloride ‏مل من كلوريد مثيلين‎ Vo ‏في مقدار إضافي بلغ‎ methylene chloride Ve ‏الخليط باستخدام‎ Jule ‏لمدة بلغت © ساعات عند درجة حرارة الغرفة. ومن ثم‎ td, sodium hydrogen carbonate ‏مقدار بلغ 568 مل من محلول هيدروجين كربونات الصوديوم‎ sodium sulphate ‏المشبع؛ وجفف الطور العضوي باستخدام كبريتات الصوديوم‎ solution ‏مل من‎ V0 ‏غم من المنتج الخام في مقدار بلغ‎ ١,9 ‏وفصل المذيب بالتقطير. وأذيب مقدار بلغ‎ 96 ‏خلط مع مقدار بلغ‎ (N,N-diisopropyl-ethylamine ‏أيزوبروبيل إثيل أمين‎ SUN ‏ل‎ Vo ‏وسُخن حتى الغليان لمدة‎ 4-aminobenzomitrile ‏ملي مول) من ؛-أمينو بنزوتتريل‎ £,Y) ‏غم‎ ‏بلغت ساعة واحدة. وثم فصل المذيب بالتقطير في خواء؛ أذيب المنتج الخام في مقدار بلغ‎ ‏الطور العضوي باستخدام مقدار بلغ‎ Jule methylene chloride ‏مل من كلوريد مثيلين‎ ٠٠ ‏وبعد فصل المذيب‎ sodium sulphate ‏مل من الماء وجفف باستخدام كبريتات الصوديوم‎ ٠ flash ‏نلقي المنتج الخام الذي حصل عليه بواسطة الاستشراب الومضي‎ wld ‏في‎ © ‏باستخدام مزيج من أسيتات إثيل/إيثر بترولي‎ tsilica gel ‏(على هلام السليكا‎ chromatography ‏وبخر ثانية في خواء.‎ (Vi) ‏بنسبة = 19:78 إلى‎ ethyl acetate/petroleum ether ‏غم (4 7 من القيمة النظرية) من مادة صلبة لا بلورية لونها أصفرء‎ ١545 ‏معدل الإنتاج:‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ TE IR, ‏قيمة‎ ‎| )٠:١ ‏بنسبةح‎ ethyl acetate/petroleum ether (5 ‏أسيتات إنيل/إيثر‎ Yo oy
ا ز) هيدروكلوريد-<-فنيل-<-(7-إثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد ‎Saad) NY (meal‏ فنيل)-أمينو مثيل]-ثيازولو ]0 -ب]-بيريدينيل (7)-كربوكسيليك ‎2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-thiazolo[5.4-b]pyridin-6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-‏ ‎N-(2-cthoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‎LS :‏ مقدار بلغ ‎٠74‏ غم ‎AST)‏ ملي مول) من 77-فنيل-1-(7-إثوكسي كربوئيل إثيل)-أميد لحمض 7-[<-(؟ -سيانو.فنيل)-أمينو مثيل]-ثيازولو ]0 ؛ -ب]-بيريدينيل (76)- كربوكسيليك ‎2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-thiazolo{5,4-b]pyridin-6-yl-carboxylic‏ ‎acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ في مقدار بلغ 4 مل من إيثانول ‎ethanol‏ ‏مشبع بكلوريد الهيدروجين ‎hydrogen chloride‏ لمدة بلغت © ساعات؛ بداية عند درجة الصفر ‎id.‏ ومن ثم عند درجة حرارة الغرفة؛ إلى أن لم يكن من الممكن الكشف عن وجود أي من المادة الأولية بواسطة استشراب بطبقة رقيقة ‎layer chromatography‏ «نطا. ومن ثم فصل المذيب بالتقطير عند درجة حرارة حمام قصوى ‎bath temperature‏ بلغت ‎٠‏ ل أذيب الركاز الزيتي ‎oily residue‏ في مقدار بلغ 46 مل من إيثاتول صرف ‎absolute ethanol‏ وخسلط مع مقدار بلغ 0,+ غم من كربونات الأمونيوم ‎ammonium carbonate‏ وبعد مرور مدة بلغت ‎VA‏ ‎vo‏ ساعةء فصل المذيب في خواء ‎Ey‏ المنتج الخام الذي حصل عليه بواسطة الاستشراب الومضي ‎flash chromatography‏ (على هلام السليكا ‎gel‏ 511::8؛ بالتصويل باستخدام كلوريد مثيلين/ إيثانول ‎methylene chioride/ethanol‏ بنسبة = ‎٠:1‏ إلى ‎(V:¢‏ ‏معدل الإنتاج: 7978 من القيمة النظرية من رغوة ‎foam‏ لونها أصفرء وتيت )+ ‎(oY,‏ ‎Ry dad Y.‏ 195 (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول ‎methylene chloride/ethanol‏ بنسبة-ح 4 + بضع قطرات من حمض الأسيتيك ‎(acetic acid‏ طيف الكتثلة ‎(M+H)" (EKA‏ = 8.7 ٍِ ااال
YI
١١١ JE ‏هيدروكلوريد-7<-فنيل-1<7-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل--7-[(؛ -أميدينو‎ ‏مثيل ثيو]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ (dh 1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)methylthio}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ° ليلوزاديميزنب-وتبكرم-7-ليثم-١ ‏إثيل)-أميد لحمض‎ dig S uS SY) -N-diN ‏أ)‎ ‏(©)-كربوكسيليك‎ ‎1-Methyl-2-mercapto-benzimidazol-5-vl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- ethoxycarbonylethyl)-amide ١ -؛-ونيمأ-٠ ‏محلول من #<-فنيل-<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ud 3-amino-4-methylamino-benzoic acid-N-phenyl-N-(2- ‏مثيل أمينو-بتزويك‎ ‏ملي مول) و77077-ثيوكربونيل ثنائي‎ V3) ‏بلغ 5," غم‎ diay ethoxycarbonylethyl)-amide ْ ‏ملي مول) في مقدار بلغ‎ VY A) ‏بمقدار بلغ £0 غم‎ N,N’-thiocarbonyldiimidazole ‏إيميدازول‎ ‎GA 10086 ‏في جو من النتروجين‎ tetrahydrofuran ‏مل من رباعي هيدروفوران‎ ٠١١ ١ sad ‏المحلول بحيث وصل إلى درجة حرارة بلغت 0م لمدة بلغت ؛ ساعات وتُرك ليستقر‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وبعد فضل المذيب في خواء؛ تقي المنتج الخام‎ ١١6 ‏بلغت‎ ‏هلام السليكا‎ Je) flash chromatography ‏الذي حصل عليه بواسطة الاستشراب الومضي‎ petroleum ether/ethyl ‏بالتصويل باستخدام مزيج من إيثر بترولي/أسيتات إقيل‎ silica gel ‏بنسبة = ١٠٠:صفر إلى 5:766؟).‎ acetate - ‏غم (797 من القيمة النظرية) من مادة صلبة بلورية لونها بيج؛‎ AT ‏معدل الإنتاج:‎ ‏بالتصويل باستخدام أسيتات إثيل‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١00 (Ry ‏قيمة‎ ‎: (ethyl acetate ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[(؟-سيانو فنيل) مثيل‎ aS A-T)N-diN ‏ب)‎ ‏ثيو]-بتزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ vo o.Y
VY
1-Methyl-2-[(4-cyanophenyDmethylthio]-benzimidazol-5-yl-carboxylic _acid-N-phenyl-N-(2- ethoxycarbonylethyl)-amide -"؟-ليثم-١ ‏محلول من 7<-فنيل-7<-(؟-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ul 1-methyl-2-mercapto-benzimidazol-5-yl-carboxylic ‏مركبتو -بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ ‏ملي مول)؛‎ TE) ‏غم‎ ٠,7١0 ‏بمقدار بلغ‎ acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide | ‏م‎ ‏ملي مول) و؛-‎ TIVE) ‏بمقدار بلغ 57 غم‎ potassium carbonate ‏كربونات البوتاسيوم‎ ‏بمقدار بلغ 15 غم (7.,4 ملي مول) في مقدار‎ methylbenzonitrile ‏برومو-مثيل بنزونتريل‎ م١ ‏لمدة بلغت ؛ ساعات عند درجة حرارة‎ PS ‏صرف؛‎ ethanol Js ‏بلغ £0 مل من‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وثم فصل المذيب بالتقطير في خواء؛ أذيب‎ VT ‏ولمدة بلغت‎ ‏باستخدام‎ Jule ¢methylene chloride ‏مل من كلوريد مثيلين‎ ٠ ‏المنتج الخام في مقدار بلغ‎ Ve مقدار بلغ 56 مل من الماء وجفف باستخدام كبريتات الصوديوم ‎.sodium sulphate‏ وبعد : ترشيح ‎filtration‏ وتقطير المذيب؛ تم الحصول على المركب المرغوب في صورة مادة صلبة لونها أبيض مائل إلى البيج. معدل الإنتاج: ‎VA‏ غم ‎ZY ee)‏ من القيمة النظرية)؛ ‎Vo‏ قيمة +8: ‎+E‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام أسيتات إثيل ا ‎(ethyl acetate‏ ج) هيدروكلوريد-20-فنيل-7-(7-إثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[6-‏ © : | أميدينو فنيل) مثيل ثيو]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)methylthio]-benzimidazol-5-yl-carboxylic _acid-N-phenyl-N-‏ ‎(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride Y.‏ لب مقدار بلغ 1,0 غم ‎Too)‏ ملي مول) من 17-فنيل-<1-(7-إثوكسي_ كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[(؛-سيانو‏ فنيل) مثيل ثيو]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[(4-cyanophenyl)methylthio}-benzimidazol-5-yl-carboxylic = acid-N-phenyl-N-(2-‏ ‎de Av ih Ji A ethoxycarbonylethyl)-amide‏ من إيثانول ‎aude ethanol‏ بكلوريد ‎Yo‏ الهيدروجين ‎hydrogen chloride‏ لمدة بلغت 1,0 ساعة بداية عند درجة الصفر المثوي؛ ومن ثم ‎o.Y‏
عند درجة حرارة الغرفة؛ إلى أن لم يكن من الممكن الكشف عن وجود أية مادة أولية بواسطة الاستشراب بطبقة رقيقة ‎-thin layer chromatography‏ ومن ثم فصل المذيب بالتقطير عند درجة حرارة حمام قصوى بلغت ‎oT‏ أذيب الركاز الزيتي في مقدار بلغ ‎Av‏ مل من إيثانول ‎ethanol‏ صرف ‎Bay‏ مع مقدار بلغ ‎١‏ غم )10,0 ملي مول) من كربونات الأمونيوم ‎ammonium carbonate ٠‏ وبعد مرور مدة بلغت ‎YA‏ ساعة؛ فصل المذيب بالتقطير في خواء ‎rap‏ المنتج الخام الذي حصل عليه بواسطة الاستشراب الومضي ‎flash chromatography‏ ‎Je)‏ هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول ‎methylene‏ ‎chloride/ethanol‏ بنسبة = ‎٠:٠9‏ إلى ‎.)1:٠١‏ ‏معدل الإنتاج: 778 من القيمة النظرية لمادة صلبة لونها بيج فاتح؛ ‎0٠‏ 0# راويتاين )010,17( قيمة ‎١.٠9 Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول ‎methylene chloride/ethanol‏ بنسبةح ‎)٠:4‏ ‎(M+H)" :EKA A Cah‏ سا ‎Y14,V = (M+H+Na)™‏ ‎YoAV = (M#2H)" Vo‏ المثال ‎١١١‏ 0 هيدروكلوريد-7<-فنيل-1<-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-؟-[(؛-‏ أميدينو فنيل) مثيل ثيو]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)methylthio]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-‏ ‎(2-hydroxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride 7‏ ‎aa‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎٠١‏ من هيدروكلوريد -16-فنيل- 7(78-إثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد ‏ لحمض ١-مثيل-7-[(©-أميدينو ‎(J‏ مثيل ثيو]- بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[(4-amidinophenyl)methylthio]-benzimidazol-5-‏ ‎o.Y‏
Vit ‏ومحلول‎ yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride .sodium hydroxide solution ‏هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏من القيمة النظرية؛‎ 75١ ‏معدل الإنتاج:‎ (£AY,0A) 5 silica ‏على هلام السليكا‎ Reversed Phase ‏(بالاستشراب معكوس الطونر‎ ١,77 Rc ‏قيمة‎ ٠ ‏من نوع.80-8؛ بالتضويل باستخدام مزيج من ميثاتول/محلول ملحي‎ gel )4:76 ‏بلغ تركيزه 70 بنسبة-‎ saline solution/methanol §AA = (M+H)" EKA ‏طيف الكتلة‎ ه٠.-‎ (M+Na)"
Yoo = (M+H+Na)"™ ye : YY Jaa -<0[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-8+-بروبارجيل-1-(7-إثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏(؟-أميدينو فنيل) أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-(4-amidinopheny!)-aminomethyl]-benzimidazol-5 -yl-carboxylic acid-N- propargyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride Vo ‏من 7<-بروبارجيل-7<-(7-‎ a¥0 ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ pa ‏مثيل]-‎ sud ‏إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[<-(؛-سيانو فنيل)‎ 1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]- ‏بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ ‏حمض‎ ¢benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-propargyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide XY. ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol ‏إيثاتول‎ ethanolic hydrochloric acid ‏هيدروكلوريد إيثاتولي‎ .ammonium carbonate : ‏من القيمة النظرية؛‎ YAY ‏معدل الإنتاج:‎ (V£+,7) ‏و0متاويتين‎ ‎o.Y
مح ‎٠,١ 14 Rp Aad‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/إيثانول ‎)٠: 4 =u dichloromethane/ethanol‏ طيف الكتلة فغتع: ‎(M+H)‏ - )£1 ‎VEY = (M+H+Na)™‏ ‎77١ = (M2H)” 5‏ المثال ‎YY‏ 4 -(7-بيريديل)-2-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[41-7-(10-ء_-‏ هكسيل أكسي كربونيل أميدينو)-فنيل] إثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[2-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)-phenyi]ethyl]-benzimidazol-5-yl-‏ ‎carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ١‏ ‎pan‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 960 من هيدروكلوريد-1<-(7- بيريديل)-1-(7-إثوكسي_ كربونيل إثيل)-أميد ‏ لحمض ١-مثيل-7-[؟-(©-أميدينو‏ فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-‏ ‎S-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2 -ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride Vo‏ وكلوروفورمات ع-هكسيل ‎.n-hexyl chloroformate‏ معدل الإنتاج: 177 من القيمة النظزية؛ ‎CisHaNOs‏ (4ر277) ‎١,8 4 Re dad‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎¢silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي أ كلوروميثان/ميثانول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبةح ‎)٠:5‏ ‏طيف الكتلة ‎(M+H)" EKA‏ - 177 زلسناا = حكن ‎١١ 4 JAN‏ - -(7-بيريديل)-74-(؟-إثوكسي ‏ كربونيل إثيل)-أميد ‏ لحمض ‎AN) YY die)‏ ‎vo‏ بنزويل أميدينو) فنيل] إثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ان
كين ‎1-Methyl-2-[2-[4-(N-benzoylamidino)phenyl]ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-‏ ‎pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏
“Y)N ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 90 من هيدروكلوريد‎ uma
بيريديل)-<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-[؟‏ -أميدينو فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل ) ٠)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-‏ ‎S-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ وكلوريد بنتزويل ‎.benzoyl chloride‏ معدل الإنتاج: 779 من القيمة النتظرية؛ ‎٠‏ لفان ‎)1٠(‏ ‏قيمة ‎١.07 Rp‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلو روميثان/ميثانول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبة-ح ‎٠:4‏ ( طيف ‎٠.7 - (M+H) EKA AS)‏ : ‎"Yo = (M+Na)"‏ ‎Vo‏ المثال © ‎١١‏ ‏7-(7-بيريديل)-<-(7-إثوكسي ‏ كربونيل إثيل)-أميد ‏ لحمض ١-مثيل-7-[4[1-1-(0-‏ تيكوتينويل أميدينو) فنيل] إثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[2-[4-(N-nicotinoylamidino)phenyl]ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-‏ ‎(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ ‎Y.‏
‎faa‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 560 من هيدروكلوريد-<-(؟- بيريديل)-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(؟-أميدينو‏ فنيل) إثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-‏ ‎S-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ وكلوريد
‎| .nicotinic acid chloride ‏الحمض نيكوتينيك‎ Yo o.Y
لا معدل الإنتاج: 7287 من القيمة النظرية؛ مولت ‎(V+7,Y)‏ ‎١,57 :8, Aad‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/ميثانول ‎)٠:5 =u. dichloromethane/methanol‏ ‎٠‏ طيف الكتلة ‎Teg - )مدت(" EKA‏ ‎(M+Na)‏ حت2 المثال ‎IVT‏ ‏هيدروكلوريد-7<-فنيل-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-بروبيل‏ حلقي-7-[[1- (؟-أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-Cyclopropyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- ١‏ ‎phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‎jis‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 15د من 7<-فنيل-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد ‏ لحمض ‎daar)‏ حلقي-7-[[<-(؟-سيانو فنيل)-أمينو مثيل]- ‎ve‏ بنزيميدازوليل | ()-كربوكسيليك | ‎1-Cyclopropyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎«benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ حمض هيدروكلوريك إيثانوتلي ‎ethanol Js cethanolic hydrochloric acid‏ وكربونات أمونيوم 0 ‎.ammonium carbonate‏ ا معدل الإنتاج: ‎77١‏ من القيمة النظرية؛ : ‎٠‏ ططصلستمن ‎(9Y£,1)‏ ‎Rp dad‏ 660 (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/ميثانول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبةح ‎V:0‏ ( طيف الكتلة ‎oYe = (M+H)" :EKA‏ : ‎YV¢ = (M+H+Na)™‏ ‎iv = (Me2H) vo‏ ‎o.Y‏
VIA
١١١7 Jaa
Sana) =N]= Y= ila ليبورب-١ ‏7<-فنيل-17-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏فنيل)-أمينو فنيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ 1-Cyclopropyl-2-[N~(4-amidinophenyl)-aminomethyl}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide 0 ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 776 من هيدروكلوريد-17-فنيل-‎ lan ‏-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-بروبيل حلقي-7-[<-(© -أميدينو فنيل)-أمينو‎ 1-cyclopropyl-2-{N-(4-amidinopheny1)- ‏مثيل]-بتزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ aminomethyl}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)- ١ .sodium hydroxide solution ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ amide-hydrochloride ‏معدل الإنتاج: 754 من القيمة النظرية؛‎ ‏آٍّ‎ (£97,1) CysHuNeO; : £4 = (M+H)" EKA ‏طيف الكتلة‎ ٠٠١ = (M+H+Na)™ Vo ©Y4 = (M+Na)*
YVY - (M+2Na)™ ١١م ‏المثال‎ ‎-؛(-<1[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-2<7-فنيل-17-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏أميدينو فنيل)-1-(ع-بيوتيل)-أمينو مثيل]-بتزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ |» 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-(n-butyl)-aminomethyl}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride - ‏بلمسس سس لسلس ستملللسلسسلسس ش بللبسس##بمسسسسسشسسسسش سس‎ ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 2¥0 من 7<-فنيل-17-(7-إثوكسي‎ Jian ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-0[1-7<-(؟ -سيانو فنيل)-7<7-(ع-بيوتيل)-أمينو مثيل]-‎ vo o.Y
ححا بتزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-N-(n-butyl)-aminomethyl]-‏ ‎<benzimidazol-5-yl-catboxylic ~~ acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ حمض هيدروكلوريك إيثانولي ‎<ethanolic hydrochloric acid‏ إيثانول ‎ethanol‏ وكربونات أمونيوم ‎-ammonium carbonate‏ ° معدل الإنتاج: 7 من القيمة النظرية؛ ب0ملاييتا:. (84:7) 0 طيف الكتلة ‎(M+H)" EKA‏ = 000 ‎YAR = (M+H+Na)™‏ ‎YYA = (M+2H)"‏ ‎ye‏ المثال ‎١١95‏ ‏هيدروكلوريد-17-فنيل-27-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[<-(؛-‏ أميدينو -"-كلورو-فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-chloro-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic‏ ‎acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‎ye‏ ‎Jl‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 310 من ‎SEY) NAN‏ ‎diss‏ إثيل)-أميد ‏ لحمض ١-مثيل-7-[0<-(؟-سيانو-7-كلورو-فنيل)-أمينو ‏ مثيل]- ٍ بنتزيميدازوليل ) © ‎S—‏ بو كسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyano-2-chloro-phenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ حمض ‎x.‏ هيدروكلوريك ايثانولي ‎ethanol Jl ethanolic hydrochloric acid‏ وكربونات أمونيوم ‎.ammonium carbonate‏ معدل الإنتاج: ‎JAY‏ من القيمة النتظرية؛ ‎)5*77١( CosHasCINGO;‏ طيف الكئلة فعتع: أ(يي) ‏ = ‎ofo¥Y‏ ‎A[YVA = (M+H+Na)™ Yo‏ ‎o.Y‏
VW
YE. ‏المثال‎ ‎SSE me) (NY = Jem) ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ pu HY) N- JN ‏كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-[4-(n-octyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl}-benzimidazol-5-yi- carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide 0 ‏من هيدروكلوريد -17-فنيل-‎ 9٠0 ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ pan ‏7-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[<-(؟ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]- ‏بنتزيميدازوليل (*©)-كربوكسيليك‎ benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ١ .n-octyl chloroformate ‏وكلوروفورمات ع-- أوكتيل‎ ‏معدل الإنتاج: ؛ من القيمة النظرية‎ i (10 £,A) C3HiNGOs ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ dsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١.١6 Re ‏قيمة‎ ‎( ٠:14 ‏بنسبةح‎ dichloromethane/ethanol ‏كلو روميثان/إيثانول‎ Vo 160 = (M+H)" EKA abs) ‏طيف‎ ‎- vy = (M+H+Na)™
WY - (M+Na)' ١5١ ‏المثال‎ ‎-؟(-<[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-70-فنيل-7-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ © ‏أميدينو -7-إثيل-فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-ethyl-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-
N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride o.Y
١ل‏ ‎sian‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ©؟د من 7<-فنيل-17-(7-إثوكسي ‎med add diss‏ ١-مثيل-7-[20-(؟-سيانو-7-إثيل-فنيل)-أمينو‏ . مثيل]- بنزيميدازوليل ) ° ( -كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyano-2-ethyl-phenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide, ethanolic‏ ‎hydrochloric acid °‏ حمض هيدروكلوريك ‎cethanolic hydrochloric acid Js)‏ إيثانول ‎ethanol‏ وكربونات أمونيوم ‎ammonium carbonate‏ معدل الإنتاج: ‎77١‏ من القيمة النظرية؛ ميتم (771) طيف الكتلة ‎(M+H) :EKA‏ - 7ه ‎YVo = (M+H+Na)" ye‏ ‎Yi¢ = (M+2H)”‏ المثال ‎١47‏ ‏هيدروكلوريد-بنزيل . ‎ad‏ لحمض ١-مثيل-7-[7-(؟-أميدينو‏ .فنيل)-أمينو . مثيل]- بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid- Vo‏ ا ‎benzylamide-hydrochloride‏ ‎flan‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 15د من بنزيل أميد لحمض )= مثيل- 20-7( -سيانو_فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-‏ ‎«(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic ~~ acid-benzylamide Y-‏ حمض هيدروكلوريك ايثانولي ‎cethanolic hydrochloric acid‏ إيثانول ‎ethanol‏ وكربونات أمونيوم ‎.ammonium carbonate‏ معدل الإنتاج: 757 من القيمة النظرية؛ - مياه ‎(£YY,0)‏ ‎o.Y‏
قيمة ‎YT Re‏ ,+ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/ميثانول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبة- ‎)٠:4‏ ‏طيف الكتلة ‎(M+H) EKA‏ - 9؛ المثال ‎VEY‏ ‏م <-(؟-بيريديل)-<-(7-إتوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[1-3:‏ -(<-(؟- (7-إثوكسي إثوكسي) إثيلوكسي)-كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)- كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-[4-(N-(2-(2-ethoxyethoxy)ethyloxy)-carbonylamidino)-phenyl]-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ ‎Ve‏ ‎gan‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 960 من هيدروكلوريد-7<-(؟- بيريديل)-2-(7-إثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[1-(©-أميدينو_فنيل)-‏ ‎sud‏ مثيل]-بنزيميدازوليل | (©*)-كربوكسيليك | ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl}-‏ ‎aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-‏ م ‎amide-hydrochloride‏ وكلورفورمات ‏ شثائي إثيلين غليكول أحادي إثيل إيثر ‎.diethyleneglycolmonoethylether chloroformate‏ معدل الإنتاج: 757 من القيمة النظرية؛ ببلامتلي ‎(1e3,A)‏ ‏قيمة ما: ‎١,07‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي 7 كلوروميثان/ميثانول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبةدح ؟:٠)‏ طيف الكتلة ‎1٠١ - (M+H)" :EKA‏ (ماحبتتطط) = ‎YEY),Y‏ ‏المثال ‎١64‏ - هيدروكلوريد-<-(١-مثيل‏ بيرازوليل (4)-2-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎-١‏ ‎vo‏ مثيل-7-[2-( -أميدينو فئنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5©)-كربوكسيليك ‎o.Y‏
اد ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic | acid-N-(1-‏ ‎methylpyrazol-4-y1)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‎jas‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 15د من 7<-(؟-بيريديل)-11-
‎٠‏ (7-إثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[10-(4-سيانو_فنيل)-أمينو‏ مثيل]- بنزيميدازوليل ) ° ( -كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ ع11ئ<602101102201-5-71-2700» . حمض هيدروكلوريك ايثاتولي ‎hydrochloric acid‏ عنامسهعط»»_ايثانول ‎ethanol‏ وكربونات أمونيوم ‎.ammonium carbonate‏
‎١‏ معدل الإنتاج: ‎٠‏ من القيمة النظرية؛ ‎(©+Y,1) CyHioN:Os‏ قيمة م8: ‎١,17‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/إيثاتول ‎)٠:4 =3u. dichloromethane/ethanol‏ طيف الكتلة ‎ (M+H)" :EKA‏ = 5.3 ‎YAY = (M+H+Na)* vo‏ ‎YoY - (M+2H)"‏ المثال ‎Yeo‏ هيدروكلوريد-7<-فنيل-17-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-مثيل-7-[(4 -أميدينو فنيل)-ثيو مثيل]-إيميدازو ‎of]‏ ك--ب]-بيريدينيل (76)-كربوكسيليك : ‎3-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)-thiomethyl]-imidazo[4,5-b}- Y.‏ ‎pyridin-6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‎Jima‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎١‏ من ‎oS SY) NUN‏ كربونيل إثيل)-أميد لحمض *-مثيل-7-[(؟ -سيانو فنيل) ثيو مثيل]-إيميدازو ‎[m0 of]‏ ‎vo‏ بيريدنيل (6)-كربوكسيليك ‎3-methyl-2-[(4-cyanophenyl)thiomethyl}-imidazo[4,5-blpyridin-‏ ‎o.Y‏
لاا ‎«6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide‏ حمض هيدروكلوريك ‎ethanolic hydrochloric acid (Jit‏ إيثانول ‎ethanol‏ وكربونات أمونيوم ‎ammonium‏ ‎.carbonate‏ ‏معدل الإنتاج: 788 من القيمة النظرية؛ © 5ر0يلاميتتمن (513617) ‎dad‏ ميج: ‎YY‏ (بالاستشراب على .هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا ‎=u ethyl acetate/ethanol/ammonia‏ + 45:5 :8) طيف الكتلة ‎(M+H)" :EKA‏ - ١ه‏ ‎77٠١ = (M+H+Na)™‏ ‎١‏ المثال ‎١7‏ ‏| هيدروكلوريد-7<-فنيل-1-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7٠-مثيل-7-[10-‏ أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-إيميدازو [4؛ ك-ب]-بيريدينيل (7)-كربوكسيليك ‎3-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl}-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carboxylic acid-‏
- N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride Vo ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 90 من 37-فنيل-18-(7-مثوكسي‎ fm oof] ‏مثيل]-إيميدازو‎ sid ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض ٠-مثيل-1-7-(؟-سيانو فنيل)‎ 3-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]- ‏ب] بيريدينيل (7)-كربوكسيليك‎ «<imidazo[4,5-blpyridin-6-yl-carboxylic ~~ acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide Y. ‏وكربونات‎ ethanol ‏إيثانول‎ cethanolic hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك إيثانوني‎
أمونيوم ‎ammonium carbonate‏ معدل الإنتاج: 9087 من القيمة النظرية؛ ‎(£33,0A) CyHN;0s‏ ‎o.Y‏
‘Vo ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ 70 Re ‏قيمة‎ ‎)5: 45:5 ٠ =i ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا‎
Ov = (M+H)" EKA ‏طيف الكتلة‎
YY = (M+H+Na)™ ١497 ‏المثال‎ ° ‏هيدروكلوريد -74-فنيل-77-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ؟-مثيل-؟-[(؛-‎ ‏أميدينو فنيل)-ثيو مثيل]-إيميدازو [؛؛ --ب]-بيريدينيل (7)-كربوكسيليك‎ 3-Methyl-2-[(4-amidinophenyl)-thiomethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carboxylic acid-N- phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ١ ‏من هيدروكلوريد-7<-فنيل-17-‎ ١ ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ jan ‏(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض “-مثيل-7-[(©-أميدينو فنيل)-ثيو مثيل]-إيميدازو‎ 3-methyl-2-{(4-amidinophenyl)-thiomethyl]- ‏()-كربوكسيليك‎ dawn ym [oo .؟[‎ imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide- .sodium hydroxide ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ hydrochloride Yo ‏من القيمة النظرية؛‎ JAA ‏معدل الإنتاج:‎ : 0 (£AA,01) ‏يتاي‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١.7١ IR, dad (0:£0:0+ =i ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏أسيتات إثيل/ إيثاتول/أمونيا‎ §Ad = (M+H) EKA ‏طيف الكتلة‎ ov. ©yY = (M#Na)*
YEA ‏المثال‎ ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-مثيل-7-[0-(4-‎ Spa ¥) N= N-2 5a ‏(76)-كربوكسيليك‎ Sry woo ‏أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-إيميدازو [4؛‎ o.Y a 3-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl}-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carboxylic acid-
N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ‏من هيدروكلوريد-17-فنيل-17-‎ ١ ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ jin م (7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-مثيل-7-[0<-(؟-أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]- إيميدازو ‎[of]‏ بيريدينيل . ()-كربوكسيليك ‎3-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-‏ ‎aminomethyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-‏ ‎ (2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ومحلول هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium‏ hydroxide solution ‏من القيمة النظرية‎ ٠ ‏معدل الإنتاج:‎ Ve (£YY,0Y) CusHasN;O5 ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ ssilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ٠,٠1 Ry dad ): 48:5 + ‏بنسبةح‎ ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا‎ ‏77؛‎ - (M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎ ‏1-0؛‎ (M+Na)' ve 0 ‏تاها‎ - (M+2Na)” ١6494 ‏المثال‎ ‎-©(-80[-7-ليثم-١ ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ SAY) NEON I ‏أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كبريتونيك‎ 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl}-benzimidazol-5-yl-sulphonic acid-N- Y. phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride —(dt shu £)-N]=Y=die) ‏أ) 7<-فنيل-4<-(7-إثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كبريتونيك‎ sisal ‏لا‎
YY
1-Methyl-2[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-sulphonic acid-N-phenyl-N- (2-ethoxycarbonylethyl)-amide ‏مول) من 7<-فنيل-17-(7-إثوكسي‎ le LY) ‏تمت هدرجة مقدار بلغ 7,54 غم‎ 3-nitro-4-methylamino- ‏كربوتيل إثيل)-أميد لحمض 7-نترو-؛ -مثيل أمينو-بنزين كبريتونيك‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة‎ benzenesulphonic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ° ‏مقداره © بار فوق بلاديوم/فحم‎ al hydrogen pressure ‏ضغط هيدروجيني.‎ ial ‏مل من‎ YO ‏بمقدار بلغ‎ ethanol ‏(بنسبة بلغت + )7( في خليط من إيثانول‎ charcoal/palladium ‏مل. وأذيب 7-فنيل-17-( 7-إثوكسي‎ Vo ‏بمقدار بلغ‎ dichloromethane ناثيمورولك‎ (AUS 3-amino4- ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-أمينو-؛-مثيل أمينو-بنزين كبريتونيك‎ ‏الخام الناتج‎ methylamino-benzenesulphonic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ١ ‏ومن‎ AS ‏بدون‎ «phosphorus oxychloride ‏مل من أكسي كلوريد الفسفور‎ 7١ ‏في مقدار بلغ‎
N-(d- ‏من 7<-(؟-سيانو_فنيل)-غليسين‎ (Use ‏ملي‎ LY) ‏غم‎ 1,١ ‏ثم أضيف مقدار بلغ‎ ‎cyanophenyl)-glycine -‏ وسُخن الخليط مع الترجيع لمدة بلغت ساعتين. وبعد تبريده ليصل إلى ‏درجة حرارة ‎(Ad al‏ أضيف خليط التفاعل إلى مقدار بلغ حوالي ‎١7٠0‏ مل من الماء مع التبريد وبهذه الكيفية تم التخلص من المقدار الفائض من أكسي كلوريد الفسفور ‎phosphorus‏ ‎Jaye y .0 568‏ المحلول الناتج باستخدام كربونات صوديوم ‎sodium carbonate‏ صلب ‏ّ واستخلص ثلاث مرات باستخدام مقدار بلغ ‎Tr‏ مل من أسيتات الإثيل ‎ethyl acetate‏ وبعد ‏تبخير المذيب؛ نقي المتتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي ‎column chromatography‏ ‏(على ‎٠‏ غم من هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من هكسان حلقي/أسيتات ‎Y.‏ إثيل ‎=i. cyclohexane/ethyl acetate‏ 7:7). ‏معدل الإنتاج: 850 ملغم (777,4 من القيمة النظرية)؛ ‏درجة الانصهار: 4118م ‎(© YY.) ‏5و0‎ ‏قيمة ‎١,57 Rp‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي ‎Yo‏ كلوروميثان/ميثاتول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبةح ‎٠:5‏ ( ‎o.Y
YYA oA = (M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎ ‏-.؛ه‎ (M+Na)' -؟(-201-7-ليثم-١ ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ eS HY) NN ‏ب) هيدروكلوريد‎ ‏أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كبريتونيك‎ 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-sulphonic acid-N- ° phenvl-N-(2-ethoxycarbonylethyl})-amide-hydrochloride',
SHY) IN=JEN ‏من‎ 2Y0 ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ lan ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[2-(؟-سيانو_فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل‎ 1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-sulphonic ‏(©)-كبريتونيك‎ ‎ethanolic ‏حمض هيدروكلوريك ايثانوني‎ cacid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ye .ammonium carbonate ‏لأمونيوم‎ ١ ‏وكربونات‎ ethanol ‏إيثاتول‎ <hydrochloric acid ‏من القيمة النظرية؛‎ JAY ‏معدل الإنتاج:‎ : : (6Y€,1) CyHsoNs0.S ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ ¢silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ IY Rp Aad (Y:9 ‏بنسبة-‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/ إيثاتول‎ Vo ovo = (M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎
YV4 = (M+H-+Na)"
Yoo ‏المثال‎ ‎-١ ‏بيرازوليل (4))-2-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ a JN 5 so ‏مثيل-7-[0<-(؟ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (76)-كربوكسيليك‎ v. 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-sulphonic acid-N-(1- methylpyrazol-4-yl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ‏بيرازوليل‎ Gham) JN ‏من‎ 3Y ‏حُضّر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ ‏(4))-7(777-إثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[1-(4-سيانو_ فنيل)-أمينو‎ ve
مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كبريتونيك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-sulphonic acid-N-(1-methylpyrazol-4-y1)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-‏ ‎camide‏ حمض هيدروكلوريك إيثاتوتني ‎cethanolic hydrochloric acid‏ إيثانول ‎ethanol‏ وكربونات أمونيوم ‎ammonium carbonate‏ ‎٠‏ معدل الإنتاج: 7748 من القيمة التظرية؛ قم متايه ‎(YA)‏ 2 قيمة ‎٠.09 IR;‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/إيثانول ‎)٠:5 =. dichloromethane/ethanol‏ ‎ovd = (M+H)" :EKA i) Cah‏ ‎Ve‏ المثال ‎yoy‏ ‏هيدروكلوريد-١-مثيل‏ -7-[24-(؟ ‎nud‏ فنيل)-أمينو مثيل]-0-(7.7-ثنائي هيدروإندوليل (١)-كبريتونيل-بنزيميدازول‏ ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-5-(2.3-dihydroindol- 1 -yl-sulphonyl)-‏ - ‎benzimidazole-hydrochloride‏ ‎Vo‏ ‏حُضّر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 75د من ١-مثيل-7-[:<-(؛-‏ سيانو فنيل)-أمينو مثيل]-0-(7.؟-ثنائي هيدروإندوليل (١)-كبريتونيل)‏ بنزيميدازول ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-5-(2.3-dihydroindol-1-yl-sulphonyl)-benzimi-‏ ‎dazole‏ وحمض هيدروكلوريك ‎ethanol Jy «ethanolic hydrochloric acid Je‏ ‎Y.‏ وكربونات أمونيوم ‎-ammonium carbonate‏ معدل الإنتاج: ‎V0‏ من القيمة التظرية؛ قيمة ‎FR,‏ ,+ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/ميثانول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبة-ح 4 ‎٠:‏ ( 3 متم )1,+ £7( ‎ve‏ طيف الكتلة ‎(M+H)" EKA‏ = )£1 ‎o.Y‏
VA
١57 ‏المثال‎ ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[<-(؛ -أميدينو فنيل)-‎ يسكورديه-7(-<7-لينف-<١‎ ‏أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كبريتونيك‎ 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazole-5-yl-sulphonic acid-
N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide ° ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 77 من هيدروكلوريد-17-فنيل-‎ pan ‏-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[10-(-أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]- ‏بنزيميدازوليل ) ° ( -كبريتونيك‎ benzimidazol-5-yl-sulphonic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ٠١ -sodium hydroxide solution ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ dg lai ‏معدل الإنتاج: 4 77 من القيمة‎ ‏من‎ silica gel ‏على هلام السليكا‎ Reversed phase ‏(بالاستشراب معكوس الطور‎ +,00 Rp ‏قيمة‎ ‏بلغ‎ methanol/saline solution ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ميثانول/محلول ملحي‎ <RP-18 ‏نوع‎ ‎(YoY ‏تركيزه 8 بنسبة-‎ vo ‏متايه (تر.8)‎ 0 ‏لا.ه‎ = (MH) EKA ‏طيف الكتلة‎ ‏1ه‎ - )يدحتو(“‎
Yi = (M+2Na)™ yoy ‏المثال‎ Y. -)١( ‏فنيل)-أمينو . مثيل]-©-(أيزوإندولينيل‎ . ونيديمأ-؟(-1[-7-ليثم-١-ديرولكورديه‎ ‏كبريتونيل)-بنزيميدازول‎ ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-5-(isoindolin-2-yl-sulphonyl)-benzimidazol- ‎hydrochloride ‏ا‎ ‏ا‎
اا ‎fan |‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ©؟د من ١-مثيل-7-[<-(؛-‏ سيانو . فنيل)-أمينو مثيل]-©-(أيزوإندولينيل (7)-كبريتونيل)-بنزيميدازول ‎methyl‏ ‎2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-5-(isoindolin-2-yl-sulphonyl)-benzimidazole‏ .. وحمض هيدروكلوريك إيثانولي ‎«ethanolic hydrochloric acid‏ إيثانتول ‎ethanol‏ وكربونات أمونيوم ‎.ammonium carbonate °‏ معدل الإنتاج: 777 من القيمة النظرية؛ قيمة ‎FY GR,‏ ,+ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/ميثانول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبة- ‎٠:6‏ ( قم يلين ) 1 ( ‎٠‏ طيف الكتلة ‎(M+H) EKA‏ = )£1 ‎١٠ 4 JU‏ هيدروكلوريد-1<7-فنيل-37-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد ‎meal‏ 7-[7-(؟-أميدينو : فنيل)-إثيل]-كينازولينيل (7)-كربوكسيليك ‎2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-quinazolin-7-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-‏ ‎ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride Vo‏ أ) ؟-مثيل-7٠-نترو-بنزوات‏ إثيل ‎Ethyl 4-methyl-3-nitro-benzoate ٠‏ أضيف مقدار بلغ 4.9 غم )50+ مول) من بارا-توليلات إثيل ‎ethyl p-tolylate‏ إلى © محلول من حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ مُركز بمقدار بلغ مل وحمض كبريتيك ‎sulphuric acid‏ مُركز بمقدار بلغ ؛ مل نقطة نقطة مع التقليب عند درجة حرارة بلغت © م ‎ld,‏ لمدة بلغت ساعة واحدة مع التبريد في حمام ‎ab‏ 8580. وبعد التسخين إلى درجة حرارة الجو المحيط صب الخليط على ماء مبرد بالثلج ‎ice-water‏ واستُخلص: باستخدام أسيتات إثيل ‎acetate‏ الاطاء. وغلسلت الخلاصات العضوية باستخدام محلول من هيدروجين ‎Cig Sve‏ الصوديوم ‎ssodium hydrogen carbonate solution‏ جففت وبخرت. ‎o.Y‏
YAY
‏من القيمة النظرية)؛‎ 794) p20, ‏معدل الإنتاج:‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ 87 GR, dad )٠:١ ‏بنسبة-ح‎ ethyl acetate/cyclohexane ‏أسيتات إثيل/هكسان حلقي‎ ‏مثيل أمينو فينيل)-؟-نترو-بنزوات مثيل‎ JY) ‏ب)‎ ‎Methyl 4-(2-dimethylaminovinyl)-3-nitro-benzoate ° ethyl 4- ‏من 4 -مثيل-7-نترو-بنزوات إثيل‎ (Use ‏ملي‎ A) ‏غم‎ ٠١ ‏مقدار بلغ‎ il ‏ملي مول) من ثنائي مثيل فورماميد ثنائي‎ TY) ‏مقدار بلغ 7/4 غم‎ cmethyl-3-nitro-benzoate ‏ومقدار بلغ 7 مل من ثنائي مثيل فورماميد‎ dimethylformamide dimethylacetal ‏مثيل أسيتال‎ ‏مع التقليب لمدة بلغت ؟ ساعات. ومن ثم‎ . ١٠6١0 ‏إلى درجة حرارة بلغت‎ dimethylformamide ‏فصل المذيب بالتقطير وتمت مفاعلة المنتج الخام الذي حصل عليه بهذه الكيفية بدون أية تنقية‎ ‏إضافية. ض‎ ‏من القيمة النظرية)؛‎ ZY 00) ‏غم‎ ١,7 ‏معدل الإنتاج:‎ ‏81::8؛ بالتصويل باستخدام مزيج من‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ «,0¢ Rf ‏قيمة‎ ‎( ٠:١ ‏بنسبة*‎ ethyl acetate/cyclohexane ‏أسيتات إثيل/إهكسان حلقي‎ ‏ج) ؛-فورميل-؟-نترو-بنزوات مثيل‎ 0 © Methyl 4-formyl-3-nitro-benzoate ‏مقدار بلغ 1,7 غم )£14 ملي مول) من ؛-(7؟-ثنائي مثيل أمينو فينيل)-*-‎ Cad ٠١١ ‏في مقدار بلغ‎ methyl 4-(2-dimethylaminovinyl)-3-nitro-benzoate ‏نترو-بنزوات مثيل‎ : ‏وبعد إضافة مقدار بلغ‎ (Yi) ‏(بنسبة بلغت‎ s\aftetrahydrofuran ‏مل من رباعي هيدروفوران‎ ‏وقلب‎ sodium metaperiodate ‏ملي مول) من متا فوق يودات الصوديوم‎ VEY) ‏غم‎ ٠ Y. ‏المعلق باستخدام‎ GEER ‏المحيط. ومن ثم‎ gall ‏ساعة عند درجة حرارة‎ ٠١ ‏المزيج لمدة بلغت‎ methylene ‏واستُخللص باستخدام كلوريد المثيلين‎ methylene chloride ‏الماء وكلوريد المثيلين‎ ‏وغلسلت الخلاصات بعد مزجها باستخدام محلول من هيدروجين كربونات صوديوم‎ chloride ‏جففت وبخرت. واستشرب الركاز على هلام السليكا‎ sodium hydrogen carbonate solution o.Y
YAY ethyl acetate/cyclohexane ‏وصول باستخدام مزيج من أسيتات إثيل/إهكسان حلقي‎ silica gel (70) ‏(بنسبة بلغت‎ (Ahi ‏غم (7757 من القيمة‎ oT ‏معدل الإنتاج:‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,77 ‏قيمة م8:‎ )٠:١ ‏بنسبةد‎ ethyl acetate/cyclohexane ‏أسيتات إثيل/هكسان حلقي‎ ٠ ‏د) *+-أمينو-؟-فورميل-بنزوات مثيل‎
Methyl 3-Amino-4-formyl-benzoate ‏أضيف مقدار بلغ 7 غم (7,9 ملي مول) من ؛؟-فورميل-7-نتروبنزوات مثيل‎ ‏غم (71.5 ملي مول) من مسحوق الحديد‎ ١١ ‏الإطاء ومقدار بلغ‎ 4-formyl-3-nitro-benzoate ‏مُركز إلى‎ hydrochloric acid ‏ومقدار بلغ 0,01 مل من حمض هيدروكلوريك‎ iron powder ye ethanol/glacial acetic ‏أستيك جليدي/ماء‎ aan gl ‏مل من‎ Yo ‏محلول بلغ مقداره‎ ‏دقيقة.‎ Vo ‏لمدة بلغت‎ Ql By ‏وسُخن المزيج مع الترجيع‎ (V:¥:Y) ‏بنسبة بلغت‎ acid/ethanol ‏المحلول باستخدام الماء واستخلص باستخدام كلوريد‎ dS ‏ومن ثم أزيل الحديد 08 بالفصل؛‎ ‏وبخر.‎ ais .methylene chloride ‏المثيلين‎ ‏معدل الإنتاج: 7 غم (5 من القيمة النظرية)؛‎ Vo ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ «VER, ‏قيمة‎ ‎+,0:4,0 ‏بنسبة-ح‎ methylene chloride/methanol ‏كلوريد المثيلين/ميثانول‎ ‏ه) 7-[©-(؛ -سيانول فنيل)-بروبيونيل أمينو]-؛ -فورميل-بنزوات مثيل‎
Methyt 3-[3-(4-cyanophenyl)-propionylamino]-4-formyl-benzoate ‏غم )0,1 ملي مول) من 7-أمينو-؛ -فورميل-بنزوات مثيل‎ ٠.0 ‏أذيب مقدار بلغ‎ 7 ‏غم )0,1 ملي مول) من كلوريد لحمض‎ ١,١ ‏ومقدار بلغ‎ methyl 3-amino-4-formyl-benzoate ‏في مقدار بلغ 56 مل من‎ 4-cyanophenylpropionic acid chloride ‏؟-سيانو فنيل بروبيونيك‎
N ‏غم )1 © ملي مول) من‎ ١,7 ‏وبعد إضافة مقدار بلغ‎ methylene chloride ‏كلوريد مثيلين‎ ‏ساعة‎ VE ‏المزيج لمدة بلغت‎ LE (N-ethyl-diisopropylamine ‏إثيل - ثنائي أيزوبروبيل أمين‎ ‏»عند درجة حرارة الجو المحيط. ومن ثم استُخلص باستخدام محلول من هيدروجين كربونات‎ ‏با‎
YAL
‏جففت الخلاصات العضوية بعد مزجها‎ sodium hydrogen carbonate solution ‏صوديوم‎ ‏باستخدام مزيج من أسيتات‎ Jay silica gel ‏وبخرت. واستشرب الركاز على هلام السليكا‎ .)7:١ ‏(بنسبة بلغت‎ ethyl acetate/cyclohexane ‏إثيل/هكسان حلقي‎ ‏من القيمة النظرية)ء‎ ITY) ‏معدل الإنتاج: 7 غم‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ ssilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,60 :8, ‏قيمة‎ ‎.)7:١ ‏(بنسبة بلغت‎ ethyl acetate/cyclohexane ‏أسيتات إثيل إهكسان حلقي‎ ‏و) "-[7-(؟-سيانو فنيل)-إثيل]-كينازولين-١-كربوكسيلات مثيل‎
Methyl 2-[2-(4-cyanophenyl)-ethyl]-quinazoline-7-carboxylate ‏ملي مول) من 7-[3-(؛-سيانو فنيل)-بروبيونيل‎ VA) ‏خرك مقدار بلغ 7 غم‎ ethyl 3-[3-(4-cyanophenyl)-propionylamino]-4-formyl- Jf ‏أمينو]-؛ -فورميل-بنزوات‎ Ye ‏في‎ methanolic ammonia solution ‏مل من محلول من أموتيا ميثانولية‎ ٠ ‏ومقدار بلغ‎ benzoate ‏لمدة بلغت 77 ساعة. ومن ثم فصل المذيب بالتقطيرء استشرب‎ pressure vessel ‏وعاء ضغطي‎ ‏يحتوي‎ methylene chloride ‏وصول باستخدام كلوريد مثيلين‎ silica gel ‏الركاز على هلام السليكا‎
JY ‏بنسبة تتراوح من صفر إلى‎ methanol ‏على ميثانتول‎ (Akl ‏من القيمة‎ JY) ‏غم‎ ٠,78 ‏معدل الإنتاج:‎ . ١ ‏11:8:؛ بالتصويل باستخدام مزيج من‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ +, FA (Rp dad ْ (VY =A. ethyl acetate/cyclohexane ‏أسيتات إثيل/هكسان حلقي‎ ‏ز) حمض 7-[7-(؟ -سيانو فنيل)-إثيل]-كينازولين --كربوكسيليك‎ 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-quinazolin-7-carboxylic acid
OHS Sar YY ‏مقدار بلغ < غم )38 ملي مول) من‎ ood , methyl ~~ 2-[2-(4-cyanophenyl)-ethyl]-quinazoline- ‏مثيل‎ تاليسكوبزك-١-نيلوزانيك‎ lithium hydroxide ‏في مقدار بلغ 7,؛ مل من محلول هيدروكسيد الليثيوم‎ 7-carboxylate tetrahydrofuran ‏عياري ومقدار بلغ ؛ مل من رباعي هيدروفوران‎ ١ ‏بلغ تركيزه‎ solution £,V ‏لمدة بلغت ؟ ساعات عند درجة حرارة الجو المحيط. ومن ثم أضيف مقدار بلغ‎ fn o.Y
دها مل من حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ بلغ تركيزه ‎١‏ عياري وقُِلب المزيج لمدة بلغت ‎Vo‏ دقيقة. ورشح المنتج المترسب بالسفط ‎Jue‏ باستخدام الماء وجفف. معدل الإنتاج: ‎١,9٠0‏ غم ‎ve)‏ )7 من القيمة النظرية)؛ قيمة ‎١.١ (Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات ° إثيل/إهكسان حلقي ‎ethyl acetate/cyclohexane‏ بنسبة- ‎)١:١‏ ‏ح) 7<-فنيل-<-(7-مثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[7-(؟-سيانو_فنيل)-إثيل]- كينازولين--١-كربوكسيليك‏ ‎2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl}-quinazolin-7-yl-carboxytic acid-N-phenyl-‏ ‎N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide‏ ‎cS y‏ مقدار بلغ .© غم ‎VV)‏ ملي مول) من حمض 7-[7-(+-سيانو فنيل)-إثيل)- ‎ul 4 35S :‏ -١-كر‏ بوكسيليك ‎2-[2-(4-cyanophenyl)-ethyl]-quinazoline-7-carboxylic acid‏ ومقدار بلغ © مل من كلوريد ثيونيل ‎thionyl chloride‏ لمدة بلغت ‎١‏ دقيقة عند درجة حرارة بلغت ‎٠ ao .‏ ومن ثم فصل كلوريد الثيونيل ‎thionyl chloride‏ بالتقطير؛ أذيب الركاز في كلوريد مثيلين ‎methylene chloride‏ مزج مع مقدار بلغ ‎٠,74‏ غم ‎VT)‏ ملي مول) من ؟-(11-فنيل و أمينو)-بروبيونات مثيل ‎methyl 3-(N-phenylamino)-propionate‏ ومقدار بلغ 77 مل ‎VY)‏ ‏ملي مول) من ‎JEN‏ ثنائي أيزوبروبيل أمين ‎Ald 5 Noethyldiisopropylamine‏ لمدة بلغت ‎dele VA‏ عند درجة حرارة الجو المحيط. وبعد تبخير المذيب في خواء؛ استشرب الركاز على هلام السليكا ‎silica gel‏ وصوّل باستخدام كلوريد مثيلين ‎methylene chloride‏ يحتوي على ميثانول ‎methanol‏ بنسبة تبلغ ‎JY‏ ‎Yo‏ معدل الإنتاج: ‎١7١‏ ملغم ‎YY)‏ من القيمة النتظرية)؛ قيمة ‎٠,15 Ry‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/ميثانول ‎methylene chloride/methanol‏ بنسبةخ ‎)٠:5‏ ‏ط) هيدروكلوريد-7<-فنيل-77-(7-إثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[7-(؛-أميدينو فنيل)-إثيل]-كينازولينيل (7)-كربوكسيليك ض ا
تم ‎2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-quinazolin-7-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-‏ ‎ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‏للب مقدار بلغ 170 ملغم )10+ ملي مول) من ت<-فنيل-38-(؟-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[7-(4؛-سيانو_ فنيل)-إثيل]-كوينازولينيل (7)-كربوكسيليك -2-4]-2 ‎cyanophenyl)-ethyl]-quinazolin-7-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)- °‏ ‎amide‏ في مقدار بلغ ‎٠0‏ مل من ‎asa‏ هيدروكلوريك إيثانوني ‎ethanolic hydrochloric acid‏ مشبع لمدة بلغت ‎A‏ ساعات عند درجة حرارة ‎gall‏ المحيط. ومن ثم بُخر المزيج حتى الجفاف في خواء؛ وأذيب الركاز في مقدار بلغ ‎Yo‏ مل من إيثانول ‎cethanol‏ خُلط مع مقدار بلغ 1,0 غم )0,0 ملي مول) من كربونات أمونيوم ‎ammonium carbonate‏ ولب طوال الليل عند ‎٠‏ درجة حرارة الجو المحيط. وبعد تبخير المذيب؛ استشرب المنتج الخام على هلام السليكا ‎silica‏ ‎gel‏ وصول باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول ‎methylene chloride/ethanol‏ (بنسبة بلغت ‎١:4‏ ‏معدل الإنتاج: ‎٠٠١‏ ملغم (779 من القيمة التظرية)؛ ٍ قيمة ‎١,0 Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد ‎٠‏ مثيلين/إيثانول ‎methylene chloride/ethanol‏ بنسبة = 4 ‎)٠:‏ ‏مطملاويتامن )£30,09( ا طيف الكتلة ‎EKA‏ “زعم = £47 المثال ‎Yeo‏ ‏7-(١-مثيل_بيرازوليل‏ (4))-0<-(7-هيدروكسي كربوتنيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-؟"-‏ ‎٠‏ | [<-(؛ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كبريتونيك ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-sulphonic acid-‏ ‎N-(1-methylpyrazol-4-yl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide‏ ‎jan‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 776 من هيدروكلوريد-<-(١-‏ ‎die vo‏ بيرازوليل (4)-<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[1-(©-أميدينو‏ ‎o.V‏
YAY
1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)- ‏فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كبريتونيك‎ aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-sulphonic acid-N-(1-methylpyrazol-4-yl)-N-(2- sodium hydroxide ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride -solution ‏معدل الإنتاج: 790 من القيمة النظرية؛‎ ‏ل ا‎ silica gel ‏على هلام السليكا‎ Reversed phase ‏(بالاستشراب معكوس الطون‎ «YY Re ‏قيمة‎ ‏محلول ملحي‎ + methanol ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ميثانول‎ ¢RP-18 ‏من نوع‎ ٍ (7.0 ‏بلغ تركيزه‎ ه١‎ = (M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎ ٠ ٠ : 3-0 (M+Na)’
YVA ‏(وتصجير) ح‎ : You ‏المثال‎ ‎-14[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-27-(7-بيريديل)-1-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏(*-أميدينو -بيريدينيل (76)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كبريتونيك‎ ١ 1-Methyl-2-[N-(3-amidino-pyridin-6-yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic ~~ acid-
N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride
Sem SENT ‏؟-بيريديل)-7<-(7-إثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد ا لحمض‎ (<7 (1 ‏كربونيل-أمينو) أسيتيل أمينو]-؛ -مثيل أمينو-بنزويك‎ |» 3-[(N-tert. Butoxycarbonyl-amino)acetylamino]-4-methylamino-benzoic __acid-N-(2-pyridyl})-
N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ‏بيوتيلوكسي. كربونيل‎ (CEN ‏ملي مول) من‎ VY) ‏أذيب مقدار بلغ 145,7 غم‎ ‏مل من ثنائي مثيل فورماميد‎ ١75 ‏في مقدار بلغ‎ Netertbutyloxycarbonylglycine ‏غليسين‎ ‏ملول) من رباعي فلوروبورات‎ + VY) ‏مزج مع مقدار بلغ 78,7 غم‎ cdimethylformamide Yo o.Y
هها ©-بنزوتريازوليل ‎die ely oN NN 00-))١(‏ يورونيوم ‎O-benzotriazol-‏ ‎¢1-y1)-NN,N'N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate‏ مقدار ‎٠١.١ al‏ غم من ثلاثي إثيل أمين ‎triethylamine‏ ومقدار بلغ ‎VEY‏ غم ‎١٠(‏ مول) من ‎SHY) NAS YN‏ كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-أمينو-؛ -مثيل-أمينو-بنزويك ‎3-amino-4-methylamino-‏ ‎sad ald benzoic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide °‏ بلغت ©,7 ساعة عند درجة حرارة الجو المحيط. ومن ثم مزج محلول التفاعل مع مقدار بلغ © لتر من ‎sla‏ ‏مبرد بالثلج وقلب لمدة بلغت ساعتين. وفصل الراسب رمادي اللون المشكل بالترشيح؛ ‎Jule‏ ‏بالماء؛ جُفف وأعيدت بلورته في أسيتات إثيل ‎ethyl acetate‏ بإضافة فحم بنائي منشط ‎activated‏ ‎«charcoal‏ ‎ye‏ معدل الإنتاج: ‎VA,A0‏ غم ) ‎JA‏ من القيمة النظرية) ‎Ca5HisN;O,‏ )£99,71( ‎Re dad‏ 00+ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول ‎methylene chloride/ethanol‏ بنسبةح ‎(Y:Y%‏ ِ ب) 7<-(؟-بيريديل)-<-(7-إثوكسي_كربونيل_إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-(20-رباعي‏ ‎١‏ بيوتوكسي كربونيل-أمينو مثيل)-بنزيميدازوليل )0( ‎1-Methyl-2-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-‏ ‎N-(2-pyridyl)-N-( 2-ethoxycarbonylethyl )-amide‏ ‎oud‏ مقدار بلغ ‎٠0‏ غم ‎Gn (In oY)‏ <-(7-بيريديل)-8-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎Sim NIT‏ كربونيل-أمينو) أسيتيل أمينو]-؛- .¥ مثيل ‎sal‏ -بتزويك ‎3-[(N-tert.butoxycarbonyl-amino)acetylamino]4-methylamino-benzoic‏ ‎acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ في مقدار بلغ ‎٠‏ مل من حمض أسيتيك جليدي ‎glacial acetic acid‏ وسْخن مع الترجيع لمدة بلغت ساعة. ومن ثم فصل المذيب بالتقطير؛ مزج الركاز مع الماء المبرد بالثلج وضبط عند درجة حموضة بلغت ‎A‏ بإضافة أمونيا ‎ammonia‏ بلغ تركيزها ؟ عياري. وبعد الاستخلاص ثلاث مرات باستخدام أسيتات إثيل ‎ethyl acetate Yo‏ غلسلت الأطوار العضوية بعد مزجها باستخدام محلول ملحي وجفف فوق لا
VAS
‏استشرب المنتج الخام على هلام‎ ccudall ‏وبعد تبخير‎ .sodium sulphate ‏كبريتات صوديوم‎ ‏وثم باستخدام‎ methylene chloride ‏بالتصويل بداية باستخدام كلوريد المثيلين‎ esilica gel ‏السليكا‎ ‎.)٠:7©*( ‏إلى‎ )٠:*٠١( ‏بنسبة تراوحت من‎ methylene chloride/ethanol ‏كلوريد المثيلين/إيثاتول‎ ‏ومزجت الأجزاء المرغوبة وبخرت.‎ ‏من القيمة التظرية)‎ 7١ ) ‏معدل الإنتاج: 5,85 غم‎ > 0 ($A) ‏ميته‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد‎ tsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,7 ‏قيمة م8:‎ )٠:5 ‏بنسبة-‎ methylene chloride/ethanol ‏مثيلين/ إيثاتول‎ -١ ‏ج) ثلاثي فلوروأسيتات 7<-(7-بيريديل)-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏مثيل-7-أمينو مثيل-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ ٠ : 1-Methyl-2-aminomethyl-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-
N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-trifluoracetate ‏غم )0 )00 _مول)_ من 7<-(7-بيريديل)-17-(7-إثوكسي‎ 6A) ‏أذيب مقدار بلغ‎ ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-([<-رباعي بيوتوكسي كربونيل-أمينو مثيل)-‎ 1-methyl-2-(N-tert.butoxycarbonyl-aminomethyl)- ‏بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ ye ‏في_مقدار‎ benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ‏مزج مع مقدار بلغ © مل من حمض‎ methylene chloride ‏مل من كلوريد مثيلين‎ Yo ‏بلغ‎ ‎sad ‏لمدة بلغت © ساعات عند درجة حرارة‎ Gall trifluoroacetic acid ‏فلوروأسيتيك‎ SB ‏وأزيلت البلورات‎ ether ‏المحيط. ومن ثم فصل المذيب بالتبخير وقَُلب الركاز مع الإيثر‎ «iia gether ‏المشكلة بهذه الكيفية بالترشيح؛ غلسلت بالإيثر‎ Y. ‏من القيمة النظرية)؛‎ LNA) ‏غم‎ TV 0 ‏معدل الإنتاج:‎ (FAY, £) ‏اميت‎ ‏من‎ mule ‏بالتصويل باستخدام‎ silica gel ‏ل (بالاستشراب على هلام السليكا‎ Ry dad (V:9 ‏بنسبةح‎ methylene chloride/ethanol ‏كلوريد مثيلين/إيثانول‎ ‏ااا‎
Va. -ونايس-3(-<[-7-ليثم-١ ‏د) <-(7-بيريديل)-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏بيريدينيل (7))-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-(3-cyano-pyridin-6-yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-
N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ‏ملي مول) من ثلاثي فلورأسيتات 7<-(-بيريديل)-‎ TY) ‏للب مقدار بلغ 1,0 غم‎ -)5( ‏-(7-إثوكسي كربونيل. إثيل)-أميد: لحمض ١-مثيل-7-أمينو مثيل-بنزيميدازوليل‎ 1-methyl-2-aminomethyl-benzimidazol-5-yl-carboxylic ~~ acid-N-(2-pyridyl)- ‏كربوكسيليك‎ ‏7<-إثيل-ثثنائي‎ Ge Je Ve aly ‏في مقدار‎ N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-trifluoracetate ‏م لمدة بلغت‎ ٠٠١ ‏إلى درجة حرارة بلغت‎ (day Necthyl-diisopropylamine ‏أيزوبروبيل أمين‎ ‏دقيقة. وبعد إضافة مقدار بلغ 770 ملغم )0,70 ملي مول) من ؟-كلورو-*-سيانو-‎ Yo ‏لمدة‎ 5 YYo ‏خليط التفاعل إلى درجة حرارة بلغت‎ (al 2-chloro-5-cyano-pyridine ‏بيريدين‎ ‎٠١ ‏بلغت ساعتين. وبعد التبريد إلى درجة حرارة الجو المحيط والتقليب مع حوالي مقدار بلغ‎ ‏ضبطت درجة الحموضة عند قيمة بلغت ؛ بإضافة حمض. هيدروكلوريك‎ eld ‏مل من‎ ‏عياري واستخلص المزيج 7 مرات باستخدام أسيتات الإثيل‎ ١ ‏بلغ تركيزه‎ hydrochloric acid ‏غلسلت الأطوار العضوية بعد مزجها باستخدام محلول ملحي وجففت فوق‎ ethyl acetate Vo ‏وبعد تبخير المذيب؛ استشرب المنتج الخام على هلام‎ sodium sulphate ‏كبريتات الصوديوم‎ ‏ونهاية‎ methylene chloride ‏بالتصويل بداية باستخدام كلوريد مثيلين‎ csilica gel ‏السليكا‎ ‏بنسبة تراوحت من‎ methylene chloridefethanol ‏باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول‎ ‏ومزجت الأجزاء المرغوبة وبخرت.‎ (VV) ‏إلى‎ )٠:7©( ‏غم (7797 من القيمة النظرية)‎ ٠.١ © ‏معدل الإنتاج:‎ . © (£AY,7) ‏0متايتاه‎ ‎EAE = (M+H)" : ‏طيف الكتلة‎ -ليثم-١‎ ١ ‏ه) هيدروكلوريد-»7-(7-بيريديل)-7-(١-إثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏7-[0<-(”-أميدينو-بيريدينيل (6))-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ o.Y
احا ‎1-Methyl-2-[N-(3-amidino-pyridin-6-yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic __acid-‏ ‎N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‎pms‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 75د من 7<-(؟-بيريديل)-17- (7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[1-(7-سيانو‏ -بيريدينيل (6))-أمينو م | مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-(3-cyano-pyridin-6-yl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ وحمض هيدروكلوريك ‎ethanol Js ethanolic hydrochloric acid (Jsilh‏ وكربونات أمونيوم ‎.ammonium carbonate‏ معدل الإنتاج: 77/8 من القيمة النظرية؛ ‎0٠‏ يتان (001) طيف ‎(M+H)" :EKA A‏ -١.ه‏ ‎Yov Jal‏ هيدرويوديد-1<7-فنيل-17-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[1<-(؛-‏ أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-إندوليل (5) ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)aminomethyl]-indol-5 -yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- Veo‏ ‎methoxycarbonylethyl)-amide-hydroiodide‏ ‎(gu SY) N= iN (1‏ كربونيل إثيل)-أميد لحمض ؛-نترو-بنزويك ‎4-Nitro-benzoic acid-N-phenyl-N-( 2-methoxycarbonylethyl amide‏ ‎pA 7‏ مع الترجيع مقدار بلغ ‎١1,7‏ غم )00 مول) ‎ga‏ حمض ؛ -نتروبنزويك ‎4-nitrobenzoic acid‏ في مقدار بلغ ‎٠‏ © مل من كلوريد ثيونيل ‎thionyl chloride‏ و؟ نقاط من ثنائي مثيل فورماميد ‎Saal dimethylformamide‏ بلغت ساعة. وبعدما فصل المذيب بالتقطير في خواء؛ أذيب المنتج الخام في مقدار بلغ ‎5١8‏ مل من رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ ‏وأضيف نقطة نقطة إلى محلول من 17-(7-مثوكسي كربونيل إثيل) أتيلين ‎N-(2-methoxycarbonylethyl)aniline Yo‏ بمقدار بلغ ‎YA‏ غم ).+ مول) في رباعي هيدروفوران ‎oY‏
Vay ‏مل‎ £Y ‏بمقدار بلغ‎ triethylamine ‏مل وثلاثي إثيل أمين‎ Yoo ‏بمقدار بلغ‎ tetrahydrofuran ‏مزيج‎ lila ‏مول). وبعد تقليبه لمدة بلغت ساعة عند درجة حرارة الجو المحيط»‎ ©7(
CO ya Jo" & gethyl acetate ‏من أسيتات إثيل‎ Ja YO ‏التفاعل باستخدام مقدار بلغ‎
VE ‏بلغ تركيزه‎ saline solution ‏مل مسن محلول ملحي‎ ٠٠١ ‏باستخدام مقدار بلغ‎ silica gel ‏(على هلام السليكا‎ residue ‏وبعدما فصل المذيب بالتقطير واستتشرب الركاز‎ © ‏على زيت لونه أصفر تم‎ dia Za «(methylene chloride ‏بالتصويل باستخدام كلوريد مثيلين‎ ‏تجميده ببطء.‎ ‏غم )++ )7 من القيمة النظرية)؛‎ THT ‏معدل الإنتاج:‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ tsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ +, TY Re Aad (Y:©+ ‏بنسبة-‎ methylene chloride/methanol ‏كلوريد مثيلين/ميثانتول‎ ١ lg Jim pial ‏لحمض‎ ad ‏ب) 27-فنيل-0<-("-مثوكسي كربونيل إثيل)‎ 4-Amino-benzoic acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)amide ‏كربوتيل‎ gm Sa V) NN ‏ملي مول) من‎ TY) ‏غم‎ YY ‏مرج مقدار بلغ‎ 4-nitro-benzoic acid-N-phenyl-N-(2- Sys ji 5 ‏إشيل) أميد لحمض 4 -نثر‎ ‏باستخدام مقدار‎ methanol ‏في مقدار بلغ مل من ميثانول‎ methoxycarbonylethyl)-amide Vo 0 ‏عند‎ charcoal ‏نباتي‎ aad ‏بنسبة بلغت + )7 محمول على‎ palladium ‏بلغ ؟ غم من بلاديوم‎ ‏وتقطير‎ filtration ‏بلغ ؟ بار لمدة بلغت ¥ ساعات. وبعد ترشيح‎ hydrogen ‏ضغط هيدروجين‎ ether ‏مل من الإيثشر‎ ٠٠١ ‏مزيج التفاعل باستخدام مقدار بلغ‎ Jule cual distillation ‏وتمسّت مفاعلة المنتج المتبلور أبيض اللون بشكلٍ إضافي مباشرة.‎ ‏غم )798 من القيمة النظرية)؛‎ VAT ‏معدل الإنتاج:‎ Ye ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,70 Re dad )1:٠4 ‏بنسبةج‎ methylene chloride/ethanol ‏كلوريد مثيلين/إيثانول‎ ‏#-غنيل-:<-(7-مثوكسي كربونيل إثيل) أميد لحمض ؟-مثيل-7-ثيومثيل-إندوليل‎ (a ‏(©)-كربوكسيليك‎ ‎o.Y
Vay 2-Methyl-3-thiomethyl-indol-5-yl-carboxylicacid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)- amide ‏ملي مول) من آ<-فنيل-17-(7-مثوكسي كربونيل‎ Y) ‏أذيب مقدار بلغ 73,8 غم‎ 4-amino-benzoic acid-N-phenyl-N-(2-methoxy | ‏إثيل) أميد ا لحمض ؟ -أمينو-بنزويك‎ 3 y—— methylene chloride ‏مل من كلوريد مثيلين‎ 8٠5١ ‏في مقدار بلغ‎ carbonylethyl)amide ٠ ‏ومبُزج خلال مدة بلغت 0 دقيقة مع هيبوكلوريت ثلاثي‎ a Vom ‏إلى درجة حرارة بلغت‎
MJ. Mintz ‏عن إم. جيه. مينتز‎ ela ‏محض_سّّر حديثاً (انظر ما‎ tert.butylhypochlorite ‏بيوتيل‎ ‏وقثلسب المزيج‎ (YAS ‏ص‎ © alas) ‏العمود‎ (Organic Synthesis ‏ومعاوتيه؛ في مجلة‎ ‏ومن ثم أضيف مثيل ثيوأسيتون‎ a Vom ‏عند درجة حرارة بلغت‎ oC dela ‏لمدة بلغت‎
Odie ‏ملي _مول) في كلوريد‎ VY) ‏متطاارطاء_بمقدار بلغ 9,47 غم‎ acetone Ve ‏دقائق وتمّت مواصلة التقليب‎ ٠١ ‏بمقدار بلغ 56 مل خلال مدة بلغت‎ methylene chloride ‏بمقدار‎ triethylamine ‏ساعة إضافية. ومن ثم أضيف مزيج من ثلاثي إثيل أمين‎ ١,© ‏لمدة بلغت‎ . ‏بمقدار‎ methylene chloride ‏ملي مول) في كلوريد مثيلين.‎ 9١ ‏بلغ ",17 مل )1,1 غم؛‎ ‏مل. وتُرك المزيج لمدة بلغت 0" دقيقة عند درجة حرارة بلغت -4لام ومن ثم‎ Yo ‏بلغ‎ ‏ببطء إلى درجة حرارة الجو المحيط طوال الليل. وبعد الغسل مرتين باستخدام مقدار‎ Lids ve ‏باستخدام كبريتات‎ lily geal ‏فصل الطور‎ old ‏مل من‎ or ‏بلغ‎ ‏على مادة لابلورية‎ dala lsd ‏وبعد إزالة المذيب في‎ sodium sulfate ‏الصوديوم‎ َ ‏(على هلام السليكا‎ chromatography ‏بواسطة الاستشراب‎ purification ‏لونها أبيض بعد تنقيتها‎ ethyl acetate/petroleum ‏بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل/إيثر بترولي‎ tsilica gel .)17:7 ‏بنسبة< 8:7 إلى‎ ether +» ‏غم )719 من القيمة النظرية)؛‎ 774,١ ‏معدل الإنتاج:‎ ‏511:0؛ بالتصويل باستخدام مزيج من‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ 24 Re ‏قيمة‎ ‎(V+) ‏بنسبة-‎ ethyl acetate/petroleum ether ‏أسيتات إثيل/إيثر بترولي‎ ‏قمصتمتت (تخخت7)‎
PAY = (M) ‏طيف الكتلة:‎ ve o.Y vat ‏د ) ت1-فنيل-7<-(7-مثوكسي _كربونيل إثيل) أميد لحمض ١-ثث-بيوتوكسي كربوتيل-؟-‎ ‏مثيل-إندوليل (©)-كربوكسيليك‎ 1-tert-Butoxycarbonyl-2-methyl-indol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- methoxycarbonylethyl)-amide ‏كربونيل إثيل)‎ (po Aa VN HN ‏مقدار بلغ 4,5 غم (17 ملي مول) من‎ of ٍ: 2-Methyl-3-thiomethyl-indol-5- ‏أميد لحمض 7-مثيل-7-ثيومثيل-إندوليل (©)-كربوكسيليك‎ ‏مل من‎ ٠١ ‏في مقدار بلغ‎ yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide
Raney nickel ‏ملغم من نيكل راني‎ ١560 Mea ‏ملزج مع مقدار بلغ‎ cethanol ‏إيثاتول‎ ‏لمدة بلغت ساعتين عند درجة حرارة الجو المحيط (بطريقة مماثلة لتلك‎ TL Td,
Organic ‏ومعاوتيه؛ في مجلة‎ 7.6. Gassman ‏عن بيه. جي. غاسمان‎ ela Lad ‏المذكورة‎ ٠١ ‏ص )10( ومن ثم رشح المزيج وأزيل المذيب في‎ 1 Aaa ‏؛‎ ١ ‏العمود‎ Synthesis ‏في‎ i ‏عليه بهذه‎ Jha ta ‏غم من المنتج الخام الذي‎ A ‏خواء. وأذيب مقدار بلغ‎
Tas «absolute ‏صبرف‎ tetrahydrofuran ‏مل من رباعي هيدروفوران‎ ٠٠١ ‏مقدار بلغ‎ ‏ومقدار بلغ‎ dimethylaminopyridine ‏بيريدين‎ si ‏من ثنائي مثيل‎ pale 19560 ‏مع مقدار بلغ‎ 4 pyrocarbonate ‏ملي_مول)_من_بيروكربونات ثنائي-ثث بيوتيل‎ YY) 4 vo ‏م. ومن ثم فصل المذيب‎ ٠ ‏وقثلسّب لمدة بلغت 1,5 ساعة عند درجة حرارة بلغت‎ ‏هلام السليكا‎ Je) chromatography ‏ونثقسئي المنتج الخام بواسطة الاستشراب‎ la ‏في‎ ‎ethyl acetate/petroleum Js fis ‏بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل/إيثر‎ silica gel 01 ٠: 4 ‏بنسبة-‎ ether ‏غم (98/ من القيمة النظرية)‎ ٠١ ‏معدل الإنتاج:‎ Yo ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏قيمة ب1: € ,+ (بالاستشراب على هلام السليكا‎ (V:¥ ‏بنسبة-‎ ethyl acetate/petroleum ether ‏أسيتات إثيل/إيثر بترولي‎ ‏ه) ا<-فنيل-7<-(7-مثوكسي كربونيل إثيل) أميد لحمض 7-[3-(؛-سيانو فنيل) أمينو‎ ‏مثيل]-إندوليل (5)-كربوكسيليك‎ o.Y
٠١5 2-[N-(4-cyanophenyl)aminomethyl -indol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- methoxycarbonylethyl)-amide ‏ملي مول) من 7<-فنيل-17-(7-مثوكسي كربوتيل‎ A) ‏أذيب مقدار بلغ 7,58 غم‎ (4) ‏إثيل)-أميد لحمض ١-ثث.بيوتوكسي كربوتيل-7-مثيل-إندوليل‎ 1-tert. butoxycarbonyl-2-methyl-indol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl- ‏كربوكسينليك‎ ° ‏مل من رباعسي كلوريد‎ ٠ ‏فني_مقدار بلغ‎ N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide - ‏مزج مع مقدار بلغ 1,0 غم ) 4ه ملي مول) من‎ «carbon tetrachloride ‏الكربون‎ ‏ملغم من آزوثتائي‎ Yo ‏و مقدار بلغ‎ N-bromo-succinimide ‏برومو-سكسيتيميد‎ ‏وسفن مع الترجيع لمدة بلغت ,7 ساعة. ومن‎ azobisisobutyronitrile ‏أيزوبيوتيرونتريل‎ ‏بكربونات الصوديوم الحمضية‎ filtrate ‏الراشح‎ Gale ‏ثم رشح المحلول الدافئ».‎ 0٠ ‏المشبعة وجٌُفُّف باستخدام كبريتات الصوديوم‎ sodium hydrogen carbonate ‏المشبعة‎ ‎“BN ‏مل من‎ 5١ ‏المنتج الخام في‎ cud ‏صدتله. وبعد تقطير المذيب‎ sulfate
A) ‏غم‎ ٠.١ ‏منزج مع‎ (N-ethyl-diisopropylamine ‏ثنائفسي أيزوبروبيل أمين‎ ‏وسغٌن مع الترجيع لمدة‎ 4-aminobenzonitrile ‏ملي مول) من 4 -أمينو بتزوتنترزريل‎ ‏عليه بواسطة‎ Jala ‏ساعة. وأزيل المذيب بالتقطير في خواء ونقتّي الركاز الذي‎ 1, ve ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(على هلام السليكا‎ chromatography ‏الاستشراب‎ ‏بنسبة- 5:1 إلى‎ ethyl acetate/petroleum ether (gd 3 jy ‏أسيتات إثيل/إيثشسر‎ ْ AY) ‏غم (770 من القيمة النظرية)؛‎ ١ ‏معدل الإنتاج:‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ 7١ ‏قيمة ب8:‎ ve .)٠:١ ‏بنسبة<ح‎ ethyl acetate/petroleum ether ‏أسيتات إثيل/إيثر بترولي‎ ‏و) ا<-فنيل-77-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[34-(؟ -ثيوكربامويل‎ : ‏فنيل) أمينو مثيل]-إندوليل (5)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-(4-thiocarbamoyl-phenyl)aminomethyl]-indol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-
IE 2-methoxye arbonylethyl}-amide Yo oO.
yas ‏ملي مول) من 17-فنيل-17-(7-مثوكسي كربوتيل‎ TF) ‏أذيب مقدار بلغ 1,0 غم‎ -)١( ‏إثيل)-أميد لحمض 7-[1<-(؟-سيانو فنيل) أمينو مثي_ل]-إندوليل‎ 2-[N-(4-cyanophenyl!)aminomethyl]-indol-5-yl-carboxylic acid-N- ‏كربوكسيليسك‎ ‏مساترزج‎ xylene ‏مل من زيلين‎ ٠ ‏في مقدار بلغ‎ phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide ‏ومقدار‎ potassium carbonate ‏غم (7,7 ملي مول) من كربونات البوتاسيوم‎ ١.46 ‏مع مقدار بلغ‎ © methyl p-toluenesulphonate ‏مل (7,7 ملي مول) من بارا-تولوين كبريتونات مثيل‎ ١,5 ‏بلغ‎ ‏مع الترجيع لمدة بلغت ؛ ساعات. ومن ثم أضيفت نفس المقادير من كربونات‎ dy ‏مرة ثانية‎ methyl toluenesulphonate ‏وتولوين كبريتونات مثيل‎ potassium carbonate ‏البوتاسيوم‎ ‎acetone ‏المزيج مع الترجيع طوال الليل. ورشّح وغلُسل باستخدام أسيتون‎ Tb ‏وبعد تركيز الراشح الذي حتصل عليه بهذه الكيفية؛ — الركاز الذي حصل عليه‎ Ye : silica gel ‏هلام السنيكا‎ le) chromatography ‏بواسطة الاستشراب‎ ‏بالتصويل باستخدام مسزيج من أسيتات إشيلإ]إيفسر‎ ‏إلى 7:7). وأذيب الإندول الذي‎ 5:١ ‏بنسبة-‎ ethyl acetate/petroleum ether ‏بتقترولمتي‎ ‏عليه (معدل‎ Joa" ‏الذي‎ N-methylated indole N ‏أضيف له مجموعة مثيل عند ذرة‎ pyridine ‏مل من البيريدين‎ Yo ‏من القيمة النظرية) في مقدار بلغ‎ LE) ‏غم؛‎ ١14 ‏الإنتاج:‎ ve triethylamine ‏مل (1,777 ملي مول) من ثلاثي إثيل أمين‎ ١.7397 ‏مع مقدار بلغ‎ 7 Say ‏عليه‎ data ‏إلى المحلول الذي‎ hydrogen sulphide ‏ومن ثم إضافة غاز كبريتيد الهيدروجين‎ ‏عبشر‎ nitrogen ‏تم تمرير النتروجين‎ lag £,0 ‏بهذه الكيفية. وبعد مرور مدة بلغت‎ ‏المذيب بالتقطير ونشثقشي الركاز الذي‎ Jal dy ‏دقيقة؛‎ ٠0 ‏محلول التفاعل لمدة بلغت‎ tsilica gel ‏هلام السليكا‎ le) chromatography ‏عليه بواسطة الاستشراب‎ ala ve methylene chloride/ethanol ‏بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثينين/إيقانول‎
AYA ‏إلى‎ ٠:44 ‏بنسبة-‎ ‎- ‏معدل الإنتاج: 0,7 غم (747 من القيمة النظرية)؛‎ (0+ +1) 15 54١ = (M+H)" EKA ‏طيف الكتلة‎ vo o.Y
ا ‎(M+Na)"‏ = 577 ز) هيدرويوديد ‎(oS Sam Y) N= N‏ كربونيل إثيل) أميد لحمض ١-مثيل-1[1-7<-(؛-‏ أميدينو فنيل) أمينو مثيل]-إندوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)aminomethyl]-indol-5-yl-carboxylic _ acid-N-phenyl-N-(2-‏ ‎methoxycarbonylethyl)-amide-hydroiodide °‏ ثيب مقدار بلغ ‎٠#‏ غم )1+ ملي مول) من #-فنيل-1-(1-مثوكسي كربونيل إليل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-<-(؛‏ -ثيوكاربامويل)-فنيل) أمينو مثيل]-إندوليل (ه)- كربوكسيليك.ك ‎1-methyl-2-[N-(4-thiocarbamoyl)-phenyl)aminomethyl]-indol-5-yl-‏ ‎carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide‏ في مقدار بلغ ‎٠١‏ مسل من الأسيتون ‎acetone‏ بالإضافة إلى مقدار بلغ ‎١78‏ مل ‎VY)‏ ملي ‎(Use‏ من يوديد مثيل ‎methyl‏ ‏186 وقننتب لمدة بلغت ساعتين عند درجة حرارة ‎gall‏ المحيط. ومن ثم فصل : المذيب بالتقطير ‎Ty‏ المنتج بالإضافة إلى مقدار بلغ ‎١‏ غم من أسيتات الأمونيوم ‎ammonium acetate‏ في مقدار بلغ ‎VY‏ مل من الإيثانول ‎ethanol‏ و مقدار بلغ © ‎Cpt Ja‏ كلوريد مثيلين ‎mehylene chloride‏ لمدة بلغت ‎٠١‏ ساعة عند درجة حرارة بلغت 40 م. ‎Vo‏ ومن ثم فصل المذيب بالتقطير في خواء ونقسشي الركاز الذي ‎Jala‏ عليه بواسطة . الاستشراب ‎sie) chromatography‏ هلام السليكا ‎gel‏ 168:؛ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول ‎methylene chloride/ethanol‏ بنسبةح ‎٠:9‏ إلى ‎.)٠:4‏ ‏معدل الإنتاج: 85 من القيمة النظرية؛ بطملاويتاين ‎(£AY,0A)‏ ‎٠‏ قيمة ‎١,7 Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول ‎methylene chloride/ethanol‏ بنسبة- ‎٠:4‏ + نقطة واحدة من حمض الأسيتيك ‎(acetic acid‏ طيف الكتلة ‎§Af = (M*H) EKA‏ : ‎o.Y‏
ىا المثال ‎١٠8‏ ‏هيدروكلوريد-17-فنيل-17-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[<-(؛-‏ أميديتو فنيل) أمينو مثيل]-ثيينو ‎[YY]‏ إيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)aminomethyl]-thieno[2.3-d}imidazol-5-yl-carboxylic 2610-‏ ‎N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethy!)-amide-hydrochloride 0‏ أ) هيدروكلوريد مثوكسي أسيتات إيمينو إثيل ‎Iminoethyl methoxyacetate hydrochloride‏ ‎Sr‏ محلول من مثوكسي أسيتونتريل ‎methoxy acetonitrile‏ بمقدار بلغ ¥0,0 غم ‎٠‏ )000 مول) في إيثانول ‎ethanol‏ بمقدار بلغ 74 مل ‎YT)‏ غم؛ 00+ ‎(Use‏ وثنائي إثيل إيشر ‎diethyl ether‏ بمقدار بلغ ‎7١‏ مل صرف إلى درجة الصفر المثوي وأضيف مقدار بلغ ‎YY,0‏ غم ‎١,17(‏ مول) من غاز كلوريد الهيدروجين ‎hydrogen chloride‏ خلال مدة بلغت ساعة واحدة؛ وعند الانتهاء من إضافة الغاز. فصل ناتج التفاعل بالتبلور. ولإكمال الترسيب ‎«precipitation‏ أضيف مقدار بلغ ‎٠١١‏ مل من ‎ALD‏ إثيل إيفثر ‎diethylether‏ ‎needles iY) clad, ve‏ غير الملونة بالترشيح. معدل الإنتاج: 776,4 غم ‎7AT)‏ من القيمة النظرية)؛ درجة الانصهار: ‎١4-117‏ م. ب) ؛-هيدروكسي مثيل-7-مثوكسي مثيل-إيميدازول ‎4-Hydroxymethyl-2-methoxymethyl-imidazole‏ ‎OA 9‏ مزيج من هيدروكلوريد-مثوكسي أسيتات إيمينو إثيل ‎iminoethyl‏ ‎methoxyacetate-hydrochloride‏ بمقدار بلغ 7,76 غم (70 مول)؛ ‎SEY‏ هيدروكسي أسيتون ‎1,3-dihydroxyacetone‏ مقدار بلغ ‎VA‏ غم (70© مول) وأمونيا سائلة ‎liquid ammonia‏ بمقدار بلغ ‎٠0‏ مل إلى درجة حرارة بلغت 18م لمدة بلغت “؟ ساعات في محمّ موصد ‎autoclave‏ لشب عند ضغط بلغ ‎YY‏ بار ‎bar‏ (بطريقة مماثلة لتلك المذكورة ‎Lad‏ جاء عن ‎Ye‏ بيه. دزيرون ‎P.Dziuron‏ ومعاونيه؛ في مجلة ‎cArchpharm.‏ مجلد ‎١7 ١٠‏ ص ولا ‎VE‏ 4م).
ومن ثم أزيلت الأمونيا ‎ammonia‏ وأضيف مقدار بلغ ‎٠٠١‏ مل من كلوريد مثيلين ‎methylene‏ ‎chloride‏ وفصل الراسب أبيض اللون المتشكّل بالترشيح ‎Jule‏ باستخدام كلوريد مثيلين ‎methylene chloride‏ وبخّر الراشح ‎TS filtrate‏ الركاز الذي ‎Joa ta‏ عليه بواسطة الاستشراب ‎chromatography‏ (على أكسيد الألومنيوم ‎J ails aluminium oxide‏ ° باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثاتول ‎methylene chloride/ethanol‏ بنسسبةدح ‎١٠١:١‏ ‏إلى ‎(Ye:he‏ 1 معدل الإنتاج: ‎YTV‏ غم (4 74 من القيمة النظرية)؛ قيمة ‎ET IR,‏ ,+ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول ‎methylene chloride/ethanol‏ بنسبةح ‎)٠:1‏ ‎CHioN,O, 0٠‏ (١.7؟١)‏ طيف الكتلة ‎VEY =(M)" {EKA‏ : ج) ؛-هيدروكسي مثيل-7-مثوكسي مثيل-١-مثيل-إيميدازول ‎lo‏ شكل مزيج بنسبة بلغت ‎١‏ مع 5©-هيدروكسي مثيل-7-مثوكسي مثيل-١-مثيل-إيميدازول‏ ‎4-Hydroxymethyl-2-methoxymethyl-1-methyl-imidazole as a 1:1 mixture with 3-‏ ‎hydroxymethyl-2-methoxymethyl-1-methyl-imidazole Vo‏ ‎mil‏ مزيج من ؛-هيدروكسي مثيل-7-مثشوكسي مثيل إيميدازول ‎4-hydroxymethyl-2-methoxymethylimidazole‏ بمقدار يلغ ‎/,1١‏ غم )04 ملي ‎(Js‏ ‏هيدروكسيد بوتاسيوم ‎potassium hydroxide‏ على شكل مسحوق بمقدار بلغ ‎3,٠0‏ غم ‎OF)‏ ملي مول) ويوديد مثيل ‎methyl fodide‏ بمقدار بلغ 7,4 مل (55, ملي مول) إلى درجة حرارة © بلغت ١٠م‏ في مقدار بلغ ‎٠٠١‏ مل من ثنائي مثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ لمدة بلغت ؛ ساعات (بطريقة مماثلة لتلك المذكورة ‎Lad‏ جاء عن أي. سنكلير ‎I Sinclair‏ ومعاونيه؛ في مجلة ‎J.Med.Chem.‏ مجلد 34 ص ‎٠ )م١ 185 16١‏ ومن ثم فصل المذيب بالتقطير في خواء ونقسي المنتج الخام بواسطة الاستشراب العمودي ‎column chromatography‏ (على أكسيد الألومتيوم ‎aluminium oxide‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول ‎methylene chloride/ethanol Ye‏ بنسبة-ح 4 إلى :هه ( . | : ‎o.V‏
ف معدل الإنتاج: ‎١‏ غم (8/ من القيمة النظرية؛ باستخدام مزيج بنسبة بلغت ‎1:١‏ من ‎(Tg ya‏ الموضعيين ‎«(regioisomers‏ ‎١77 IR, dad‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول ‎methylene chloride/ethanol‏ بنسبة- ‎)٠:٠5‏ ‎٠‏ -د) ©-كلورو-؟-هيدروكسي مثيل-7-مثوكسي مثيل-١-مثيل-إيميدازول‏ ‎5-Chloro-4-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-1-methyl-imidazole |‏ ‎A‏ مزيج بنسبة بلغت ‎1:١‏ من 4-هيدروكسي مثيل-7-مثوكسي مثيل-١-‏ مثيل إيميدازول ‎4-hydroxymethyl-2-methoxy methyl-1-methyl-imidazole‏ و © -هيدروكسي مثيل - ؟7-مثوكسسي مثيسل- ١-مثيل‏ - إيميدازول ‎5-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-‏ ‎Lmethyl-imidazole | ٠‏ بمقدار بلغ 7,لا غم )£9 ملي مول) و177-كلورو -سكسينيميد ‎N-chloro-‏ ‎succinimide‏ بمقدار بلغ ‎VY‏ غم )00 ملي ‎(Use‏ إلى درجة حرارة بلغت ١م‏ في مقدار بلغ ‎EA‏ مل من غليكول اثيلين أحادي إثيل إيثر ‎ethylene glycol monoethylether‏ مقدار بلغ ‎7٠١‏ ‏< مل من ديوكسان ‎dioxan‏ لمدة بلغت ‎٠١‏ ساعات. ومن ثم فصل المذيب بالتقطير في خواء ‎i‏ ‏| ونقٌّي المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎le) chromatography‏ هلام السليكا ‎silica gel‏ ‎١‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول ‎=u methylene chloride/ethanol‏ 1:49 إلى ‎)٠١:٠‏ للحصول على المركب المسمى في العنوان في صورة زميرية نقية. َ معدل الإنتاج: 7,4 غم (777 من القيمة النظرية)؛ قيمة ‎١.460 IR,‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول ‎methylene chloride/ethanol‏ بنسبةح 1:19) ‎vs‏ ه) #-كلورو-؛ -فورميل-7-مثوكسي مثيل-١-مثيل-إيميدازول‏ ‎5-chloro-4-formyl-2-methoxymethyl-1-methyl-imidazole‏ ‏أذيب مقدار بلغ 3,4 غم ‎VA)‏ ملي مول) من ©-كلورو-؟-هيدروكسي مثيل-؟- مثوكسي مثيل-١-مثيل‏ - إيميدازول ‎5-chloro-4-hydroxymethyl-2-methoxymethyl-1-methyl-‏ ‎imidazole‏ في مقدار بلغ ‎٠٠١‏ مل من كلوريد مثيلين ‎methylene chloride‏ و أضيف مقدار بلغ 1 ‎Yo‏ غم من ثنائي أكسيد المنغنيز ‎manganese dioxide‏ مرتين (مقدار بلغ إجمالي ‎٠,٠4‏ مول) على ‎o.Y‏
Yo ‏ساعتين. وبعد مرور مدة بلغت ؛ ساعات؛ فصل المكون غير ض‎ gia ‏فترتين بلغت كل‎ ‏وأزيل المذيب وتمت مفاعلة المنتج الخام بشكلٍ إضافي بدون‎ «zed iL inorganic ‏العضوي‎ ‏أية 15 إضافية.‎ ‏من القيمة النظرية)؛‎ FAR) ‏غم‎ 7,٠ ‏معدل الإنتاج:‎ ‏501:8؛ بالتصويل باستخدام مزيج من‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١.44 ‏م قيمة م8:‎ (1:0 6 ‏بنسبةح‎ methylene chloride/ethanol ‏كلوريد مثيلين/إيثانول‎ ‏7-د] إيميدازوليل )©( كربوكسيلات إثيل‎ .١[ ‏و) ١-مثيل-مثوكسي مثيل-ثيينو‎
Ethyl 1-methyl-2-methoxymethyl-thieno[2.3-d]imidazol-5-yl-carboxylate ethyl ‏ملي مول) من ثيوغليكولات إثيل‎ VY ‏غم؛‎ 7,١( ‏مل‎ ٠,9 ‏أضيف مقدار بلغ‎
Baa "asa sodium ethoxide ‏نقطة نقطة إلى محلول إثوكسيد الصوديوم‎ thioglycolate Ve ethanol ‏في 10 مل من الإيثانول‎ (sodium ‏ملي مول من الصوديوم‎ VY ‏ملغمء‎ ١ ‏(من‎ ‏وبعد التقليب لمدة بلغت ساعة واحدة عند درجة حرارة الجو المحيط» أضيف مقدار بلغ‎
BV md Be ‏غم (,4 ملي مول) من ©-كلورو-؟-فورميل-؟-مثوكسي‎ 5 ‏مل‎ Yo ‏في مقدار بلغ‎ S-chloro-4-formyl-2-methoxymethyl-1-methyl-imidazole ‏إيميدازول‎ ‏إلى درجة حرارة بلغت 0“ م (بطريقة‎ el old ‏الصصُرف‎ ethanol ‏._من الإيثانول‎
Chem. Soc. Perkin ‏ومعاونيه؛ في مجلة‎ B. Iddon ‏مماثلة لتلك المذكورة فيما جاء عن بي.أيدون‎ ‏19497م). وبعد مرور © ساعات؛ فصل المذيب بالتقطيرء وأذيب‎ VEOV ‏ص‎ (Trans. 1 ‏وغنشسل باستخدام‎ methylene chloride ‏مل من كلوريد مثينين‎ 5٠ ‏الركاز في مقدار بلغ‎ ‏مل‎ Yo ‏الطور المائي مرة أخرى باستخدام مقدار بلغ‎ Julep ‏مل من الماء.‎ Yo ‏مقدار بلغ‎ ‏ومن ثم جثشفّئت الأطوار العضوية بعد مزجها‎ methylene chloride ‏.من كلوريد مثيلين‎ ٠ ‏وبعد إزالة المذيب في خواء؛ نقتي المنتج‎ sodium sulphate ‏باستخدام كبريتات الصوديوم‎ column chromatography ‏الخام الذي حخصل عليه بواسطة الاستشراب العمودي‎ ‏«#««ن«نصبله؛ بالتصويل باستخدام كلوريد مثيلين‎ oxide ‏(بالاستشراب على أكسيد الألومنيوم‎ ٍ . (methylene chloride ‏من القيمة النظرية)ء‎ E71) ‏غم‎ ١ ‏الإنتاج:‎ dae vo o.Y
YoY ‏بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد‎ silica gel ‏(على هلام السليكا‎ +, EA Ry ‏قيمة‎ ‎(Y:©+ =u methylene chloride/ethanol ‏مثيلين/إيثانول‎ ‎(Yo£,¥)) C,HiN,0,8
Yoo = (M+H)" ‏طيف الكتلة:‎
YYV = (M+Na)* ° au 51 S(0) ‏مثيل-ثيينو [07©-د] إيميدازوليل‎ aS firm Y =) ‏حمض‎ (5 1-Methyl-2-methoxymethyl-thieno[2.3-d]imidazol-5-yl-carboxylic acid ‏بلغ‎ sodium hydroxide ‏أضيف مقدار بلغ © مل من محلول هيدروكسيد الصوديوم‎ [FY] ‏عياري نقطة نقطة إلى محلول من ١-مثيل-"-مثوكسي مثيل-ثيينو‎ هزيكرت‎ ethyl 1-methyl-2-methoxymethyl-thieno[2.3-d}imidazol-5- ‏إيميدازوليل )0( كربوكسيلات إثيل‎ ١ ‏وقنشنتشب‎ ethanol ‏بمقدار بلغ 0,58 غم ( 4 ملي مول) في إيتانول‎ yl-carboxylate ‏المزيج لمدة بلغت ساعتين عند درجة حرارة الجو المحيط. ومن ثم فصل المذيب بالتقطير في‎ ٠ ‏مل من‎ ٠١ ‏خواء؛ وأذيب الركاز في مقدار بلغ © مل من الماء وغُسل باستخدام مقدار بلغ‎ ‏وحمُض الطور المائي باستخدام مقدار بلغ 7 مل من‎ diethylether ‏ثنائي إثيل إيثشر‎ ‏إلى درجة الصفر‎ ST ‏بلغ تركيزه ؟ عياري؛‎ hydrochloric acid ‏حمض هيدروكلوريك‎ Ve ‏المترسبة بالترشيح.‎ erystals ‏المثوي وفُصلت البلورات‎ (hl ‏من القيمة‎ OY) ‏غم‎ ٠6 ‏معدل الإنتاج:‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١7١ Re Aad
Laan ‏بضع نقاط من‎ + ١:9 ‏بنسبة-‎ methylene chloride/ethanol ‏كلوريد مثيلين/إيثانول‎ (acetic acid ‏الأسيتيك‎ Y. (YY1,Y3) ‏قري‎ ‎"7 - (M) ‏طيف الكتلة:‎ ‏ح) 7-فنيل-7<-(7-مثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7؟-مثوكسىي مثيل-‎ )*( ‏ثيينو [7.7-د]-إيميدازوليل‎
‎1-Methyl-2-methoxymethyl-thieno[2.3-d]imidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-‏ ‎methoxycarbonylethyl)-amide‏ ‎Glas z —a‏ 0 من حمض ١-مثيل-؟7-مثوكسي‏ مثيل- كيينو ]¥.7+[ إيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-methoxymethyl-thieno[2.3-d}imidazol-5-yl-‏ ‎carboxylic acid ٠‏ بمقدار بلغ 0,+ غم (7,7 ملي مول) في كلوريد مثيلين ‎methylene chloride‏ بمقدار بلغ ‎٠١‏ مل مع مقدار بلغ 1.0 مل )0 غمء؛ ‎YY‏ ملي مول) من كلوريد ثيونيل ‎Gg thionyl chloride‏ مع الترجيع لمدة بلغت ‎٠١‏ دقيقة؛ وأثناء ذلك أذيبت المادة الصلبة تدريجياً. وبعد تقطير ‎distillation‏ المكونات السائلة؛ أذيب المنتج الخام مرتين إضافيتين في كلوريد مثيلين ‎methylene chloride‏ وبعد إزالة المذيب مرة إضافية؛ أذيب كلوريد الحمسض ‎Ye‏ الخام ‎crude acid chloride‏ مقدار بلغ ‎٠‏ مل من رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ ‏وأضيف نقطة نقطة إلى مزيج ‎aS aT) Nn‏ كربونيل إثيل) أنيلين ‎N-(2-methoxycarbonylethyl)aniline‏ بمقدار بلغ ‎١,547‏ غم )¥ ¥ ملي مول) ومن ثلاثي إثيل ‎triethylamine (pal‏ بمقدار بلغ 0.97 مل )11 ملي مول) في رباعي هيدروفوران ‎triethylamine‏ بمقدار بلغ ‎Ve‏ مل. وبعد مرور مدة بلغت ‎١١‏ ساعة من ‎lil‏ عند درجة
‎ve‏ حرارة بلغت ‎caer‏ أزيل المذيب ‎TE‏ المنتج الخام الذي حشصل عليه بواسطة الاستشراب ‎sic) chromatography‏ هلام السيلكا ‎gel‏ 1::8:؛ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/ إيثانول ‎methylene chloride/ethanol‏ بنسبةح + + ‎Yi)‏ ( 0 معدل الإنتاج: ‎+N‏ غم (79797 من القيمة النظرية)؛ قيمة ,8: ‎EY‏ ,+ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من
‏© | كلوريد مثيلين/إيثانول ‎methylene chloride/ethanol‏ بنسبةح ‎)٠:١4‏ ‏ط) 7١-فنيل-1-(7-مثوكسي‏ كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-(1-؛-سيانو‏ فنيل أمينو مثيل)-ثيينو ‎Y]‏ 57[ إيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-(N-4-cyanophenylaminomethyl)-thieno[2.3-d]imidazol-5-yl-carboxylic acid-N-‏
‎phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide ‎o.Y
١5 boron tribromide ‏أضيف مقدار بلغ 7,1 مل من محلول ثلاثي بروميد البورون‎ ‏نقطة نقطة عند‎ methylene chloride ‏جزيئي في كلوريد مثيلين‎ ١ ‏ملي مول) بلغ تركيزه‎ 7.,5( ‏كربوتيل إأيل)-أميد‎ (eS am) NEN ‏ض درجة حرارة بلغت #أم إلى محلول من‎ -)١( ‏7-مثوكسي مثيل-ثيينو [7؛7-د] إيميدازوليل‎ -ليثم-١‎ aaa] 1-methyl-2-methoxymethyl-thieno[2.3-d]imidazol-5-yl-carboxylic acid-N- ‏كربوكسيليسك‎ ° ‏ملي مول)في‎ AA) ‏غم‎ +, VY ‏بمقدار بلغ‎ phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide ‏مل. وبعد مرور مدة بلغت‎ 7١ ‏بمقدار بلغ‎ methylene chloride ‏كلوريد مثيلين‎ ‏ساعة من التقليب عند درجة حرارة الجو المحيط» غسُسل المزيج باستخدام مقدار بلغ‎ VY saturated sodium ‏مل من محلول كربونات الصسوديوم الحمضية المشبعة‎ ٠٠ ‏أزيل الطور العضوي بالفصسل؛ جشفشف باستخدام كبريتسات‎ ¢hydrogen carbonate ١ ‏مل من 7<-إثيل-‎ VE ‏الراشح مع مقدار بلغ‎ 52a ‏ورشّح.‎ sodium sulphate ‏الصوديوم‎ ‏غم (7,14 ملي مول)‎ ٠,47 ‏و مقدار بلغ‎ Nethyl-diisopropylamine ‏ثنائي أيزوبروبيل أمين‎ methylene chloride ‏ومن ثم أزيل كلوريد مثيلين‎ -4-aminobenzonitrile ‏من 4 -أمينو بنزونتريل‎ - ‏م لمدة‎ #٠ ‏بالتقطير في خواء؛ سحن الركاز الذي حشصل عليه إلى درجة حرارة بلغت‎ ‏بلغت ساعة واحدة ومن ثم فصل المذيب المتبقي بالتقطير في خواء. وبعد الاستشراب‎ vo ‏بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد‎ silica gel ‏(على هلام السليكا‎ chromatography ‏على زيت‎ dala (TAY ‏إلى‎ ١:54 ‏بنسبة-ح‎ methylene chloride/ethanol ‏مثيلين/إيثانول‎ ‏لونه أصفر تم تجميده ببطء.‎ ‏من القيمة النظرية)‎ LEY) ‏غم‎ ٠,77 ‏معدل الإنتاج:‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,745 Rp ‏قيمة‎ Ye ‏بضع نقاط من الأمونيا‎ + ٠:5. ‏بنسبة-‎ methylene chloride/ethanol ‏كلوريد مثيلين/إيثانول‎ (ammonia - ؛[-10[-7-ليثم-١ ‏ي) هيدروكلوريد-»<-فنيل-7-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏إيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ [VX] ‏أميدينو فنيل) أمينو مثيل]-ثيينو‎ +
م ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)aminomethyl]-thieno[2.3-d]imidazol-5-yl-carboxylic acid-‏ ‎N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‏لب مقدار بلغ 748 غم ‎A)‏ ملي مول) من 7<-فنيل-7<-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-((1-؛‏ -سيانو فنيل أمينو مثيل)-ثيينو ]7[ ° إيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-(N-4-cyanophenylaminomethyl)-thieno{2.3-‏ ‎dJimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide‏ في مقدار بلغ ‎٠‏ مل من إيثانول ‎ethanol‏ مشبع مع كلوريد الههدروجين ‎hydrogen chloride‏ لمدة بلغت © ساعات عند درجة الصفر المثوي ‎Ady‏ ومن ثم عند درجة حرارة الجو المحيط إلى أن لم يكن من الممكن الكشف عن وجود أية مواد أولية ‎Adal starting material‏ الاستشراب بطبقة ‎٠‏ رقيقة ‎layer chromatography‏ عنطاء ومن ثم فصل المذيب بالتقطير عند درجة حرارة حمنام قصوى بلغت 78م. وأذيب الركاز الزيتي في مقدار بلغ £0 مل من ‎ethanol J SY)‏ المصسشرف ومتُُزج مع مقدار بلغ ‎1١١‏ غم من كربونات الأموتيوم ‎ammonium‏ ‎carbonate‏ وبعد مرور مدة بلغت ‎YA‏ ساعة؛ فصل المذيب بالتقطير في خواء ونقشي المنتج الخام بواسطة الاستشراب ‎chromatography‏ (على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل ‎١‏ باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/ايثانول ‎methylene chloride/ethanol‏ بنسبة- ‎٠:9‏ إلى ‎Vi‏ ‏معدل ‎iz WY)‏ 7/597 من القيمة التظرية؛ ّ ‎€,1Y) CasHaeNOsS |‏ + ©( قيمة +8: ‎YY‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثانول ‎methylene chloride/ethanol‏ بنسبة- 8 + بضع نقاط من حمض 7 الأسيتيك ‎(acetic acid‏ طيف الكتلة ‎(M+H)" :EKA‏ = 0.0 ‎Yig= (M+H+Na)++‏ المثال ‎١٠4‏ : هيدروكلوريد-17-فنيل-1<7-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد-لحمض ١-مثيل-‏ 4-1-7 - ‎ve‏ أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-ثيينو ‎XY]‏ 7[ إيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ض ااال
Ya 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)aminomethyl]-thieno{2,3-d]imidazol-5-yl-carboxylic acid-
N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ‏من هيدروكلوريد-‎ ١ ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ Ta Ta ‎٠‏ #-فنيل-<-(7-لثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[<-(4-أميدينو‏ فنيل) أمينو مقيل]-ثيينو ‎[FX]‏ إميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎L-methyl-2-‏ ‎[N-(4-amidinophenyl)aminomethyl]-thieno[2,3-d]imidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-‏ ‎(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ومحلول هيدروكسيد الصوديوم ‎sodium hydroxide‏ ‎yo‏ معدل الإنتاج: ‎JAC‏ من القيمة النظرية : 5 ميتي )£1,017( : قيمة ‎IR,‏ 77 (بالاستشراب معكوس الطور ‎reversed phase‏ على هلام السليكا من نوع آر بيه ‎¢silica gel RP-8‏ بالتصويل باستخدام ميثانول ‎methanol‏ + محلول ملحي بلغ تركيزه 0( ‎vo‏ طيف الكتلة فغتة: ‎(M+H)"‏ جالإلاع ‎(M+Na)‏ = £44 ‎Yo. = (M+2Na)"™‏ المثال ‎٠٠6١‏ ‏هيدروكلوريد-77-فنيل-27-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد-لحمض ١-مثيل-3-[20-(؟-‏ ‎vo‏ أميدينو فنيل) ثيو مثيل] كينوكسالينون (7)-1-يل-كربوكسيليك ‎1-Methyl-3-[N-(4-amidinophenyl)thiomethyl]-quinoxalin-2-on-6-yl-carboxylic acid-N-‏ ‎phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‏أ) 7-فنيل-24-(؟-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-1-7<-(؟‏ -سيانو فنيل) ثيو ‎ve‏ مثيل]-كينوكسالينون (7)-7-يل-كربوكسيليك ا
لا ‎1-Methyl-3-[N-(4-cyanophenyl)thiomethyl]-quinoxalin-2-on-6-yl-carboxylic acid-N-phenyl-‏ ‎N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide‏ ‏سحن محلول من #-فنيل-<-(7-مثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ٠-أمينو-؛‏ -مثيل أمينو-بنزويك ‎3-amino-4-methylamino-benzoic acid-N-phenyl-N-(2-‏ ‎methoxycarbonylethyl)-amide °‏ بمقدار بلغ 7,5 غم ( 7 ملي ‎(de‏ و ‎swt JY‏ فنيل) ثيو-؟-أكسو-بروبيونات إثيل ‎VE aie‏ غم )01 ملي مول) إلى الغليان في مقدار بلغ ‎5٠‏ مل من إيثانول ‎ethanol‏ لمدة بلغت ‎7١‏ دقيقة. وبعد إزالة المذيب؛ ‎ial) (TE‏ الخام بواسطة الاستشراب ‎chromatography‏ (على هلام السليكا ‎gel‏ 50168؛ بالتصويل باستخدام كلوريد مثيلين ‎(methylene chloride‏ ‎٠‏ معدل الإنتاج: ‎١,76‏ غم )760 من القيمة النظرية) ‎Lad‏ ب8: 77+ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎fslica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا +121011/2:0/دندمسصه ‎=i‏ 0 1:10:4) ب) هيدروكلوريد-7+-فنيل-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[1<-(؟-‏ أميدينو فنيل) ثيو مثيل]-كينوكسالينون (7)-7-يل-كربوكسيليك ‎1-Methyl-3-[N-(4-amidinophenyl)thiomethyl]-quinoxalin-2-on-6-yl-carboxylic acid-N- Ve‏ ‎phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‎ma ta‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎١‏ من 7<-فنيل-<-(؟- : إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[70-(‏ -سيانو فنيل) ثيومثيل]-كينوكسالينون (7)-7-يل-كربوكسيليك ‎1-methyl-3-[N-(4-cyanophenyl)thiomethyl]-quinoxalin-2-on-6-yl-‏ ‎carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ٠‏ وحمض هيدروكلوريك إيثاتولي ‎cethanolic hydrochloric acid‏ إيثاتول ‎ethanol‏ وكربونات الأموتيوم ‎.ammonium carbonate‏ معدل الإنتاج: 777 من القيمة النظرية؛ قمتجتلمه )2€¥,1¢( : ‎Yo Re dad‏ ,+ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ‎Yo‏ أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا ‎ethyl acetate/ethanol/ammonia‏ بنسبةح + ‎(e:£0:0‏ 0 ‎o.Y‏
YA of = (M+H)" :EKA ‏طيف الكتلة‎ ol = (M+Na)*
YY ‏المثال‎ ‏هيدروكلوريد-17-فنيل-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)- أميد-لحمض 7-مثيل-7-[1-(؛-‎ ‏7-آ] بيريدينيل (")-كربوكسيليك‎ .١[ ‏م أميدينو فنيل) إثيل]-إيميدازو‎ 3-Methyl-2- [2-(4-amidinophenyl)ethyl] -imidazo[ 1.2-a]pyridin-7-yl-carboxylic acid-N-phenyl-
N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ‏أ) <-فنيل-<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ©-مثيل-7-[7-(؟-سيانو فنيل)‎ كيليسكوبرك-)٠7( ‏بيريدينيل‎ [FTO] ‏إثيل]-إيميدازو‎ ٠ 3-methyl-2-[2-(4-cyanophenylethyl]-imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl-carboxylic _acid-N-phenyl-
N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide -؛(-7[-7-ليثم-٠ ‏غم )1,£ ملي مول) من حمض‎ ٠,6 ‏مقدار بلغ‎ Gale 3-methyl-2-{2-(4- ‏بيريدينيل (7)-كربوكسيليك‎ [YO] وزاديميإ-]ليثإ‎ (J si ‏من ؟-برومو-‎ Jan) cyanophenyl)ethyl]-imidazo {1,2-a]pyridin-7-yl-carboxylic acid Ve ‏و 7-أمينو‎ 4-bromo-1-(4-cyanophenyl)-1-penten-3-one 0) نونيتنب-١ ‏فتيل)-‎ Shut )- ١ ‏بطريقة مماثلة لتلك‎ methyl 2-aminopyridine4-carboxylate ‏بيريدين-؛ -كربوكسيلات مثيل‎
Chem. ‏ومعاونيه؛ في مجسلة‎ Yikatsura ‏عن واي. كاتسورا‎ ela ‏المذكورة فيما‎ ‏1997م) في مقدار بلغ 10 مل من كلوريد‎ ٠478-1474 ‏ص‎ fe ‏مجلد‎ Pharm. Bull ‏إلى الغليان لمدة بلغت ساعة إلى أن ذاب كلياً. وبعد فصل‎ "aus thionyl chloride ‏ثيونيل‎ Ye ‏في مقدار بلغ‎ acid chloride ‏بالتقطيرء أذيب كلوريد الحمض‎ thionyl chloride ‏كلوريد الثيونيل‎ ‏بدون أية تنقية إضافية ومزج عند درجة الصفر المئوي مع‎ pyridine ‏مل من البيريدين‎ ٠ (dd ‏كربونيل‎ SHY) N ‏غم (7,© ملي مول) من‎ ١ ‏مقدار بلغ‎ أنيليين ‎.N-(2-ethoxycarbonylethyl)-aniline‏ وبعد مرور ساعة واحدة؛. فصل المذيب ‎ve‏ بالتقطير وأذيب الركاز في مقدار بلغ ‎Vo‏ مل من كلوريد مثيلين ‎cmethylene chloride‏ الا
‎Ju‏ باستخدام مقدار بلغ ‎١6‏ مل من حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ بلغ تركيزه ‎١‏ عياري ‎Gali la‏ باستخدام كبريتات الصوديوم ‎.sodium sulphate‏ وبعد تقطير ‎distillation‏ المذيب واستشرابه ‎Je) chromatography‏ هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيثشسانول ‎methylene chloride ethanol‏ بنسبة- صفر إلى ‎VAI °‏ حالصل على زيت لونه بني. معدل الإنتاج: ‎٠,448‏ غم (4 77 من القيمة النظرية)؛ قيمة بع: آلا (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل/إيثاتول/أمونيا ‎):٠:4 6 =u ethyl acetate/ethanol/ammonia‏ ب) هيدروكلوريد-27-فنيل-1<7-(؟"-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-مثيل-7-[7-(1- ‎٠‏ أميدينو فنيل) إثيل]-إيميدازو ‎[IY]‏ بيريدينيل (7)-كربوكسيليك ‎3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[1.2-a]pyridin-7-yl-carboxylic acid-N-phenyl-‏ ‎N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‎Tun Ca‏ 5 بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎١‏ من ‎CH) N=dEN‏ إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ©#-مثيل-7-[7-(+-سيانو فنيل) إثيل)-إيميدازو [1. 7- ‎[I Ve‏ بيريدينيل ‎(V)‏ كر بوكسيليك ‎3-methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo[ 1 2-a]pyridin-7-‏ ‎many yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ هيدروكلوريك ايثاتوتي ‎«ethanolic hydrochloric acid‏ إيثانول ‎ethanol‏ وكربونات الأموتيوم ‎ammonium‏ ‎.carbonate‏ ‏معدل الإنتاج: 7767 من القيمة النظرية؛ ‎CoHyN:O5 0٠‏ (4571) ‎YY Re dad‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎gel‏ 501:8؛ بالتصويل باستخدام مزيج من أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا ‎ethyl acetate/ethanol/ammonia‏ بنسبة-ح + 5:49:16 ( طيف الكتلة ‎£9A = (MH) EKA‏ : ‎o.Y‏
١١67 ‏المثال‎ ‏هيدروكلوريد-7<-فنيل-14-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-مثيل-7-[7-(4-‎ كيليسكوبرك-)١7( ‏أميدينو فنيل) إثيل]-إيميدازو [١.7-أ] بيريدينيل‎ 3-Methyl-2-{2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[ 1.2-a] pyridin-7-yl-carboxylic acid-N-phenyl-
N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride 0 ‏من هيدروكلوريد-‎ ١ ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ pun Ta ‏7-مثيل-7-[7-(؟ -أميدينو‎ Ga aad ديمأ-)ليثإ ‏ت<-فنيل-1<7-(7-إثوكسي كربونيل‎ 3-methyl-2-{2- ‏بيريديتيل (7)-كربوكسيليك‎ [FY] ‏إثيل]- إيميدازو‎ (Jud (4-amidinophenyl)ethyl}-imidazo[1,2-a]pyridin-7-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- ١ sodium hydroxide ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ٍ |ّ -solution - ‏معدل الإنتاج: 7/957 من القيمة النتظرية؛‎ ( £14,00 ) Cy:H,-N;0, ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏على هلام السليكا‎ MYL) Re ‏قيمة‎ ve )5:45:5 + =u ethyl acetate/ethanol/ammonia ‏أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا‎ ‏غلا‎ (M+H)" : EKA ‏طيف الكتلة‎ £4Y = (M+Na)"
Yvo,v = (m+2m)"
YELY = (M+H+Na)"™" Ye
Yov,y = (M+2Na)" ١١ Jad ‏ثنائي هيدروكلوريد-7<-فنيل-7<-[(70-إثوكسي كربونيل إثيل-17-مثيل)- 7-أمينو إثيل]-أميد‎ ‏لحمض ١-مثيل-7-[-(؟-أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ ‏وال‎
Yi 1-Methyl-2-[N-(4-amidinopheny!)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- phenyl-N-[(N-ethoxycarbonylethyl-N-methyl)-2-aminoethyl]-amide-dihydrochloride ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ©؟د من 17-فنيل-7<-‎ Tua Ta ونايس-؟(-2-7-ليثم-١ ‏كربونيل إثيل-<-مثيل)-؟-أمينو إثيل]-أميد لحمض‎ SAN) ٠ 1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)- ‏فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميداز وليل (*)-كر بوكسيليك‎ aminomethyl}-benzimidazol-5-yl-carboxylic ~~ acid-N-phenyl-N-[(N-ethoxycarbonylethyl-N- cethanolic hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك إيثاتولني‎ aes 5 methyl)-2-aminoethyl]-amide .ammonium carbonate ‏وكربونات الأموتيوم‎ ethanol J gly ‏معدل الإنتاج: 780 من القيمة النظرية؛‎ . ٠ (e22,¥) CyHsN;0; ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ dsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١.7 ‏؛‎ Re ‏قيمة‎ ‎ِ )٠: 4 =. dichloromethane/methanol ‏كلوروميثان/ميثانول‎ ‏أل‎ = (M+H)" : EKA ‏طيف الكتلة‎
YA A = (M+H+Na)™ vo
YYAA = (M+2H)" : ١١4 ‏المثال‎ ‎CaO ‏هيدروكلوريد-77-فنيل-78-[(14-هيدروكسي كربونيل إثيل-1<-مثيل)-7-أمينو‎ ‏لحمض ١-مثيل-10-7-(©-أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- Y. phenyl-N-[(N-hydroxycarbonylethyl-N-methyl)-2-aminoethyl]-amide-hydrochloride ‏ثنائي‎ ge YU ‏المثال‎ (Spe past ‏خهلضشر بطريقة مماثلة لطريقة‎ ‏إثيل]-أميد لحمض‎ gud Y= (Jae N=) ‏هيدروكلوريد-17-فنيل-7<-[(10-إثوكسي كربونيل‎ ‏مثيل]-بنزيميداز وليل (*)-كربوكسيليك‎ ونيمأ-)لينق_ونيديمأ-؟(-<0[-7-ليثم-١‎ ve o.Y
1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl ‏ومحل_سول‎ -N-[(N-ethoxycarbonylethyl-N-methyl)-2-aminoethyl]-amide-dihydrochloride
هيدروكسيد الصوديوم ‎-sodium hydroxide‏ معدل الإنتاج: 7.79 من القيمة النظرية؛ 0 وورلبيتتري (8717,1) قيمة ‎EF Ry‏ + (بالاستشراب معكوس؛ ‎reversed phase shall‏ على هلام السليكا من نوع ‎J‏ ‎tsilica gel 20-18 VA-ay‏ بالتصويل_ باستخدام مزيج من الميثانول/محلول ملحي ‎methanol/saline solution‏ بلغ مائي تركيزه 70 بنسبة- £21 ( طيف الكتلة ‎OYA = (M+H)" : EKA‏ ‎Yve,1 = (M+H+Na)"" ve‏ ‎AREA (M+2H)"‏ المثال ‎١١65‏ ‏هيدروكلوريد-1<7-فنيل-17-(7-هيدروكسي-ع--بروبيل)-أميد لحمض ‎N= Y=)‏ )= أميدينو قنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- yo‏ ‎ phenyl-N-(3-hydroxy-n-propyl)-amide-hydrochloride‏ ‎Tala‏ _من 2 ‎sd (doe SAT) NUN‏ لحمض ١-مثيل-7-[7-(©-أميدينو‏ فنيل)-أميتو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl Y-‏ ‎-N-(3-benzyloxy-n-propyl)-amide-hydrochloride‏ =( طريق الهدرجة ‎hydrogenation‏ فوق بلاديوم محمول على فحم نباتي ‎palladium/charcoal‏ (بنسبة بلغت + )7( عند ضغط بلغ © بار من الهيدروجين ‎hydrogen‏ وعند درجة حرارة الجو المحيط. ٍ معدل الإنتاج: ‎7.6١‏ من القيمة النظرية؛ ‎Yo‏ تايان )£07,1( ض ‎o.Y‏
YAY
J ‏على هلام السليكا من نوع‎ reversed phase ‏(بالاستشراب معكوس الطور‎ ١70 (Re ‏قيمة‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ميثانول/محلول ملحي مائي‎ tsilica gel RP-18 ١8-هيب‎ )٠:5 ‏بلغ تركيزه 7.0 بنسبة-ح‎ methanol/saline solution gov = (M+H)" : EKA ‏طيف الكتلة‎
Yeo = (M+H+Na)"™ ° 4 YU ‏المثال‎ ‎-<:(-4[-[-7-ليثم-١ ‏-(7-بيريديل)-<-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏ع-هكسيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-y!- carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide ١ -١ ‏من ب(‎ YT ‏حْنض_ُر بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ em N) EN Tdi) ‏بيريديل)-<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏هكسيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl}-aminomethyl}-benzimidazol-5-yl- Vo
Mw Seas ‏ومحلول‎ carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide -sodium hydroxide ‏ا الصوديوم‎ ‏معدل الإنتاج: 7597 من القيمة النظرية؛‎ (244,Y) ‏و0ملابيتتي‎ ‏5:108؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ + TY Re ‏قيمة‎ Yo ( ٠:4 ‏بنسبةح‎ dichloromethane/methanol ‏كلو روميثان/ميثانول‎
Ta = (M+H)" : EKA ‏طيف الكتلة‎ ٍ Yi) = (M+H+Na)"™
Yeo A= (M+2H)"™
YYY,A = (M+2Na)"" vs
Oo.
YY ‏المثال‎ ‎me N) EIN Y mde) ‏»-فنيل-21-(7-هيدروكسي-ع--بروبيل)-أميد الحمض‎ ‏هكسيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carboxylic acid-N-phenyl-N-(3-hydroxy-n-propyl)-amide a “Ndi N ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 110 من‎ ja” = -عه-171(-51-31[1-7-ليثم-١ ‏*-بنزيلوكسي<-ع.بروبيل) -أميد لحمض‎ ) —(0) ds Jas fhe ‏هكسيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو‎ 1-methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]- ‏كربوكسيليك‎ ye ‏بواسة عملية‎ benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(3-benzyloxy-n-propyl)-amide catalytic debenzylation ‏نزع البنزيل الحفزية‎ : ‏معدل الإنتاج: 777 من القيمة النظرية؛‎ ّ ‏بطملامتتيي (1ر546)‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ tsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ 0,795 Read ١٠ )٠:5 ‏بنسبةح‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثاتول‎ 0 oho = (M+H)" : EKA ‏طيف الكتلة‎ ‏.ا‎ (M+H+Na)"™
Tay = (M+Na)" ١68 JEN 7 -؟-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-<-(7-فلوروفنيل)-177-(7-إثوكسي كربونيل إثيل) أميد لحمض‎ ‏[-(؟ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3- fluorophenyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride vo e.Y
Yio -”(- ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثشال #*؟د من‎ y= um Ts -؛(-1-؟-ليثص١ ‏فلوروفنيل)-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل) أميد لحمض‎ -)١( ‏سيانو فتيل)- أمينو مثيسل]بتزيميدازوليل‎ 1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyli]-benzimidazol-5-yl- ‏كربوكس_ينتنيك‎ ‏وحمض هيدروكلوريك‎ carboxylic acid-N-(3-fluorophenyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide | © ‏وكربونات أمسونيوم‎ ethanol J $l ‏«تامصقطاء؛‎ hydrochloric acid ‏إيتثانولتي‎ ‎.ammonium carbonate ‏معدل الإنتاج: 757 من القيمة النظرية؛‎ (1 ( ‏ب0ملويتاين‎ ‏511:60؛ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,7١ ‏قيمة ب8:‎ ٠ (Y:© ‏بنسبةح‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثانول‎ ‏اه‎ = (M+H)" : EKA ‏طيف الكتلة‎ : ‏الال‎ = (M+H+Na)"™ ya ‏المثال‎ ‎-؟-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-7<7-(؟؛ -فلوروفنيل)-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل) أميا لحمض‎ ve ‏[<-(؟-أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*5)-كربوكسيليك‎ 1 Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(4- fluorophenyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ~£)N ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال #؟د من‎ ya ~ a 7 ‏فلوروفنيل)-14-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-؟-<-(؟-سيانو فنيل)-‎ 1-methyl-2-[N- ‏أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل ()-كربوكسينليك‎ (4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(4-fluorophenyl)-N-(2- cethanolic hydrochloric acid ‏وحمض هيدروكلوريك إيثانوتي‎ ethoxycarbonylethyl)-amide .ammonium carbonate ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol ‏إيثانول‎ Yo o.Y
Yili ‏معدل الإنتاج: 7.480 من القيمة النظرية؛‎ )5131( ‏م0متتويتاث‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ tsilica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,79 :5, ‏قيمة‎ ‎(1:0 ‏بنسبة-‎ dichloromethane/methanol ‏كلوروميثان/ميثانول‎ ‎oY = (M+H)" : EKA ‏طيف الكتلة‎ ٠
YY. = (M¥H#Na)" : ١١7١ ‏المثال‎ ‎-؟(-<0[-7-ليثم-١ ‏<-(©-فلوروفنيل)-1-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3- ٠١ fluorophenyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide ‏من هيدروكلوريد-‎ YU ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ juno -١ ‏-(*-فلوروفنيل)-7-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏مثيل-7-[0<-(؟-أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميداز وليل (*)-كربوكسيليك‎ vo 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3- ‏ومحلول هيدروكسسيد‎ fluorophenyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride .sodium hydroxide ‏الصوديوم‎ ‏معدل الإنتاج: 7597 من القيمة النظرية؛‎ (£AA,0) Ca6HasFNGO; v.
SE ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١٠7 :1+ ‏قيمة‎ ‎)٠:4 ‏بنسبة*‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثانتول‎ ‎: ‏4م‎ = (M+H)" : EKA ‏طيف الكتلة‎ 5١١ = ‏“(متصي)‎ ‎| Yay = (M+2Na)™ Yo o.Y
YAY
١١7١ ‏المثال‎ ‎-:(-10[-7-ليثم-١ ‏»<-(ء؛-فلوروفنيل)-3-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3- fluorophenyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide ° ‏ساس‎ —— ee ‏ا‎ eee. ‏من‎ ١ ‏لطريقة تحضير مركب المثال‎ 4 Blas ‏بطريقة‎ pCa a ‏كربوتيل إثيل)- أميد لحمض‎ SY) IN (Jp tT) NLS pe -)١( ‏فتيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل‎ ونيديمأ-؟(-2[-7-ليثم-١‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinopheny!)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- ‏كربوكسيليسسسك‎ Ve ‏ومحلول‎ carboxylic acid-N-(3-fluorophenyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride .sodium hydroxide ‏هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏من القيمة النظرية؛‎ LAY ‏معدل الإنتاج:‎ (€AA,©) ‏بممتتبيتامن‎ ‎SE ‏11::8؛ بالتصويل باستخدام مزيج من‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ Ve ‏قيمة ب8:‎ ve ( ٠: 4 =i. dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثاتول‎ ‎EAS = (M+H)" : EKA ‏طيف الكتلة‎ oy) = (M+Na)" ‏لاي‎ = (M+2Na) ١١77 ‏المثال‎ Y. -؛(-10[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-18-فنيل-27-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏أميدينو -7-مثوكسي-فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2 -[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2 -ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride o.Y
عا ‎Tua Ta‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المقثال *؟د من - فنيل-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[<-(؛-سيانو-؟-‏ ‎dca‏ مثيل]-بنزيميدازونيسل ()- كربوكسي ليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide °‏ وحمسشض هيدروكلوريك إيثانولي ‎cethanolic hydrochloric acid carbonate‏ إيشانول ‎ethanol‏ وكربونات الأمونيوم ‎ammonium carbonate‏ معدل الإنتاج: 7889 من القيمة النظرية؛ ' بممللتامين (5741) ‎ye‏ قيمة ‎١١ Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلو روميثان/ إيثاتول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبةح ‎٠:4‏ ( طيف الكتلة ‎(M+H)" : EKA‏ = 579 ‎(M+H+Na)"™‏ = لال ‎Yo = (M+28)"‏ ‎yo‏ المثال ‎IVY‏ ‏-(7-بيريديل)-1-(7-إثوكسي كربونيل إثيل) أميد لحمض ١-مثيل-7-[-4[1-(4-0-‏ إثيل بنزويل أميدينو) فنيل]-أميتو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-[4-(N-4-ethylbenzoylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-‏ ‎carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ ‎Y.‏
CON ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 40 من‎ Ta a -؛(-:[-؟-ليثم-١ ‏بيريديل)-1<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)- أميد لحمض‎ -)١( ‏(أميدينو فنيسل)- أمينو مثي__ل]-بتزيميدازوليل‎ 1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl}-benzimidazol-5-y1- ‏كربوكسياليك‎ o.Y
ق٠‏ 1 ‎carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ وكلوريد ؛-إثيل ‎.4-ethylbenzoylchloride Jas‏ معدل الإنتاج: ‎NE‏ من القيمة النظرية؛ ميتم ‎(17Y,V)‏ ‎٠‏ قيمة ب8: 74ر١‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎ssilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/ميثانول ‎)٠:4 =a. dichloromethane/methanol‏ طيف الكتلة ‎EKA‏ : "(تتد) = 177 ‎YYV,A = (M+H+Na)"™‏ ‎net = (M+Na)"‏ ‎ye‏ المثال ‎١١76‏ ‎Y)N‏ بيريديل)-17-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحممض ‎“NJ EIN Y mdi)‏ بنزيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-[4-(N-benzyloxycarbonylamidino)phenyl] -aminomethyl}-benzimidazol-5-yl-‏ ‎carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ 0 ‎yaaa‏ بطريقة ‎Blas‏ لطريقة تحضير مركب المثال 90 من 87-(؟- بيريديل)-2-(7-إثوكسي_كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[2-(©-أميدينو_فتيل)-‏ أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل | (*)-كربوكسيليك | ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-‏ ‎aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-‏ ‎amide-hydrochloride Ye‏ وكلوروفورمات بنزيل ‎.benzy! chloroformate‏ معدل الإنتاج: 7.64 من القيمة النظرية؛ مممليتين (2177,1) قيمة ‎١7 Rr‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/ميثانول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبةح ‎٠:5‏ ( ‎vo‏ طيف الكتلة ‎(M+H)" : EKA‏ اع" ‎o.Y‏
١
YYAA = (M+H+Na)™ non = (M+Na)’ ١١758 Jad -؟-ونيديمأ-؟(-10[-7-ليثم-١ ‏«-فنيل-1-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل) أميد لحمض‎ ‏مثوكسي-فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ © 1 -Methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide ‏من‎ YY ‏بطريقة ممائلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ Tao ‏هيدروكلوريد-ا<-فنيسل- ا<-(7-لتوكسي كربونيل إيسل)-‎ ٠ ‏أمسيد لحمض ١-مثيل-7--(؟-أميدينو-؟-مثوكسي-فنيل)-أميفسو ض‎ ْ methyl 2-[N- ‏مثيل]-بنزيميدازوليل (*) كربوكسيلإإس-ك‎ (4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic ‏-الإصعطم-10-17مة‎ ‎sodium ‏ومحلول هيدروكسيد الصوديوم‎ N-(2-cthoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride hydroxide yo ‏من القيمة النظرية؛‎ VY ‏معدل الإنتاج:‎ ١ | )001( ‏متايه‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١,٠5 Re ‏قيمة‎ ‎)٠:4 ‏بنسبة-‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثانول‎ ‎0.) = (M+H)" : EKA ‏طيف الكتلة‎ x. 577 = (M+Na)’
YVY = (M+2Na)"™ oY
١١7١6 ‏المثال‎ ‎-[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-17-(7-بيريديل)-17-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ‏(؟-أميدينو-7-مثوكسي-فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ° -Y ‏من تح(‎ YO ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ pla Ta ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-؟7-[[<-(؛ -سيانو-؟"-‎ eS SY) NT (da -)١( ‏فنيسل)- أمينسو مثيسل]-بنزيميدازوليل‎ Sa 1-methyl-2-[N-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]- ‏كربوكسيليب____كك‎ ٠ ‏وحمصض‎ benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ‏وكربونات أمونيوم‎ ethanol ‏إيشانول‎ «ethanolic hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك ايثاتوتني‎ -ammonium carbonate ‏معدل الإنتاج: 7797 من القيمة النظرية؛‎ (6Y49,1) ‏ولتي‎ ٠
SUE ‏501168؛ بالتصويل باستخدام مزيج من‎ gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ ١٠5 Re ‏قيمة‎ ‎)٠: 4 ‏بنسبة-‎ dichloromethane/ethanol ‏كلوروميثان/إيثانول‎ ‎oY. = (M+H) : EKA ‏طيف الكتلة‎ ١١7١97 ‏المثال‎ ‎-؟(-<[-7-ليثم-١ ‏<-(7-بيريديل)-7<-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل) أميد لحمض‎ > © ‏أميدينو - 7-مثوكسي-فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2:pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide o.Y
‎yum Ca‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 77 من هيدروكلوريد- -(7-بيريديل)-1-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎ANY)‏ ‏(؟ -أميدين و - 7-مثوكسي-فنيل)-أمينو مثيل]-بتنزيميدازوليسل ‎-)١(‏ ‏كربوكسيايلسسسسك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyano-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide °‏ ومحلول هيدروكسيد الصوديوم ‎-sodium hydroxide‏ معدل الإنتاج: 7.7/8 من القيمة النظرية؛ ببابتامن ‎(eV)‏ ‏قيمة ‎١,17 IR,‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي ‎٠‏ | كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة- 4 ‎)٠:‏ ‎Cah‏ الكتلة ‎(M+H) : EKA‏ = 5.7 المثال م7١١‏ <-(7-بيريديل)-2-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل- ‎AN) INIT‏ بنزيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو -مثيل]-بنزيميدازوليل (*©)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-[4-(N-benzyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- Vo‏ ‎carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide‏ ‎ya ta‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ؛١٠٠‏ من <-(؟- بيريديل)-3-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-؟-[1-1؛-(2-‏ © | بنزيلوكسي كربونيل أميدينو) فتيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل ‎-)١(‏ ‏كر بوكسيليسك ‎1-methyl-2-[N-[4-(N-benzyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ ومحنول هيدروكسيد الصوديوم ‎.sodium hydroxide‏ معدل الإنتاج: 7267 من القيمة النظرية؛ ‎Yo‏ وتاي (لار١3)‏ لا
قيمة ‎١,77 Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎ssilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/ميثانول ‎dichloromethane/methanol‏ بنسبةح 1:9( ‎(M+H)" : EKA ASH Cah‏ حا ‎YA = (M+Na)”‏ ‎Nou = (M—H+2Na)’ 5‏ (تتصي) حي ‎(M+H+Na)"™"‏ 8ر١“‏ ‎YYo,v = (M+2Na)‏ المثال ‎١١79‏ ‎٠‏ هيدروكلوريد-71-فنيل-<-(7-بنزيلوكسي-ع-بروبيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[:1-(4-‏ أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinopheny!)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-‏ ‎phenyl-N-(3-benzyloxy-n-propyl)-amide-hydrochloride‏ ‎jm wa a‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎YO‏ من ‎“N= N‏ (”-بنزيلوكسي-ع-بروبيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[<-(4‏ -سيانو فنيل)-أمينو مثيل]- بنزيميداز وليل ()-كربوكسسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(3-benzyloxy-n-propyl)-amide‏ وحمسض هيدروكلوريك إيثانوتي ‎ethanol J 53 cethanolic hydrochloric acid‏ وكربوتات الأمونيوم ‎.ammonium carbonate Ye‏ معدل الإنتاج: ‎77١‏ من القيمة النظرية؛ تكن ‎£1,Y)‏ ©( قيمة ‎١,19 Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎ssilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/ إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة- ‎)٠:4‏ ‎vo‏ طيف الكتلة ‎(M+H)" : EKA‏ = اه ‎o.Y‏
‎YAo = (M+H+Na)"™"‏ المثال ‎YA‏ ‎apa sme eS ST) NN‏ لحمض ‎Np EINIY mdi)‏ هكسيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- 5‏ ‎carboxylic acid-N-phenyl-N-(3-benzyloxy-n-propyl)-amide‏ ‎SS‏ ‎a‏ "5 بطريقة ‎Allee‏ لطريقة تحضير مركب المثال ‎9٠0‏ من هيدروكلوريد- <-فنيل-11-(7-بنزيلوكسي-ع-بروبيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[[<-(؟‏ -أميدينو فنيل)- ‎٠١‏ أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-‏ ‎aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(3-benzyloxy-n-propyl)-amide-‏ ‎hydrochloride‏ وكلوروفورمات ع- هكسيل ‎.n-hexyl chloroformate‏ معدل الإنتاج: 7977 من القيمة التظرية؛ : نمت )9,£ ‎(TV‏ ‎vo‏ قيمة ‎ET Re‏ + (بالاستشراب على هلام السليكا ‎Ssilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبةح ‎)٠:5‏ ‏طيف الكتلة ‎yo = (M+H)" : EKA‏ 0 ‎via = (M+H+Na)™‏ ‎nay = (M+Na)’‏ ‎(M+K)" Y‏ = إلا ‎o.Y‏
YyYe
YAY ‏المثال‎ ‏هيدروكلوريد-37-(7-بيريديل)-3-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-مثيل-7-[7-‎ ‏إثيل]-إيميدازو [7.1-آ] بيريدينيل (")-كربوكسيليك‎ (Us ‏(-أميدينو‎ ‎3-Methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)ethyl]-imidazo[ 1.2-a]pyridin-7-yl-carboxylic acid-N-(2- pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ° ‏من‎ ١ ‏لطريقة تحضير مركب المثال‎ Bleak yh, nt ‏هيدروكلوريد-7<-(7-بيريديل)-11-(7-مثوكسي كربوتيل إثيل)-أميد‎ -)١( ‏بيريدينيل‎ [FY] ‏لحمض #-مثيل-7-[7-( -سيانو فنيل) إثيل]-إيميدازو‎ 3-methyl-2-[2-(4-cyanophenyl)ethyl]-imidazo[1.2-a]pyridin-7-yl- ‏كربوكسيليك‎ Ve ‏وحمسض‎ carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-methoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride ‏وكربوتات الأمونيوم‎ ethanol ‏إيثانول‎ «ethanolic hydrochloric acid ‏هيدروكلوريك إيثانوني‎ -ammonium carbonate . ‏من القيمة النظرية؛‎ FoF ‏معدل الإنتاج:‎ (£9A.09) CH3NO; ‏م‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من‎ ssica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ EY IR ‏قيمة‎ ‎)5: 45:5 ٠ =a ethyl acetate/ethanol/ammoni ‏أسيتات إثيل/إيثانول/أمونيا‎ £44 = (M+H)" : EKA ‏طيف الكتلة‎
YVY = (M+2Na)"™
YY = (M+H+Na)"™" Y.
Yo. = (m+2H)"
YAY ‏المثال‎ ‎-7(-<[-7-ليثم-١ ‏7-بيريديل)-21-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ (<7 ‏أميدينو -بيريدينيل (76))-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ ‏لال‎
1-Methyl-2-[N-(3-amidino-pyridin-6-yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide -_— ‏ا ااا ايانس‎ 7١ ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المفثال‎ 2 a -؟-ليثم-١ ‏م من 77-(7-بيريديل)-1<7-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ (°) ‏-(©-سيانو بيريدينيل. (1))- أمينو مثيبل]-بنزيميدازونيل‎ 1-methyl-2-[N-(3-cyanopyridin-6-yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- ‏كربوكسيليسك‎ ‏ومحلول هيدروكسيد‎ carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide .sodium hydroxide ‏الصوديوم‎ ‏معدل الإنتاج: 740 من القيمة النظرية؛‎ - ٠ )54977.,1( ‏مميطهت‎ ‏على هلام السليكا من نوع أر‎ reversed phase ‏(بالاستشراب معكوس الطور‎ ١,597 CR, ‏قيمة‎ ‏ملحي‎ Jslaof/methanol ‏بالتصويل باستخدام مزيج_ من ميثانول‎ Ssilica gel RP-8 Aan )1:١ ‏تركيزه 70 بنسبة‎ ‏لاذه‎ (MH): EKA ‏طيف الكتلة‎ 26
YAY ‏المثال‎ ‎-7-ليثم-١ ‏كبريتونيل أمينو كربونيل)-إثيل]-أميد لحمض‎ Gl) YIN (diner Y)-N ْ ‏[:1-3؛ -(7<1-هيدروكسيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-[4-(N-hydroxylamidino)phenyl}-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-[2-(methansulphonylaminocarbonyl)-ethyl]-amide Ye. -ليثم-١ ‏أ) <-(7-بيريديل)-<-7[1-(ميثان كبريتونيل أمينو كربونيل)-إثيل]-أميد لحمض‎ - ‏7-[0<-(؟ -سيانو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2- pyridyl)-N-{2-(methanesulphonylaminocarbonyl)-ethyl]-amide Yo o.Y
أذيب مقدار بلغ ‎Yor‏ غم )£00 ملي مول) من 7<-(7-بيريديل)-3-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[<-(؟-سيانو‏ فنيل)-أمينو متيل]-بنزيميدازوليل (*©)-كربوكس_يليك ‎1-methyl-2-[N-(4-cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-‏ ‎carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N~(2-hydroxycarbonylethyl)-amide‏ ومقدار بلغ آلا غم ‎Y)‏ ¢ © ملي مول) من كربونيل ثنائي إيميدازول ‎carbonyldiimidazole‏ في مقدار بلغ ‎Av‏ مل من رباعي هيدروفوران ‎Jakes tetrahydrofuran‏ بللغ © مل من ‎AB‏ مثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ وقللتب لمدة بلغت ‎٠‏ دقيقة عند درجة حرارة الجو المحيط ولمدة بلغت ساعتين عند درجة حرارة بلغت 90م . وبطريقة ‎Alles‏ علق مقدار بلغ 8 غم ‎A)‏ © ملي مول) من أميد لحمض ميثان كبريتونيك ‎methansulphonic acid amide‏ ‎٠‏ > ومقدار بلغ 74 غم ‎OA)‏ ملي مول) من هيدريد الصوديوم ‎sodium hydride‏ في مقدار بلغ ‎٠‏ مل من ثنائي مثيل فورماميد ‎dimethylformamide‏ وق ” 18 لمدة بلغت ساعتين عند : درجة حرارة الجو المحيط. ومن ثم أضيف هذا ‎Clad‏ عند درجة حرارة الجو المحيط إلى محلول رباعي هيدروفوران ‎tetrahydrofuran‏ وبعد مرور مدة بلغت ‎VY‏ ساعة عند درجة حرارة الجو المحيط» أضيف مقدار بلغ ‎5٠‏ مل من ‎da pal Leg ela‏ الحموضة إلى ‎A yo‏ واستتخلص المحلول ؛ مرات باستخدام كلوريد مثينلين ‎«methylene chloride‏ ‎Joh ci Td tay‏ العضوية باستخدام كبريتات الصوديوم ‎sodium sulphate‏ وبخرت. واستتششرب المنتج الخام على هلام السليكا ‎silica gel‏ (بالتصويل باستخدام مزيج من كلوريد مثيلين/إيتانول ‎methylene chloride/ethanol‏ بنسبة< ‎(V2 E+)‏ ومُسشزجت الأجزاء المرغوبة وبخشرت. ‎Jaa ٠‏ الإنتاج: ‎٠,١6‏ غم )£ 4 من القيمة النتظرية) يتاي )57,1( قيمة ‎١,727 IR,‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ض ثنائي كلوروميثان/ميثاتول ‎methane/methanol‏ 100 بنسبةح ‎.)٠:5‏ ‏ب) ؛7(2-بيريديل)-<-1؟-(ميثان كبريتوتيل ‎sd‏ كربونيل)-إثيل]-أميد لحمض ١-مثيل-‏ ‎ve‏ 0-7؛-(0-هيدروكسيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎o.Y‏
‎YYA :‏ ‎1-Methyl-2-[N-[4-(N-hydroxylamidino)phenyl]-aminomethyl] -benzimidazol-5-yi-carboxylic‏ ‎acid-N-(2-pyridyl)-N-[2-(methansulphonylaminocarbonyl)-ethyl]-amide‏ ‎Ja a‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير ‏ مركب المثال 973 من ‎“YN‏ ‏بيريديل)-3-[7-(ميثان كبريتونيل أمينو كربونيل)-إثيل]-أميد لحمض ١-مثيل-؟-‏ ‏م [<-(؛-سيانو_فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-methyl-2-N-(4-‏ ‎cyanophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-[2-(methane‏ ‎sulphonylaminocarbonyl)-ethyl}-amide‏ وهيدروكسيل أمين ‎-hydroxylamine‏ ‏ٍ معدل الإنتاج: ‎7١٠‏ من القيمة النظرية؛ ‎( 7 ) CasH,sN3 05S ‎١,70 Re AE ٠‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي ‏: كلوروميثان/إيثانول ‎dichloro methane/ethanol‏ بنسبة-ح ‎Y:V‏ + حمض أسيتيك جليدي ‎glacial‏ ‎acid‏ 00 بلغ تركيزه 01/) طيف ‎EKA Kl‏ : “(تحم) = هه ٍ ‎SAY = (M+Na)" ‎YAS ‏المثال‎ Ve -<[-7-ليثم-١ ‏هيدروكلوريد-7<-(7-بيريديل)-17-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ' ‏(©-أميدينو-ثيازوليل (7))-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-(5-amidino-thiazol-2-yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- (2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride
Y. -< ‏من‎ V0 ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ Ta to =O) NYU) ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ eS HY) NY) (0) Sms ‏سيانو -ثيازولي_ل (1١))-أمينو مثي_ل]-بنزيميداز‎ 1-methyl-2-[N-(5-cyano-thiazol-2-yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5- ‏كربوكسيليك‎ ‏اا‎
‎yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ ومحلول هيدروكلوريك إيثاتولي ‎«ethanolic hydrochloride‏ إيثانول ‎ethanol‏ وكربونات الأمونيوم ‎.ammonium carbonate‏ المثال ‎YA‏ ‏<-(؟-بيريديل)-17-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[<-(0-‏ ‎٠‏ أميدينو-ثيازوليل (7))-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-(5 _amidino-thiazol-2-yl)-aminomethyl] “benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-‏ ‎(2-pyridyl) -N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide‏ ما —- ‎Tn ta‏ بطريقة ممائلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎YT‏ من ‎٠‏ هيدروكلوريد-27-(؟-بيريديل)-2-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمسض ١-مثيل‏ 10-7 (*- أميدين م -ثيازوليل (7))-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل )0( كربوكسسيليسك ‎1-methyl-2-[N-(5-cyano-thiazol-2-yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-‏ ‎carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ ومحلسول هيدروكسيد الصوديوم ‎.sodium hydroxide‏ ‎ve‏ المثال ‎VAT‏ ‎Y) N75‏ بيريديل)-2-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[10-‏ ("-أميدينو-بيرازينيل (5))-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك . ‎1-Methyl-2-[N-(2-amidino-pyrazin-5-yl)-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-‏ ‎(2-pyridyl) N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ ‎Y.‏ ‎yma‏ بطريقة ممائلة ‎AG ll‏ تحضير مركب المثال ‎XO‏ من 7( 1-بيريديل)-27-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎NY m0‏ "سي انو بي راز ينيل (*))- أمينو مثيل]-بنزيميدازوليسل )0( كربوكسيليك ‎1-methyl-2-[N-(2-cyano-pyrazin-5-yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-‏ ‎o.Y‏
Yr. ‏وكلوريك‎ 0a ‏وحمض‎ carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide -ammonium carbonate ‏وكربونات الأمونيوم‎ ethanol ‏إيثانول‎ cethanolic hydrochloride ‏إيثانولي‎ ‏معدل الإنتاج: 7.19 من القيمة النظرية؛‎ (©+3,1) ‏و0ملابيتاين‎ ‏بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي‎ silica gel ‏(بالاستشراب على هلام السليكا‎ «YA :8, ‏قيمة‎ © ‏بنسبة- 1:4 + حمض أسيتيك جليدي‎ dichloromethane/methanol ‏كلوروميثان/ميثانول‎ ‎(7) ‏بلغ تركيزه‎ glacial acetic acid oY = (M+H)" : EKA ‏طيف الكتلة‎ 777,6 = (M+H+Na)"
YAY ‏المثال‎ ‎YN Td Ae) ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ pa) N-( it) N ‏أميدينو-بيرازينيل (©))-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[N-(2-amidino-pyrazin-5-yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N- ١ (2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide
Vo ‏من هيدروكلوريد-‎ YT ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال‎ 50 a Ta -؟(-[-7-ليثم-١ ‏-(7-بيريديل)-+-(؟-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ (0) ‏أمينو مثيل]-بتزيميدازوليل‎ -))١( ‏-بيرازيتيسل‎ dl 1-methyl-2-[N-(2-amidino-pyrazin-5-yl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- ‏كر بوكسيليك‎ ‏ومحجلول‎ carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride +٠ -sodium hydroxide ‏هيدروكسيد الصوديوم‎ ‏من القيمة النظرية؛‎ VY ‏معدل الإنتاج:‎ : (£YY,0) CyuH,3Ny0, o.Y
‏على هلام السليكا من نوع آر‎ reversed phase ‏(بالاستشراب معكوس الطور‎ +,00 Rp dad ‏1108:؛ بالتصويل باستخدام مزيج من محلول ملحي بلغ تركيزه ©.//ميثانول‎ gel 8-8 A=dy 6:2 ‏بنسبةح‎ saline solution/methanol ‏لا‎ = (M+H)" : EKA ‏طيف الكتلة‎ 691,1 = (M+H+Na)" 5 0: : YAA ‏المثال‎ ‎--ع-1(-؟[-7[-7-ليثم-١ ‏#<-فنيل-7<-[7-(111-تترازوليل (*))-إثيل]-أميد لحمض‎ ‏هكسيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-إثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ 1-Methyl-2-[2-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-ethyl]-benzimidazol-5-yl- carboxylic acid-N-phenyl-N-{2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl}-amide ٠١ ‏بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال 90 من 7<-فنيل-8-[؟-‎ Ln a ‏(*))-إثيل]-أميد لحمض ١-مثيل-7-[7-(؟-أميدينو فنيل)-إثيل]-‎ dad ED) 1-methyl-2-[2-(4-amidinophenyl)-ethyl]-benzimidazol- ‏بنزيميدازوليل )©( كربوكسيليك‎ ‏وكلوروفورمات ع--‎ 5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl]-amide Yo .n-hexy! chloroformate ‏هكسيل‎ ‎١84 ‏المثال‎ ‎-_ء-؟-يسكوثم-7(-10[-7-ليثم-١ ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ eS SY) NN ‏بنتوكسي كربونيل أميدينو-فنيل)-آمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ 1 “Methyl-2-[N-(2-methoxy-4-n-pentoxycarbonylamidino-phenyl)-aminomethyl- 7 benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ‏من‎ Ge ‏بطريقة ممائلة لطريقة تحضير مركب المثشال‎ 5 Tala ‏كربونيل إثيل)- أميد لحمض‎ aS HY) NSN pS ‏هيدر‎ ‏مثيسل]-بنزيميدازوليل‎ ونيمأ-)لينف-يسكوثم-7-ونيديمأ-؛(-<0[-7-ليثم-١‎ - o.Y
‎-methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl] dh Sa Se ( © )‏ 1 ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ وكلوروفورمات ع-بتتيل ‎.n-pentyl chloroformate‏ معدل الإنتاج: 7.87 من القيمة النظرية؛ © صللماين ‎(VEY,Y)‏ ‎١,0 4 Ry iad‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎Silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة- ‎)٠:4‏ ‏طيف الكتلة ‎ney = (M+H)" : EKA‏ ‎(M+H+Na)"™"‏ = م ‎y‏ المثال ‎Ya.‏ ‏<-فئيل-28-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[10-(4-ع-هبتيلوكسي‏ كربونيل أميدينو-7-مثوكسي-فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2- [N-(4-n-heptyloxycarbonylamidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl] -‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ 0 ‎jaa‏ بطريقة ممائلة لطريقة تحضير مركب المثال 960 من هيدروكلوريد-7<-فنيل-17-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎ANY =f)‏ (؟ - أميدينو-؟-مشوكسي-فنيل)-أمينو مثيل] بنزيميداز وليل (©) كربوكسيليسسك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl}-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride Ye.‏ وكلوروفورمات ع-هبتيل ‎ .n-hepty! chloroformate‏ معدل الإنتاج: ‎LA‏ من القيمة التظرية ‎(١ Ye A) C37Ha6NOs‏ ِ ‎١07 Re Aad‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي ‎Ye‏ كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة- ‎(Y:9‏ ‎o.Y‏
طيف الكتلة ‎TY = (M+H)" : EKA‏ ‎(M+H+Na)"™‏ = رلا ؟ المثال ‎١917‏ ‏<-(7-بيريديل)-2-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎eS $m) NY = Ji)‏ م كربونيل أميدينو-"-مثوكسي-فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل )0( 52 ‎la‏ ‎1-Methyl-2- [N-(4-ethoxycarbonylamidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl] -benzimidazol-5-‏ ‎yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide‏ ‎FU DUE 1 NESE NONLIN‏ لطريقة تحضير مركب المثال 90 من ‎٠‏ هيدروكلوريد”-7<-(؟-بيريديل)-0<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-‏ ‎٠‏ 7-[0<-(؛-أميدينو- 7-مثوكسي-فنيل)- أمينو مثيل] بنزيمبدازوليل ()- كربوكسيليهب_ك ‎1-methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride‏ وكلوروفورمات إثيل ‎.ethyl chloroformate‏ ‎Vo‏ معدل الإنتاج: ‎VEY‏ من القيمة النظرية؛ ‎+),V) C3iH3sN;06‏ 1( قيمة ‎١,44 Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبةد ‎(Y:9‏ ‏طيف الكتلة ‎(M+H)" : EKA‏ حال“ ‎¥IYA = (M+H+Na)™ Ye‏ ‎o.Y‏
المثال ‎١97‏ ‏-(1-بيريديل)-2-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[10-("-مثوكسي-‏ ‎oS fied‏ كربونيل أميدينو -فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-(2-methoxy-4-n-p entoxycarbonylamidino-phenyl)-aminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide °‏ ‎Tuma‏ بطريقة مماثلة لطريقة تحضير مركب المثال ‎9٠0‏ من هيدروكلوريد- ‎SS) Nd TN‏ كربونيل إثيل)-أميد لحمض ‎mde fu)‏ 1-17( - أميدينو- 7-مثوكسي -فنيل)-أمينسو مثيل].بنزيميداز وليل (ه)- ‎1-methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]- Ah Se S ١‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride :‏ وكلوروفورمات ‎.n-pentyl chloroformate Jifii——c‏ معدل الإنتاج: 7.77 من القيمة ‎Gig ail)‏ مط ‎(VEY,Y)‏ ‎Redd ١٠‏ 49 (بالاستشراب على هلام السليكا ‎silica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي كلوروميثان/إيثانول ‎dichloromethane/ethanol‏ بنسبة- ‎)٠:5‏ ‏طيف الكتلة ‎nee = (M+H)" : EKA‏ (منجتبي) = وب المثال 147
-؟(-<[-7-ليثم-١ ‏<(7-بيريديل)-<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ 0 ١١ —(0) ‏-ع-هبتيلوكسي كربونيل أميدينو-فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل‎ Eu ‏كربوكسيليك‎
1-Methyl-2 _[N-(2-methoxy-4-n-heptyloxycarbonylamidino-phenyl)-aminomethyl] - benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide } oY
كرف حنضسّر بطريقة ‎A Blas‏ لطريقة تحضير مركب المثال ‎4٠0‏ من هيدروكلوريد-7<-(؟-بيريديل)-7<-(7-إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-‏ 7-[1-(؛-أميدينو-7-مثوكسي-فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل )0(~ ‎1-methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]- & li uS gy S‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide-hydrochloride °‏ وكلوروفورمات ع- هيتيل ‎.n-heptyl chloroformate‏ معدل الإنتاج: 700 من القيمة النظرية؛ تمت (خر ‎21١‏ ‏قيمة ‎١,5 4 Re‏ (بالاستشراب على هلام السليكا ‎tsilica gel‏ بالتصويل باستخدام مزيج من ثنائي ‎Ve‏ كلوروميثان/إيثانول ‎(Y:9 =a. dichloromethane/ethanol‏ طيف الكتلة ‎(MH): EKA‏ - 77" : ‎(M+H+Na)"™‏ = 1ر7 المثال ‎Yad‏ - أمبولة ‎ampoule‏ جافة تحتوي على مقدار بلغ ‎VO‏ ملغم من المادة الفالة ‎active‏ ‎substance ٠‏ كل ‎٠١‏ مل التركيب: مادة ‎active substance Al‏ 6 ملغم مانيتول ‎mannitol‏ ملغم © ماء مع للاستخدام في الحقن حتى الوصول إلى ‎٠١‏ مل طريقة التحضير: تثذاب المادة الفعّالة والمانيتول ‎mannitol‏ في الماء. وبعد التعبئة ‎packaging‏ يتم تجفيفه بالتجميد ‎freeze-drying‏ ولإنتاج المحلول الجاهز للاستعمال؛ يُذاب المنتج في الماء المعد للاستخدام في الحقن. ا
المثال ‎Yao‏ ‏أمبولة جافة تحتوي على مقدار يبلغ ‎VO‏ ملغم من المادة الفعالة ‎active substance‏ لكل ¥ مل ° التركيب: مادة فعالة 0 ‎ER‏ ملغم مانيتول ‎٠ mannitol‏ ملغم ماء معد للاستخدام في الحقن حتى الوصول إلى ؟ مل طريقة التحضير: ‎Ve‏ تثذاب المادة ‎ALT wd‏ والمانيتول ‎manmitol‏ في الماء. وبعد التعبئة؛ يتم تجفيف المحلول بالتجميد. ولإنتاج المحلول الجاهز للاستعمال» يُذاب المنتج في الماء المعدٌ للاستخدام في الحقن. المثال ‎Yat‏ ‎Vo‏ قرص ‎tablet‏ يحتوي على مقدار يبلغ ‎5٠‏ ملغم من المادة الفعّالة التركيب: 0( مادة فع_الة ‎axle Ov,‏ ‎(Y)‏ لاكتوز ‎Lactose‏ ملغم ‎Las )( \E‏ الذرة ‎Maize starch‏ 00 ملغم )£ ( متعدد فينيل بيروليدون ‎٠٠ Polyvinylpyrrolidone‏ ملغم 0 ستيارات المغتيسيوم ‎٠٠١ Magnesium stearate‏ ملغم ‎pada YVO,.‏ - طريقة التحضير: ااال
Ivy ‏بوجود محلول‎ granulated ‏المكونات (١)؛ (7) و(7) معاً ويتم تحبيبها‎ Lia 5 ‏وتلكبس‎ Aad) ‏مائي من المكون )8( ويلضاف المكون )0( إلى المادة الجافة‎ faceted ‏متعددة الأوجه‎ cbiplanar ‏الأقراص باستخدام هذا الخليطء بحيث تكون ثنائية الأسطح‎ ‏على أحد الجوانب.‎ dividing notch ‏على كلا الجاتبيْن بوجود فرضة فاصلة‎ ‏الأقراص: 4 ملم.‎ th TE ‏م‎ ‎3 ١97 ‏المثال‎ ‏ملغم من المادة الفعّالة‎ YOu ‏قرص يحتوي على مقدار يبلغ‎ ‏ا‎ ‏التركيب:‎ ‏ملغم‎ 6 Aid ‏المادة‎ )١( ٠ ‏ملغم‎ SW Lactose ‏لاكتوز‎ )7( ‏ملغم‎ Maize starch ‏نشا الذرة‎ (Y) ‏ملغم‎ Polyvinylpyrrolidone ‏متعدد فينيل بيروليدون‎ (€) ‏ملغم‎ 6 Magnesium stearate ‏ستيارات المغنيسيوم‎ 5 ‏ملغم‎ Tan, Vo ‏طريقة التحضير:‎
‎hls 73‏ المكونات ‎(Y) of)‏ و() ‎las‏ ويتم تحبيبها بوجود محلول مائي من المكون (6). ‎Clay‏ المكون )0( إلى المادة الجافة ‎Ata)‏ وتكبس الأقراص باستخدام هذا الخليطء بحيث تكون ثنائية الأسطح؛ متعددة الأوجه على كلا الجانبّن بوجود
‏© فرضة فاصلة على أحد الجوانب. ‎da CE‏ الأقراص: ‎VY‏ ملم. | ٍ المثال ‎YAA‏ ‏كبسولات ‎capsules‏ تحتوي على مقدار يبلغ ‎5٠‏ ملغم من المادة ‎CA al‏ ااا ‎Yo‏ التركيب: ‎o.Y‏
YYA pala 00,0 ‏مادة الفعَّالة‎ )١( pila CA, Dried maize starch <i" isa ‏نشا ذرة‎ (V) ‏ملغم‎ ye Powdered lactose ‏لاكتوز على شكل مسحوق‎ )7( ‏ملغم‎ ٠,٠ Magnesium stearate ‏ستيارات المغنيسيوم‎ (©) ‏ملغم‎ ٠ ° : ‏طريقة التحضير:‎ ‏هذا إلى‎ trituration ‏ناتج السحق‎ Glia (FV) ‏مع المكون‎ )١( ‏يلُسحق المكون‎ ‏الخليط الذي يتكون من المكون (7) والمكون (4) مع الخلط الشديد.‎ ‏الصلب يبلغ‎ gelatin ‏ويتم حشو هذا المسحوق_ في كبسولات_ من الجيلاتين‎ capsule filling machine ‏قياسها ؟ باستخدام آلة حشى الكبسولات‎ ٠
Cee ‏المثال‎ ‏ملغم من المادة الفعّالة‎ Vou aly ‏كبسولات تحتوي على مقدار‎ ‏التركيب:‎ ‏مادة فعّالة 6 ملغم‎ )١( ae ّ ‏ملغم‎ Dried maize starch «aia ‏نشا ذرة‎ (¥) pala ٠ Powdered lactose ‏لاكتوز على شكل مسحوق‎ (Y) ‏ملغم‎ ٠6 Magnesium stearate ‏ستيارات المغنيسيوم‎ (©) ‏ملغم‎ £Y4 0 ‏التحضير:‎ Ah hy. ‏مع المكون (؟). وييضاف ناتج السحق هذا إلى الخليط الذي‎ (V) ‏ينسحق المكون‎ ‏يتكون من المكون (7) والمكون )£( مع الخلط الشديد.‎ ‏الصلب يبلغ قياسها صفر‎ gelatin ‏ويتم حشو هذا المسحوق في كبسولات من الجيلاتين‎ ‏باستخدام آلة حشو الكبسولات.‎ o.Y

Claims (1)

  1. عناصر الحماية ‎-١ ١‏ حلقات مخلطة ثنائية تحمل بديلين ‎disubstituted bicyclic heterocycles‏ بالصيغة العامة ‎(I) Rg - A - Het - B - Ar - 8 Y ‎Cua 1 ‎A ¢‏ يشير إلى مجموعة كربونيل ‎carbonyl‏ أو كبريتونيل ‎sulphonyl‏ مرتبطة بشق ‎moiety‏ ‏° البنزو ‎cbenzo‏ البيريدو ‎«pyrido‏ الثيينو ‎thieno‏ في المجموعة ‎«Het‏ ‎B 1‏ يشير إلى مجموعة إثيلين ‎Cua ethylene‏ .قد يستعاض عن مجموعة المثيلين ‎Aad yell methylene 7‏ بالمجموعة ‎Ar‏ بذرة أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎sulphur‏ أو ‎A‏ بمجموعة ‎NR‏ حيث ‎«Cpa-alkyl ‏أو مجموعة -ى©- ألكيل‎ hydrogen ‏يشير إلى ذرة هيدروجين‎ A ‎Ve‏ 8 يشير إلى مجموعة ‎RNH-C(=NH)-‏ حيث ‎—Cy.g ¢hydroxy ‏مجموعة هيدروكسي‎ chydrogen ‏هيدروجين‎ 303 J) ‏يشير‎ Re ١ ‏هكسيلوكسي كربونيل‎ «Cy _g-alkoxycarbonyl ‏ب ألكوكسي كربونيل‎ phenyl- ‏©-الكوكسي كربونيل‎ 1-3 hid «cyclohexyloxycarbonyl 7 p-Cy.3-alkyl- ‏بارا-و,©-ألكيل-بنزويل‎ «benzoyl Jas «Cj.3-alkoxycarbonyl VE ٠ ‏الذي يوجد‎ ethoxy ‏بينما قد يحمل شق الإثوكسي‎ opyridinoyl ‏أو بيريدينويل‎ benzoyl Vo
    Cj.g-alkoxycarbonyl ‏مجموعة-و.0-ألكوكسي كربونيل‎ GY ‏في الموقع‎ 1 ‏من مجموعة-و.©-ألكيل-كبريتونيل‎ iy ‏إضافي‎ JS هالعأ ‏المذكورة‎ VY «2-(C1.3-alkoxy)-ethyl ‏أو 7-(-3.:©-ألكوكسي)-إثيل‎ C1.3-alkylsulphonyl VA ‏بدائلاً بشكل اختياري من ذرة‎ 1,4-phenylene ‏يشير إلى مجموعة 4٠-فنيلين تحمل‎ Ar Va ‏أو يشير‎ methoxy ‏أو مثوكسي‎ ethyl ‏إثيل‎ «methyl ‏مثيل‎ ic gana ‏أو من‎ chlorine ‏كلور‎ Y. - «2,5-thienylene ‏-ثيينيلين‎ © ١ ‏إلى مجموعة‎ 7١ 1-(Cpa-alkyl) ‏إلى مجموعة ١-(و:0- الكيل)-7؛©-بنزيميدازوليلين‎ ply Het YY l1-cyclopropyl- ‏حلقي- 7 ©-بنزيميدازوليلين‎ ليبورب-١‎ «2,5-benzimidazolylene TY
    ‎o.Y
    ا -03(- ١ ¢2,5-benzothiazolylene نيليلوزايثوزتب-©١7‎ «2,5-benzimidazolylene Yt ‏الكيل)-5.7-‎ - 0 و(-١‎ ٠ 1 -(C1.3-alkyl)-2,5-indolylene | ‏ألكيل)- 7 © -إندوليلين‎ Yo ‏؟-‎ ¢1-(Cy.3-alkyl)-2,5-imidazo[4,5-b]pyridinylene ‏بيريدينيلين‎ [aod] ‏إيميدازو‎ 7 ‏-ل(اوللة-3-6:3‎ نيلينيديريب‎ [FTO] ‏(و.©-الكيل)-77-ايميدازو‎ © ‏إيميدازوليلين‎ [VY] ‏أو ١-(و-©- ألكيل)-7ء*-ثيينو‎ 2,7-imidazo[1,2-a]pyridinylene YA ‏و‎ 1-(C 1 _3-alkyl)-2,5-thieno[2,3-dlimidazolylene v4 ‎R, r.‏ يشير إلى مجموعة ‎Cua RoNR;-‏ ض ‎Ry )‏ يمثل مجموعة ‎JIC)‏ ا«ال-ى© قد تحمل بدائل من مجموعة كربوكسي 7 لإ«داتده» ¢ ©- الكيلوكسي كربونيل ‎«Cp g-alkyloxycarbonyl‏ بنزيلوكسي كربونيل ‎«benzyloxycarbonyl TY‏ 53 - ألكيسل كبريتونيمل ‎Jig S idl‏
    ‎C1.3-alkylsulphonylamino carbonyl ve‏ أو ١71-تترازوليل‏ ) م( ‎«1H-tetrazol-5-yl‏ : ‎Yo‏ مجموعة 4 ‎Cp gralkyl JSI-Cp‏ قد تحمل بدائل من مجموعة هيدروكسي ‎<hydroxy 7‏ بنزيلوكسي ‎<benzyloxy‏ كربوكسي- 3.:©- ألكيل ‎carboxy- _s— ual‏ ‎«Cp 3-alkyl amino rv‏ 3 :©- الكوكسي كربونيسل- 0:.3- ألكيل أمينو ‎«Cy_3-alkoxycarbonyl-C1_3-alkylamino YA‏ 17-(1.3©- ألكيل)-كربوكسي- و ‎JSC‏ ‎N-(C}.3-alkyl)-carboxy-C}.3-alkylamino _s—isl re‏ أى ت(و © -الكيل)-و01- ألكوكسي كربونيل-.1©- ألكيل أمينو ‎N~(Cj.3-alkyl)-C1_3-alkoxycarbonyl-‏ ‎«Cy 3-alkylamino 2‏ بينما لا تحمل ذرة الكربون ‎carbon‏ التي توجد عند الموقع-ألفا ‎a-position 7‏ بالنسبة لذرة النتروجين ‎nitrogen‏ المعادة في المجموعات المذكورة أعلاه ‎ty‏ بدائلت ‎Ry tt‏ يشير إلى مجموعة ‎C37‏ ألكيل حلقي ‎Cy7-cycloalkyl‏ مجموعة بروبارجيل ‎Cus 001 go‏ لا يرتبط الجزء غير المشبع مباشرة بذرة النتروجين 0 في £1 المجموعة ‎(RoNRj3‏ مجموعة فنيل ‎phenyl‏ تحمل بدائل بشكل اختياري من ذرة فلور ‎fluorine 7‏ كلور ‎chlorine‏ أو من ‎de gana‏ مثيل ‎methyl‏ مثوكسي ‎«methoxy‏ ‏5 مجموعة بيرازوليل ‎epyrazolyl‏ بيريدازوليل ‎pyridazolyl‏ أو بيريدينيل ‎pyridinyl‏
    ‎o.Y
    9 تحمل بدائل بشكل اختياري من مجموعة مثيل ‎methyl‏ ‎Ry .‏ و85 يشيران بالإضافة إلى ذرة النتروجين ‎nitrogen‏ الموجودة بينهما إلى مجموعة ألكيلين حلقي إيمينى ‎cyloalkyleneimino‏ بها © إلى ‎VY‏ أعضاء؛ تحمل بشكل ‎oY‏ اختيساري ‎May‏ من كربوكسي ‎carboxy‏ أو ب ©- الكوكسي كربونيل ‎«Cy _g-alkoxycarbonyl ov‏ قد تدمج بها حلقة فنيل ‎phenyl ring‏ بشكل إضافي؛ ‎ot‏ الزمراء التناوبية ‎ctautomers‏ الزمراء الفراغية ‎stereoisomers‏ والأملاح منها. ‎1 ‏بالصيغة العامة‎ disubstituted bicyclic heterocycles ‏حلقات مخلطة ثنائية تحمل بديلين‎ —Y ١ ‏حيث‎ ١١ ‏وفقاً لعنصر الحماية‎ Y ‎A 1‏ يشير إلى مجموعة كربونيل ‎carbonyl‏ أو كبريتونيل ‎sulphonyl‏ مرتبطة بشق ‎moiety‏ ‏البنزو ‎benzo‏ البيريدو ‎¢pyrido‏ الثيينو ‎thieno‏ في المجموعة ‎«Het‏ ‏8 يشير إلى مجموعة إثيلين ‎Cua ethylene‏ .قد يستعاض عن مجموعة المثيلين ‎methylene 1‏ المرتبطة بالمجموعة ‎Ar‏ بذرة أكسجين ‎oxygen‏ أو كبريت ‎sulphur‏ أو ‎Y‏ بمجموعة ‎Cua -NR-‏ ‎methyl ‏أو مجموعة مثيل‎ hydrogen ‏يشير إلى ذرة هيدروجين‎ ©, A ‎Cua RNH-C(=NH)- ‏يشير الى مجموعة‎ E 4 ‎~C|.g chydroxy ‏مجموعة هيدروكسي‎ hydrogen ‏يشير إلى 503 هيدروجين‎ Ry Ve ‏هكسيلوكسي كربونيل‎ «C1_g-alkoxycarbonyl ‏الكوكسي كربونيل‎ 1 ‏بنزويل‎ cbenzyloxycarbonyl ‏بنزيلوكسي كربونيل‎ «cyclohexyloxycarbonyl VY ‏أو تيكوتينويل‎ 0-0 1-3-alkyl-benzoyl ‏بارا-و (©- ألكيل-بنزويل‎ «benzoyl VY ‏الذي يوجد في الموقع -؟ في‎ ethoxy ‏قد يحمل شق الإثوكسي‎ Law cnicotinoyl Vi ‏المذكورة أعلاه بشكل‎ Cy _g-alkoxycarbonyl ‏مجموعة و (©-ألكوكسي كربونيل‎ Vo -(-١ ‏أو‎ Cy 3-alkylsulphonyl ‏إضافي بدائلا من مجموعة- و ,©- ألكيل--كبريتونيل‎ 5 «2-(Cy.3-alkoxy)-ethyl ‏ألكوكسي) - إثيل‎ - © 3 7 ‏بدائلاً بشكل اختياري من ذرة‎ 1,4-phenylene ‏؛ -فنيلين تحمل‎ ١ ‏يشير إلى مجموعة‎ Ar VA
    ‎o.Y
    ١ ‎V4‏ كلور ‎chlorine‏ أو من مجموعة ‎«methyl (His‏ إثيل ‎ethyl‏ مثوكسي ‎methoxy‏ أو يشير
    ‎Y.‏ إلى مجموعة ‎«2,5-thienylene (plindf—0¢Y‏ ‎tmethyl- نيليلوزاديميزنب-*؛7-)ليكلأ-©.9(-١ ‏يشير إلى مجموعة.‎ Het MN l-cyclopropyl- ‏حلقي-7ء©-بنزيميدازوليلين‎ Jug um) 2,5-benzimidazolylene YY —Cy3)~) «2,5-benzothiazolylene ‏7ء©- بنزوثيازوليلين‎ (2,5-benzimidazolylene YY ‏2-د]‎ 6 4[ وزاديميإ-*؛؟-ليثم-١‎ (l-methyl-2,5-indolylene ‏ألكيل)-؟ +-إندوليلين‎ ve =YV] وزاديميإ-١؛7-ليثم-١‎ ¢l-methyl-2,5-imidazo[4,5-b]pyridinylene ‏بيريدينيلين‎ vo —vY] ونييث-©ء7-ليثم-١ ‏أو‎ 3-methyl-2,7-imidazo[1,2-a]pyridinylene ‏أ] بيريدينيلين‎ 9 ‏و‎ 1-methyl-2,5-thieno[2,3-d}imidazolylene ‏د] إيميدازوليلين‎ Yv ‎Cua R)NRs- ‏يشير إلى مجموعة‎ R, YA ‎Ry Ye‏ يمثل مجموعة 3 ‎Cpsaalieyl JIC‏ قد تحمل بدائل من مجموعة كربوكسي ‎«carboxy 7‏ م ©- الكيلوكسي كربونيل ‎«Cp g-alkyloxycarbonyl‏ بنزيلوكسي كربونيل ‎cbenzyloxycarbonyl 7١‏ مثيل كبريتونيل أمينو كربوئيل ‎methylsulphonylamino‏ ‎carbonyl TY‏ أو ‎(1H-tetrazol-5-yl (©) Jd) 5H)‏ ‎rv‏ مجموعة 3 ‎Cp 3alkyl ISIC‏ قد تحمل بدائل من مجموعة هيدروكسي ‎chydroxy Ye‏ بنزيلوكسي ‎cbenzyloxy‏ كربوكسي و3 (©- ألكيل أمينى ‎carboxy-‏ ‎«Cp3-alkyl amino ve‏ د.0- ألكوكسي كربونيل- :0 - ألكيل أمينو ‎—N «Cj _3-alkoxycarbonyl-C;_3-alkylamino v1‏ ) 13 -ألكيل ( -كربوكسي137 -ألكيل ‎TV‏ أمينو ‎N-(Cj .3-alkyl)-carboxy-Cj_3-alkylamino‏ أو تليق © - ألكيل)-ي ‎—Cy‏ ‎TA‏ ألكوكسي كريونيل-د:©- الكيل أمينى ‎N-(C]_3-alkyl)-C| 3-alkoxycarbonyl-‏ ‎Lely «Cy _3-alkylamino va‏ لا تحمل ذرة الكربون ‎carbon‏ التي توجد عند الموقع-ألفا ¢ 008م-» بالنسبة لذرة النتروجين ‎nitrogen‏ المعادة في المجموعات المذكورة أعلاه ‎Olay 3‏ ‎R3 tx‏ يشير إلى مجموعة بروبارجيل ‎Cus cpropargyl‏ لا يرتبط الجزء غير المشبع مباشرة 3 بذرة النتروجين ‎nitrogen‏ في المجموعة ‎de sana (RpNR3‏ فنيل ‎phenyl‏ تحمل بدائل
    ‎o.Y
    Yet ¢£ بشكل اختياري من ذرة فلور ‎fluorine‏ أو كلور ‎«chlorine‏ أو من مجموعة مثيل ‎methyl‏ ‎to‏ أو مثوكسي ‎cmethoxy‏ أو يشير إلى مجموعة بيريدينيل ‎epyridinyl‏ 2 الزمراء التناوبية ‎ctautomers‏ الزمراء الفراغية ‎stereoisomers‏ والأملاح ‎Agia‏ I ‏بالصيغة العامة‎ disubstituted bicyclic heterocycles ‏حلقات مخلطة ثنائية تحمل بديلين‎ —Y ١ Cua) ‏لعنصر الحماية‎ dg Y ‎A 1‏ يشير إلى ‎de gana‏ كربونيل ‎carbonyl‏ مرتبطة بشق البنزىو ‎benzo‏ أى الثيينو ‎thieno‏ ‏¢ في المجموعة ‎«Het‏ ‏° 8 يشير إلى مجموعة إثيلين ‎ethylene‏ حيث .قد يستعاض عن مجموعة المثيلين ‎methylene‏ المرتبطة بالمجموعة ‎Ar‏ بمجموعة - ‎Cus NR‏ ‎cmethyl ‏أو مجموعة مثيل‎ hydrogen ‏يشير إلى ذرة هيدروجين‎ 8 Y ‎A‏ © يشير إلى مجموعة ‎RNH-C(=NH)-‏ حيث ‎—Cl.g chydroxy ‏هيدروكسي‎ 4c gene chydrogen ‏يشير إلى 30 هيدروجين‎ Ry A ‏كربونيل‎ Ssh Sa «Cp g-alkoxycarbonyl ‏ألكوكسي كربوتثيل‎ ١ ‏بنزويل‎ cbenzyloxycarbonyl ‏بنزيلوكسي كربونيل‎ ccyclohexyloxycarbonyl ١ ‏أو نيكوتينويل‎ p-Cyg-alkyl-benzoyl ‏بارا :©-ألكيل-بتزويل‎ «benzoyl \Y ‏الذي يوجد في الموقع -7 في‎ ethoxy ‏قد يحمل شق الإثوكسي‎ Lay cnicotinoyl yy ‏المذكورة أعلاه بشكل‎ Cp g-alkoxycarbonyl ‏كربونيل‎ SSC ge sana Vt ‏أو 7-إثوكسي - إثيل‎ methylsulphonyl ‏إضافي بدائلاً من مجموعة مثيل-كبريتونيل‎ Ve «2-ethoxy-ethyl 11 ‏ل ‎Ar‏ يشير إلى مجموعة ١ء؛-فنيلين ‎14-phenylene‏ تحمل بدائلاً بشكل اختياري من ‎VA‏ مثوكسي ««مطاء» أو يشير إلى ‎de gana‏ 7؛©- ثيينيلين ‎¢2,5-thienylene‏ ‎methyl- Golds Jase um 0X —(JSI-C3)=) ‏يشير إلى مجموعة‎ Het ١ -5*:7-ليثم-١‎ 2,5-benzothiazolylene ‏©7-بنزوثيازوليلين‎ «2 5-benzimidazolylene Ye ‏أو ١-مثيل-7؛5-ثيينو [7؛7-د] إيميدازوليلين‎ ¢1-methyl-2,5-indolylene ‏إندوليلين‎ 1١ o.Y
    Yio ‏و‎ 1-methyl-2,5-thieno{2,3-d]imidazolylene YY ‏حيث‎ RNR; ‏مآ بشير إلى مجموعة‎ Yr ‏قد تحمل بدائل من مجموعة كربوكسي‎ Cppalkyl ‏مجموعة 3.©- ألكيل‎ Siar ‏ب‎ vt ‏بنزيلوكسي كربونيل‎ «Cp _g-alkyloxycarbonyl ‏الكيلوكسي كربونيل‎ - 6 «carboxy Yo methylsulphonylamino ‏مثيل كبريتونئيل أمينو كربوتيل‎ cbenzyloxycarbonyl 1 «1H-tetrazol-5-yl 0 ليلوزارتت-11١ ‏أو‎ carbonyl 7 ‏مجموعة و و©- ألكيل لوالو قد تحمل بدائل من مجموعة هيدروكسي‎ YA carboxy- ‏وحمل نيط بنزيلوكسي 6027107 كربوكسي 13 ©-ألكيل أمينى‎ 75 sina ‏ألكيل‎ -© 5m ‏د.©- الكوكسي كربونيل-‎ «Cp3-alkyl amino v ‏ألكيل)-كربوكسي - .© - ألكيل‎ -© 3)~N «C}_3-alkoxycarbonyl-C) 3-alkylamino 9 ‏لير ©- ألكيل)-ر0-‎ | N-(Cy_3-alkyl)-carboxy-Cy_z-alkylamino ‏أمينى‎ ry N-(Cj _3-alkyl)-C; _3-alkoxycarbonyl- ‏ألكوكسي كربونيل- د.:©- ألكيل أمينو‎ TY ‏التي توجد عند الموقع-ألفا‎ carbon ‏بينما لا تحمل ذرة الكربون‎ «Cj 3-alkylamino Yt ‏المعادة في المجموعات المذكورة أعلاه‎ nitrogen ‏بالنسبة لذرة النتروجين‎ 008 vo ‏بدائلا‎ 5 ‏تحمل بدائل بشكل اختياري من ذرة فلور‎ phenyl ‏يشير إلى مجموعة فنيل‎ Rg TY 2-pyridinyl ‏أو يشير إلى ؟ -بيريدينيل‎ «fluorine YA ‏والأملاح منها.‎ stereoisomers ‏الزمراء الفراغية‎ ctautomers ‏الزمراء التناوبية‎ Ya :1 ‏؛- المركبات التالية بالصيغة العامة‎ ١ ‏فنيل)-أمينو‎ shad =) N= ‏(أ) ت<-فنيل-<-(7-كربوكسي إثيل)-أميد لحمض‎ ١ 2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]- ‏ميل]-بنزيازول-ة -كر بوكسيليك‎ r «benzthiazole-5-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-carboxyethyl)-amide t ‏(ب) 7<-فنيل-7<-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض 7-[0<-(؟ -أميدينو‎ 2-[N-(4-midinophenyl)- ‏فنيل)-7<-مثيل-أمينو مثيل]-بنزوثيازوليل )0( كربوكسيليك‎ 1 o.Y
    . vel N-methyl-aminomethyl]-benzthizzol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- ‏ل‎ <hydroxycarbonylethyl)-amide A (ج) ‎~Y) NON‏ هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-(0<-(‏ - 1-Methyl-2-[N-(4- ‏أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ ٠ amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- ١ : <hydroxycarbonylethyl)-amide VY و )3( 7<-فنيل-0<-(”- هيدروكسي ‎din f‏ بروبيل)-أميد لحمض ١-مثيل-؟-[<-‏ ¥ (؟-أميدينو ‏ فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎Methyl 2-[N-‏ -1 (4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl- Vo (N-(3-hydroxycarbonylpropyl)-amide 1 0 )2( #7<-(>-بيريديل)-<-(هيدروكسي_كربونيل مثيل)-أميد الحمض ١-مثيل-*-‏ 0 ‎VA‏ 1( ؛-أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-‏ (4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)- V4 : «N-(hydroxycarbonylmethyl)-amide XY. -7[-7-ليثم-١ ‏(و) <-(1-بيريديل)-؟<-(هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ n 1-Methyl-2-2-(2- ‏(7-أميدينو ثيوفنيل (*)) إثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ YY amidinothiophen-5-yl)ethyl}-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2- YY hydroxycarbonylethyl)-amide Y¢ -؟-ليثم-١ ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ Soom) N=(dis TN (J) vo 1-Methyl-2[N- ‏-أميدينو_فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ (<1 1 (4-amidinophenyl)-aminomethy!]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)- 77 (N-(2-hydroxyc arbonylethyl)-amide YA -١-ليثم-١ ‏7<(»-بيريديل)-<(؟-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ ©) ne 1-Methyl-2-2-(4- ‏[7-(؛-أميدينو فنيل)-إثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ Ye arnidinophenylethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2- 791١ o.Y
    <hydroxycarbonylethyl)-amide TY -؟(-*[-7-ليثم-١ ‏(ط) #<-فنيل-<-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ rr I-Methyl-2-2-4- كيليسكوبرك-)*(‎ | ‏فنيل)-إثيل]-بنزيميدازوليل‎ ual re amidinophenylethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- ro <hydroxycarbonylethyl)-amide 71 -؛(-7[-7-ليثم-١ ‏(ي) 7<-فنيل-7-(7-(111-تترازوليل )0( إثيل)-أميد لحمض‎ rv I-Methyl-2-[2-4- lus $0) | ‏فنيل)-إثيل]-بنزيميدازوليل‎ sad TA amidinophenyl)ethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-[2-(1H-tetrazol- va oo 5-yl)ethyl)-amide 2 -؛(-1[-7-ليثم-١ ‏(ك) ت<-فنيل-7<-(7-(111-تترازوليل (*)) إثيل)-أميد لحمض‎ ١ 1-Methyl 2-[N-(4- ‏فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل ' (*5)-كربوكسيليك‎ ونيديمأ‎ 1" : amidinophenyl)-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-{2- £Y «(1H-tetrazol-5-yl)ethyl]-amide tt -7-ليثم-١ ‏7<-("-بيريديل)-17-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ (J) to [<-(؛-أميدينو فنيل)-7<-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك -1 ‎Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethy1] _benzimidazol-5 -yl- LY‏ ا ‎«carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide tA ‏4 (م) 7<-(”-بيريديل)-21-(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-؟-‏
    ‏.. [:<-(؟-أميدينو ‏ فنيل)-<-مثيل-أميتو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك -1 ‎Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-N-methyl-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- 5١ ‎«carboxylic acid-N-(3-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide oY ‎—6) NY die) ‏كربونيل إثيل)-أميد لحمض‎ (Sou Y)N-dsN ‏(ن)‎ or ‎1-Methyl-2{N- ‏أميدينو فنيل)-0<-مثيل-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ ot ‎(4-amidinophenyl) _N-methyl-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic ~~ acid-N- oo ‎| «phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide on
    ‎o.V
    YEA ‏إثيل]-أميد‎ Sud-Y- (Jie N-d8 ‏#<-فنيل-7<-[(7-هيدروكسي كربونيل‎ (0) ov -)*( ‏لحمض| ١-مثيل-7-[<-(؟-أميدينو . فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليلن‎ 2 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- ‏كربوكسيليك‎ oq carboxylic | acid-N-phenyl-N-{(N-hydroxycarbonylethyl- N-methyl)-2-aminoethyl]- 1. camide 1 -ليثم-١ ‏(ع) 7<7(”-فلورو فنيل)-7<-[(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)- أميد لحمض‎ 27 1-Methyl-2- ‏-أميدينو_فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ (0-7 > [N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl] -benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(3- 1 «fluorophenyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide > -ليثم-١ ‏(ق) 7-(؟-فلورو فنيل)-1([1-8-هيدروكسي كربونيل إثيل)- أميد لحمض‎ w 1-Methyl-2- ‏"-[0<-(؟؛ -أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (©)-كربوكسيليك‎ 17 [N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(4- TA - «fluorophenyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide 14 : -6(-20[-7-ليثم-١ ‏(ر) ا<-فنيل-<-[("-هيدروكسي كربونيل إثيل)- أميد لحمض‎ v. 1-Methyl-2- ‏أميدينو-7-مثوكسي-فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك‎ vA [N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid- YY ‏ا‎ «N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide vy -؟-ليثم-١ ‏(ش) ت<-("-بيريديل)-7<-[(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)- أميد لحمض‎ ve 1- ‏[-(؟ -أميدينو-7-مثوكسي-فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك‎ ve Methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- 74 «carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide vy -4(-2[[-7-ليثم-١ ‏ت<-فنيل-7<-[(7-مثوكسي كربونيل إثيل)- أميد لحمض‎ (2) VA 1-Methyl- 2[N-(4- ‏فنيل)-أمينو . مثيل]-إندوليل | (*)-كربوكسيليك‎ ونيديمأ‎ va amidinophenyl)aminomethyl]-indol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- A ‏و‎ methoxycarbonylethyl)-amide AS o.Y
    ‎AY‏ (ث) ل<-فنيل-7<-[(7-هيدروكسي كربونيل إثيل)- أميد لحمض ١-مثيل-7-[0<-(؛-‏ ‎AT‏ أميدينو فنيل)-أمينو مثيل]-ثيينو [7. ؟-د]-إيميدازوليل (5©)-كربوكسيليك ‎[-Methyl-‏ ‎2-[N-(4-amidinophenyl)aminomethyl]-thieno[2.3-d]imidazol-5-yl-carboxylic acid-N- At‏ ‎«phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide Ae‏ م الزمراء التناوبية ‎crautomers‏ الزمراء الفراغية ‎stereoisomers‏ والأملاح منها. ‎٠‏ #- 7<-فنيل-<-(”- هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[10-(4‏ -أميدينو ‎Y‏ فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (5)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-‏ ‎aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2- 7‏ ‎hydroxycarbonylethyl)-amide ¢‏ وا لأملاح منه. ‎ST ١‏ ل<-(7-بيريديل)-70-(؟- هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[11-‏ ‎Y‏ (؟ -أميدينو_ فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)-كربوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-(4-‏ ‎amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2- 7‏ ‎hydroxycarbonylethyl)-amide ¢‏ وا لأملاح منه. ‎١‏ لا- 7< (7-بيريديل)-7<-(؟- هيدروكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-؟7-[1<-‏ (؛ -أميدينو -7-مثوكسي -فنيل)-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*©)-كربوكسيليك ‎I-Methyl-‏ ‎2-[N-(4 -amidino-2 -methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-S-yl-carboxylic acid- 1‏ ‎N-(2-pyridyl)-N-(2-hydroxycarbonylcthyl)-amide ¢‏ وا لأملاح منه. ‎mY) IN (aoe YN -« ١‏ إثوكسي كربونيل إثيل)-أميد لحمض ١-مثيل-7-[1<-[؛-‏ (<-ع-هكسيلوكسي كربونيل أميدينو) فنيل]-أمينو مثيل]-بنزيميدازوليل (*)- 1 كر بوكسيليك ‎1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenylaminomethyl]-‏ ‎benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amide ¢‏
    &a.Vv
    Yoo Ada ‏وا لأملاح‎ ° ‏لعناصر الحماية‎ G8 5 ‏للمركبات‎ Physiologically acceptable salts ‏أملاح مقبولة فسيولوجياً‎ -4 ١ .8 ‏إلى‎ ١ 0 ‏لعنصر واحد‎ Wy ‏تحتوي على مركب‎ pharmaceutical compositions ‏تراكيب صيدلية‎ -٠ ١ ‏لعنصر الحماية 9؛ بشكل‎ Gig ‏أو ملح‎ A ‏إلى‎ ١ ‏على الأقل من عناصر الحماية‎ Y ‏خاملة واحدة أو‎ diluent ‏خاملة و/أو مادة مخففة‎ carrier ‏اختياري مع مادة حاملة‎ r ‏أكثر.‎ 1 ‏إلى أو ملح‎ ١ ‏استخدام مركب وفقاً لعنصر واحد على الأقل من عناصر الحماية‎ = ١ ‏لعنصر الحماية 9؛ لتحضير تركيب صيدلي له تأثير في إطالة زمن الثرومبين‎ Gy Y ‏وتأثير مثبط على‎ thrombin-inhibiting effect ‏تأثير مثبط للثرومبين‎ cthrombin time v related serine proteases ‏بروتيازات سيرينية مرتبطة‎ ¢ ‏تتميز في أنه يدمج‎ ٠١ ‏لعنصر الحماية‎ Gy ‏عملية تستخدم لتحضير تركيب صيدلي‎ SY Gd, ‏أو ملح‎ A ‏إلى‎ ١ ‏لعنصر واحد على الأقل من عناصر الحماية‎ Ga, ‏مركب‎ 7 ‏لعنصر الحماية 9؛ في مادة حاملة خاملة و/أو مادة مخففة خاملة واحدة على الأقل‎ Y ‏باستخدام طرق غير كيميائية.‎ t ‏إلى 9؛ تتميز في أنه‎ ١ ‏لعناصر الحماية‎ Tig ‏عملية تستخدم لتحضير مركبات‎ VY ٠١ «Ry NH-C(=NH)- ic gana ‏يشير إلى‎ E Cua <I ‏لتحضير مركب بالصيغة العامة‎ J "7 ‏أو ر:©- ألكيل‎ hydroxy ‏هيدروكسي‎ de gana chydrogen ‏يمثل ذرة هيدروجين‎ Ry ‏حيث‎ Y ‏مركب بالصيغة العامة‎ Aelia ‏تتم‎ «Cy 5-alkyl ¢ (II) ‏ميقي‎ - A ~ Het - B - Ar - C(=NH)- 2 °
    .هه
    Ye) ; مشكل بشكل اختياري في مزيج التفاعل؛ Cua 7 SA ‏إلى‎ ١ ‏وي تكون كما عرفت في عناصر الحماية‎ Het Ar 858 (A A 4 ,7 يشير إلى مجموعة ألكوكسي ‎calkoxy‏ أرالكوكسي ‎caralkoxy‏ الكيل يو ‎alkylthio‏ أو ‎ve‏ أرالكيل ثيو ‎caralkylthio‏ مع أمين ‎amine‏ بالصيغة العامة (Im) « HoN-Rp ‏ض‎ ١١ ‎"١‏ حيث ‎Cis ‏أو‎ hydroxy ‏أو مجموعة هيدروكسي‎ hydrogen ‏يشير إلى ذرة هيدروجين‎ Ry Vr ‏ألكيل الولتقي؛ أو‎ ١ ‎vo‏ ب. لتحضير مركب بالصيغة العامة 1 حيث تكون المجموعة ‎RA‏ و ‎LSE‏ عرفا في >> عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎A‏ شريطة أن تحتوي المجموعة ‎ReA-‏ على مجموعة ‎VY‏ كربوكسي و8 يكون كما عرف في عناصر الحماية من ‎١‏ إلى * أو شريطة أن تكون ‎YA‏ المجموعة ‎R-A-‏ كما عرفت في عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎ESA‏ يشيرإلى مجموعة ‎(NH,-C(=NHD- 14‏ أو شريطة أن تحتوي المجموعة ‎RiA-‏ على مجموعة كربوكسي ‎Ey‏ ‏9 يشير إلى مجموعة ‎(NH,-C(=NH)-‏ يتم تحويل مركب بالصيغة العامة ‎(IV) ‏عل - 1161-3 - م - امل‎ - 7١ ‎YY‏ حيث ض ال ‎Het g Ar «B <A‏ تكون كما عرفت في عناصر الحماية من ‎١‏ إلى +4 و ‎Tt‏ يكون للمجموعة -ه"ي و2 نفس المعاني المذكورة للمجموعة ‎AE gRi-A-‏ عناصسر ‎Yo‏ الحماية من ‎١‏ إلى ‎A‏ شريطة أن تحتوي المجموعة -8-ي على مجموعة قد تحول 1 إلى مجموعة كربوكسيل ‎carboxyl‏ عن طريق الحلمأة ‎chydrolysis‏ المعالجة ‎treatment‏ ‎vv‏ باستخدام حمض ‎acid‏ أو قاعدة ‎base‏ التحليل الحراري ‎thermolysis‏ أو التحليل ‎YA‏ الهيدروجيني ‎Ey hydrogenolysis‏ يكون كما عرف في عناصر الحماية من ‎١‏ إلى + أو ‎Ya‏ ' يشير إلى مجموعة قد تحول إلى مجموعة ‎NHC(=NH)-‏ عن طريق الحلمأة ‎chydrolysis rv.‏ المعالجة ‎treatment‏ باستخدام حمض أو قاعدة؛ التحليل الحراري
    ‎o.Y‏
    Yoy
    ‎thermolysis 79١‏ أو التحليل الهيدروجيني ‎hydrogenolysis‏ ويكون للمجموعة ‎R-A-‏ المعاني ‎TY‏ المذكورة للمجموعة -4-,1 في عناصر الحماية من ‎١‏ إلى + أو تحتوي المجموعة ‎rr‏ شايع على مجموعة قد تحول إلى مجموعة كربوكسيل ‎carboxyl‏ عن طريق الحلمأة ‎chydrolysis ve‏ المعالجة ‎treatment‏ باستخدام حمض أو قاعدة؛ التحليل الحراري ‎thermolysis vo‏ أو التحليل الهيدروجيني ‎hydrogenolysis‏ و2 يشير إلى مجموعة قد تحول د إلى ‎NH-C(=NH)- 4c sana‏ عن طريق الحلمأة ‎hydrolysis‏ المعالجة ‎treatment‏ ‎Yv‏ باستخدام حمض أو قاعدة؛ التحليل الحراري ‎thermolysis‏ أو التحليل الهيدروجيني ‎<hydrogenolysis TA‏
    ‏74 عن طريق الحلمأة ‎hydrolysis‏ المعالجة باستخدام حمض أو قاعدة؛ التحليل الحراري ‎thermolysis‏ أو التحليل الهيدروجيني ‎hydrogenolysis‏ إلى مركب بالصيغة ‎٠ 2‏ العامة 1؛ حيث تكون المجموعة ‎ReA-‏ و2 كما عرفا في عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎A‏ ‏3 شريطة أن تحتوي المجموعة ‎Ri-A-‏ على مجموعة كربوكسي ‎carboxy‏ و15 يكون كما ‎ty‏ عرف في عناصر الحماية من ‎١‏ إلى +8 أو أن يكون للمجموعة ‎RA‏ المعاني 2 المذكورة في عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎Es A‏ يشير إلى مجموعة ‎NEG-C(=NH)-‏ أو ‎to‏ أن تحتوي المجموعة ‎ReA-‏ على مجموعة كربوكسي ‎Ey carboxy‏ يشير إلى مجموعة ‎NH,-C(=NH)- 5‏ أو -
    ‏7 ج. لتحضير مركب بالصيغة العامة 1 حيث تحتوي المجموعة ‎Ri-A-‏ على أحد 2 مجموعات الإستر المذكورة في تعريف المجموعة -8,.8 الوارد في عناصر الحماية ‎ea‏ من ‎١‏ إلى ‎eA‏ تتم مفاعلة مركب بالصيغة العامة
    ‎| (V) Rg" - A - Het - B - Ar - E °. ‏حيث‎ or
    ‎Hety Ar © <B oY‏ تكون كما عرفت في عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎A‏ ويكون للمجموعة ‎R,"-A- oy‏ المعاني المذكورة للمجموعة ‎R-A-‏ في عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎A‏ شريطة ‎ot‏ أن تحتوي المجموعة ‎RMA‏ على مجموعة كربوكسيل ‎carboxyl‏ أو مجموعة يمكن ‎oo‏ تحويلها إلى مجموعة إستر ‎ester‏ مكافئة بواسطة كحول ‎calcohol‏ مع كحول ‎alcohol‏
    ‎I
    Yor ‎ov‏ بالصيغة العامة ‎(VI) « HO-Ry ov ‎oA‏ حيث ‎Ry oq‏ يمثل مجموعة ى©-ألكيل ‎Creralkyl‏ أو بنزيل ‎benzyl‏ أو مع مجموعات الأسيتال 2 فورماميد ‎formamide acetals‏ منهء أو مع مركب بالصيغة ‎(Vir) ١ 0 22-37 > ‏ب حيث ‎Ry Ty‏ يشير إلى مجموعة ,,©-ألكيل ولد أو بنزيل الرحدءط و ‎Z, +‏ يشير إلى مجموعة سهلة الإزالة ‎cleaving group‏ أو ‏> د. لتحضير مركب بالصيغة العامة 1 حيث ‎Ry‏ يشير إلى مجموعة و.:©- الكوكسي 1 كربوتيل ‎«Cp g-alkoxycarbonyl‏ هكسيلوكسي كربونيل ‎—Jud «cyclohexyloxycarbonyl‏ ‎1v‏ ©-الكوكسي كربونيل ‎«phenyl-Cy_3-alkoxycarbonyl‏ بتزويل ‎¢benzoyl‏ بارا-0- ‎TA‏ ألكيل-بنزويل ‎p-Cp_3-alkyl-benzoyl‏ أو بيريدينويل ‎pyridinoyl‏ بينما قد يستعاض عن 4“ شق الإثوكسي ‎ethoxy‏ الذي في الموقع ¥ في ‎Jin SS SI-Cp gic sana‏ ‎€)_g-alkoxycarbonyl Ye‏ المذكورة أعلاه بشكل إضافي بمجموعة-و.,©- ألكيل-كبريتونيل ‎C;_3-alkylsuiphonyl 7١‏ أو ١-(-و.:©-‏ الكوكسي)-إثيل ‎2-(Cy_3-alkoxy)-ethyl‏ تتم ل مفاعلة مركب بالصيغة العامة ‎(vim) ‏موق‎ - A - Het - B - Ar - C(=NH) - NHj 7 ‎ve‏ حيث ‎Ary B cHet <A Ra vo‏ تكون كما عرفت في عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؛ مع مركب 71 بالصيغة العامة با 22-3 « ‎(IX)‏ ‎YA‏ حيث : ‎Va‏ م1 يشير إلى مجموعة و(©-الكوكسي كربونيل ‎«Cy.g-alkoxycarbonyl‏ هكسيلوكسي د كربوثيل ‎ccyclohexyloxycarbonyl‏ فنيسل- وي (©-الكوكسي كربونتيسل ‎chenyl-‏
    ‎o.Y
    Yot p-Cq.3-alkyl- ‏باراحي©- ألكيل-بتزويل‎ benzoyl ‏بنزويل‎ ¢«Cy.3-alkoxycarbonyl A ‏الذي‎ ethoxy ‏بينما قد يستعاض عن شق الإثوكسي‎ opyridinoyl ‏أو بيريدينويل‎ benzoyl AY ‏المذكورة‎ Cy g-alkoxycarbonyl ‏في مجموعة-و.,©-ألكوكسي كربونيل‎ ١ ‏في الموقع‎ AY -(-١ Cy_3-alkylsulphonyl ‏ند أعلاه بشكل إضافي بمجموعة-د.1©-ألكيل-كبريتونيل‎ ‏و‎ 2+Cy_3-alkoxy)-ethyl ‏الكوكسي)-إثيل‎ -© 3 Ao ‎Z, Al‏ يشير إلى مجموعة سهلة الإزالة مغادرة ‎«nucleofugic leaving group 3) sill‏ أو ‎benzothiazolyl ‏أو بنزوثيازوليل‎ benzimidazolyl ‏ه. لتحضير مركب بنزيميدازوليل‎ AY ‏تتم مفاعلة مركب‎ cethylene ‏يشير إلى مجموعة إثيلين‎ B ‏بالصيغة العامة 1 حيث‎ AA ‏بالصيغة العامة‎ Ad ‎NH ‎R, - A £1 ‎(xv) YH y ‎Cua 91 ‎ar‏ ب وم يكونا كما عرفا في عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎A‏ ولا تشير إلى ذرة كبريت ‎sulphur qr‏ أو ذرة نتروجين ‎nitrogen‏ تحمل بدائلاً من مجموعة ,©- الكيل ‎Ciaalkyl‏ أو ‎Jug at‏ حلقي ‎ccyclopropyl‏ مع مركب بالصيغة العامة ‎(XVI) « HO-CO - CHyCHy - Ar - 8 10 ‏4 حيث ‎Ey Ar av‏ يكونا كما عرفا في عناصر الحماية من ‎١‏ إلى *؛ أو مع المشتقات الفعالة منه ‎aA‏ و ‏1 و. لتحضير مركب بالصيغة العامة 1 حيث ‎Rp‏ يشير إلى مجموعة 4 :0- ألكيل ‎Cp yg-alkyl NN.‏ تحمل بدائلا من ‎de gana‏ ألكيل كبريتوتيل أمينو كربونيل ‎alkylsulphonyl-‏ ‎‘aminocarbonyl ٠١١‏ ‎Vex‏ تتم مفاعلة مركب بالصيغة العامة
    ‎o.Y
    Yoo R2 (IXX) « ‏لك‎ - - Het - B - Ar - © Vey od Cua Vet ‏يشير‎ Ry 5A ‏إلى‎ ١ ‏تكون كما عرفت في عناصر الحماية من‎ Hets «EB cA ¢ Rj Veo carboxy ‏تحمل بدائلاً من مجموعة كربوكسي‎ Cp galkyl JSI-Cpy ‏إلى مجموعة‎ vos ‏ب أو المشتقات الفعالة منه؛ مع ملح من مركب بالصيغة العامة‎ : ‏المننلفر ر6 9وز)‎ -SO; - NH; ٠ ‏و حسب الضرورة؛ تقسم مجموعة واقية تستخدم أثناء التفاعلات لوقاية المجموعات‎ ٠١١ ‏الفعالة و/أو‎ We ‏من ثم؛ حسب الرغبة؛ يذاب مركب بالصيغة العامة 1 حصل عليه بهذه الكيفية في‎ ١١ Ss ‏منه‎ stereoisomers ‏الزمراء الفراغية‎ ١١١ ‏يحول مركب بالصيغة العامة 1 حصل عليه بهذه الكيفية إلى الأملاح منه؛ بشكل أكثر‎ nr ‏خصوصاً للاستخدام الصيدلي إلى الأملاح المقبولة فسيولوجياً منه بوجود حمض أو‎ Vg ‏قاعدة عضوية أو غير عضوية.‎ Wo o.Y
SA98190047A 1997-02-18 1998-05-06 حلقات مخلطة ثنائية الحلقة تحمل بديلين، طريقة تحضيرها واستخدامها بصفتها تراكيب صيدلية SA98190047B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19706229A DE19706229A1 (de) 1997-02-18 1997-02-18 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE1997151939 DE19751939A1 (de) 1997-11-24 1997-11-24 Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA98190047B1 true SA98190047B1 (ar) 2005-12-12

Family

ID=26034058

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA98190047A SA98190047B1 (ar) 1997-02-18 1998-05-06 حلقات مخلطة ثنائية الحلقة تحمل بديلين، طريقة تحضيرها واستخدامها بصفتها تراكيب صيدلية

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP0966454B1 (ar)
JP (1) JP3343359B2 (ar)
KR (1) KR100619458B1 (ar)
CN (1) CN1088702C (ar)
AR (1) AR010896A1 (ar)
AT (1) ATE239712T1 (ar)
AU (1) AU742593C (ar)
BG (1) BG64558B1 (ar)
BR (1) BR9807843B1 (ar)
CA (1) CA2277949C (ar)
CO (1) CO4920237A1 (ar)
CZ (1) CZ297768B6 (ar)
DE (2) DE122008000020I1 (ar)
DK (1) DK0966454T3 (ar)
EA (1) EA003697B1 (ar)
EE (1) EE04716B1 (ar)
EG (1) EG24144A (ar)
ES (1) ES2199426T4 (ar)
FR (1) FR08C0025I2 (ar)
HK (1) HK1025096A1 (ar)
HR (1) HRP980082B1 (ar)
HU (1) HU223754B1 (ar)
IL (1) IL130812A (ar)
LT (1) LTC0966454I2 (ar)
LU (1) LU91437I2 (ar)
MY (1) MY129408A (ar)
NL (1) NL300349I2 (ar)
NO (3) NO313879B1 (ar)
NZ (1) NZ337323A (ar)
PE (1) PE121699A1 (ar)
PL (1) PL195551B1 (ar)
PT (1) PT966454E (ar)
RS (1) RS49686B (ar)
SA (1) SA98190047B1 (ar)
SI (1) SI0966454T1 (ar)
SK (1) SK285432B6 (ar)
TR (1) TR199902017T2 (ar)
TW (1) TW588047B (ar)
WO (1) WO1998037075A1 (ar)

Families Citing this family (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999026933A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
WO1999040072A1 (de) * 1998-02-03 1999-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma Kg 5-gliedrige benzokondensierte heterocyclen als antithrombotika
CA2321025A1 (en) * 1998-02-09 1999-08-12 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors, in particular as urokinase inhibitors
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
TWI248435B (en) * 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6248770B1 (en) 1998-07-09 2001-06-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles having antithrombotic activity
KR20010098982A (ko) * 1999-02-09 2001-11-08 3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드 프로테아제 억제제로서의 헤테로아릴 아미딘, 메틸아미딘및 구아니딘
DE19907813A1 (de) * 1999-02-24 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte bicyclische Heterocyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
DE19939463A1 (de) * 1999-08-20 2001-02-22 Boehringer Ingelheim Pharma Aminocarbonyl-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6512000B1 (en) 1999-08-20 2003-01-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminocarbonyl-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibitory activity
US6413990B1 (en) 1999-09-24 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Arylsulphonamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
DE19945810A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PT1220844E (pt) * 1999-09-24 2003-08-29 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de benzimidazole substituidos como arilssulfonamida e sua utilizacao como inibidores de triptase
DE19945787A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6407130B1 (en) 1999-11-10 2002-06-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Carboxamide-substituted benzimidazoles having tryptase-inhibiting activity
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
US6448281B1 (en) * 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
WO2002088094A1 (fr) * 2001-04-19 2002-11-07 Eisai Co., Ltd. Derives de 2-iminoimidazole
DE10133786A1 (de) * 2001-07-16 2003-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Thrombin-Inhibitoren zur Behandlung von Arthritis
PT1485094E (pt) * 2002-03-07 2012-10-09 Boehringer Ingelheim Int Forma de administração por via oral para 3-[(2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil- 1h-benzimidazole-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo ou os seus sais
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
DE10235639A1 (de) 2002-08-02 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Prodrugs von 1-Methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(N-2-pyridyl-N-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1546089A2 (en) 2002-08-09 2005-06-29 TransTech Pharma Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
PE20040804A1 (es) 2002-12-19 2004-12-31 Boehringer Ingelheim Pharma DERIVADOS DE CARBOXAMIDAS COMO INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
DE10260730A1 (de) 2002-12-23 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte stickstoffhaltige Heterobicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7429597B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg Substituted nitrogen-containing heterobicycles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1602646A4 (en) 2003-02-19 2010-07-28 Eisai R&D Man Co Ltd PROCESS FOR PREPARING CYCLIC BENZAMIDINE DERIVATIVES
DE10310278A1 (de) * 2003-03-10 2004-09-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue aromatische Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1622621A2 (en) 2003-04-24 2006-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of thrombo-embolic diseases and disorders caused by excessive formation of thrombin and/or by elevated expression of thrombin receptors
JP2007501844A (ja) * 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
DE10337697A1 (de) * 2003-08-16 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tablette enthaltend 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenyl-amino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester oder dessen Salze
DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
DE10341043A1 (de) * 2003-09-03 2005-03-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue oral zu applizierende Darreichungsform für 3-[(2-{[4-Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester und dessen Salze
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
US20060222640A1 (en) * 2005-03-29 2006-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pharmaceutical compositions for treatment of thrombosis
DE102005020002A1 (de) * 2005-04-27 2006-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE102005025728A1 (de) * 2005-06-04 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-Propionsäure-ethylester
ES2352796T3 (es) 2005-06-27 2011-02-23 Bristol-Myers Squibb Company Antagonistas cíclicos unidos a c del receptor p2y1 útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.
DE102005061624A1 (de) * 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
DE102005061623A1 (de) 2005-12-21 2007-06-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen und deren Salzen
EP1996541B1 (en) 2006-03-09 2014-04-23 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy)acetamide factor viia inhibitors useful as anticoagulants
JP2009539873A (ja) 2006-06-08 2009-11-19 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗凝固剤として有用な第ＶＩＩａ因子インヒビターとしての２−アミノカルボニルフェニルアミノ−２−フェニルアセトアミド類
AU2007276205A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New indications for direct thrombin inhibitors in the cardiovascular field
JP2009543843A (ja) * 2006-07-17 2009-12-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 直接トロンビン阻害剤に関する新規適応
CA2666396A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Physiologically acceptable salts of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester
EP2102189B1 (en) 2006-12-15 2015-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
PE20081775A1 (es) 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
EP1956018A1 (de) * 2007-02-06 2008-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Verfahren zur Herstellung eines Benzimidazolderivats
EP2148871A1 (en) 2007-04-23 2010-02-03 Sanofi-Aventis Quinoline-carboxamide derivatives as p2y12 antagonists
CA2695197C (en) * 2007-07-31 2017-08-15 Mallinckrodt Inc. Integrated photoactive agents and uses thereof
JP5504171B2 (ja) 2007-12-26 2014-05-28 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのヘテロサイクリックピラゾール−カルボキサミド
CZ305085B6 (cs) * 2008-03-14 2015-04-29 Zentiva, K.S. Způsob přípravy dabigatranu
JP2011527318A (ja) * 2008-07-14 2011-10-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランを含有する医薬組成物の製造方法
US20110190352A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dabigatranetexilate for treating patients with pulmonary hypertension
CZ2008669A3 (cs) * 2008-10-24 2010-05-05 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy dabigatranu a jeho meziprodukty
WO2010086329A1 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Lyophilised dabigatran
EP2647375A1 (en) 2009-05-14 2013-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of vargatef and dabigatran for the treatment of oncological and fibrotic diseases
EP2470187B1 (en) 2009-08-24 2013-08-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Emergency interventions of active charcoal with dabigatran etexilate overdosing
CN102050815B (zh) * 2009-11-06 2014-04-02 北京美倍他药物研究有限公司 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN102050814B (zh) * 2009-11-06 2014-05-28 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群的酯衍生物
US8399678B2 (en) * 2009-11-18 2013-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dabigatran etexilate
TWI513466B (zh) * 2010-01-20 2015-12-21 Boehringer Ingelheim Int 抗凝血劑解毒劑
HUP1000069A2 (en) 2010-02-02 2012-05-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan M Kod Ruszvunytarsasag New salts for the preparation of pharmaceutical composition
PE20121806A1 (es) 2010-02-11 2013-01-02 Bristol Myers Squibb Co Macrociclos como inhibidores del factor de coagulacion (fxia)
JP5801826B2 (ja) 2010-03-01 2015-10-28 ラティオファルム ゲー・エム・ベー・ハー ダビガトランエテキシラートを含有する経口用医薬組成物
US20130149346A1 (en) 2010-03-08 2013-06-13 ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Dabigatran etexilate-containing pharmaceutical composition
US20130177652A1 (en) 2010-07-01 2013-07-11 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical oral dosage forms comprising dabigatran etexilate and its pharmaceutically acceptable salts
CN102985416B (zh) 2010-07-09 2015-04-01 埃斯特维化学股份有限公司 制备凝血酶特异性抑制剂的方法
JP2013531004A (ja) 2010-07-09 2013-08-01 エステヴェ キミカ， エス．エー． トロンビン特異的インヒビターの調製のための中間体及び方法
WO2012027543A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
WO2012077136A2 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
JP5931752B2 (ja) 2011-02-01 2016-06-08 協和発酵キリン株式会社 縮環複素環誘導体
WO2012130834A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticoagulant antidotes
HUP1100244A2 (hu) 2011-05-11 2012-11-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Gyógyszeripari intermedierek és eljárás elõállításukra
CN102250099B (zh) * 2011-05-16 2013-10-16 中国药科大学 一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
CN102838588B (zh) * 2011-06-24 2014-03-19 中国药科大学 一类可用于口服的凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途
PL2550966T3 (pl) * 2011-07-25 2017-03-31 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co. Kg Estry kwasu amidooksymokarboksylowego dabigatranu jako proleki i ich zastosowanie jako lek
TW201311689A (zh) 2011-08-05 2013-03-16 必治妥美雅史谷比公司 作為因子ｘｉａ抑制劑之新穎巨環化合物
TW201319068A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ｘｉａ因子抑制劑之環狀ｐ１接合劑
WO2013024394A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Novel reference markers of dabigatran etexilate
CN102993174A (zh) * 2011-09-08 2013-03-27 天津药物研究院 作为前药的达比加群的酯衍生物
CN102993175B (zh) * 2011-09-08 2014-08-13 天津药物研究院 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
EP2899183B1 (en) 2011-10-14 2018-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted Tetrahydroisoquinoline Compounds as Factor Xia Inhibitors
WO2013056034A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tetrahydroisoquinoline compounds as factor xia inhibitors
AR088456A1 (es) 2011-10-14 2014-06-11 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor xia
EA201400737A1 (ru) 2011-12-22 2014-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Система доставки на основе множества пеллет с немедленным высвобождением активного вещества
US9212166B2 (en) 2012-01-20 2015-12-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate and polymorphs of intermediates thereof
JP2015504903A (ja) 2012-01-24 2015-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の経口投与用ダビガトラン製剤
RU2633482C2 (ru) 2012-02-21 2017-10-12 Лабораторьос Дель Др. Эстеве, С.А. Пероральные фармацевтические композиции дабигатрана этексилата
EP2631234A1 (en) 2012-02-23 2013-08-28 Esteve Química, S.A. Solid forms of dabigatran etexilate mesylate and processes for their preparation
WO2013144971A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cadila Healthcare Limited New solid forms of dabigatran etexilate bisulfate and mesylate and processes to prepare them
WO2013150545A2 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and salts thereof
CN103387566B (zh) * 2012-05-09 2015-09-09 上海医药工业研究院 制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法
CN103420980A (zh) * 2012-05-22 2013-12-04 北京美倍他药物研究有限公司 达比加群衍生物
US20130345262A1 (en) 2012-06-25 2013-12-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for prevention of stroke
EP2872499A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Interquim, S.A. Process for the preparation of intermediates for the synthesis of dabigatran etexilate, and crystalline forms of said intermediates
CN102766134B (zh) * 2012-07-19 2014-06-25 北京普禄德医药科技有限公司 达比加群的酯衍生物及其制备方法和用途
WO2014021383A1 (ja) 2012-07-31 2014-02-06 協和発酵キリン株式会社 縮環複素環化合物
CA2880866A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
US20140038969A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridone p1 as factor xia inhibitors
WO2014041559A2 (en) * 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof
WO2014060561A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Oral pharmaceutical formulations comprising dabigatran
WO2014060545A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of dabigatran free base
US9399616B2 (en) 2012-10-22 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of 4-aminobenzoamidine dihydrochloride
US10077251B2 (en) 2012-10-29 2018-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the synthesis of Dabigatran Etexilate and its intermediates
WO2014068587A2 (en) * 2012-10-29 2014-05-08 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. An improved process for the synthesis of dabigatran and its intermediates
CN102977077A (zh) * 2012-11-28 2013-03-20 浙江燎原药业有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
EP2740471B1 (en) 2012-12-07 2015-05-27 Hexal AG Oral pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN103044404A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 达比加群衍生物、其制法及抗血栓用途
CN105228996B (zh) 2013-03-25 2017-11-28 百时美施贵宝公司 作为因子XIa抑制剂的含取代唑类的四氢异喹啉
CN103224469A (zh) * 2013-05-16 2013-07-31 上海应用技术学院 一种以含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
EP3004086A1 (de) 2013-06-03 2016-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzoxazole
UY35592A (es) 2013-06-03 2014-12-31 Bayer Pharma AG Benzoxazoles sustituidos
CN103288744A (zh) * 2013-06-04 2013-09-11 上海应用技术学院 一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法
EP2853260A1 (en) 2013-09-27 2015-04-01 ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation comprising dabigatran etexilate bismesylate
NO2760821T3 (ar) 2014-01-31 2018-03-10
TWI790421B (zh) 2014-01-31 2023-01-21 美商必治妥美雅史谷比公司 作為凝血因子xia抑制劑之具有雜環p2'基團之巨環化合物
WO2015128875A2 (en) 2014-02-26 2015-09-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of dabigatran etexilate mesylate and intermediates thereof
WO2015137680A1 (ko) * 2014-03-10 2015-09-17 동아에스티 주식회사 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물
IN2014MU01042A (ar) 2014-03-26 2015-10-02 Cadila Healthcare Ltd
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
WO2015155297A1 (en) 2014-04-11 2015-10-15 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and h2-receptor antagonists
CN104230888A (zh) * 2014-06-03 2014-12-24 长春工业大学 一种苯并咪唑化合物的制备方法
CN105218519A (zh) * 2014-06-04 2016-01-06 天津药物研究院 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN104003977B (zh) * 2014-06-05 2016-04-13 雅本化学股份有限公司 N-(2-氯甲基-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-酰基)-n-(吡啶-2-基) -3-氨基丙酸乙酯的制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
CN104045628B (zh) * 2014-06-13 2019-04-09 深圳翰宇药业股份有限公司 苯并咪唑衍生物的纯化方法
CN105315257A (zh) * 2014-06-24 2016-02-10 华仁药业股份有限公司 一种达比加群酯的合成及纯化方法
CN107027308A (zh) * 2014-08-06 2017-08-08 四川海思科制药有限公司 一种达比加群硫酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
CN106536505A (zh) * 2014-08-06 2017-03-22 四川海思科制药有限公司 一种达比加群烷酯衍生物及其制备方法和在药学上的用途
NO2721243T3 (ar) 2014-10-01 2018-10-20
WO2016070696A1 (zh) 2014-11-03 2016-05-12 杭州领业医药科技有限公司 达比加群酯或其盐的投药制剂及其制备方法
CN104592204B (zh) * 2014-12-26 2017-05-17 华润赛科药业有限责任公司 达比加群衍生物及其制备方法和用途
CN104650037A (zh) * 2014-12-30 2015-05-27 青岛黄海制药有限责任公司 一种达比加群酯的合成方法
TR201502223A2 (tr) 2015-02-25 2016-09-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dronedaron ve dabigatranın farmasötik kombinasyonları.
CN104628733A (zh) * 2015-03-02 2015-05-20 中国药科大学 四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪类凝血酶抑制剂
WO2016205482A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles as factor xia inhibitors
CN104987323B (zh) * 2015-07-10 2017-08-22 浙江美诺华药物化学有限公司 一种达比加群酯的制备方法
EP3324946A1 (en) 2015-07-20 2018-05-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical formulations of dabigatran free base
ES2937156T3 (es) 2015-07-29 2023-03-24 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores macrocíclicos del factor XIa que llevan un grupo P2' no aromático
KR20180031037A (ko) 2015-08-05 2018-03-27 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 신규 치환된 글리신 유도된 fxia 억제제
CN105294651A (zh) * 2015-09-23 2016-02-03 烟台东诚药业集团股份有限公司 一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法
CN106866626A (zh) * 2015-12-14 2017-06-20 天津药物研究院有限公司 一种达比加群酯中间体的制备方法
CN105481831B (zh) * 2015-12-16 2018-06-12 开封明仁药业有限公司 一种制备达比加群酯中间体的方法
WO2017111637A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Pharmaceutical composition comprising dabigatran or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN105566297A (zh) * 2015-12-31 2016-05-11 哈药集团技术中心 一种达比加群酯甲磺酸盐的制备方法
US10752641B2 (en) 2016-03-02 2020-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles having factor XIa inhibiting activity
CN105669651B (zh) * 2016-03-07 2018-03-06 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
CN106397400A (zh) * 2016-04-14 2017-02-15 江苏康缘药业股份有限公司 一种达比加群酯的制备方法
TR201606697A2 (tr) 2016-05-20 2017-12-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin yeni̇ oral farmasöti̇k formülasyonlari
CN106349221A (zh) * 2016-08-29 2017-01-25 常州市阳光药业有限公司 高纯度达比加群酯的制备方法
TR201617984A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
EP3332771A1 (en) 2016-12-07 2018-06-13 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Multilayered tablet compositions of dabigatran
JP2018184375A (ja) 2017-04-27 2018-11-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ダビガトランエテキシラート又は医薬的に許容されるその塩を含む錠剤及びその製造方法
TR201706848A2 (tr) 2017-05-10 2018-11-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabigatran eteksi̇lat i̇çeren kati oral farmasöti̇k kompozi̇syonlar
WO2019004980A2 (en) 2017-05-10 2019-01-03 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi SOLID ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF DABIGATRAN DEXILATE
CN109010249A (zh) * 2017-06-08 2018-12-18 上海美悦生物科技发展有限公司 注射用达比加群酯药物组合物及其制备方法和用途
KR20190036857A (ko) 2017-09-28 2019-04-05 한미약품 주식회사 다비가트란 이텍실레이트를 포함하는 복합 캡슐제
TR201722186A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722323A2 (tr) 2017-12-27 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Dabi̇gatranin oral farmasöti̇k kompozi̇syonlari
TR201722630A2 (ar) 2017-12-28 2019-07-22 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi
CN111954532A (zh) * 2018-04-13 2020-11-17 上海交通大学医学院附属瑞金医院 杂芳基酰胺类化合物的抗肿瘤多药耐药性、治疗癌症的用途和蛋白质-药物分子复合物
CN108864047A (zh) * 2018-07-02 2018-11-23 河南师范大学 一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法
EP3771465A1 (en) 2019-08-01 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Pharmaceutical composition comprising dabigatran etexilate
CN111606885A (zh) * 2020-06-18 2020-09-01 安徽鼎旺医药有限公司 一种达比加群酯甲磺酸盐及其制备方法
CN113929661A (zh) * 2020-06-29 2022-01-14 石药集团恩必普药业有限公司 一种达比加群酯中间体及其制备方法
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4675405A (en) * 1984-09-21 1987-06-23 American Home Products Corporation Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
DE4129603A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5416099A (en) * 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
LTC0966454I2 (lt) 2021-08-10
EE9900359A (et) 2000-02-15
HU223754B1 (hu) 2005-01-28
BR9807843A (pt) 2001-06-19
NL300349I1 (nl) 2008-08-01
NO993945L (no) 1999-10-15
BG64558B1 (bg) 2005-07-29
PE121699A1 (es) 1999-12-08
ATE239712T1 (de) 2003-05-15
NO993945D0 (no) 1999-08-17
YU38799A (sh) 2001-03-07
HUP0001116A2 (hu) 2001-05-28
PT966454E (pt) 2003-09-30
LU91437I9 (ar) 2019-01-02
EP0966454A1 (de) 1999-12-29
LTPA2008008I1 (lt) 2021-02-25
TR199902017T2 (xx) 1999-10-21
BG103655A (en) 2000-02-29
DK0966454T3 (da) 2003-09-01
EA003697B1 (ru) 2003-08-28
CZ297768B6 (cs) 2007-03-28
SI0966454T1 (en) 2003-10-31
NO2021005I1 (no) 2021-02-05
NL300349I2 (nl) 2008-10-01
PL195551B1 (pl) 2007-10-31
KR100619458B1 (ko) 2006-09-08
EA199900746A1 (ru) 2000-08-28
CO4920237A1 (es) 2000-05-29
BR9807843B1 (pt) 2010-06-29
RS49686B (sr) 2007-12-31
CA2277949A1 (en) 1998-08-27
DE122008000020I1 (de) 2008-08-07
JP2001509815A (ja) 2001-07-24
LU91437I2 (fr) 2008-07-14
NO2008012I1 (no) 2008-08-25
AU742593B2 (en) 2002-01-10
IL130812A0 (en) 2001-01-28
JP3343359B2 (ja) 2002-11-11
WO1998037075A1 (de) 1998-08-27
SK285432B6 (sk) 2007-01-04
HK1025096A1 (en) 2000-11-03
SK112199A3 (en) 2000-05-16
CZ291599A3 (cs) 2000-06-14
NO313879B1 (no) 2002-12-16
IL130812A (en) 2005-12-18
HRP980082A2 (en) 1998-10-31
HUP0001116A3 (en) 2001-07-30
NO2008012I2 (no) 2010-05-25
EP0966454B1 (de) 2003-05-07
ES2199426T3 (es) 2004-02-16
AU742593C (en) 2004-04-29
EE04716B1 (et) 2006-10-16
DE59808281D1 (de) 2003-06-12
NZ337323A (en) 2000-11-24
EG24144A (en) 2008-08-06
FR08C0025I1 (fr) 2008-07-18
AR010896A1 (es) 2000-07-12
PL335154A1 (en) 2000-04-10
CA2277949C (en) 2006-10-03
MY129408A (en) 2007-03-30
KR20000071066A (ko) 2000-11-25
HRP980082B1 (en) 2003-08-31
FR08C0025I2 (fr) 2009-11-20
CN1088702C (zh) 2002-08-07
AU6399198A (en) 1998-09-09
TW588047B (en) 2004-05-21
CN1248251A (zh) 2000-03-22
ES2199426T4 (es) 2007-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA98190047B1 (ar) حلقات مخلطة ثنائية الحلقة تحمل بديلين، طريقة تحضيرها واستخدامها بصفتها تراكيب صيدلية
JP6309505B2 (ja) 複素環式化合物及びその使用
JP5335806B2 (ja) 化合物
KR20220075382A (ko) 면역조절제로서의 피리도[3,2-d]피리미딘 화합물
EP1866286B1 (en) Pyridine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
CN105814056B (zh) 用作tnf活性调节剂的嘌呤衍生物
EP3833671B1 (en) Substituted thienopyrroles as pad4 inhibitors
WO2009065919A2 (de) Organische verbindungen
AU2016252404A1 (en) Novel compounds
US20080021024A1 (en) Metalloprotease inhibitors
EP1487821A1 (de) Benzodiazepin-substituierte piperdine zur verwendung in der behandlung von cardiovaskulären erkrankungen
BRPI0719280A2 (pt) Composto, composição farmacêutica, métodos para modular a atividade de um receptor de p2x7 in vitro e em um paciente, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, para determinar a presença ou ausência de receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondicionada, método para tratar ou prevenir cirrose em um paciente, e, uso de um composto.
CN105814043B (zh) 用作tnf活性调节剂的三唑并吡啶衍生物
KR20140063605A (ko) 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
WO2006121719A2 (en) Soluble epoxide hydrolase inhibitors and methods of using same
CN105814058B (zh) 用作tnf活性调节剂的三唑并哒嗪衍生物
JP2007532601A (ja) 選択されたｃｇｒｐ−拮抗薬、その調製方法および薬剤としてのその使用
CN105814065B (zh) 用作tnf活性调节剂的咪唑并噻唑衍生物
US20230339891A1 (en) Uracil derivatives as mer-axl inhibitors
JPH0633275B2 (ja) 置換チエノイミダゾ−ル誘導体およびその製法
EP3833439B1 (en) Benzimidazole inhibitors of pad enzymes
KR20020073493A (ko) 치환된 피페리딘, 당해 화합물을 함유하는 약제 및 이의제조방법
MX2014015691A (es) Derivados de 1- [m-carboxamido (hetero) aril-metil]-heterociclil-c arboxamida.
EP2205599A1 (de) Cgrp-antagonisten
CN102036997A (zh) 用于治疗变性和炎性疾病的稠合吡嗪化合物