PT1485094E - Forma de administração por via oral para 3-[(2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil- 1h-benzimidazole-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo ou os seus sais - Google Patents

Forma de administração por via oral para 3-[(2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil- 1h-benzimidazole-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo ou os seus sais Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO "FORMA DE ADMINISTRAÇÃO POR VIA ORAL PARA 3—[(2—{[4—
(HEXILOXICARBONILAMINO-IMINO-METIL)-FENILAMINO]-METILJ-l-METIL-1H—BENZIMIDAZOLE—5—CARBONIL)-PIRIDIN-2-IL-AMINO]-PROPIONATO DE ETILO OU OS SEUS SAIS" A invenção refere-se a uma forma de administração por via oral para a substância activa 3-[ (2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]metil}-1-metil-lH-benzimidazole-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo e os seus sais farmacologicamente aceitáveis. Esta substância activa com a fórmula química
NH EtO
(I) já é conhecida a partir do documento WO 98/37075, em que são revelados compostos com um efeito inibidor da trombina e de prolongamento do tempo de trombina, sob o nome N-(2-piridil)-Λ7-(2-etoxicarboniletil)-amida do ácido l-metil-2-[N- [ 4-(IV-n-hexiloxicarbonilamidino)fenil]-amino-metil]-benzimidazol-5-il-carboxílico. No caso do composto da fórmula I trata-se de um profármaco duplo do composto 1
ΝΗ HO
ΝΗ2 (II) isto é, o composto da fórmula I apenas é convertido no composto propriamente activo no corpo, nomeadamente o composto da fórmula II. A indicação principal do composto da fórmula química I é a profilaxia pós-operatória de tromboses venosas profundas. 0 documento US 4438091 descreve uma composição farmacêutica para bromexina com libertação retardada de substância activa, que é composta, por exemplo, por qrânulos iniciadores de ácido tartárico, que são pulverizados com uma mistura pulverulenta de bromexina e em seguida providos com uma camada que controla a libertação no estômago e intestino.
No documento JP 58134033 são descritas diversas formas de administração oral (granulado, cápsulas, comprimido, pó, drageias) para cinarizina, em que é alcançada a absorção estável de cinarizina independentemente de alterações do pH do estômago pela adição de substâncias ácidas, como por exemplo ácido tartárico ou ácido cítrico. O objectivo da invenção é de disponibilizar uma formulação melhorada para a utilização oral para o composto da fórmula I (que em seguida será também designado como "substância activa"). 2
Para a resolução deste objectivo é revelada de acordo com a invenção uma composição farmacêutica para a aplicação oral da substância activa 3 - [ (2 —{ [4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil) -fenilamino]-metil}-l-metil-lH-benzimidazole-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que compreende os seguintes componentes: um material de núcleo aproximadamente esférico, que é composto ou contém o ácido orgânico farmaceuticamente aceitável seleccionado do grupo composto por ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutâmico e ácido aspártico ou um dos seus hidratos ou sais ácidos, uma camada de substância activa contendo agente aglutinante e eventualmente agente de separação que circunda o material de núcleo, em que o material de núcleo e a camada de substância activa estão separados um do outro por uma camada de isolamento composta por um polímero solúvel em água.
No contexto desta invenção, dos ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis previamente indicados, são particularmente adequados o ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succinico e ácido cítrico.
Uma forma de realização preferida da invenção é uma forma de administração multiparticulada, em que as partículas individuais estão construídas como na figura 1. A figura 1 representa a construção esquemática da composição farmacêutica por intermédio de um corte através de um grânulo, adequado para a preparação da composição farmacêutica de acordo com a invenção. A região do núcleo aproximadamente globular/esférica deste grânulo contém/consiste no ácido orgânico farmaceuticamente aceitável. Depois segue-se uma camada que separa o núcleo ácido da camada contendo a substância activa, a 3 assim designada camada de isolamento. A camada de isolamento, por sua vez, está rodeada pela camada de substância activa igualmente na forma de calota esférica, que por sua vez pode estar circundada por um revestimento, que aumenta a resistência à abrasão e a estabilidade ao armazenamento do grânulo.
Uma vantagem da forma de administração assim construída é a separação espacial entre o ácido orgânico e a substância activa através da camada de isolamento. Uma vantagem adicional da construção do grânulo descrita acima é o facto de o ácido orgânico somente ficar em solução após aplicação da forma de administração e depois formar um microclima ácido, em que a substância activa se pode dissolver.
Como material de núcleo é utilizado um ácido orgânico farmaceuticamente aceitável com uma solubilidade em água de > 1 g / 250 mL a 20 °C, seleccionado do grupo composto por ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutâmico e ácido aspártico, incluindo os seus hidratos e sais ácidos, a que eventualmente é adicionada uma pequena parte de 1 até 10% em peso, de um modo preferido 3 até 6% em peso de um agente aglutinante adequado. A utilização de um agente aglutinante é, p. ex., necessária quando os iniciadores ácidos são preparados num processo de construção num recipiente rotativo. No caso da utilização de um processo de extrusão ou esferonização são necessárias outras substâncias auxiliares tecnológicas, em lugar de agentes aglutinantes, por exemplo, celulose microcristalina. Também é concebível utilizar ácido puro (a 100%) como material de partida, quando este se possa obter numa distribuição de tamanhos de grão suficientemente estreita. Como ácido orgânico farmaceuticamente aceitável são empregues, de um modo preferido, o ácido tartárico, ácido 4 fumárico, ácido succínico ou ácido cítrico; o ácido tartárico é particularmente preferido. Como agente aglutinante podem ser utilizadas goma-arábica ou um polímero parcial ou totalmente sintético do grupo das hidroxipropilceluloses, das hidroxipropilmetilceluloses, das metilceluloses, das hidroxietilceluloses, das carboximetilceluloses, das polivinilpirrolidonas, dos copolimerizados de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo, ou combinações destes polímeros; é preferida a goma-arábica. 0 material de núcleo esférico tem, de um modo preferido, um diâmetro médio de 0,4 - 1,5 mm. O teor do ácido orgânico farmaceuticamente aceitável encontra-se normalmente entre 30 e 100% no material de núcleo, o que corresponde a uma parte entre 20 e 90%, de um modo preferido, entre 20 e 80% no grânulo acabado (isto é, na composição farmacêutica).
Para aumentar a estabilidade ao armazenamento do produto acabado é vantajoso revestir o material de núcleo com uma camada de isolamento baseada num polímero solúvel em água, farmaceuticamente aceitável, antes da aplicação da substância activa. Como polímero deste tipo solúvel em água consideram-se, por exemplo, goma-arábica ou um polímero parcial ou totalmente sintético do grupo das hidroxipropilceluloses, das hidroxipropilmetilceluloses, das metilceluloses, das hidroxietilceluloses, das carboximetilceluloses, das polivinilpirrolidonas, dos copolimerizados de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo, ou combinações destes polímeros. De um modo preferido, é utilizada goma-arábica ou uma hidroxipropilmetilcelulose. Eventualmente, o revestimento pode efectuar-se com o polímero solúvel em água, farmaceuticamente aceitável, sob adição de plasticizantes, agentes de separação e pigmentos adequados, como, por exemplo, citrato de trietilo, 5 tributilo, triacetina, citrato de (plasticizantes), talco, ácido dióxido de titânio ou pigmentos polietilenoglicóis silicico (agente de separação) , de óxido de ferro (pigmentos). A camada de substância activa contém a substância activa 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-l-metil-lH-benzimidazole-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo (BIBR 1048) ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, bem como agentes aglutinantes e eventualmente agentes de separação. Um sal preferido da substância activa é o mesilato (metanossulfonato) do composto da fórmula I. Como agentes aglutinantes podem ser utilizados por exemplo hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimerizados de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo ou combinações destes polímeros. De um modo preferido, é empregue hidroxipropilcelulose ou copolimerizados de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo. A adição de agentes de separação como, p. ex., talco ou ácido silicico serve para impedir uma agregação das partículas durante o processo. O teor de substância activa perfaz 5 até 60%, de um modo preferido, 10 até 50% da composição farmacêutica. A camada externa opcional, que serve para a diminuição de uma abrasão aumentada durante o enchimento em cápsulas e/ou para o aumento da estabilidade ao armazenamento, consiste em agentes formadores de filme farmacêuticos usuais, plasticizantes e eventualmente pigmentos. Como agentes formadores de filme podem ser utilizados, por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, polimerizados e copolimerizados do ácido acrílico e metacrílico e os seus ésteres, ou combinações destes polímeros. Como plasticizantes 6 consideram-se entre outros citrato de trietilo, citrato de tributilo, triacetina ou polietilenoglicóis. Como pigmentos podem ser empregues, p. ex., dióxido de titânio ou pigmentos de óxido de ferro. De um modo preferido, o revestimento exterior consiste em hidroxipropilmetilcelulose e/ou metilcelulose, eventualmente sob adição de polietilenoglicóis como plasticizantes.
Os grânulos podem ser preparados de acordo com o processo descrito em seguida: 0 material de núcleo contendo ácido consiste em cristais do respectivo ácido orgânico que é utilizado ou, de um modo mais vantajoso, em partículas aproximadamente esféricas nos tamanhos desejados com um teor elevado em ácido orgânico, que podem ser preparadas por meio de processos conhecidos e estabelecidos na tecnologia farmacêutica. Consideram-se, em particular, a construção do material de núcleo em processos em recipiente rotativo, em discos de peletização ou por meio de extrusão/esferonização. Em seguida, através de crivos, o material de núcleo assim obtido pode ser distribuído em fracções com o diâmetro desejado. Material de núcleo adequado tem um diâmetro médio de 0,4 até 1,5 mm, de um modo preferido, de 0,6 até 0,8 mm.
Sobre este material de núcleo contendo ácido é, em primeiro lugar, aplicada a camada de isolamento. Isto pode acontecer por processos usuais, p. ex., por aplicação de uma dispersão aquosa do polímero solúvel em água, farmaceuticamente aceitável, eventualmente sob adição de plasticizantes, agentes de separação e/ou pigmentos no leito fluidizado, em recipientes rotativos de revestimento ou em instalações usuais de revestimento com filme. 7
Caso seja necessário, em seguida pode ser novamente passado no crivo. A seguir a isso, a substância activa é aplicada a partir de uma dispersão contendo agente aglutinante e eventualmente agente de separação. 0 agente de dispersão volátil é eliminado por secagem durante o processo e/ou a seguir ao processo. Como agente aglutinante na dispersão pode ser utilizado, por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, polivinilpirrolidona, copolimerizados de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo ou combinações destes polímeros. De um modo preferido, é utilizado hidroxipropilcelulose ou copolimerizados de N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo. Como agente de separação adequam-se, p. ex., talco ou ácido silícico; de um modo preferido é utilizado talco. Como agente de dispersão consideram-se, por exemplo, etanol, 2-propanol, acetona ou misturas destes solventes entre si ou com água, de um modo preferido 2-propanol. A aplicação da substância activa sobre o material de núcleo pode efectuar-se por meio de processos conhecidos e estabelecidos na tecnologia farmacêutica, p. ex., em recipientes rotativos de revestimento, em instalações convencionais de revestimento com filme ou em leito fluidizado. Em seguida pode novamente efectuar-se um processo de passagem no crivo.
Para a diminuição de uma abrasão aumentada durante o enchimento em cápsulas ou para o aumento da estabilidade ao armazenamento, o sistema pode em seguida ser ainda revestido com uma camada de agentes formadores de filme, plasticizantes e eventualmente pigmentos farmaceuticamente usuais. Isto pode efectuar-se com o auxílio de processos usuais, como já foram referidos na descrição da aplicação da camada de isolamento.
No caso da utilização de material de núcleo com um diâmetro médio de 0,4 - 1,5 mm, obtêm-se grânulos contendo substância activa através do processo descrito em cima, que em seguida podem ser utilizados para encher, por exemplo, cápsulas duras. Para o efeito, são utilizadas uma multiplicidade destas unidades correspondentes à dosagem para encher cápsulas duras em máquinas estandardizadas de enchimento de cápsulas. Como cápsulas duras adequadas consideram-se, por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou cápsulas duras de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC); são preferidas cápsulas de HPMC. O teor em substância activa da composição farmacêutica perfaz 5 até 60%, de um modo preferido, 10 até 50%; o teor do ácido orgânico farmaceuticamente aceitável encontra-se habitualmente entre 20 e 90%, de um modo preferido, entre 20 e 80%.
Desde que nada seja mencionado em contrário, no caso dos dados em percentagem trata-se sempre de percentagens em peso. A totalidade dos dados sobre o teor de substância activa referem-se, desde que nada seja indicado em contrário, à base de substância activa da fórmula I (não a um determinado sal).
Ensaios clínicos
Em ensaios preliminares com voluntários com comprimidos convencionais contendo o composto da fórmula I foi comprovado que ocorriam níveis de plasma altamente variáveis até casos isolados de malabsorções. A variabilidade dos padrões do nível de plasma é claramente menor após aplicação do composto da 9 fórmula I como solução aplicada oralmente; neste caso nao foi observada uma malabsorção.
Pesquisas mostraram que o composto da fórmula I é relativamente bem solúvel em água a valores de pH baixos, enquanto a valores de pH acima de 5 é praticamente insolúvel, de acordo com a definição da farmacopeia europeia. Por conseguinte, num ramo do tratamento dos ensaios clínicos foi administrado pantoprazole aos voluntários, que serve para provocar um pH gástrico aumentado.
Por exemplo, as composições farmacêuticas de acordo com os exemplos 1 e 2 foram testadas quanto à sua biodisponibilidade em comparação com um comprimido convencional.
Para o efeito, a formulação preparada de acordo com o exemplo 1 com um teor em base de substância activa de 50 mg por cápsula foi testada clinicamente num total de 15 voluntários em relação à sua biodisponibilidade. Num ramo do tratamento, os voluntários receberam a composição em jejum per os (= toma oral) sem um tratamento prévio. Num ramo do tratamento adicional, os mesmos voluntários foram tratados previamente per os, durante três dias, com 40 mg de pantoprazole b.i.d. (= duas vezes por dia) para o aumento do pH gástrico antes da aplicação per os da composição; o tratamento com pantoprazole foi continuado durante a administração da formulação de acordo com a invenção. O grau da absorção foi determinado através da determinação quantitativa da excreção do metabolito activo da fórmula II na urina. 10 A biodisponibilidade relativa após tratamento prévio com pantoprazole encontrou-se em média em 94% em comparação à aplicação sem tratamento prévio antecedente.
Sob condições de aplicação comparáveis, a biodisponibilidade relativa (baseada na área sob a curva de concentração de plasma - tempo) de um comprimido contendo 50 mg de substância activa, que foi desenvolvido e preparado de acordo com o estado da técnica e não contém qualquer ácido orgânico solúvel em água, encontra-se em 18% após tratamento prévio correspondente com pantoprazole. A lista seguinte indica a composição exacta do comprimido utilizado:
Componente mg/comprimido Núcleo Mesilato do composto da fórmula I 57, 7 Lactose mono-hidratada 58,0 Celulose microcristalina 48,3 Crospovidona 3,4 Estearato de magnésio 2,6 Revest imento de filme Polietilenoglicol 6000 0,56 Dióxido de titânio 0,80 Talco 0,64 Hidroxipropilmetilcelulose 1,92 Óxido de ferro amarelo 0,08 Total 174, 0
Portanto, a biodisponibilidade relativa foi melhorada por utilização da formulação de acordo com a invenção em cerca de um factor de 5. 11 A formulação preparada de acordo com o exemplo 2 com um teor em base de substância activa de 50 mg por cápsula foi igualmente testada clinicamente num total de 15 voluntários em relação à sua biodisponibilidade. Num ramo do tratamento os voluntários receberam a composição em jejum per os sem um tratamento prévio. Num ramo do tratamento adicional, os mesmos voluntários foram tratados previamente per os, durante três dias, com 40 mg de pantoprazole b.i.d. (= duas vezes por dia) para o aumento do pH gástrico antes da aplicação per os da composição; o tratamento com pantoprazole foi continuado durante a administração da formulação de acordo com a invenção. O grau da absorção foi determinado através da determinação quantitativa da excreção do metabolito activo da fórmula II na urina. A biodisponibilidade relativa após tratamento prévio com pantoprazole encontrou-se em média em 76% em comparação à aplicação sem tratamento prévio antecedente.
Sob condições de aplicação comparáveis, a biodisponibilidade relativa (baseada na área sob a curva de concentração de plasma - tempo) de um comprimido contendo 50 mg de substância activa, que foi desenvolvido e preparado de acordo com o estado da técnica e não contém qualquer ácido orgânico solúvel em água, encontra-se em 18% após tratamento prévio correspondente com pantoprazole. A lista seguinte indica a composição exacta do comprimido utilizado: 12
Componente mg/comprimido Núcleo Mesilato do composto da fórmula I 57, 7 Lactose mono-hidratada 58,0 Celulose microcristalina 48,3 Crospovidona 3,4 Estearato de magnésio 2,6 Revestimento de filme Polietilenoglicol 6000 0,56 Dióxido de titânio 0, 80 Talco 0,64 Hidroxipropilmetilcelulose 1,92 Óxido de ferro amarelo 0, 08 Total 174, 0
Portanto, através da utilização da formulação de acordo com a invenção, a biodisponibilidade relativa da substância activa foi melhorada face a formulações usuais em cerca de um factor de 4. A biodisponibilidade de ambas as formulações de acordo com a invenção, em comparação à tabela descrita acima com ou sem toma simultânea de pantoprazole, está representada graficamente na figura 2.
Os ensaios clínicos mostram uma vantagem adicional da forma de administração contendo o composto da fórmula I de acordo com a invenção, que consiste em assegurar uma biodisponibilidade da substância activa suficiente, melhorada face a uma composição farmacêutica convencional, bem como consideravelmente independente do pH gástrico, diminuindo oscilações da biodisponibilidade da substância activa e evitando malabsorções. Uma propriedade vantajosa adicional da composição farmacêutica de acordo com a invenção é a sua adequação para todos os doentes, portanto também para aquelas pessoas em que o pH gástrico está aumentado por variabilidade fisiológica normal, 13 por uma doença ou por uma comedicação com medicamentos que aumentem o pH gástrico. A dosagem perfaz, no caso da toma oral, de um modo conveniente, 25 até 300 mg da base de substância activa (por cápsula), de um modo preferido 50 até 200 mg, de um modo preferido em particular 75 até 150 mg da base de substância activa, respectivamente 1 até 2 vezes por dia. A razão de ácido - substância activa preferida perfaz cerca de 0,9:1 até cerca de 4:1, sendo preferida em particular uma razão de cerca de 1:1 e de cerca de 3:1. De um modo preferido é utilizado no mínimo 1 equivalente de ácido por mole do composto da fórmula I. O limite superior de cerca de 4:1 (ácido para substância activa) é determinado em regra através do tamanho máximo aceitável da forma de administração no caso da dosagem desejada (quantidade de grânulos por cápsula).
Os exemplos seguintes devem elucidar melhor a invenção: 14
Exemplo 1
Composição percentual por cápsula [mg] por cápsula [mg] Material de núcleo Camada de isolamento Camada de substância activa Total Ácido tartárico 61,3 - - 61,3 176, 7 353,4 Goma-arábica 3,1 2,8 5,9 17, 0 34, 0 Talco - 5,6 3,2 8,8 25, 4 50,7 Hidroxipropilcelulose - - 4,0 4,0 11,5 23,1 Substância activa (mesilato do composto da fórmula I) 20,0 20,0 57, 7* 115,3** Soma 100,0 288,3 576,5 *) corresponde a 50 mg do composto da fórmula 1 (base de substância activa) **) corresponde a 100 mg do composto da fórmula 1 (base de substância activa) a) Construção de material de núcleo contendo ácido tartárico
Composição:
Goma-arábica 1 parte em peso Ácido tartárico 20 partes em peso
Em 4 partes de peso de água pura a 50 °C dissolve-se, sob agitação, 1 parte em peso de goma-arábica. Nesta solução dissolvem-se em seguida, sob agitação, 5 partes em peso de ácido tartárico.
Numa instalação adequada de revestimento, provida com um dispositivo de entrada e saída de ar, colocam-se 8,3 partes em peso de cristais de ácido tartárico com um tamanho médio de partícula de 0,4 até 0,6 mm e mistura-se no recipiente em rotação. A uma temperatura de entrada de ar de 60 0 - 80 °C 15 pulverizam-se os cristais de ácido tartárico, em funcionamento intervalado, com a solução de ácido tartárico - goma-arábica e polvilham-se com um total de 6,7 partes em peso de ácido tartárico em forma de pó, de modo a que se formem partículas aproximadamente esféricas. 0 material de núcleo de ácido tartárico esférico é seco em seguida no recipiente rotativo a uma temperatura de entrada de ar de 60 0 - 80 °C. O material de núcleo é fraccionado através de uma máquina de crivo oscilante com fundo em crivo com um tamanho de malha nominal de 0,6 e 0,8 mm. A fracção boa entre 0,6 e 0,8 mm é utilizada no processo ulterior. b) Isolamento do material de núcleo contendo ácido tartárico
Composição:
Material de núcleo contendo ácido tartárico 23 partes em peso
Goma-arábica 1 parte em peso
Talco 2 partes em peso
Numa mistura de 6,7 partes em peso de etanol a 96% e 13,5 partes em peso de água pura dissolve-se, sob agitação, 1 parte em peso de goma-arábica. Em seguida dispersam-se na solução, sob agitação, 2 partes em peso de talco.
Numa instalação de processamento em leito fluidizado pulverizam-se 23 partes em peso de material de núcleo contendo 16 ácido tartárico a uma temperatura de entrada de ar de 35° - 40 °C com a dispersão de goma-arábica - talco em processo de pulverização sob o leito.
O material de núcleo contendo ácido tartárico isolado é em seguida seco em estufa de secagem com ar circulante a 40 °C durante 8 horas.
Para a eliminação de aglomerados, o material de núcleo contendo ácido tartárico isolado seco é peneirado com um crivo com um tamanho de malha nominal de 1,0 mm. A fracção boa (tamanho de grão < 1 mm) é processada ulteriormente. c) Construção da camada de substância activa
Composição: 91 partes em peso 5 partes em peso 4 partes em peso 25 partes em peso
Material de núcleo contendo ácido tartárico isolado Hidroxipropilcelulose Talco
Substância activa (mesilato de BIBR 1048)
Em 168 partes em peso de 2-propanol dissolve-se a hidroxipropilcelulose sob agitação e em seguida dispersa-se nesta solução a substância activa e o talco, sob agitação.
Numa instalação de processamento em leito fluidizado pulverizam-se 91 partes em peso de material de núcleo contendo ácido tartárico isolado, a uma temperatura de entrada de ar de 17 20 - 30 °C com a dispersão contendo a substância activa em processo de pulverização sob o leito.
Em seguida, os grânulos contendo substância activa são secos em estufa de secagem com ar circulante a 35 °C durante 8 horas.
Para a eliminação de aglomerados, os grânulos contendo substância activa são peneirados com um crivo com um tamanho de malha nominal de 1,25 mm. A fracção boa (tamanho de grão < 1,25 mm) é processada ulteriormente. d) Enchimento em cápsulas
Uma quantidade de grânulos contendo substância activa contendo respect ivamente 50 ou 100 mg de base de substância activa é utilizada para encher cápsulas de gelatina dura ou cápsulas de HPMC do tamanho 1 ou do tamanho 0 alongado, por meio de uma máquina de enchimento de cápsulas. 18
Exemplo 2
Composição percentual por cápsula [mg] por cápsula [mg] Material de núcleo Camada de isolamento Camada de substância activa Total Ácido tartárico 38,5 - - 38,5 55,5 166,5 Goma-arábica 1,9 1,7 3,6 5,2 15,6 Talco - 3,5 6,4 9,9 14,3 42,8 Hidroxipropilcelulose - - 8,0 8,0 11,5 34,6 Substância activa (mesilato do composto da fórmula I) 40,0 40,0 57, 7* 173,0** Soma 100,0 144,2 432,5 *) corresponde a 50 mg do composto da fórmula 1 (base de substância activa) **) corresponde a 150 mg do composto da fórmula 1 (base de substância activa) a) Construção de material de núcleo contendo ácido tartárico
Composição:
Goma-arábica 1 parte em peso Ácido tartárico 20 partes em peso
Em 4 partes de peso de água pura a 50 °C dissolve-se, sob agitação, 1 parte em peso de goma-arábica. Nesta solução dissolvem-se em seguida, sob agitação, 5 partes em peso de ácido tartárico.
Numa instalação adequada de revestimento, provida com um dispositivo de entrada e saída de ar, colocam-se 8,3 partes em peso de cristais de ácido tartárico com um tamanho médio de partícula de 0,4 até 0,6 mm e mistura-se no recipiente em rotação. A uma temperatura de entrada de ar de 60 0 - 80 °C 19 pulverizam-se os cristais de ácido tartárico, em funcionamento intervalado, com a solução de ácido tartárico - goma-arábica e polvilham-se com um total de 6,7 partes em peso de ácido tartárico em forma de pó, de modo a que se formem partículas aproximadamente esféricas. 0 material de núcleo de ácido tartárico esférico é seco em seguida no recipiente rotativo a uma temperatura de entrada de ar de 60 0 - 80 °C. O material de núcleo é fraccionado através de uma máquina de crivo oscilante com fundo em crivo com um tamanho de malha nominal de 0,6 e 0,8 mm. A fracção boa entre 0,6 e 0,8 mm é utilizada no processo ulterior. b) Isolamento do material de núcleo contendo ácido tartárico
Composição: 23 partes em peso 1 parte em peso 2 partes em peso
Material de núcleo contendo ácido tartárico Goma-arábica Talco
Numa mistura de 6,7 partes em peso de etanol a 96% e 13,5 partes em peso de água pura dissolve-se, sob agitação, 1 parte em peso de goma-arábica. Em seguida dispersam-se na solução, sob agitação, 2 partes em peso de talco.
Numa instalaçao de processamento em leito fluidizado pulverizam-se 23 partes em peso de material de núcleo contendo 20 ácido tartárico a uma temperatura de entrada de ar de 35° - 40 °C com a dispersão de goma-arábica - talco em processo de pulverização sob o leito.
O material de núcleo contendo ácido tartárico isolado é em seguida seco em estufa de secagem com ar circulante a 40 °C durante 8 horas.
Para a eliminação de aglomerados, o material de núcleo contendo ácido tartárico isolado seco é peneirado com um crivo com um tamanho de malha nominal de 1,0 mm. A fracção boa (tamanho de grão < 1 mm) é processada ulteriormente. c) Construção da camada de substância activa Composição: 57 partes em peso 10 partes em peso 8 partes em peso 50 partes em peso
Material de núcleo contendo ácido tartárico isolado Hidroxipropilcelulose Talco
Substância activa (mesilato de BIBR 1048)
Em 335 partes em peso de 2-propanol dissolve-se a hidroxipropilcelulose sob agitação e em seguida dispersa-se nesta solução a substância activa e o talco, sob agitação.
Numa instalação de processamento em leito fluidizado pulverizam-se 91 partes em peso de material de núcleo contendo ácido tartárico isolado, a uma temperatura de entrada de ar de 21 20° - 30 °C com a dispersão contendo a substância activa em processo de pulverização sob o leito.
Em seguida, os grânulos contendo substância activa são secos em estufa de secagem com ar circulante a 35 °C durante 8 horas.
Para a eliminação de aglomerados, os grânulos contendo substância activa são peneirados com um crivo com um tamanho de malha nominal de 1,25 mm. A fracção boa (tamanho de grão < 1,25 mm) é processada ulteriormente. d) Enchimento em cápsulas
Uma quantidade de grânulos contendo substância activa contendo respect ivamente 50 ou 150 mg de base de substância activa é utilizada para encher cápsulas de gelatina dura ou cápsulas de HPMC do tamanho 2 ou do tamanho 0, por meio de uma máquina de enchimento de cápsulas. 22
Exemplo 3
Preparação de metanossulfonato de 3—[(2—{[4— (hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-lH-benzimidazole-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo
A uma solução de 3139 mg (5,0 mmole) de base de 3— [ (2—{ [4— (hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil-lH-benzimidazole-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo (preparado como descrito no documento WO 98/37075), em 250 mL de acetato de etilo foi adicionada, gota a gota, sob agitação à temperatura ambiente, uma solução de 5,0 mmole de ácido metanossulfónico em 25 mL de acetato de etilo. Após poucos minutos, o produto começou a formar-se por cristalização. Agitou-se durante mais uma hora à temperatura ambiente e uma hora adicional sob arrefecimento em gelo, depois removeu-se o precipitado por sucção, lavou-se com cerca de 50 mL de acetato e 50 mL de éter dietílico, e secou-se a 50 °C em estufa de secagem com ar circulante.
Rendimento: 94% do teórico Ponto de fusão: 178 - 179 °C C34H41N7O5 x CH4SO3 (723,86)
Análise elementar: calc.: C 58,07% H 6,27% N 13,55% S 4,43% det.: 58,11% 6,30% 13,50% 4,48%
Lisboa, 28 de Setembro de 2012 23

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para aplicação oral da sustância activa 3-[(2-{[4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)- fenilamino]-metil}-l-metil-lH-benzimidazole-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, compreendendo um material de núcleo aproximadamente esférico, que é composto ou contém o ácido orgânico farmaceuticamente aceitável seleccionado de um grupo composto por ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutâmico e ácido aspártico ou um dos seus hidratos ou sais ácidos, uma camada de substância activa contendo agente aglutinante e eventualmente agente de separação que circunda o material de núcleo, em que o material de núcleo e a camada de substância activa estão separados um do outro por uma camada de isolamento composta por um polímero solúvel em água.
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o ácido orgânico farmaceuticamente aceitável ser o ácido tartárico, ácido fumárico, ácido cítrico ou ácido succinico.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada por o ácido orgânico farmaceuticamente aceitável ser o ácido tartárico. 1
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, em que o teor em 3— [ (2—{ [4 — (hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-l-metil-lH-benzimidazole-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo ou dos seus sais na composição farmacêutica perfaz 5 até 60%.
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, em que o teor em ácido orgânico farmaceuticamente aceitável perfaz 20 até 90%. de acordo com uma das em que o agente aglutinante é das hidroxipropilceluloses, metilceluloses, carboximetilceluloses, copolimerizados de de vinilo, ou de combinações
  6. 6. Composição farmacêutica reivindicações 1 a 5, composto pelo grupo hidroxipropilmetilceluloses, hidroxietilceluloses, polivinilpirrolidonas, N-vinilpirrolidona e acetato destes polímeros.
  7. 7. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, em que o material de núcleo apresenta um tamanho médio de partícula de 0,4 até 1,5 mm.
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, em que o polímero solúvel em água é composto por goma-arábica ou um polímero parcial ou totalmente sintético do grupo das hidroxipropilceluloses, hidroxipropilmetilceluloses, metilceluloses, hidroxietilceluloses, carboximetilceluloses, polivinilpirrolidonas, copolimerizados de 2 N-vinilpirrolidona e acetato de vinilo, ou de combinações destes polímeros.
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, em que o produto contendo substância activa é utilizado para encher cápsulas duras.
  10. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, em que o produto contendo substância activa é utilizado para encher cápsulas de hidroxipropilmetilcelulose.
  11. 11. Composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações 1 a 10, em que é utilizado mesilato de 3 - [ (2-{ [4-(hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-l-metil-lH-benzimidazole-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo como substância activa.
  12. 12. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 a 11, compreendendo os passos: a) construção do material de núcleo a partir de um ou vários ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, seleccionados de um grupo composto por ácido tartárico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido glutâmico e ácido aspártico ou um dos seus hidratos ou sais ácidos, eventualmente sob adição de agentes aglutinantes ou outras substâncias auxiliares tecnológicas, em processos de recipiente rotativo, em discos de peletização ou por meio de extrusão/esferonização, 3 b) aplicação de uma camada de isolamento composta por um ou vários polímeros farmaceuticamente aceitáveis, solúveis em água, eventualmente sob adição de plasticizantes, agentes de separação e/ou pigmentos sobre o material de núcleo, c) aplicação da substância activa a partir de uma dispersão contendo agente aglutinante e eventualmente agente de separação e secagem simultânea e/ou subsequente para a eliminação do agente de dispersão, d) eventualmente introdução de uma cobertura de formadores de filme, plasticizantes e eventualmente pigmentos, e e) enchimento dos grânulos contendo substância activa assim obtidos em cápsulas duras. Lisboa, 28 de Setembro de 2012 4
PT03743368T 2002-03-07 2003-03-03 Forma de administração por via oral para 3-[(2-{[4- (hexiloxicarbonilamino-imino-metil)-fenilamino]-metil}-1-metil- 1h-benzimidazole-5-carbonil)-piridin-2-il-amino]-propionato de etilo ou os seus sais PT1485094E (pt)

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