KR20210157693A - 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물 - Google Patents

다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20210157693A
KR20210157693A KR1020200075802A KR20200075802A KR20210157693A KR 20210157693 A KR20210157693 A KR 20210157693A KR 1020200075802 A KR1020200075802 A KR 1020200075802A KR 20200075802 A KR20200075802 A KR 20200075802A KR 20210157693 A KR20210157693 A KR 20210157693A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
active ingredient
minutes
dissolution rate
layer
eluate
Prior art date
Application number
KR1020200075802A
Other languages
English (en)
Inventor
최연웅
최지훈
손기호
Original Assignee
한국유나이티드제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국유나이티드제약 주식회사 filed Critical 한국유나이티드제약 주식회사
Priority to KR1020200075802A priority Critical patent/KR20210157693A/ko
Publication of KR20210157693A publication Critical patent/KR20210157693A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명에 의한 다비가트란 에텍실레이트 함유 경구 투여 약학조성물은 다비가트란 에텍실레이트를 유효성분으로 함유하는 유효성분층 및 유기산과 가용화제를 함유하는 유기산층을 포함하는 다층정제 제형으로서, 종래 제제 대비 생체이용률이 우수하고, 투여 개체 간 편차가 적은 것을 특징으로 한다.

Description

다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물{Pharmaceutical Composition For Oral Administration Comprising Dabigtran Etextilate}
본 발명은 다비가트란 에텍실레이트 포함하는 경구 투여 다층정제 제형의 약학조성물에 관한 것이다.
다비가트란은 혈액 응고를 치료 및 예방하고 심방 세동 환자의 뇌졸중을 예방하는 데 사용되는 경구용 직접 트롬빈 억제제로서, 반감기는 14 ~ 17시간이고 신장으로 배설되며, 유사한 효과가 나타나는 와파린과는 달리 INR 검사가 필요 없는 점에서 유리하다.
다비가트란 경구용 약학조성물은 이의 이중 프로드럭(Prodrug)인 다비가트란 에텍실레이트를 유효성분으로 사용하게 되는데, 경구 투여 시 체내에서 약학적 활성이 있는 다비가트란으로 전환된다.
현재 시판되고 있는 대표적인 다비가트란 제제로는, 다비가트란 에텍실레이트 메실산염을 포함하는 캡슐제제로서 ㈜베링거인겔하임의 프라닥사캡슐이라는 상품이 있다.
그런데, 다비가트란 에텍실레이트 또는 이에 대한 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학조성물은 낮은 pH 환경에서는 상대적으로 잘 용해되는 반면, pH 5 이상의 환경에서는 실질적으로 용해가 거의 이루어지지 않는다.
따라서, pH가 높은 환경에서는 생체 내 흡수율이 급격히 불량해지므로, 이러한 문제점을 보완하기 위해 유기산과 함께 제제화하여 사용되는 경우가 일반적이다. 이때, 유기산은 생체 내에서 약물 주변의 국소적인 산성 환경을 제공한다. 구체적으로, 제제 내 포함된 유기산은 제제 경구 투여 시 위장관 내의 pH가 높은 구간에서도 약물 주변 국소적 환경의 pH를 저하시켜 약물이 흡수되지 못하는 것을 방지함으로써, 다비가트란 에텍실레이트의 용출 및 흡수를 도울 수 있다.
그러나 다비가트란 에텍실레이트와 pH 조절을 위한 유기산을 단일제형 내에 포함하는 일반적인 복합제제의 경우, 두 성분 간의 상호작용으로 인해 약물의 안정성이 낮아지는 문제가 있다. 즉, 유기산의 산성 성분이 유효성분에 영향을 주므로, 유효성분이 변성되어 유연물질이 빠르게 생성되는 단점이 있다.
이러한 점을 개선하기 위해, 시판되는 프라닥사캡슐에 대한 등록특허 제10-1005716호(프라닥사캡슐)에서는 캡슐안에 다량의 펠렛 형태로서 충진하는 형태를 제시하며, 상기 펠렛은 유기산 코어와 코어를 둘러싸는 활성성분층으로 이루어진 구조로서, 활성성분들을 유기산과 물리적으로 분리시킴으로써 안정성을 확보하였다.
다만 위와 같은 소형 펠렛의 경우, 유효성분층이 유기산을 둘러싸고 있는 형태이므로, 유효성분이 먼저 용출되어야 그 내부에 있는 유기산이 용출될 수 있는데, 실제 환자에게 투여되었을 때는 약물이 모두 용출되기도 전에 위장관을 빠르게 통과하는 경우가 발생하므로, 생체 이용률이 낮고 환자의 체질에 따라 생체이용률의 변동성이 매우 크게 나타나는 문제점이 있다.
건강한 사람들을 대상으로 한 다비가트란의 캡슐, 펠렛, 용액의 생체이용률을 시험한 NCT02044367의 임상시험의 결과를 보면, 다비가트란 에텍실레이트의 캡슐제에 비하여 용액의 형태로 투여하였을 때 생체 이용률이 높아지며 그 변동성이 줄어드는 결과가 나타나는데, 이 역시 상기한 바와 같은 이유로 보여 진다.
따라서, 현재까지 연구된 다비가트란 제제는 흡수불량의 개선에 한계가 있는바, 생체이용률을 높이면서 개체 간의 변동성도 더욱 줄인 제제를 개발할 필요가 있다.
한국등록특허 제10-1005716호
본 발명은 체내에서 흡수율이 낮은 종래의 다비가트란 약학제제를 개선하여, 높은 생체이용률과 낮은 개체 간 변동성을 가지면서도 안정성이 우수한 다비가트란 경구용 약학조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기한 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 다비가트란 함유 약학조성물은 유효성분과 유기산이 각각 별개의 층에 함유되어 물리적으로 분리되어 있는 다층정제 제형으로 제조되며, 유기산이 포함된 층에는 가용화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 한다.
구체적으로, 본 발명의 약학조성물은 다비가트란 에텍실레이트 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 유효성분층; 유기산 및 가용화제를 함유하는 유기산층을 포함하는 경구 투여 다층정제 제형으로, 대한민국 약전 용출시험법의 제2법(패들법)에 따라 37℃ 온도 조건에서, 하기 수식 1에 의한 유효성분의 상변화 후 5분 용출비율이 2.0% 이상일 수 있으며, 바람직하게는 2.5% 이상, 더욱 바람직하게는 5.0% 이상, 가장 바람직하게는 10.0% 이상일 수 있다.
<수식 1>
상변화 후 5분 용출비율(%) = B / A * 100
(상기 수식 1에서, A는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미하고, B는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분 지난 후, 그 상태에서 용출액의 pH를 6.8로 조절하고, 다시 5분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미한다)
이때, 상기 유효성분은 바람직하게는 다비가트란 에텍실레이트 메실산염인 것일 수 있으며, 유효성분의 함량은 유효성분층의 총 중량에 대하여 바람직하게는 10 내지 40중량%, 더욱 바람직하게는 15 내지 35중량%일 수 있다.
한편, 상기 유기산층에는 pH 조절을 위한 유기산이 포함되는데, 구체적으로 타르타르산, 푸마르산, 시트르산, 석신산, 말산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상일 수 있다.
상기 유기산은 유효성분의 총 중량에 대하여 바람직하게는 150 내지 250 중량% 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 180 내지 220 중량% 포함될 수 있다. 유기산이 상기 범위 미만으로 포함되는 경우, 용출이 지연되어 흡수가 늦어지며 결과적으로 생체이용률이 저하될 수 있으며 개체 편차도 크게 나타날 수 있다. 또한, 상기 범위를 초과하여 지나치게 과량으로 포함되는 경우 속쓰림이나 소화불량을 유발할 수 있으므로 바람직하지 않다.
상기 가용화제는 약학적으로 허용 가능한 공지된 가용화제 중, 상기 수식 1을 만족하는 범위 내에서 친수성-친유성 밸런스(Hydrophilic Lipophilic Balance, HLB) 값이 1 내지 30인 것을 사용할 있으며, 바람직하게는 5 내지 29, 더욱 바람직하게는 16 내지 28, 바람직하게는 가장 바람직하게는 20 내지 25인 것을 사용할 수 있다.
이때, 가용화제는 유효성분의 총 중량에 대하여 바람직하게는 10 내지 60 중량% 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 25 내지 50중량% 포함될 수 있다. 가용화제는 약물 주변의 pH가 상승하는 환경에서, 용해도가 저하되면서 다비가트란이 석출되는 것을 저지하는 역할을 한다. 따라서, 함량이 상기 범위 미만일 경우, 다비가트란의 석출되는 양이 많아지고 생체이용률도 저하되게 된다. 또한, 지나치게 많이 포함될 경우, 가용화제 성분에 의해 타정 장애를 일으킬 수 있으므로 이를 보상하기 위해 부형제를 더욱 많이 첨가하여야 하며, 결과적으로 정제 사이즈가 커져 복약편의성이 저하될 수 있으므로 바람직하지 않다.
한편, 상기 유효성분층은 유효성분층의 총 중량에 대하여, 결합제 0.5 내지 2 중량%, 붕해제 2 내지 6중량%를 포함할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 결합제 0.6 내지 1중량%, 붕해제 3 내지 5중량% 포함할 수 있다. 결합제는 안정적인 층분리 상태를 유지하는 다층정제로 타정하기 위하여 필요하다. 유효성분층과 유기산층은 각 층의 계면에서 성분의 이동이 일어나지 않도록 층분리가 확실히 되어야 하며, 특히 가용화제가 유효성분층으로 이동할 경우 안정성이 급격히 저하될 수 있으므로 바람직하지 않다. 또한, 붕해제는 정제의 빠른 붕해를 도와 유효성분을 신속하게 용출시키는 역할을 한다. 다만, 결합제가 과다하면 붕해가 잘 일어나지 않게 되며, 붕해제가 과다하게 포함될 경우 부형제 함량이 늘어나게 되므로, 각각 상기한 범위 내에서 포함되는 것이 바람직하다.
이때, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 아카시아, 알긴산, 미결정셀룰로오스, 코포비돈, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액상포도당, 구아검, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 포비돈, 옥수수전분, 감자전분, 전호화전분, 밀전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 선택하여 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 폴라크릴린칼륨, 말토오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 알긴산, 미결정셀룰로오스, 탄산수소나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
상기한 구성성분들 외에도 본 발명의 다비가트란 에텍실레이트를 함유하는 경구 투여 다층정제는 부형제, 활택제 등 약학적으로 허용되는 1종 또는 2종 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 첨가제의 종류는 특별히 제한되지는 않으며, 식품의약품안전평가원의 “의약품 첨가제 가이드라인”에 기재되어 있는 등 약학적으로 허용되어 있는 것이라면, 의도하는 제제의 형상 및 크기, 제제에 사용되는 장비 등 다양한 제제 조건에 따라 적절한 것을 선택하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 의한 경구 투여 다층정제는, 비글견을 대상으로 한 약물동태학적 파라미터에서 최고혈중농도(Cmax)와 혈장중농도곡선하면적(AUC)의 개체 간 편차 값(CV)이, 바람직하게는 Cmax가 55% 이하, AUC가 50% 이하일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 Cmax는 45% 이하, AUC는 41% 이하일 수 있다.
본 발명에 의한 다비가트란 경구 투여 다층정제는 가용화제와 유효성분의 접촉을 차단하면서도 투여 후 빠르게 용출이 일어나는 우수한 제형으로서, 40℃, 75%RH 환경에서 6주간 보관 시, 유효성분에 대한 개개 유연물질이 1.5% 이하, 유효성분에 대한 총 유연물질이 2.5% 이하로 생성된다.
또한, 25℃, 60%RH 환경에서 18주간 보관 시에는 유효성분에 대한 개개 유연물질이 0.4% 이하, 유효성분에 대한 총 유연물질이 0.7% 이하로 생성되는 것을 특징으로 한다.
한편, 바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 경구 투여 다층정제는, 대한민국 약전 용출시험법의 제2법(패들법)에 따라 37℃ 온도 조건에서, 하기 수식 2에 의한 유효성분의 상변화 후 10분 용출비율이 1.5% 이상일 수 있으며, 바람직하게는 2.0% 이상, 더욱 바람직하게는 2.5% 이상, 가장 바람직하게는 4.0% 이상일 수 있다.
<수식 2>
상변화 후 10분 용출비율(%) = C / A * 100
(상기 수식 2에서, A는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미하고, C는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분 지난 후, 그 상태에서 용출액의 pH를 6.8로 조절하고, 다시 10분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미한다)
또한, 바람직한 일 실시예에서, 본 발명의 경구 투여 다층정제는, 대한민국 약전 용출시험법의 제2법(패들법)에 따라 37℃ 온도 조건에서,
하기 수식 3에 의한 유효성분의 상변화 후 30분 용출비율이 1.5% 이상일 수 있으며, 바람직하게는 2.0% 이상, 더욱 바람직하게는 2.5% 이상, 가장 바람직하게는 3.0% 이상일 수 있다.
<수식 3>
상변화 후 30분 용출비율(%) = D / A * 100
(상기 수식 3에서, A는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미하고, D는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분 지난 후, 그 상태에서 용출액의 pH를 6.8로 조절하고, 다시 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미한다)
본 발명의 약학조성물은 종래 제제 대비 우수한 생체이용률 및 개체 간 변동성 특성을 가지며, 이로 인해 유효성분 함량을 현저히 줄이면서도 종래 제제와 동등한 약리효과가 나타난다. 특히 본 발명의 약학조성물은 특히 개체 간 변동성이 낮아 약리효과의 편차가 적으며 부작용도 현저히 적은 것을 특징으로 한다.
구체적으로, 본 발명의 약학조성물은 상기한 바와 같이 다비가트란 에텍실레이트을 활성성분으로 포함하는 유효성분층과 가용화제 및 유기산을 포함하는 유기산층으로 구성되어, 빠른 용출속도를 가지며, pH가 큰 폭으로 상승할 시에도 유효성분의 석출을 억제하여 생체이용률을 증가시키고 및 혈장농도패턴의 변동성을 줄일 수 있다.
또한, 유효성분이 유기산 및 가용화제와 분리된 층에 포함됨에 따라 유효성분과 유기산의 물리적인 접촉으로 인하여 변성되는 것을 방지할 수 있으므로, 제품 안정성이 확보된 상태로 장기간 약리활성이 유지될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1, 2 및 대조약(프라닥사)에 대하여 물에서 용출 시험을 수행한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1, 2, 비교예 1 및 대조약(프라닥사)의 약물동태학적 파라미터를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1, 2, 비교예 1 및 대조약(프라닥사)의 생체이용률 개체 편차를 그래프로 나타낸 것이다.
다비가트란은 경구 투여 후 유효성분이 위장관을 따라 이동하는 동안 pH가 상승함에 따라 용해도가 저하된다. 이러한 용해도 저하로 인해 이미 용출된 다비가트란이 다시 석출되는 현상이 일어나므로, 결과적으로 위장을 통과한 이후에 흡수되지 못한 유효성분은 석출된 상태에서 대부분 흡수되지 못한 채 그대로 배출된다.
이에, 시판되고 있는 프라닥사캡슐(110mg) 또한 환자의 체질에 따라 생체이용률의 편차가 크게 나타나며, 그에 따라 부작용도 커지는 문제가 있다. 그러나, 이러한 개체 편차 문제를 해결한 제제는 현재까지 제시된 바 없다.
본 출원인은 pH 상승에 따른 다비가트란의 석출을 억제할 경우, 다비가트란의 생체이용률을 높일 수 있으며, 그로 인해 유효성분을 상대적으로 적게 포함하고도 종래의 제제와 동등한 약리효과를 달성할 수 있고, 환자의 체질에 따른 효과 편차를 줄여 부작용을 더욱 감소시킬 수 있을 것이라고 예상하고, 연구를 거듭한 끝에 본 발명을 완성하게 되었다.
종래의 다비가트란 제제에서는 유효성분의 생체이용률을 높이는 방법으로, 다비가트란과 유기산을 병용하여 투여하는 방법을 제시하고 있다. 그러나, 시판되는 유기산 포함 복합제제의 경우에도 여전히 생체이용률이 낮고 유효성분을 과량으로 포함하여 부작용이 발생하는 경우가 있다. 한편, 다비가트란 제제에 필요에 따라 가용화제를 추가할 수 있다는 내용이 기재된 문헌은 있으나, 가용화제의 종류와 함량에 따라 어떠한 작용을 하는지 여부 및 최종적으로 어떠한 효과의 차이가 발생하는지 구체적으로 제시하고 있는 문헌은 존재하지 않는다.
이에 본 출원인은 거듭된 연구와 실험 끝에, 유효성분과 유기산을 최대한 빠르게 체내에 용출시키면서, 여기에 가용화제를 특정 함량으로 포함할 경우, pH 상승에 대한 유효성분의 석출을 억제할 수 있으며, 이러한 pH 상변화에 따른 석출 억제가 체내에서의 생체이용률 상승 및 개체 편차의 감소 효과로 나타난다는 사실을 밝혀 내었다.
따라서, 본 발명의 약학조성물은, 유효성분층과 유기산층이 접합된 다층정제이며, 경구 투여시 각각의 층이 함께 빠르게 붕해 및 용출된다. 그에 따라 위(胃)와 같은 산성환경에서 최대한 신속하게 용출이 일어나게 하면서도, 동시에 더욱 낮은 pH 환경을 제공하여 유효성분이 온전히 용출될 수 있도록 한다. 한편, 상기 유기산층은 가용화제를 포함하고 있는데, 이는 용출된 유효성분이 높은 pH 환경에 노출되더라도 유효성분의 침전 및 석출을 저지하는 역할을 하며, 그에 따라 위보다 pH가 높은 장 환경에서도 생체이용률을 현저하게 높게 나타나고, 개체 간 변동성도 적은 우수한 효과가 나타난다.
상기 pH 상변화에 따른 유효성분의 석출 억제능을 본 명세서에서는 “상변화 후 용출비율”로 나타낸다. 상변화 후 용출비율은 통상적인 정제 제형의 속방제제가 붕해 및 용출이 이루어지는 시간인 30분을 기준으로 pH 1.2 용출액에서의 용출률을 먼저 측정한 다음, 이후 pH 6.8로 상변화한 용출액에서 특정 시간이 지난 후의 용출률을 추가로 측정하여 이들을 상대적인 비율로 나타낸 것이다.
예를 들어 “상변화 후 5분 용출비율”이라 함은 pH 1.2 용출액에 정제를 투입하고, 30분이 지난 후 유효성분의 용출률을 측정하고(A), 여기에 염기성 물질을 추가로 투입하여 pH를 6.8로 조절한 다음, 다시 5분이 지난 후 용출률을 측정하여(B), 이들 측정 값을 상대적인 비율(B/A)로 나타낸 것을 의미한다.
구체적으로 본 발명에서 유효성분의 상변화 후 5분 용출비율은 하기 수식 1로 나타낼 수 있다.
<수식 1>
상변화 후 5분 용출비율(%) = B / A * 100
(상기 수식 1에서, A는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미하고, B는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분 지난 후, 그 상태에서 용출액의 pH를 6.8로 조절하고, 다시 5분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미한다)
먼저 pH 1.2 용출액에 시험 대상 제제를 투입하고 30분 동안 용출시킨 후, pH 1.2 용출액 환경에서의 유효성분 용출률인 A값을 구한다. 이후, 상기 pH 1.2 용출액에 염기성 물질을 투입하여 pH를 6.8로 조절한다. 용출액이 pH 6.8로 조정되면 다시 5분 동안 유효성분을 용출시킨 후, pH 6.8 용출액 환경으로 상변화된 후의 유효성분 용출률 B값을 구한다.
이때, 상기 용출률 A, B는 모두 대한민국 약전 용출시험법의 제2법(패들법)에 따라 37℃ 온도 조건에서 측정한다. 상기 B값을 A값으로 나누면 본 발명의 상변화 용출비율을 구할 수 있다.
마찬가지 방법으로 유효성분의 상변화 후 10분 및 30분 용출비율은 하기 수식 2 및 수식 3으로 나타낼 수 있다.
<수식 2>
상변화 후 10분 용출비율(%) = C / A * 100
(상기 수식 2에서, A는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미하고, C는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분 지난 후, 그 상태에서 용출액의 pH를 6.8로 조절하고, 다시 10분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미한다)
<수식 3>
상변화 후 30분 용출비율(%) = D / A * 100
(상기 수식 3에서, A는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미하고, D는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분 지난 후, 그 상태에서 용출액의 pH를 6.8로 조절하고, 다시 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미한다)
그런데, 상기 상변화 용출률을 달성하기 위하여 포함되는 가용화제 성분은 유효성분과 접촉 시 유효성분의 변성을 유발하므로 제제 안정성을 크게 저하시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 약학조성물은 가용화제를 유효성분과는 분리된 별개의 층에 포함되도록 함으로써, 장기간 보관하여도 가용화제에 의한 유연물질 생성이 발생하지 않는다.
이하. 본 발명의 다비가트란 에텍실레이트를 함유하는 경구 투여 약학조성물에 대하여 실시예 및 비교예를 통해 구체적으로 설명한다.
<다비가트란 에텍실레이트 함유 경구 투여 이층정 제제 설계>
최초 제제 설계 과정에서는 유효성분의 용해도를 상승시키는 가용화제를 유효성분과 동일한 층에 포함하도록 하고, 유기산층을 분리하는 이층정제를 제조하였다. 이러한 제형의 제제는 유효성분과 유효성분의 용해도를 상승시키는 가용화제가 동시에 용출되므로, 최적 함량비를 맞추기 용이하고 유기산은 별도의 층에 포함하면 되므로 타정성도 우수하여 제제의 설계가 간단하다는 장점이 있다.
그러나 상기 제제에 대한 안정성 시험 결과, 유효성분과 가용화제를 같은 층에 포함하는 제형의 경우, 안정성이 크게 떨어지는 문제가 발견되었다. 가용화제의 특성으로 인하여 수분이 유효성분층으로 들어가게 되고, 그 수분으로 인하여 수분에 취약한 에스터 기를 포함하는 프로드럭의 형태인 유효성분의 안정성에 부정적인 영향을 준다. 이로 인해 보관 기간이 길어질 수록 유연물질이 다량으로 발생하였다. 따라서, 제조 직후에는 우수한 효과가 나타나지만 시간이 지남에 따라 유효성분이 빠르게 소실되어 제제의 유효기간이 매우 짧아지는 문제가 있었다. 이러한 문제를 해결하기 위해 가용화제를 유효성분층과 물리적으로 분리된 별개의 층에 포함하도록 설계를 변경하였다.
이에 따라, 유효성분을 포함하는 유효성분 층 및 유기산을 포함하는 유기산층으로 이루어진 이층정제로 제조하되, 가용화제는 유기산층에 포함되도록 하였다. 그런데, 유기산층에 가용화제가 포함되는 경우 가용화제의 함량에 따라 유기산층의 붕해 및 용출이 늦어지고, 충분한 양의 가용화제 및 유기산이 용출되지 못하여 유효성분의 용해 효과가 떨어지는 문제가 나타났다.
이에 본 출원인은 연구를 거듭하여 먼저 HLB 값에 따른 적합한 가용화제 후보군들을 도출하고, 이 중 최적의 가용화제 후보를 선정하여, 그에 따라 유기산층에 포함되는 가용화제와 유기산의 최적의 함량비를 설정하였다. 결과적으로, 2상 용출 in vitro 테스트를 한 결과 가용화제가 유효성분층이 아닌 유기산층에 존재하더라도 높은 pH 환경에서 유효성분의 석출 억제능이 나타나는 것을 확인하고 본 발명의 제제를 완성하게 되었다.
본 발명의 음과 같은 단계를 거쳐 제조될 수 있다.
a) 다비가트란 에텍실레이트를 약학적으로 허용가능한 첨가제 및 용매를 이용해 과립을 제조하는 단계,
b) 유기산 및 가용화제를 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 혼합하는 단계 혹은 용매를 이용해 과립을 제조하는 단계,
c) 상기 a), b) 단계에서 제조된 과립을 분리된 상태로 이층정제 또는 다층정제로 타정하는 단계;를 거쳐 제조될 수 있다.
<실시예 1, 2, 3 및 비교예 1> 유효성분층과 유기산층으로 이루어진 이층정제의 제조
하기 표 1의 조성에 따라, 유효성분층과 유기산층의 과립을 각각 제조한 후 이층정으로 타정하였다. 실시예 1, 2, 3에는 유기산층에 가용화제가 포함되도록 하였으며, 가용화제의 특성에 따라 부형제의 종류 및 함량을 조정하였다. 한편 비교예 1 제제에는 가용화제를 포함하지 않도록 하였다.
구분 용도 성분명 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1
유효성분층 유효성분 다비가트란 에텍실레이트 메실산염 69.3 69.3 57.75 69.3
활택제 콜로이드성이산화규소 70.0 70.0 70.0 70.0
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 2.0 2.0 2.0 2.0
부형제 유당수화물(전혼합) 70.0 70.0 70.0 70.0
붕해제 중탄산나트륨 3.0 3.0 3.0 3.0
부형제 유당수화물(후혼합) 45.7 45.7 47.25 45.7
붕해제 크로스포비돈 10.0 10.0 10.0 10.0
활택제 푸마르산스테아릴나트륨 10.0 10.0 5.0 10.0
유효성분층 총 중량 280.0 280.0 265.0 280.0
유기산층 유기산 타르타르산 135.0 135.0 115.0 135.0
가용화제 트윈20 20.0 - -
가용화제 폴록사머407 - 25.0 25.0 -
부형제 콜로이드성이산화규소 20.0 - 10.0 -
부형제 미결정셀룰로오스 52.0 - -
부형제 전호화전분 - 60.0 80.0 -
부형제 규화미결정셀룰로오스 70.0 62.5 70.0 64.5
결합제 크로스포비돈 15.0 30.0 30.0 8.0
활택제 푸마르산스테아릴나트륨 3.0 2.5 8.0 2.5
유기산층 총 중량 315.0 315.0 338.0 210.0
정제 총 중량 595.0 595.0 603.0 490.0
유효성분층 과립의 제조
상기 표 1의 유효성분층 조성 중 다비가트란 에텍실레이트 메실산염, 콜로이드성 이산화 규소 및 유당수화물을 분말 형태로 혼합한 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스를 에탄올에 녹인 액을 결합액으로 하여 습식 과립화 한 후 20메쉬로 정립하고 건조하였다(40℃, 3시간). 이 건조물에 중탄산나트륨, 크로스포비돈, 유당수화물, 푸마르산 스테아릴나트륨을 혼합한 후 유효성분을 포함한 유효성분층 과립을 제조하였다.
유기산층 과립의 제조 (실시예 1)
상기 표 1의 실시예 1 조성에 따라 먼저 가용화제를 에탄올에 녹인 용액을 결합액으로 하여 습식과립화 한 후 건조하였다. 이 건조물에 나머지 유기산 및 기타 부형제, 결합제 활택제를 혼합하여 과립화하였다.
유기산층 분말의 제조 (실시예 2, 3 및 비교예 1)
상기 표 1에 나타난 실시예 2, 3 및 비교예 1의 유기산층 조성에 따라 각 성분들을 분말 형태로 혼합하였다.
정제의 제조
상기 실시예 1, 2, 3 및 비교예 1의 유효성분층과 유기산층 과립 또는 분말을 이층정 타정기에 투입하고 타정하여 이층정제를 제조하였다.
<시험예 1> : 물에서의 용출 시험
용출 시험은 대한민국 약전 일반시험법 항의 용출시험법에 따라 실시하였다. 유기산층에 가용화제를 포함하는 실시예 1, 2, 3의 이층정제 및 대조약으로서 준비된 프라닥사 캡슐을 용기에 넣고 용출시험법의 제2법(패들법)에 따라 37°C 물 900mL를 써서 매분 50회전으로 시험하였다.
용출시험 개시 후 각 정해진 시간에 각각의 용출액으로부터 용출액 10 mL씩을 취하여 적당한 멤브레인필터 (0.45 μm, PVDF 또는 PTFE 필터가 바람직)로 여과하여 처음 4 mL는 버리고 나머지 여액을 모은다. 이 여액 2mL에 용출액 3 mL를 넣어 검액으로 하였다. 위의 검액을 가지고 325 nm에서 자외부흡광광도계를 이용하여 UV흡광도를 측정하였으며, 측정한 용출 프로파일은 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다.
시간(분) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 대조약(프라닥사)
5 70.1 ± 7.1 60.7 ± 4.8 63.4 ± 6.1 정량한계 미만 용출
10 89.1 ± 4.2 88.5 ± 1.8 85.2 ± 5.2 8.4 ± 4.5
15 94.4 ± 3.7 97.3 ± 1.0 91.5 ± 2.7 43.4 ± 11.5
30 102.3 ± 2.6 103.5 ± 1.2 97.9 ± 1.6 87.4 ± 9.0
용출률 측정결과 대조약 캡슐의 용출양상과 비교했을 때 실시예의 용출이 빠르게 나타났다. 캡슐이 녹은 후 코어층 안의 유기산이 산성환경을 만들어 주는데 시간이 걸리는 대조약에 비하여 본 발명의 실시예 1, 2, 3 제제는 유기산층의 빠른 용출을 통해 약물이 잘 녹을 수 있는 환경을 신속하게 만들어 주어 약물이 제제로부터 빠르게 용출될 수 있었다. 또한, 실시예 1, 2, 3의 경우 초기 제제 개발 단계에서 문제되었던 가용화제와 유기산의 상호작용으로 인한 용출률 저하 현상이 나타나지 않았다.
<시험예 2> 2상 용출에 의한 석출 시험
다음으로, pH 낮은 용출액 환경에서 유효성분을 대부분 용출시킨 후, 용출액의 pH를 높게 조절했을 경우, 유효성분의 석출에 따라 용출률이 어떻게 달라지는지 실시예 1, 2, 3 및 대조약(프라닥사)에 대하여 시험하였다.
용출액을 제외한 시험조건은 시험예 1의 용출시험과 동일한 조건으로 실시하였다. 우선 하기 표 3과 같이 0.1N HCl 750 mL의 조건으로 30분간 용출시험을 실시하여 실시예 1, 2, 3의 정제 및 대조약(프라닥사) 캡슐이 녹을 수 있도록 하였다.
용출액 시간(분) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 대조약(프라닥사)
Acid stage
(pH1.2,0.1NHCL750mL)		 10 92.1 ± 2.4 96.8 ± 1.9 91.6.5 ± 4.7 30.5 ± 30.5
30 94.2 ± 1.6 98.3 ± 1.4 100.1 ± 1.3 100.2 ± 3.3
다음으로, 각 용기에 0.2M 제3인산나트륨(tribasic sodium phosphate) 용액 250 mL를 첨가하여, pH를 6.8로 조절하고 총 용액이 1000 mL가 되도록 하였다. 각 정해진 시간에 용출액을 취하여 UV흡광도를 측정하여 용출률을 구하였으며, 그 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
용출액 시간(분) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 대조약(프라닥사)
pH 6.8 1000 mL 5 2.8 ± 0.1 16.4 ± 3.2 7.0 ± 0.2 1.4 ± 0.2
10 2.8 ± 0.1 5.8 ± 1.6 5.2 ± 0.5 1.2 ± 0.1
15 3.0 ± 0.3 4.5 ± 0.4 - 1.0 ± 0.1
30 3.5 ± 0.2 3.2 ± 0.1 4.7 ± 0.0 1.0 ± 0.2
먼저 상기 표 3의 결과에 의하면, 각 제제를 pH 1.2 용출액에 투입한 후 10분이 지난 시점에서, 본 발명의 실시예 1, 2, 3 제제의 경우 모두 80% 이상, 더욱 바람직하게는 85% 이상이며, 용출편차도 5% 이하로 작게 나타났다.
반면, 대조약(프라닥사)은 전혀 용출이 이루어지지 않거나, 최대로 용출되더라도 61% 이하로서, 용출률이 낮으며 용출 편차도 30% 이상으로 크게 나타났다. 따라서 경구 투여 초기의 인체 내 산성 환경에서, 본 발명의 제제는 대조약(프라닥사) 대비 유효성분의 신속한 용출 및 빠른 약리 효과를 기대할 수 있다.
한편 상기 표 4의 결과에 의하면, pH 1.2의 산성 환경에서 다비가트란이 모두 용해되어 있는 상태로부터 사실 상 다비가트란이 불용성으로 나타나는 pH 6.8로 pH를 상승시킴으로써 상변화시킨 결과, 실시예 1, 2, 3의 경우 상변화 후 5분이 지난 시점의 초반 용출률이 대조약(프라닥사) 대비 높게 나타났으며, 그 중에서도 실시예 2의 경우 용출률이 특히 높게 나타났다. 이러한 결과는 pH의 상승에 대항하여 석출을 지연시키는 가용화제의 석출억제능에 의한 것으로 판단할 수 있다.
또한, 실시예 1, 2, 3의 경우 상변화 후 30분 동안 지속적으로 대조약(프라닥사) 대비 유효성분 용출률이 우수한 것으로 나타났다. 따라서, 용출된 유효성분이 위를 통과한 후 pH가 상승하는 장 환경에 노출되었을 시, 상변화 초반부터 우수한 석출 억제 능력이 발현되며, 이러한 효과는 30분 이상 유지되는 것으로 확인되었다.
상기 실시예 1, 2, 3 및 대조약(프라닥사)에 대하여 상기 표 3, 4의 용출 결과를 토대로 하기 수식 1에 의한 상변화 후 초반인 5분 용출비율을 계산하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
<수식 1>
상변화 후 5분 용출비율(%) = B / A * 100
(상기 수식 1에서, A는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미하고, B는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분 지난 후, 그 상태에서 용출액의 pH를 6.8로 조절하고, 다시 5분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미한다)
또한, 상변화 후 초반 이후의 석출 억제능을 비교하기 위해 하기 수식 2에 의한 상변화 후 10분 용출비율, 하기 수식 3에 의한 상변화 후 30분 용출비율을 계산하였으며, 이와 동일한 방법으로 상변화 후 15분 용출비율도 계산하여, 하기 표 5에 함께 나타내었다.
<수식 2>
상변화 후 10분 용출비율(%) = C / A * 100
(상기 수식 2에서, A는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미하고, C는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분 지난 후, 그 상태에서 용출액의 pH를 6.8로 조절하고, 다시 10분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미한다)
<수식 3>
상변화 후 30분 용출비율(%) = D / A * 100
(상기 수식 3에서, A는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미하고, D는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분 지난 후, 그 상태에서 용출액의 pH를 6.8로 조절하고, 다시 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미한다)
(단위 : %)
상변화
용출비율		 실시예 1 실시예 2 실시예 3 대조약(pradaxa)
5분 후 3.0 ± 0.2 16.7 ± 3.5 7.0 ± 0.2 1.5 ± 0.3
10분 후 3.0 ± 0.2 5.9 ± 1.7 5.1 ± 0.5 1.2 ± 0.1
15분 후 3.2 ± 0.4 4.6 ± 0.5 - 1.0 ± 0.1
30분 후 3.7 ± 0.3 3.3 ± 0.2 4.6 ± 0.0 1.0 ± 0.2
상기 표 5의 결과에 의하면, 상변화 후 초반에 해당하는 5분 후 용출비율이 대조약(프라닥사) 제제는 2.0% 미만인 반면, 실시예 1, 2, 3은 2.0% 이상으로 우수하게 나타났다. 또한 바람직하게는 실시예 1, 2, 3 제제는 2.5% 이상의 용출비율을 가지며, 실시예 3의 경우 5.0% 이상, 실시예 2의 경우 10.0% 이상의 용출비율을 가진다.
따라서, 실시예 2의 경우, 실시예 1 및 대조약(프라닥사)에 비하여 현저히 높은 상변화 후 5분 용출비율 값을 가지므로, pH 1.2에서 pH 6.8로 상변화 후 초반의 석출 억제능이 매우 우수할 것으로 예상되며, 하기 시험예 3에 의하여 확인한 결과, 생체이용률 및 개체편차가 가장 우수한 것으로 입증되었다.
또한 실시예 1, 2, 3 제제는 상기 수식 2에 의한 상변화 후 10분 용출비율이 1.5% 이상, 바람직하게는 2.5% 이상일 수 있으며, 초반 석출 억제 효과가 가장 우수한 실시예 2의 경우 상변화 후 10분 용출비율 4.0% 이상으로 나타났다.
상변화 후 30분 용출비율을 비교해 보면, 대조약(프라닥사) 제제의 경우 1.5% 미만으로 낮은 반면, 실시예 1, 2, 3의 제제는 1.5% 이상이며, 바람직하게는 2.0% 이상, 더욱 바람직하게는 2.5% 이상 가장 바람직하게는 3.0% 이상으로 나타났다. 즉, 본 발명의 제제는 유효성분 및 유기산이 신속하게 용출되면서도, 특정 종류 및 함량의 가용화제를 추가로 포함함에 따라, 위장관 통과 시 pH의 상승에 의한 유효성분 석출을 억제하는 효과가 적어도 30분 이상 지속될 것을 기대할 수 있다. 이러한 석출 억제능에 의해 본 발명의 제제는 흡수불량을 감소시킬 수 있으며, 생체이용률 또한 높게 나타날 것이 기대된다.
<시험예 3> 비글견을 대상으로 한 생체이용률 비교 시험
위 시험예 2에서 본 발명의 실시예는 in vitro 용출 시험을 통해 대조약(프라닥사) 대비 향상된 생체이용률과 상대적으로 적은 개체 편차를 얻을 수 있을 것으로 예상되었고, 비글견을 대상으로 실제 경구 투여함으로서 그 효과를 확인하였다. 시험은 1차 및 2차에 걸쳐 독립적으로 진행하였으며, 각 차수에 따라 비글견 개체군은 상이하였다.
시험 조건은 다음과 같다.
- 시험의 형태: 평행시험/군당 8 개체
- 시험동물: 비글 견
- 시험예 3 - 1(1차 시험): 각 군별로 실시예 1, 실시예 2, 비교예 1, 대조약(Pradaxa)을 각각 1회 경구 투여 후 24시간 동안 혈중 농도 프로파일 관찰
- 시험예 3 - 2(2차 시험): 각 군별로 실시예 3 및 대조약(Pradaxa)을 각각 1회 경구투여 후 24시간 동안 혈중 농도 프로파일 관찰
각 군별로 측정된 약물동태학적 파라미터 중 최고혈중농도(Cmax)와 혈장중농도곡선하면적(AUC)을 하기 표 6(시험예 3-1) 내지 7(시험예 3-2)에 나타내었다.
PK파라미터 실시예 1 실시예 2 비교예 1 대조약
Cmax 39.8 ± 21.8 50.8 ± 22.7 46.6 ± 46.7 34.8 ± 20.4
AUC 206.1 ± 91.7 249.3 ± 93.4 226.2 ± 187.2 198.4 ± 107.5
PK파라미터 실시예 3 대조약
Cmax 62.6 ± 26.7 82.147 ± 103.021
AUC 305.5 ± 122.8 426.9 ± 520.1
상기 표 6, 7의 약물동태학적 파라미터에 대하여 개체 편차인 CV(%) 값은 하기 표 8, 9와 같다.
PK파라미터 실시예 1 실시예 2 비교예 1 대조약
Cmax 54.7 44.7 100.3 58.5
AUC 44.5 37.5 82.7 54.2
PK파라미터 실시예 3 대조약
Cmax 42.6 125.4
AUC 40.2 121.8
상기, 표 6, 8에 나타난 바와 같이, 실시예 1, 2의 유효성분 함량(다비가트란에텍실레이트로서 60mg)은 대조약(프라닥사. 다비가트란 에텍실레이트로서 110mg) 대비 약 0.55배 함유함에도 약리 효과는 대조약과 동등하며, 개체 간 편차(CV) 또한 대조약 대비 적어 더욱 우수하다. 특히 실시예 2의 경우 Cmax의 개체 편차는 45% 이하, AUC의 개체 편차는 40% 이하로서, 환자의 체질에 따른 약리 효과 발현 정도의 차이가 적을 것으로 예상되며, 부작용도 적게 나타날 것이 예상되었다.
또한 표 7, 9의 결과에서, 유효성분 함량 다비가트란에텍실레이트로서 50 mg인 실시예 3 또한 대조약과 동등한 생체이용률을 보였으며, Cmax의 개체 편차가 43% 이하, AUC의 개체 편차는 41% 이하로 대조약에 비해 현저히 작은 개체 간 편차(CV)를 보였다. 특히 표 9의 대조약에 대한 개체 편차 결과를 보면, 표 7의 결과보다도 편차가 더욱 크게 벌어지는 것으로 나타났다. 위의 결과를 종합하였을 때, 본 제제는 대조약에 비해 상대적으로 적은 유효성분을 함유함에도 불구하고 동등한 생체이용률을 보이며 실제 in vivo 투여 시 개체 간 편차를 감소시킨다고 볼 수 있다.
한편, 상기 비교예 1의 경우, 시험예 2에서 상변화용출비율은 대조약 대비 높게 나타났으나, 실제 경구 투여 시 개체별 편차가 높게 나타나므로, 체질에 따른 부작용이 예상되었다. 이는 가용화제가 포함되지 않아서 유효성분의 용해도를 충분히 높이지 못하였기 때문으로 판단된다.
<시험예 4> 제제 안정성 시험
가용화제가 유효성분과 물리적으로 접촉하면 제제 내에서 유효성분이 변성되면서 유연물질이 발생한다. 이로 인해 유효성분 함량이 감소하면 생체이용률 저하 또는 개별 제제 간 약리 효과의 편차가 나타날 수 있다.
본 발명에 의한 제제는 유효성분층과 분리된 유기산층에 가용화제를 포함하고 있으나, 가용화제가 포함된 유기산층이 유효성분과 직접 접촉하고 있으므로, 층의 계면에서 유기산층의 가용화제가 유효성분층의 유효성분과 접촉함으로써 상호작용으로 인한 변성을 일으킬 가능성이 있다. 이러한 경우 상기한 문제점들이 나타나면서 제제 안정성이 크게 저하될 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시예 제제들에 대하여, 제제 내에서 유효성분층으로 가용화제가 유입되어 유연물질이 추가로 발생하는지 여부를 확인하는 시험을 진행하였다. 대조군으로는 가용화제를 포함하지 않는 비교예 1을 준비하였다. 비교예 1은 가용화제와 유효성분의 접촉에 의한 유연물질이 발생할 수 없으므로, 비교예 1과 실시예 1, 2를 비교하였을 때, 가속 조건 및 장기 보관 조건에 따른 다비가트란 에텍실레이트의 유연물질 생성 정도가 유사하다면, 유효성분층으로의 가용화제의 유입은 실질적으로 없는 것으로 판단할 수 있다.
구체적인 보관 조건은 하기와 같다.
보관 조건
- 가속 조건 : 40℃, 75%RH, 6주
- 장기 보관 조건 25℃, 60%RH, 18주
상기 조건에 따른 안정성 시험을 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 10, 11에 나타내었다.
가속시험 BIBR 951 BIBR 1154 BIBR 1087
최초 비교예 1 0.06 0.09 0.09
실시예 1 0.06 0.09 0.09
실시예 2 0.06 0.09 0.09
2주 비교예 1 0.27 0.43 0.10
실시예 1 0.28 0.46 0.10
실시예 2 0.28 0.53 0.10
4주 비교예 1 0.43 0.76 0.10
실시예 1 0.45 0.84 0.11
실시예 2 0.47 0.92 0.11
6주 비교예 1 0.60 1.09 0.11
실시예 1 0.62 1.20 0.12
실시예 2 0.64 1.30 0.11
장기보존시험 BIBR 951 BIBR 1154 BIBR 1087
최초 비교예 1 0.06 0.09 0.09
실시예 1 0.06 0.09 0.09
실시예 2 0.06 0.09 0.09
6주 비교예 1 0.11 0.16 0.09
실시예 1 0.11 0.16 0.10
실시예 2 0.11 0.16 0.10
12주 비교예 1 0.07 0.17 0.08
실시예 1 0.08 0.22 0.07
실시예 2 0.08 0.23 0.07
18주 비교예 1 0.10 0.26 0.11
실시예 1 0.12 0.33 0.10
실시예 2 0.11 0.32 0.10
상기 표 10, 11에 나타난 바와 같이, 실시예 1, 2의 제제는 40℃, 75%RH 환경에서 6주 간 보관 시, 유효성분에 대한 개개 유연물질이 1.5% 이하, 유효성분에 대한 총 유연물질이 2.5% 이하로 생성되는 것으로 나타났다.
또한, 25℃, 60%RH 환경에서 18주 간 장기 보존 시, 유효성분에 대한 개개 유연물질이 0.4% 이하, 유효성분에 대한 총 유연물질이 0.7% 이하로 생성되어 장기 보관시에도 안정성이 우수한 것으로 평가된다.
한편, 실시예 1, 2와 비교예 1의 유연물질 생성량을 비교해 보면, 실질적으로 동일한 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 제제는 유기산층에 포함된 가용화제가 유효성분층으로 유입되지 않으며, 단일제형 내에 가용화제에 취약한 유효성분과 가용화제를 함께 포함하고 있음에도 불구하고, 우수한 장기 안정성을 가지는 것으로 나타났다.

Claims (17)

  1. 다비가트란 에텍실레이트 또는 이의 염을 유효성분으로 함유하는 유효성분층;
    유기산 및 가용화제를 함유하는 유기산층;을 포함하고,
    대한민국 약전 용출시험법의 제2법(패들법)에 따라 37℃ 온도 조건에서,
    하기 수식 1에 의한 유효성분의 상변화 후 5분 용출비율이 2.0% 이상인 것인 경구 투여 다층정제.
    <수식 1>
    상변화 후 5분 용출비율(%) = B / A * 100
    (상기 수식 1에서, A는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미하고, B는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분 지난 후, 그 상태에서 용출액의 pH를 6.8로 조절하고, 다시 5분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미한다)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 경구 투여 다층정제는,
    대한민국 약전 용출시험법의 제2법(패들법)에 따라 37℃ 온도 조건에서,
    pH 1.2 용출액 환경에서 10분이 지난 후의 유효성분 용출률이 80% 이상인 것인 경구 투여 다층정제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분은 다비가트란 에텍실레이트 메실산염인 것인 경구 투여 다층정제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분의 함량은 유효성분층의 총 중량에 대하여 10 내지 40중량%인 것인 경구 투여 다층정제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 유기산은 타르타르산, 푸마르산, 시트르산, 석신산, 말산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 경구 투여 다층정제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 유기산은 유효성분의 총 중량에 대하여 150 내지 250 중량% 포함되는 것인 경구 투여 다층정제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 가용화제는 친수성-친유성 밸런스(Hydrophilic Lipophilic Balance, HLB) 값이 1 내지 30인 것인 경구 투여 다층정제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 가용화제는 유효성분의 총 중량에 대하여 10 내지 60 중량% 포함되는 것인 경구 투여 다층정제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분층은 유효성분층의 총 중량에 대하여, 결합제 0.5 내지 2중량%, 붕해제 2 내지 6 중량%를 포함하는 것인 경구 투여 다층정제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 아카시아, 알긴산, 미결정셀룰로오스, 코포비돈, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액상포도당, 구아검, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 포비돈, 옥수수전분, 감자전분, 전호화전분, 밀전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 경구 투여 다층정제.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 폴라크릴린칼륨, 말토오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 알긴산, 미결정셀룰로오스, 탄산수소나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것인 경구 투여 다층정제.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 경구 투여 다층정제는,
    비글견을 대상으로 한 약물동태학적 파라미터에서 최고혈중농도(Cmax)와 혈장중농도곡선하면적(AUC)의 개체 간 편차 값(CV)이,
    Cmax는 55% 이하, AUC는 50% 이하인 것인 경구 투여 다층정제.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 경구 투여 다층정제는,
    비글견을 대상으로 한 약물동태학적 파라미터에서 최고혈중농도(Cmax)와 혈장중농도곡선하면적(AUC)의 개체 간 편차 값(CV)이,
    Cmax는 45% 이하, AUC는 41% 이하인 것인 경구 투여 다층정제.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 경구 투여 다층정제는
    40℃, 75%RH 환경에서 6주간 보관 시,
    유효성분에 대한 개개 유연물질이 1.5% 이하,
    유효성분에 대한 총 유연물질이 2.5% 이하로 생성되는 것인 경구 투여 다층정제.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 경구 투여 다층정제는
    25℃, 60%RH 환경에서 18주간 보관 시,
    유효성분에 대한 개개 유연물질이 0.4% 이하,
    유효성분에 대한 총 유연물질이 0.7% 이하로 생성되는 것인 경구 투여 다층정제.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 경구 투여 다층정제는,
    대한민국 약전 용출시험법의 제2법(패들법)에 따라 37℃ 온도 조건에서,
    하기 수식 2에 의한 유효성분의 상변화 후 10분 용출비율이 1.5%이상인 것인 경구 투여 다층정제.
    <수식 2>
    상변화 후 10분 용출비율(%) = C / A * 100
    (상기 수식 2에서, A는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미하고, C는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분 지난 후, 그 상태에서 용출액의 pH를 6.8로 조절하고, 다시 10분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미한다)
  17. 제1항에 있어서,
    상기 경구 투여 다층정제는,
    대한민국 약전 용출시험법의 제2법(패들법)에 따라 37℃ 온도 조건에서,
    하기 수식 3에 의한 유효성분의 상변화 후 30분 용출비율이 1.5% 이상인 것인 경구 투여 다층정제.
    <수식 3>
    상변화 후 30분 용출비율(%) = D / A * 100
    (상기 수식 3에서, A는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미하고, D는 pH 1.2 용출액 환경에서 30분 지난 후, 그 상태에서 용출액의 pH를 6.8로 조절하고, 다시 30분이 지난 후의 유효성분 용출률을 의미한다)
KR1020200075802A 2020-06-22 2020-06-22 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물 KR20210157693A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200075802A KR20210157693A (ko) 2020-06-22 2020-06-22 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200075802A KR20210157693A (ko) 2020-06-22 2020-06-22 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210157693A true KR20210157693A (ko) 2021-12-29

Family

ID=79176795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200075802A KR20210157693A (ko) 2020-06-22 2020-06-22 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20210157693A (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101005716B1 (ko) 2002-03-07 2011-01-05 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 ３－［（２－｛［４－（헥실옥시카보닐아미노－이미노-메틸）－페닐아미노］－메틸｝－１－메틸－１ｈ－벤즈이미다졸－５－카보닐）－피리딘－２－일－아미노］ 프로피온산 에틸에스테르의 경구 투여 형태

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101005716B1 (ko) 2002-03-07 2011-01-05 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 ３－［（２－｛［４－（헥실옥시카보닐아미노－이미노-메틸）－페닐아미노］－메틸｝－１－메틸－１ｈ－벤즈이미다졸－５－카보닐）－피리딘－２－일－아미노］ 프로피온산 에틸에스테르의 경구 투여 형태

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2702356C (en) Pharmaceutical formulation comprising a proton pump inhibitor for the treatment of gastrointestinal conditions independent of food intake
KR102146395B1 (ko) 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 우수한 방출특성을 갖는 약제학적 제제
KR20070043806A (ko) ｐＨ에 매우 의존적인 용해도를 가지는 활성 성분의 제어방출을 위한 약제학적 다층 정제
KR101272470B1 (ko) 레보드로프로피진을 포함하는 속효성과 지속성을 동시에 갖는 약제학적 조성물
US20210154180A1 (en) Formulation having improved ph-dependent drug-release characteristics containing esomeprazole or pharmaceutically acceptable salt thereof
KR101234254B1 (ko) 1일 1회 투여로 최적의 약리학적 임상 효과를 제공하는 아세클로페낙 서방성 제제
KR20200082006A (ko) 토파시티닙 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 서방성 제제 및 그의 제조방법
KR20090033825A (ko) 일라프라졸의 약제학적 조성물
CN109890372B (zh) 含埃索美拉唑的复合胶囊及其制备方法
EP4023216A1 (en) Pharmaceutical composition comprising proton pump inhibitor and antacid
JP2020535113A (ja) エソメプラゾール、及びその薬学的に許容可能な塩を含むマルチユニット球状錠剤を含む薬剤学的組成物、並びにその製造方法
KR20220151678A (ko) 드로타베린 또는 이의 염을 포함하는 제어 방출 제제
KR20210157693A (ko) 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
KR102389339B1 (ko) 방출 제어되는 고함량 탐스로신 정제 조성물 및 이의 제조방법
KR102497608B1 (ko) 모사프리드 및 프로톤펌프억제제를 함유하는 복합제제
KR20210157691A (ko) 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
KR20210157692A (ko) 다비가트란 에텍실레이트를 포함하는 경구용 약학조성물
CN113597302A (zh) 一种包括埃索美拉唑或其药学上可接受的盐并具有双重释放特性的药物组合物
KR20210012881A (ko) 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 우수한 방출특성을 갖는 약제학적 제제
KR101265491B1 (ko) 사포그릴레이트염산염을 함유하는 용출률이 조절된 경구용 다층정제 및 이의 제조방법
KR20210067485A (ko) 프로톤펌프억제제와 모사프리드를 함유하는 유핵정 제제
KR20190120092A (ko) 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102236650B1 (ko) 아세클로페낙을 포함하는 약학조성물 및 이의 제조방법
KR102584268B1 (ko) 안전성과 안정성이 개선된 피르페니돈을 포함하는 장용성 제제 및 이의 제조방법
WO2011126327A2 (en) Pharmaceutical composition with controlled-release properties comprising mosapride or levodropropizine, and preparing method thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination