KR20090033825A - 일라프라졸의 약제학적 조성물 - Google Patents

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KR20090033825A
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methoxy
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라즈니쉬 타네자
스티브 버지
비자이 굽트
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다케다 파마슈티칼스 노쓰 어메리카, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 약 0.1㎛ 내지 약 100㎛의 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일라프라졸, 위장 질환, 만성 기침, 평균 입자 크기,

Description

일라프라졸의 약제학적 조성물{Pharmaceutical compositions of ilaprazole}
본 발명은 약 0.1㎛ 내지 약 100㎛의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은 위장 질환 또는 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자에서 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여 상기 위장 질환 또는 만성 기침을 치료하는 방법에 관한 것이다.
위는 소화 기관이다. 위는 주머니 같은 형태이고, 식도와 장 사이에 위치한다. 거의 모든 동물이 위를 갖고 있다.
인간 위는 횡경막 바로 밑에 있는 복강에 가로로 놓여있는 근육질의 탄력성이 있는 배 모양의 자루이다. 위는 신체내 이의 위치 및 내부의 음식량에 따라서 크기 및 모양이 변화된다. 위벽은 수백만개의 위샘으로 가득 채워져 있고, 이들은 매 식사마다 400 내지 800ml의 위액을 동시에 분비한다. 3종류의 세포가 위샘에서 발견된다. 이들 세포는 벽 세포, "주" 세포 및 점액 분비 세포이다. 벽 세포는 H+/K+ 아데노신 트리포스파타제로서 공지된 효소를 함유한다. H+/K+ 아데노신 트리 포스파타제는 또한 "산 펌프" 또는 "양성자 펌프"로서 나타낸다. 이러한 트랜스막 단백질은 ATP 에너지를 사용하여 능동 수송에 의해 H+ 이온(양성자)을 분비한다. 위액내 H+ 농도는 0.15M만큼 높을 수 있고, 이로써 위액은 pH 1 미만이 된다.
양성자 펌프 억제제(또는 "PPI")는 H+/K+ 아데노신 트리포스파타제를 억제함으로써 위산 분비를 억제하는 약제학적 화합물의 일종이다. 양성자 펌프는 활성 상태 또는 휴지 상태에서 존재할 수 있는 것으로 당해 기술분야에 공지되어 있다. PPI는 오직 활성 양성자 펌프와 결합한다. PPI는 벽 세포에서 양성자 펌프의 설프하이드릴 그룹을 불활성화시키는 활성 설펜아미드 대사물로 대사되고, 이로써 수소 이온 분비를 감소시킨다[참조: Langtry and Wilde, "An update of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of acid-related disorders," Drugs, 54(3): 473-500 (1997)].
PPI는 활동성 십이지장 궤양, 위 궤양, 위식도 역류 질환(GERD), 중증 미란성 식도염, 불량한 반응성의 전신성 GERD 및 병리학적 분비과다증, 예를 들어 졸링거-엘리슨 증후군의 단기 치료를 위해 처방된다. 이들 상태는 산과 펩신 생성 사이의 불균형(공격 인자), 및 점액질의 중탄산염과 프로스타글란딘 생성 사이의 불균형(방어 인자)에 의해 야기된다. 상기 나열된 상태는 건강하거나 위태롭게 병든 환자에서 발생할 수 있고, 상당한 위장관 출혈을 동반할 수 있다.
일라프라졸로서 또한 공지된 2-[[(4-메톡시-3-메틸-2-피리디닐)메틸]설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)-1H-벤즈이미다졸은 PPI로서 작용한다. 일라프라졸의 제조 방법은 미국 특허 제5,703,097호에 기재되어 있다. 일라프라졸은 산 또는 중성 상태하에서 불안정한 것으로 당해 기술분야에 공지되어 있다. 이와 관련하여, 미국 특허 제6,280,773호는 5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸 유도체를 함유하는 미립자, 예를 들어 일라프라졸을 기재하고 있고, 이는 알칼리 화합물로 안정화된다.
미국 특허 제6,280,773호에 기재되어 있는 미립자와 같이 당해 기술분야에 공지된 약제학적 조성물과 특히 비교하여, 향상된 생체이용율을 제공하고 보다 빠른 작용 개시를 나타내는 PPI, 예를 들어 일라프라졸을 함유하는 약제학적 조성물이 당해 기술분야에 필요하다. 향상된 생체이용율을 나타내고 보다 빠른 작용 개시를 갖는 일라프라졸 함유 약제학적 조성물은 위장 질환, 예를 들어, 증후성 GERD, 소화불량 및 가슴쓰림으로 고생하는 환자에게 특히 유리할 것이다.
발명의 요약
하나의 양태에서, 본 발명은 약 0.1㎛ 내지 약 100㎛의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 조성물에 사용할 수 있는 활성 성분은 하기 화학식 I의 화합물일 수 있다.
Figure 112008050711332-PCT00001
상기 화학식 I에서,
Het1은
Figure 112008050711332-PCT00002
또는
Figure 112008050711332-PCT00003
이고,
Het2는
Figure 112008050711332-PCT00004
또는
Figure 112008050711332-PCT00005
이며,
X는
Figure 112008050711332-PCT00006
또는
Figure 112008050711332-PCT00007
이고,
벤즈이미다졸 잔기 내의 N은, R6 내지 R9에 의해 치환된 환 탄소원자 중 하나가 어떠한 치환체도 없이 질소원자로 임의로 교환될 수 있음을 의미하고,
R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 불소에 의해 임의로 치환되는 알콕시, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시로부터 선택되며,
R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬 및 아릴알킬로부터 선택되며,
R6'는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 또는 알콕시이고,
R6 내지 R9는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 옥사졸리닐, 트리플루오로알킬 또는 추가로 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되거나, 인접한 그룹 R6 내지 R9는 추가로 치환될 수 있는 환 구조를 형성하며,
R10은 수소이거나, R3 및 R11과 함께 알킬렌 쇄를 형성하고,
R12는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택된다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물내 활성 성분은 약 0.1㎛ 내지 약 100㎛의 평균 입자 크기를 갖는다. 보다 구체적으로는, 활성 성분은 약 0.5㎛ 내지 약 75㎛의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분은 약 0.75㎛ 내지 약 65㎛의 입자 크기를 갖는다. 더욱 보다 바람직하게는, 활성 성분은 약 1㎛ 내지 약 50㎛의 입자 크기를 갖는다.
추가적으로, 본 발명은 약 50㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 고체 입자를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 45㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 포함한다. 그리고, 더욱 보다 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 40㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분 이외에 하나 이상의 안정화제, 계면활성제, 피복제, 결합제, 활주제, 용해도 증강제, 감미제 및/또는 풍미제, 충전제, 윤활제, 방부제, 완충제, 침윤제, 습윤제, 유화제, 방부제, 발포제, 용액 지연제, 흡수 촉진제, 붕해제 또는 상기 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다수의 기타 성분들을 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 하나 이상의 안정화제를 함유하는 경우, 상기 안정화제는 IA족 금속, IIA족 금속, IA족 금속의 중탄산염, IIA족 금속의 중탄산염, 나트륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 알루미늄 염, 마그네슘의 중탄산염, 칼슘의 중탄산염, 알루미늄의 중탄산염, 중합체, 나트륨 알기네이트, 스테롤, 지방 알코올 또는 상기 임의의 배합물일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 장용성 피복제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분의 부위-특이적 흡수를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 십이지장 또는 상부 공장의 치료를 필요로 하는 환자에서 흡수된 후, 상기 환자의 십이지장 부위, 상부 공장 부위 또는 십이지장과 상부 공장 부위 모두에서 활성 성분을 우선 방출한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 과립자, 미립자 또는 초미립자 형태일 수 있다. 본 발명의 과립자, 미립자 또는 초미립자는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 정제로 압축되거나 하나 이상의 캡슐에 넣을 수 있다.
두번째 양태에서, 본 발명은 위장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 위장 질환 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 기재된 방법을 사용하여 치료할 수 있는 위장 질환에는 가슴쓰림, 염증성 장 질환, 크론씨 병, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 소화성 궤양, 스트레스성 궤양, 출혈성 소화성 궤양, 십이지장 궤양, 감염성 장염, 대장염, 게실염, 위산 과다증, 소화불량, 위마비, 졸링거-엘리슨 증후군, 위식도 역류 질환, 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori) 관 련 질환, 짧은 창자 증후군, 전신성 비만세포증과 관련된 과다분비 상태 또는 호염기성 백혈병 또는 고히스타민혈증, 또는 상기 질환들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
세번째 양태에서, 본 발명은 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자에서 만성 기침을 치료하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
네번째 양태에서, 본 발명은 약 0.1㎛ 내지 약 100㎛의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 조성물에 사용될 수 있는 활성 성분은 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, 또는 이의 염, 대사물, 다형체, 공결정(cocrystals) 또는 상기 임의의 배합이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물내 활성 성분은 약 0.1㎛ 내지 약 100㎛의 평균 입자 크기를 갖는다. 보다 구체적으로는, 활성 성분은 약 0.5㎛ 내지 약 75㎛의 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분은 약 0.75㎛ 내지 약 65㎛의 입자 크기를 갖는다. 더욱 보다 바람직하게는, 활성 성분은 약 1㎛ 내지 약 50㎛의 입자 크기를 갖는다.
추가적으로, 본 발명은 약 50㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 고체 입자를 포함 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 45㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 포함한다. 그리고, 더욱 보다 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 40㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분 이외에 하나 이상의 안정화제, 계면활성제, 피복제, 결합제, 활주제, 용해도 증강제, 감미제 및/또는 풍미제, 충전제, 윤활제, 방부제, 완충제, 침윤제, 습윤제, 유화제, 방부제, 발포제, 용액 지연제, 흡수 촉진제, 붕해제 또는 상기의 임의의 배합을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 다수의 기타 성분들을 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 하나 이상의 안정화제를 함유하는 경우, 상기 안정화제는 IA족 금속, IIA족 금속, IA족 금속의 중탄산염, IIA족 금속의 중탄산염, 나트륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 알루미늄 염, 마그네슘의 중탄산염, 칼슘의 중탄산염, 알루미늄의 중탄산염, 중합체, 나트륨 알기네이트, 스테롤, 지방 알코올 또는 상기 임의의 배합물일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 장용성 피복제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분의 부위-특이적 흡수를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은, 십이지장 또는 상부 공장의 치료를 필요로 하는 환자에서 흡수된 후, 상기 환자의 십이지장 부위, 상부 공장 부위 또는 십이지장과 상부 공장 부위 모두에서 활성 성분을 우선 방출한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 과립자, 미립자 또는 초미립자 형태일 수 있 다. 본 발명의 과립자, 미립자 또는 초미립자는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 정제로 압축되거나 하나 이상의 캡슐에 넣을 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물에서, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상 또는 90% 이상의 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, 이의 염, 대사물, 다형체, 공결정 또는 이들의 배합물은 약 37℃ ±0.5℃의 온도 및 약 100rpm에서 용해 매질로서 약 0.5 나트륨 라우릴 설페이트를 사용한 500mL의 pH 7.5 완충액 중의 시험관내 용해 시험 장치 1(회전검체통법)에서 시험한 경우 약 20분 내에 조성물로부터 방출된다.
다섯번째 양태에서, 본 발명은 위장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 위장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 기재된 방법을 사용하여 치료할 수 있는 위장 질환에는 가슴쓰림, 염증성 장 질환, 크론씨 병, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 소화성 궤양, 스트레스성 궤양, 출혈성 소화성 궤양, 십이지장 궤양, 감염성 장염, 대장염, 게실염, 위산 과다증, 소화불량, 위마비, 졸링거-엘리슨 증후군, 위식도 역류 질환, 헬리코박터 파이로리 관련 질환, 짧은 창자 증후군, 전신성 비만세포증과 관련된 과다분비 상태 또는 호염기성 백혈병 또는 고히스타민혈증, 또는 상기 질환들의 임의의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
여섯번째 양태에서, 본 발명은 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자에서 만성 기침을 치료하는 방법에 관한 것이다. 당해 방법은 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 기재된 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
도 1은 실시예 1에 기재된 일라프라졸의 Lot A 및 Lot B의 입자 크기 분포를 나타낸다.
도 2는 실시예 2에 따라 제조한 당 핵 기재의 일라프라졸 제형(제형 A)을 나타낸다.
도 3은 실시예 2에 따라 제조한 셀피어(Celphere) CP 305 기재의 일라프라졸 제형(제형 B)를 나타낸다
도 4는 실시예 3에 기재된 일라프라졸 제형 A, B 및 C의 단일 10mg 용량에 대한 평균 혈장 농도-시간 프로필을 나타낸다.
당해 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥에 달리 명백하게 기재되어 있지 않는 한 복수 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들면, "활성 제제"라는 용어는 단일 활성 제제 뿐만 아니라 2개 이상의 상이한 활성 제제의 배합을 포함한다.
본 발명을 기재하고 청구하는데 있어서, 다음의 용어는 하기 제시된 정의에 따라 사용될 것이다.
용어 "활성 제제", "활성 성분" 및 "약제"는 본원에서 번갈아 사용되어 화학식 I의 화합물(하기), 이의 알칼리 염, 이의 대사물 또는 이의 프로드럭, 이의 단일 에난티오머중 하나, 이의 알칼리 염(예를 들어 Mg2 +, Ca2 +, Na+ 또는 K+ 염), 이의 대사물 또는 이의 프로드럭 또는 화학식 I의 화합물의 단일 에난티오머, 화학식 I의 화합물의 단일 에난티오머의 알칼리 염, 화학식 I의 화합물의 단일 에난티오머의 대사물 또는 화학식 I의 화합물의 단일 에난티오머의 프로드럭을 나타낸다.
화학식 I
Figure 112008050711332-PCT00008
상기 화학식 I에서,
Het1은
Figure 112008050711332-PCT00009
또는
Figure 112008050711332-PCT00010
이고,
Het2는
Figure 112008050711332-PCT00011
또는
Figure 112008050711332-PCT00012
이며,
X는
Figure 112008050711332-PCT00013
또는
Figure 112008050711332-PCT00014
이고,
벤즈이미다졸 잔기 내의 N은, R6 내지 R9로 의해 치환된 환 탄소원자 중 하나가 어떠한 치환체도 없이 질소원자로 임의로 교환될 수 있음을 의미하고,
R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 불소에 의해 임의로 치환되는 알콕시, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시로부터 선택되며,
R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬 및 아릴알킬로부터 선택되며,
R6'는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 또는 알콕시이고,
R6 내지 R9는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 옥사졸리닐, 트리플루오로알킬 또는 추가로 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되거나, 인접한 그룹 R6 내지 R9는 추가로 치환될 수 있는 환 구조를 형성하며,
R10은 수소이거나, R3 및 R11과 함께 알킬렌 쇄를 형성하고,
R12는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택된다.
화학식 I에 따르는 바람직한 화합물은 다음과 같다:
Figure 112008050711332-PCT00015
(오메프라졸)
Figure 112008050711332-PCT00016
(란조프라졸)
Figure 112008050711332-PCT00017
(판토프라졸)
Figure 112008050711332-PCT00018
(라베프라졸)
Figure 112008050711332-PCT00019
Figure 112008050711332-PCT00020
Figure 112008050711332-PCT00021
(테나토프라졸)
Figure 112008050711332-PCT00022
및
Figure 112008050711332-PCT00023
(일라프라졸)
화학식 I의 가장 바람직한 화합물은
Figure 112008050711332-PCT00024
, 즉, 상기 언급된 바와 같이 "일라프라졸"로서 또한 공지된 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 염, (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 염 또는 (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 염, 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 대사물, (-)-2-[ [(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 대사물 또는 (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 대사물, 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 다형체, (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 다형체 또는 (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 다형체, 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 공결정, (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 공결정 또는 (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 공결정, 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 프로드럭, (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 프로드럭 또는 (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 프로드럭, 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 다형체, (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 다형체 또는 (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 다형체, 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 공결정, (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 공결정 또는 (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸의 공결정 또는 상기의 임의의 배합물이다.
용어 "투여하다", "투여하는", "투여된" 또는 "투여"는 피검체 또는 환자에게 약제를 제공하는 임의의 방법을 나타낸다. 투여 경로는 당해 기술분야 숙련가에게 공지된 임의의 방법을 통해 이루어질 수 있다. 이러한 방법에는 경구, 구강, 정맥내, 피하, 근육내 및 흡입 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생체이용율"은, 활성 성분 또는 약제가 전신 순환에 진입하고 유지되어 작용 부위에 접근이 허용되는 속도, 정도 및 지속기간을 나타낸다. 예를 들면, 활성 성분 또는 약제의 작용 지속기간을 증가시킴으로써 더 높은 생체이용율이 달성될 수 있다. 활성 성분 또는 약제의 생체이용율을 측정하는 방법은 당해 기술분야 숙련가에게 익히 공지되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "만성 기침"은 일(1)주일 이상, 바람직하게는 이(2)주일 이상 및 가장 바람직하게는 삼(3)주일 이상 동안 지속되는 기침을 나타낸다. PPI를 사용한 만성 기침의 치료 방법은 문헌[참조: Chung, Clinc. Exp. Allergy, 35:245-246 (2005)]에 기재되어 있다.
용어 "제형"은 특정 활성 성분의 명확한 예정된 양(즉, 용량)을 함유하도록 고안된 임의의 고체 물체, 반-고체 또는 액체 약제학적 조성물을 나타낸다. 적합한 제형은 경구 투여, 구강 투여, 직장 투여, 국부 또는 점막 전달 또는 피하 임플란트 또는 다른 이식된 약제 전달 시스템 등을 포함한 약제학적 약제 전달 시스템일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 고체인 것으로 고려된다; 그러나, 이들은 액체 또는 반-고체 성분을 함유할 수 있다. 보다 바람직하게는, 제형은 활성 성분을 환자에게 전달하기 위한 경구 투여된 시스템이다.
활성 성분의 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 목적하는 효과를 제공하기에 충분한 활성 성분의 양이면서 무독성인 양을 의미한다. "유효"한 활성 성분의 양은 개체의 연령 및 일반적 상태, 특정 활성 성분 또는 활성 성분에 따라 개체마다 달라질 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 구체화하는 것이 언제나 가능한 것은 아니다. 그러나, 임의의 개별적 경우에서 적합한 "유효량"은 통상적인 실험을 사용하여 당해 기술분야 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "위장 질환"은 예를 들어 가슴쓰림, 염증성 장 질환, 크론씨 병, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 소화성 궤양, 스트레스성 궤양, 출혈성 소화성 궤양, 십이지장 궤양, 감염성 장염, 대장염, 게실염, 위산 과다증, 소화불량, 위마비, 졸링거-엘리슨 증후군, 위식도 역류 질환("GERD")(즉, 산 역류)(증후성 GERD 및 무증상 GERD를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아님), 헬리코박터 파이로리 관련 질환, 전신성 비만세포증과 관련된 과다분비 상태, 또는 예를 들어 신경외과, 머리 손상, 중증 신체 외상 또는 화상으로부터 야기되는 호염기성 백혈병 및 고히스타민혈증을 포함한 환자의 임의의 질환 또는 상부 위장관 및 하부 위장관 질환을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하부 위장관"은 회장, 결장, 맹장 및 직장을 나타낸다.
용어 "환자"는 인간 또는 인간이 아닌 동물을 포함한 동물, 바람직하게는 포유동물을 나타낸다. 용어 환자 및 피검체는 본원에 번갈아 사용될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 부형제" 또는 "약제학적으로 허용되는 첨가제"의 상술에서와 같이 "약제학적으로 허용되는"은 생물학적으로 활성이 아니거나 그렇지 않으면 바람직하지 않은 것이 아닌 물질, 즉, 어떠한 바람직하지 않은 생물학적 결과를 야기하지 않으면서 환자에게 투여되는 약제학적 조성물내로 혼입될 수 있는 물질이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안정화제"는 위의 산성 환경하에서 활성 성분 또는 약제의 분해를 최소화하는 화학물질, 화합물 또는 물질을 나타낸다. 안정화제의 예로는 알루미늄 염, 알루미늄의 중탄산염, IA족 금속 또는 IIA족 금속 염(예를 들어, 나트륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 등이 있지만 이에 제한되는 것은 아님), IA족의 중탄산염 또는 IIA족 염(예를 들어, 나트륨의 중탄산염, 마그네슘의 중탄산염, 칼슘의 중탄산염), 중합체, 나트륨 알기네이트, 스테롤, 지방 알코올 및 이의 배합물이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
안정화제로서 사용될 수 있는 중합체의 예로는 반투과성 단독중합체 및 반투과성 공중합체 등이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 중합체 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르 및 셀룰로스 에스테르-에테르이다. 셀룰로스성 중합체는 0 이상 3 이하의 이들의 무수 글루코스 유닛의 치환도("DS")를 갖는다. 치환도는 치환 그룹으로 대체되거나 또 다른 그룹으로 변환되는 무수 글루코스 유닛 상에 원래 존재하는 하이드록실 그룹의 평균 수를 의미한다. 무수 글루코스 유닛은 아실, 알카노일, 알케노일, 아로일, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카보알킬, 알킬카바메이트, 알킬카보네이트, 알킬설포네이트, 알킬설파메이트 및 반투과성 중합체 형성 그룹 등과 같은 그룹으로 부분적으로 또는 완전하게 치환될 수 있다.
반투과성 중합체의 예에는 셀룰로스 아실레이트, 셀룰로스 디아실레이트, 셀룰로스 트리아실레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리-셀룰로스 알카닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-알케닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-아로일레이트 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 구성원이 포함된다. 예시적 중합체에는, DS가 1.8 내지 2.3이고 아세틸 함량이 32 내지 39.9%인 셀룰로스 아세테이트, DS가 1 내지 2이고 아세틸 함량이 21 내지 35%인 셀룰로스 디아세테이트; 및 DS가 2 내지 3이고 아세틸 함량이 34 내지 44.8%인 셀룰로스 트리아세테이트 등이 포함된다. 보다 구체적 셀룰로스성 중합체에는, DS가 1.8이고 프로피오닐 함량이 38.5%인 셀룰로스 프로피오네이트, 아세틸 함량이 1.5 내지 7%이고 아세틸 함량이 39 내지 42%인 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 아세틸 함량이 2.5 내지 3%이고, 평균 프로피오닐 함량이 39.2 내지 45%이며 하이드록실 함량이 2.8 내지 5.4%인 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, DS가 1.8이고, 아세틸 함량이 13 내지 15%이며, 부티릴 함량이 34 내지 39%인 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 아세틸 함량이 2 내지 29%, 부티릴 함량이 17 내지 53%이며 하이드록실 함량이 0.5 내지 4.7%인 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, DS가 2.6 내지 3인 셀룰로스 트리아실레이트, 예를 들어 셀룰로스 트리발레레이트, 셀룰로스 트리라메이트, 셀룰로스 트리팔미테이트, 셀룰로스 트리옥타노에이트 및 셀룰로스 트리프로피오네이트, DS가 2.2 내지 2.6인 셀룰로스 디에스테르, 예를 들어, 셀룰로스 디석시네이트, 셀룰로스 디팔미테이트, 셀룰로스 디옥타노에이트 및 셀룰로스 디카르파이레이트 등; 및 혼합된 셀룰로스 에스테르, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로스 발레레이트 팔미테이트 및 셀룰로스 아세테이트 헵토네이트 등이 포함된다. 반투과성 중합체는 미국 특허 제4,077,407호에 공지되어 있고, 이들은 문헌[참조: Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pp. 325-354 (1964), Interscience Publishers Inc., New York, N. Y.]에 기재된 과정대로 합성할 수 있다.
반투과성 중합체는 셀룰로스 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 에틸카바메이트, 셀룰로스 아세테이트 메틸 카바메이트, 셀룰로스 디메틸아미노아세테이트, 반투과성 폴리아미드, 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 설폰화 폴리스티렌, 미국 특허 제3,173,876호, 제3,276,586호, 제3,541,005호, 제3,541,006호 및 제3,546,142호에 기재된 바와 같이 양이온과 음이온의 공침에 의해 형성된 가교결합된 선택적 반투과성 중합체, 미국 특허 제3,133,132호(Loeb, et al.)에 기재된 반투과성 중합체, 반투과성 폴리스티렌 유도체, 반투과성 폴리(나트륨 스티렌설포네이트), 반투과성 폴리(비닐벤질트리메틸암모늄 클로라이드); 및 반투과성 벽을 통한 유체정역학적 또는 삼투압 차이의 대기 당으로서 표현된 유동 투과성이 10-5 내지 10-2(cc.mil/cm hr.atm)을 나타내는 반투과성 중합체를 포함한다. 당해 기술분야 숙련가에게 공지된 중합체는 미국 특허 제3,845,770호, 제3,916,899호 및 제4,160,020호 및 문헌[참조: Handbook of Common Polymers, Scott and Roff (1971) CRC Press, Cleveland, Ohio]에 기재되어 있다.
안정화제로서 사용될 수 있는 스테롤의 예로는 피토스테롤(예를 들어, 에르고스테롤, 스티그마스테롤, 시토스테롤, 브라시카스테롤 및 캄페스테롤), 동물성 스테롤(예를 들어, 콜레스테롤 및 라노스테롤) 또는 이들의 배합물이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
안정화제로서 사용될 수 있는 지방 알코올은 10 내지 30개의 탄소원자를 갖는 선형, 포화 또는 불포화 1급 알코올일 수 있다. 사용될 수 있는 지방 알코올의 예로는 세틸 알코올, 미리스틸 알코올 또는 스테아릴 알코올이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "치료하는" 및 "치료"는 증상의 중증도 및/또는 빈도수의 감소, 증상 및/또는 근원적 원인의 제거, 증상 발생 및/또는 이들의 근원적 원인의 예방 및 손상의 개선 또는 교정을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 환자를 "치료하는"은 감염되기 쉬운 개체에서 특정 질환 또는 생리적 부작용의 예방뿐만 아니라 질병 또는 질환의 퇴화를 야기하거나 억제함으로써 임상적으로 증상이 있는 개체의 치료를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "궤양"은 조직 손실로 특징지어지는 상부 위장관 점막의 병변을 나타낸다. 이러한 궤양에는 위 궤양, 십이지장 궤양 및 위염이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "상부 위장관"은 식도, 위, 십이지장 및 공장을 나타낸다.
위의 절식 상태의 pH는 pH 2 내지 6으로 다양하다(7 미만의 pH를 산성 pH로 간주한다). 소장의 pH는 위의 pH보다 더 알칼리성이고, 십이지장에서 회장으로 가면서 증가한다. 당해 기술분야에 공지된 다른 PPI와 같은 본 발명의 활성 성분은 산 불안정하다. 산성 pH에서 불활성 화합물로 신속하게 분해된다. 정제 또는 캡슐제가 위에서 용해되는 경우, 이러한 정제 또는 캡슐제는 위의 위 내용물과 완전히 혼합된다. 위에서 십이지장으로 이동시, 위 내용물은 십이지장내 존재하는 중탄산염으로 서서히 중화된다. 따라서, pH는 소장을 통한 위 내용물 이동에 따라 증가한다.
약제 흡수의 정확한 위치가 위, 소장에서인지 또는 위장관을 통해서인지는 정확하지 않다. 본 발명의 발명자들은, 활성 성분이 소장의 상부에서 부위-특이적 흡수를 나타냄을 발견하였다(실시예 4 참조). 구체적으로, pH가 더 산성인 곳인 소장의 상부, 즉, 십이지장 영역, 상부 공장 영역 또는 십이지장과 상부 공장의 합한 영역에서 활성 성분의 흡수가 상당히 더 높다.
본 발명은, 고체 입자가 약 0.1㎛ 내지 약 100㎛의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 0.5㎛ 내지 약 75㎛의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 포함한다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 0.75㎛ 내지 약 65㎛의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 포함한다. 더욱 보다 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 1㎛ 내지 약 50㎛의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 포함한다. 또한, 본 발명은 약 50㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 고체 입자를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 45㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 포함한다. 그리고 더욱 보다 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 40㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 포함한다.
본원에 기재된 약제학적 조성물내 함유된 활성 성분의 고체 입자의 평균 입자 크기(즉, 0.1㎛ 내지 100㎛)는 본원에 기재된 약제학적 조성물의 섭취후 가장 소량의 분해로 최대량의 약제 흡수를 보장하고 (따라서, 활성 성분의 가장 큰 생체이용율을 야기하는데) 필수적이다. 그 결과, 본원에 기재된 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자는 보다 적은 분해를 갖는 큰 표면 영역을 제공하고, 따라서 본원에 기재된 입자보다 더 큰 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자(즉, 활성 성분의 고체 입자가 100㎛ 초과의 입자 크기를 갖는다)보다 더 높은 흡수력을 제공한다. 대조적으로, 100㎛ 초과의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자는 더 적은 분해 및 또한 더 적은 흡수를 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물이 소량의 약 100㎛ 초과의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 함유할 수 있음을 고려한다. 그러나, 본 발명의 약제학적 조성물이 100㎛보다 큰 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 10% 이상 함유하지 않는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 100㎛보다 큰 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 5% 이상 함유하지 않는다.
0.1㎛ 내지 100㎛의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자는 당해 기술분야에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 이러한 입자는 활성 성분의 원료 물질을 미분화하여 제조할 수 있다. 당해 기술분야에 공지된 미분화하는 어떠한 기술도, 상기 기술이 0.1㎛ 내지 100㎛의 입자를 제조하는 경우라면 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 이러한 기술의 예로는 습식 밀링, 고압 균질기, 유화 및 침전, 압축 유동 역용매(예를 들어, 활성 성분을 함유한 유기 용매와 혼합된 초임계 CO2)를 사용한 침전, 액체내로의 스프레이 동결(즉, 활성 성분을 함유하는 용액 또는 현탁액을 저온화된 액체내로 분무하여 동결된 나노입자를 제조한 후 동결 건조시킴); 액화가스 용액로부터의 급속한 팽창(예를 들어, 활성 성분 및 계면활성제를 초임계 유체 중에 용해시킨 후 급속하게 팽창시킴), 수용액내로의 증발 침전(예를 들어, 활성 성분을 함유하는 용액을 압력하게 놓고 용매의 비점 이상의 온도로 가열한 후, 안정화 현탁액을 함유하는 가열된 수용액내로 분무한다), 분쇄, 밀링, 볼 밀링 및 에어젯 미분화가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
활성 성분의 고체 입자의 평균 크기를 측정하는 방법은 당해 기술분야 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 예를 들면, Sympatech HELOS 입자 크기 시스템[Sympatech GmBH사(Clausthal-Zellerfeld, Germany)로부터 입수 가능]을 사용하여 본 발명의 약제학적 조성물의 고체 입자의 입자 크기를 측정할 수 있다. Sympatech HELOS 입자 크기 시스템은 프라운호퍼(Fraunhofer) 회절 이론에 의해 분석된 낮은각 레이저 광산란("LALLS")을 사용하여 작동한다. 프라운호퍼 회절 이론은 문헌[참조: Frank L. Pedrotti and Leno S. Pedrotti, Introduction to Optics, 2nd Edition (November 16, 2002)]에 기재되어 있다. 활성 성분의 고체 입자의 입자 크기를 측정하는데 사용될 수 있는 당해 기술분야에 공지된 다른 기술에는 전기영역 입자 계수기, 낮은각 레이저 광 산란법, 모세관 유동 분취법, 광학 입자 계수기, 경쟁 디스크 원심분리, 침강 장 흐름 분획법 및 CPS 디스크 원심분리가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, 이의 염, 대사물, 다형체, 공결정 또는 이의 배합을 포함하는 활성 성분의 고체 입자를 포함하는 활성 성분의 "평균 입자 크기"는 당해 기술분야에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, 고체 입자의 대표적 샘플을 약제학적 조성물(예를 들어, 정제 또는 캡슐제)로부터 수득하고, 대표적 샘플내 함유된 고체 입자의 크기는 전기영역 입자 계수기, 낮은각 레이저 광산란법, 모세관 유동 분취법, 광학 입자 계수기, 경쟁 디스크 원심분리, 침강 장 흐름 분획법 및 CPS 디스크 원심분리를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 당해 기술분야에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 측정하였다. 이어서, 샘플에 함유된 고체 입자 크기의 "평균" 값은 샘플에 함유된 고체 입자들 각각에 대한 입자 크기를 사용하여 계산할 수 있고, 본원에 기재된 기술을 사용하여 측정할 수 있다. 이러한 평균은 약제학적 조성물내 함유된 활성 성분의 고체 입자의 "평균 입자 크기"를 나타낸다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 투여후 가능한 한 신속한 통증 경감 제공이 바람직한 경우 위장 질환, 특히 비제한적으로 증후성 GERD, 소화불량 및 가슴쓰림 치료에 사용하기에 특히 바람직하다. 더욱이, 본 발명의 약제학적 조성물은 보다 높은 생체이용율을 나타내므로, 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여할 필요가 있는 용량을 감소시킬 수 있다.
2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, 이의 염, 대사물, 다형체, 공결정 또는 이의 배합(하기 총괄하여 "일라프라졸"로 나타냄)을 포함하고 본원에 기재된 범위내 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 다수의 이점을 제공한다. 구체적으로, 이들 약제학적 조성물은, (25%의 입자가 200㎛ 초과의 평균 입자 크기를 가지면서) 40% 이상의 고체 입자가 100㎛ 이상의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 함유하는 약제학적 조성물과 비교하여 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 경우 더 높은 (또는 더 우수한) 생체이용율을 나타낸다. 부가적으로, 이들 약제학적 조성물은 (25%의 입자가 200㎛ 초과의 평균 입자 크기를 가지면서) 40% 이상의 고체 입자가 100㎛ 초과의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 함유하는 약제학적 조성물과 비교하여 더 빠른 작용 개시를 나타낸다. 이들 약제학적 조성물이 더 높은 생체이용율을 나타낸다는 발견은 예상하지 못했다. 구체적으로는, 임의의 활성 성분에서 활성 성분의 시험관내 안정성과 활성 성분의 생체이용율 및 생체내 안정성 사이에 균형이 있어야만 함은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 생체내 활성 성분의 분해 속도가 생체내 활성 성분의 흡수 속도보다 더 큰 경우, 활성 성분의 생체이용율은 반대로 감소할 것이다. 이들 약제학적 조성물의 활성 성분의 고체 입자가 생체내에서 빠른 속도로 분해되는 경우, 소장 상부에서 이들 조성물의 더 높은 (더 우수한) 생체이용율은 예상하지 못했다. 사실, 당해 발명자들은, (소장의 상부에서) 활성 성분의 흡수 위치와 커플링된 이들 약제학적 조성물의 활성 성분의 고체 입자의 크기가 활성 성분의 더 많은 분해를 야기하고 따라서 감소된 생체이용율을 야기할 것으로 예상했다.
부가적으로, 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, 이의 염, 대사물, 다형체, 공결정 또는 이의 배합(하기 총괄하여 "일라프라졸"로 나타냄)을 포함하고 본원에 기재된 범위내 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물은 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상 및 90% 이상의 이의 활성 성분이 20분 내로 용해되거나 (조성물로부터 방출되는) 시험관내 용해 프로필을 갖는다. 비교로, (25%의 입자가 200㎛ 이상의 평균 입자 크기를 가지면서) 40% 이상의 상기 고체 입자가 100㎛ 이상의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분의 고체 입자를 함유하는 약제학적 조성물 중의 적어도 70% 미만의 활성 성분이 약 20분 내에 용해된다. 용해 프로필은 하기의 용해 시험: 약 37℃ ±0.5℃의 온도 및 약 100rpm에서 용해 매질로서 약 0.5 나트륨 라우릴 설페이트를 사용한 pH 7.5 완충액의 500mL 중의 용해 시험 장치 1(회전검체통법)을 사용하여 측정할 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 조성물의 이점은 활성 성분의 특이적 기작을 갖는 제형의 특정 형태 또는 약제 방출에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물의 이점은 활성 성분의 방출, 예를 들어 약제의 연속 방출에 적합한 임의의 제형으로 수득될 수 있다. 활성 성분의 고체 입자의 입자 크기와 관련한 발견에서, 활성 성분의 전달 방법은 당해 기술분야 숙련가가 선택할 문제이다.
다수 형태의 연속 약제 방출 제형은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 조절되거나 연장된 방출 및 즉효성 방출 제형은 공지되어 있다. 매트릭스 시스템, 삼투압 펌프 및 막 조절된 시스템(또한 저장소 시스템으로 나타냄)을 포함한 연속 약제 방출 제형의 임의의 유형이 본 발명에 사용될 수 있다. 각각의 이들 시스템은 하기 더 상세히 기재되어 있다. 이러한 제형의 상세한 논의는 또한 문헌[참조: (i) Handbook of pharmaceutical controlled release technology, ed. D. L. Wise, Marcel Dekker, Inc. New York, New York (2000) 및 (ii) Treatise on controlled drug delivery, fundamentals, optimization, and applications, ed. A. Kydonieus, Marcel Dekker, Inc. New York, New York (1992)]에서 발견할 수 있다.
매트릭스 시스템은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 매트릭스 시스템에서, 약제는 중합체 중에 및 임의로 통상적인 부형제 중에 균질하게 분산된다. 이러한 소위 혼합물을 전형적으로 압력하에 압축시켜 정제를 제조한다. 약제는 확산 및 부식에 의해 이들 정제로부터 방출된다. 매트릭스 시스템은 전형적으로 약제학적으로 허용되는 중합체, 예를 들어 수용성 친수성 중합체 또는 수불용성 소수성 중합체(왁스 포함)를 사용한다. 당해 기술분야 숙련가는 당해 기술분야에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 사용될 약제학적으로 허용되는 중합체의 유형을 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 부형제를 전형적으로 포함한다. 당해 기술분야 숙련가에게 익히 공지된 바와 같이, 약제학적 부형제는 고체 제형내로 통상적으로 혼입된다. 이는 전형적으로 제조 공정을 용이하게 할 뿐만 아니라 약제학적 조성물의 성능을 향상시킨다. 통상적인 부형제에는 희석제 또는 부용제, 윤활제, 결합제 등을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
희석제 또는 충전제는, 예를 들어, 정제 압축에 적합한 크기로 각각의 용량의 질량을 증가시키기 위해 첨가될 수 있다. 적합한 희석제에는 분말 당, 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정 셀룰로스, 락토스, 만니톨, 카올린, 염화나트륨, 무수 전분, 자일리톨 및 소르비톨을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
윤활제는 다양한 이유로 약제학적 조성물내에 혼입될 수 있다. 이들은 압축 및 배출 동안의 과립과 성형틀 벽면과의 마찰을 감소시킨다. 이는, 예를 들어 과립이 정제 펀치에 부착하는 것을 예방하여 정제 펀치로부터 이의 배출을 용이하게 한다. 적합한 윤활제의 예에는 활석, 스테아르산, 식물성 오일, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 실리카 겔, 이의 글리세릴 베헤네이트 혼합물 및 윤활 특성을 갖는 기타 물질을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
활주제는 전형적으로 과립의 유동 특성을 향상시킬 목적으로 약제학적 조성물 내로 또한 혼입될 수 있다. 적합한 활주제의 예로는 활석, 이산화규소 및 옥수수전분이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
결합제가 또한 본 발명의 약제학적 조성물 내로 혼입될 수 있다. 결합제는, 제형의 제조가 과립 단계를 사용하는 경우 전형적으로 사용된다. 적합한 결합제의 예로는 포비돈(예:폴리비닐피롤리돈), 당(예: 슈크로스), 크산탄 검, 셀룰로스 검, 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이프로멜로스, 미세결정 셀룰로스, 하이드록시셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 말로덱스트린 젤라틴, 전분, 프리젤라틴화 전분 및 점착력 특성을 갖는 약제학적으로 허용되는 기타 물질이 포함된다.
약제학적 조성물 내로 혼입될 수 있는 기타 부형제에는 흡수 촉진제, 흡수제, 발포제, 유화제, 붕해제, 습윤제, 방부제, 용액 지연제, 용해도 증강제, 완충제, 계면활성제, 현탁제, 감미제, 침윤제 또는 약제학적 산업에서 통상적으로 사용된 임의의 약제학적으로 허용되는 기타 부형제가 포함된다.
본 발명에 사용될 수 있는 "흡수 촉진제"의 예로는 4급 암모늄 화합물이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용될 수 있는 "흡수제"의 예로는 카올린 및 벤토나이트가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용될 수 있는 "발포제"의 예로는 비제한적으로 유기 산 및 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 비등성 커플이다. 적합한 유기 산에는 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 석신산 및 아르긴산 및 무수물 및 산 염이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 카보네이트 및 바이카보네이트에는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산마그네슘, 나트륨 글라이신 카보네이트, L-리신 카보네이트 및 알기닌 카보네이트가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용될 수 있는 "유화제"의 예로는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 예를 들어 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 올리브유, 파마자유 및 참깨유, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물 등이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용될 수 있는 "붕해제"의 예로는 느슨하게 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 옥수수 전분, 감자 전분, 옥수수 전분 및 변성 전분, 한천-한천, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 알긴산, 크로스 카멜로스 나트륨, 크로스 포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 이의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용될 수 있는 "습윤제"에는 글리세롤이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용될 수 있는 "방부제"의 예로는 칼륨 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 이의 염, 파라하이드록시벤조산의 다른 에스테르, 예를 들어 부틸파라벤, 알코올, 예를 들어 에틸 또는 벤질 알코올, 페놀산 화합물, 예를 들어 페놀 또는 4급 화합물, 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용될 수 있는 "용액 지연제"의 예로는 파라핀이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용될 수 있는 "용해도 증강제"의 예로는 공-용매, 예를 들어 에탄올 또는 프로필렌 글리콜, 계면활성제 및 중합체성 물질, 예를 들어 폴리소르베이트, 폴리알킬렌 글리콜, 폴록사머 또는 폴리비닐피롤리돈, 및 오일 지방산 및 이들의 모노- 또는 디글리세릴 에스테르, 예를 들어 리놀렌산 또는 글리세릴 모노라우레이트가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용될 수 있는 적합한 "완충제"의 예로는 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 석시네이트 및 히스티딘 완충제가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 용어 "계면활성제"는 본 발명에서 통상적인 의미로 사용된다. 양쪽성, 비이온성, 양이온성 또는 음이온성이든 아니든 임의의 계면활성제가 적합하다. 적합한 계면활성제의 예로는 나트륨 라우릴 설페이트, 모노올레에이트 모노라우레이트, 모노팔미테이트, 모노스테아레이트 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 또 다른 에스테르, 나트륨 디옥틸설포석시네이트(DOSS), 레시틴, 스테아릴산 알코올, 세토스테아릴산 알코올, 콜레스테롤, 폴리옥시에틸렌 리신 오일, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르[예: 시판중인 Tween
Figure 112008050711332-PCT00025
, 예를 들어, Tween
Figure 112008050711332-PCT00026
20 및 Tween
Figure 112008050711332-PCT00027
80(ICI Speciality Chemicals사)], 폴리에틸렌 글리콜[예: Carbowaxs 3550
Figure 112008050711332-PCT00028
및 934
Figure 112008050711332-PCT00029
(Union Carbide사)], 폴록사머[예: 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체인 Pluronics F68
Figure 112008050711332-PCT00030
및 F108
Figure 112008050711332-PCT00031
]; 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 또는 이의 혼합물이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 사용될 수 있는 "현탁제"의 예로는 카복시메틸셀룰로스, 비검, 트라가칸트, 벤토나이트, 메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명에 사용될 수 있는 "감미제"의 예로는 임의의 천연 또는 인공 감미제, 예를 들어 비제한적으로 슈크로스, 자일리톨, 나트륨 사카린, 사이클라메이트, 아스파르탐 및 아크설팜이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다. 풍미제의 예로는 Magnasweet
Figure 112008050711332-PCT00032
, 풍선껌 풍미제 및 과일 풍미제 등이다. 본 발명에 사용될 수 있는 "침윤제"의 예로는 암모늄 라우릴 설페이트 및 나트륨 라우릴 설페이트가 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
약제학적 조성물에 사용된 부형제의 양은 매트릭스 시스템에 전형적으로 사용된 양에 상응할 것이다. 부형제 및 충전제 등의 총량은 전형적으로 약제학적 조성물의 약 10중량% 내지 약 80중량%로 다양할 것이다.
약제학적 조성물의 매트릭스 제형은 일반적으로 당해 기술분야에 익히 공지된 표준 기술을 사용하여 제조한다. 전형적으로, 이들은 중합체, 충전제, 약제 및 다른 부형제를 무수 혼합한 후, 적당한 과립을 수득할 때까지 알코올을 사용하여 혼합물을 과립화함으로써 제조한다. 과립화는 당해 기술분야에 공지된 방법으로 수행된다. 습식 과립을 유동층 건조기에서 건조시키고, 체로 친 후, 적합한 크기로 분쇄한다. 윤활제를 건조시킨 과립과 혼합하여 최종 약제학적 조성물을 수득한다.
삼투성 펌프 시스템에서, 정제 핵을 하나 이상의 구멍을 갖는 반투과성 막으로 싼다. 반투과성 막은 물에는 투과성이지만 약제에는 불투과성이다. 시스템이 체액에 노출되는 경우, 물은 삼투성 부형제 및 활성 약제를 함유하는 정제 핵내로 반투과성 막을 통해 침투할 것이다. 삼투압이 약제학적 조성물내에서 증가하고, 약제는 압력을 평형화하기 위해 구멍을 통해 방출된다.
더 복잡한 펌프에서, 정제 핵은 다수의 내부 구획을 함유한다. 예를 들면, 제1 구획은 약제를 함유할 수 있고, 제2 구획은 유체와 접촉시 팽창하는 중합체를 함유할 수 있다. 섭취 후, 이러한 중합체는 예정된 속도로 약제를 함유하는 구획내로 팽창하고, 그 속도로 약제학적 조성물로부터 약제를 밀어낸다. 이러한 약제학적 조성물은 일정한 속도로 약물을 방출하는 프로필이 바람직한 경우 종종 사용된다.
삼투성 펌프는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있고, 문헌에 기재되어 왔다. 모두 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제4,088,864호, 제4,200,098호 및 제5,573,776호는 삼투성 펌프 및 이들의 제조 방법을 기재하고 있다. 오메프라졸과 같은 화합물을 함유하는 삼투성 펌프는 미국 특허 제5,178,867호에 기재되어 있고, 이의 내용은 본원에 참조로서 인용된다.
일반적 지침으로서, 삼투성 펌프는, 삼투성의 활성 약제(또는 삼투성의 활성 제제 또는 삼투압제와 배합한 삼투성 불활성 약제)의 정제를 압착시킨 후, 외부 수성-기재의 유체에는 투과성이지만 약제 및/또는 삼투압제의 통과에는 불투과성인 반투과성 막으로 정제를 피복함으로써 형성된다. 하나 이상의 전달 구멍을 반투과성 막 벽을 통해 천공할 수 있다. 대안으로, 벽을 통한 구멍(들)은, 여과용 구멍 형성 물질을 벽에 혼입함으로써 반응계에서 형성될 수 있다. 조작에서, 외부 수성 기재의 유체는 반투과성 막 벽을 통해 흡수되고, 약제 및/또는 염과 접촉하여 약제의 용액 또는 현탁액을 형성한다. 이어서, 약제 용액 또는 현탁액은, 신선 유체가 반투과성 막을 통해 흡수되므로 구멍을 통해 밖으로 펌프된다.
상기 언급된 바와 같이, 삼투성 펌프는 다수의 별개의 구획을 함유할 수 있다. 제1 구획은 상기 기재된 약제를 함유할 수 있고, 제2 구획은, 약제가 차지하는 용적을 감소시키도록 작동하는 팽창성의 친수성 중합체 층으로 이루어진 확장성 구동원을 함유할 수 있으며, 이로써 연장된 시간 기간에 걸쳐 조절된 속도로 장치로부터 약제를 전달할 수 있다. 대안으로, 구획은 약제의 개별적 용량을 함유할 수 있다.
반투과성 막을 위한 전형적 물질에는 삼투성 및 역 삼투성 막으로서 당해 기술분야에 공지된 반투과성 중합체, 예를 들어 셀룰로스 아실레이트, 셀룰로스 디아실레이트, 셀룰로스 트리아실레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 한천 아세테이트, 아밀로스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 에틸 카바메이트, 폴리아미드, 폴리우레탄, 설폰화 폴리스티렌, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 메틸 카바메이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 아세테이트 디메틸 아미노아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 에틸 카바메이트, 셀룰로스 아세테이트 클로르아세테이트, 셀룰로스 디팔미테이트, 셀룰로스 디옥타노에이트, 셀룰로스 디카프릴레이트, 셀룰로스 디펜탄레이트, 셀룰로스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 석시네이트, 메틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 p-톨루엔 설포네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 미국 특허 제3,173,876호; 제3,276,586호, 제3,541,005호, 제541,006호 및 제3,546,142호에 기재된 다음이온과 다양이온의 공침에 의해 형성된 가교결합된 선택적 반투과성 중합체, 미국 특허 제3,133,132호(Loeb and Sourirajan)에 기재된 반투과성 중합체, 느슨하게 가교결합된 폴리스티렌 유도체, 가교결합된 폴리(나트륨 스티렌 설포네이트), 폴리(비닐벤질트리메틸 암모늄 클로라이드), 미국 특허 제4,160,020호에 기재된 바와 같이 1 이하의 치환도를 갖고 아세틸 함량이 50% 이하인 셀룰로스 아세테이트, 1 내지 2의 치환도를 갖고 아세틸 함량이 21 내지 35%인 셀룰로스 디아세테이트, 2 내지 3의 치환도를 갖고 아세틸 함량이 35 내지 44.8%인 셀룰로스 트리아세테이트가 포함된다.
약제 자체가 충분하게 삼투성으로 활성이 아닌 경우 사용될 수 있는 펌프에 존재하는 삼투제는 펌프에 진입하는 유체에 가용성인 삼투성의 유효한 화합물이고, 외부 유체 반대편의 반투과성 벽을 통해 삼투압 구배를 나타낸다. 본 목적에 유용한 삼투성의 효과적인 삼투제에는 황산마그네슘, 황산칼슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 황산나트륨, d-만니톨, 우레아, 소르비톨, 이노시톨, 라피노스, 슈크로스, 글루코스, 친수성 중합체, 예를 들어 셀룰로스 중합체 및 이의 혼합물 등이 포함된다. 삼투제는 일반적으로 과량으로 존재하고, 임의의 물리적 형태, 예를 들어 미립자, 분말 및 과립자 등일 수 있다. 본 발명에 적합한 삼투제의 환경에서 삼투압은 0보다 크고, 일반적으로 약 50atm 이하 또는 그 이상일 것이다.
확장성 구동원은 전형적으로 물 및 수성 생물학적 유체와 상호작용하고 평형 상태로 팽창하거나 확장하는 팽창성, 친수성 중합체이다. 중합체는 물에서 팽창하는 능력을 나타내고, 중합체 구조내로 흡수된 물의 상당량을 보유한다. 중합체는 상당히 높은 정도로 팽창하거나 확장하여 일반적으로 2 내지 50배 용적 증가를 나타낸다. 중합체는 가교결합되거나 가교결합되지 않을 수 있다. 팽창성의 친수성 중합체는 느슨하게 가교결합될 수 있고, 이러한 가교결합은 공유 이온 결합 또는 수소 결합에 의해 형성된다. 중합체는 식물, 동물 또는 합성 기원일 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 친수성 중합체에는 분자량 30,000 내지 5,000,000의 폴리(하이드록시 알킬 메타크릴레이트); 카파 카라기난, 분자량 10,000 내지 360,000의 폴리비닐피롤리돈; 음이온 및 양이온성 하이드로겔; 고분자전해질 복합체; 글리옥살, 포름알데히드 또는 글루타르알데히드와 가교결합된 저 아세테이트 잔기를 갖고, 200 내지 30,000의 중합체화 정도를 갖는 폴리(비닐 알코올); 메틸 셀룰로스의 혼합물; 가교결합된 한천 및 카복시메틸 셀룰로스; 공중합체 중의 말레산 무수물의 mol당 0.001 내지 약 0.5mol의 포화 가교결합제와 가교결합된 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌과 말레산 무수물의 미분된 공중합체의 분산액을 형성시킴으로써 제조된 수불용성, 수팽창성 공중합체; 및 N-비닐 락탐의 수팽창성 중합체 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "구멍"은 삼투성 시스템으로부터 약제를 방출하기에 적합한 방법 및 수단을 나타낸다. 상기 표현은 기계적 절차에 의해 반투과성 막을 통해 뚫린 하나 이상의 구멍 또는 틈을 포함한다. 대안으로, 이는 반투과성 막에 침식가능한 성분, 예를 들어 젤라틴 플러그를 혼입함으로써 형성될 수 있다. 반투과성 막이 약제의 통과에 충분히 투과성인 경우, 막에서 구멍은 혈장 입구와 만나기에 충분한 양으로 활성 성분을 방출하기에 충분할 수 있다. 이러한 경우, 용어 "통로"는, 비록 어떠한 뚫림 또는 다른 구멍도 거기를 통해 천공되지 않았지만 막 벽내 구멍을 나타낸다. 삼투성 통로와 통로에 대한 최대 및 최소 치수의 상세한 기재는 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제3,845,770호 및 제3,916,899호에 기재되어 있다.
삼투성 펌프는 표준 기술로 제조할 수 있다. 예를 들면, 하나의 양태에서, 통로에 인접한 구획의 하나의 영역에 수용될 수 있는 약제 및 다른 성분들은 약제가 차지할 구획 영역의 내부 치수에 상응하는 고체 함유 치수내로 압축되거나, 약제 및 다른 성분들과 용매는 볼밀링, 칼렌더링, 교반 또는 롤밀링과 같은 통상적인 방법으로 고체 또는 반고체 형태로 혼합된 후 미리선택된 모양으로 압축된다. 이어서, 친수성 중합체 층이 유사 방식으로 약제 층과 접촉하여 놓이고, 2개의 층은 반투과성 벽으로 둘러쌓인다. 약제 제형 및 친수성 중합체를 적층하는 것은 통상적인 2-단계 압축 기술로 제조될 수 있다. 압축된 모양을 벽 형성 물질 내로 몰딩, 스프레이 또는 담금질함으로써 벽이 도포될 수 있다. 벽을 도포하는데 사용할 수 있는 또 다른 및 현재 바람직한 기술은 공기 현탁 과정이다. 이러한 과정은, 벽이 제제-친수성 중합체 조성물에 도포될 때까지 압축된 제제 및 무수 친수성 중합체를 공기 흐름 및 벽 형성 조성물 중에 현탁시키고 전마시키는 것으로 이루어진다. 공기 현탁 과정은 미국 특허 제2,799,241호[참조: J. Am. Pharm. Assoc, 48:451-459 (1979)]에 기재되어 있다. 다른 표준 제조 과정은 문헌[참조: Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pp. 62-70 (1969); 및 Pharmaceutical Sciences, by Remington, Fourteenth Edition, pp. 1626-1678 (1970), published by Mack Publishing Company, Easton, PA]에 기재되어 있다.
저장소 시스템은 또한 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 이러한 기술은 또한 통상적으로 미세캡슐화, 비드 기술 또는 피복된 정제로서 나타낸다. 약제의 입자를 약제학적으로 허용되는 중합체로 캡슐화한다. 이러한 중합체 및 이의 상대적 양은 저장소에서 위장관으로의 약제 확산에 대한 예상된 저항력을 제공한다. 따라서, 약제는 비드에서 위장관으로 점진적으로 방출되어 화합물의 목적하는 지속된 방출을 제공한다.
약제학적 조성물의 이들 제형은 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 본원에 참조로서 둘 다 인용된 미국 특허 제5,286,497호 및 제5,737,320호는 이러한 제형 및 이의 제조 방법을 기재하고 있다. 모두 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제5,354,556호, 제4,952,402호 및 제4,940,588호는 이러한 기술을 사용하여 약제학적 조성물의 지연된 방출을 야기하는 것에 대해 구체적으로 논의하고 있다. 그러나, 추가의 지시로서, 펠렛은 임의로 통상적인 부형제와 함께 약제의 핵과 함께 형성된다. 이어서, 이러한 핵은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 중합체로 피복된다. 종종, 피복 중합체는 다수의 약제학적으로 허용되는 수불용성 중합체와 소수의 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체의 혼합물이다.
중심 핵은 당해 기술분야에 공지된 다수의 기술로 제조할 수 있다. 전형적으로, 약제는 통상적인 결합제를 사용하여 불활성 담체와 결합시킨다. 불활성 담체는 전형적으로 전분 또는 당 핵이다. 약제를 불활성 담체와 결합시키기 전에, 전형적으로 통상적인 부형제와 혼합하여 이의 취급을 진척시키고 약제학적 조성물의 최종 제형의 특성을 개선시킨다. 이들 부형제는 매트릭스 시스템에 있어서 상기 기재된 것과 동일하다. 이들 부형제의 양은 광범위하게 다양할 수 있지만, 통상적인 양으로 사용될 것이다. 이어서, 중심 핵은, 결합제를 사용하여 분말 약제 혼합물과 고체 담체를 부착시킴으로써 제조된다. 이는, 약제학적 비드를 제조하는데 있어 당해 기술분야에 공지된 방법으로 이루어질 수 있다. 적합한 방법에는 통상적인 피복 팬, 자동 피복 기계 또는 로토과립기의 사용이 포함된다. 이들 중심 핵의 제조는 문헌[참조: Pharmaceutical Pelletization Technology, ed. I. GhebreSellassie, Marcel Dekker, Inc. New York, New York (1989)]에 보다 상세히 기재되어 있다.
저장소 시스템의 제2 주요 성분은 중합체성 피복제이다. 상기 주지된 바와 같이, 중합체성 피복제는 비드에게 이들의 방출 특성을 제공한다. 중합체성 피복제를 당해 기술분야에 공지된 방법 및 기술을 사용하여 중심 핵에 도포할 수 있다. 적합한 피복 장치의 예로는 유동층 피복기 및 팬 피복기가 포함된다. 적용 기술은 문헌[참조: i) Aqueous polymeric coatings for pharmaceutical pharmaceutical compositions, ed. J. W. McGinity, Marcel Dekker, Inc. New York, New York (1997); ii) Pharmaceutical compositions: Tablets Vol. 3. ed. H. A. Lieberman, L. Lachman and J. B. Schwartz, Marcel Dekker, Inc. New York, New York pp. 77-287, (1990)]에 보다 상세히 기재되어 있다.
적합한 중합체의 예로는 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트(저, 중 또는 고분자량), 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 폴리(에틸렌), 저밀도 폴리(에틸렌), 고밀도 폴리(에틸렌), 폴리(프로필렌), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(비닐 이소부틸 에테르), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 클로라이드) 또는 폴리우레탄 또는 이의 혼합물이 포함된다.
일단 비드를 제조한 경우, 이들을 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 캡슐 내로 충전시킬 수 있다. 대안으로, 이들을 당해 기술분야에 통상적 기술을 사용하여 정제내로 압축할 수 있다.
즉효성의 방출 시스템인 약제학적 조성물의 변형된 방출 제형의 다른 넓은 범위는 당해 기술분야에 익히 공지되어 있다. 즉효성 방출 시스템은 일반적으로 미리 결정된 시간 기간 또는 방출 부위에 의해 분리된 제1 약제 방출 및 제2 약제 방출을 포함한다. 즉효성 방출 시스템은 또한 즉각적 방출 및 연장된 방출의 배합을 포함할 수 있다. 다수의 제형 배열이 약제학적 조성물의 즉효성 방출 제형에 적합하다.
예를 들면, 삼투성 펌프는 또한 즉효성의 약제 방출 목적에 적합하고, 둘 다 본원에 참조로서 인용된 미국 특허 제5,017,381호 및 제5,011,692호에 기재되어 있다. 일반적으로, 약제를 함유하는 삼투성 펌프를 제조한 후, 약제 층으로 과피복시켜 하나는 피복 층으로부터이고 다른 하나는 삼투성 펌프로부터인 2개의 약제 방출을 제공한다.
입자 또는 과립 시스템은 또한 약제의 즉효성 방출을 제공할 목적으로 제안되었다. 약제의 즉효성 방출을 위한 시스템은 전형적으로 약제를 함유하는 입자의 별개의 집단을 사용하여 즉효성 방출을 달성한다. 집단은 상기 언급된 것과 같이 상이한 피복 중합체를 사용하여 시간 또는 위치의 상이한 지점에서 약제를 방출한다. 예를 들면, 상이한 용해 pH를 갖는 중합체가 통상적으로 이러한 목적으로 사용된다. 따라서, 과립의 하나의 집단은 pH 6에서 용해되기 시작하는 중합체로 피복될 수 있고, 또 다른 과립의 집단은 pH 6.5에서 용해하기 시작하는 중합체로 피복되어 즉효성 방출을 달성할 수 있다. 이러한 방식으로, 과립의 제1 집단은 상부 소장에서 약제를 방출하는 반면 과립의 제2 집단은 더 하류에서 및 따라서 더 늦은 시간에 약제를 방출한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분의 보호 목적으로 미국 특허 제6,849,346호, 제5,026,560호, 제5,045,321호, 제4,786,505호 및 제6,849,346호(이들 모두 참조로서 본원에 인용됨)에 기재된 것과 같이 장용성 피복제 또는 완충제 시스템을 사용할 수 있음을 물론 이해할 것이다. 사용될 수 있는 장용성 피복제의 예로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산과 메타크릴레이트의 음이온성 중합체(예를 들어, EUDRAGIT
Figure 112008050711332-PCT00033
S 12.5, S 12.5 P, S 100 등), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀락 및 이의 배합을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다[참조: Raymond Roe, Paul Sheskey and Sian Owen, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition December 14, 2005), APhA Publications]. 당해 기술분야 숙련가는 사용될 장용성 피복제의 유형을 용이하게 결정할 수 있었다. 장용성 피복제가 사용되는 경우, 활성 성분과 장용성 피복제 사이에 피복제를 또한 사용할 수 있다(이러한 피복제는 "하위 피복제"라고 종종 나타냄). 임의의 필름 형성 중합체를 하위 피복제로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 폴리비닐 알코올, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스와 같은 중합체를 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 WO 제2004/035020호에 기재된 바와 같이 조절된 방출 제제의 형태일 수 있음을 물론 이해할 것이고, 이의 내용은 참조로서 본원에 인용된다. WO 제2004/035020호는 겔 형성 중합체 및 활성 성분의 방출이 조절된 활성 성분을 함유하는 제제를 기재하고 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 정제, 환제의 형태로 경구 투여될 수 있거나 과립은 캡슐 내로 여유있게 충전될 수 있다. 정제는 당해 기술분야에 공지된 기술로 제조될 수 있고, 치료적 유효량의 활성 성분 및 이러한 기술에 의해 정제를 형성시키는데 필수적인 이러한 부형제를 함유한다. 정제 및 환제는 활성 성분을 보호하기 위해 상기 기재된 것과 같은 완충 시스템 및 장용성 피복제로 추가로 제조될 수 있다. 피복제는 약제학적으로 허용되는 염료로 채색될 수 있다. 피복제 액체내 염료 및 다른 부형제의 양은 다양할 수 있고, 연장된 방출 정제의 성능에는 영향을 미치지 않을 것이다. 피복제 액체는 일반적으로 필름 형성 중합체, 예를 들어 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이프로멜로스, 셀룰로스 에스테르 또는 에테르(예: 셀룰로스 아세테이트 또는 에틸셀룰로스), 아크릴계 중합체 또는 중합체의 혼합물을 포함한다. 피복제 용액은 일반적으로 프로필렌 글리콜, 소르비탄 모놀레에이트, 소르브산, 충전제, 예를 들어 이산화티타늄, 약제학적으로 허용되는 염료를 추가로 포함하는 수용액 또는 유기 용매이다.
상기 기술들을 고려하는데 있어 당해 기술분야 숙련가는 본원에 인용된 입자 크기를 갖는 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물을 용이하게 제형화할 수 있을 것이다.
본원에 간단하게 논의된 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 위장 질환의 치료를 필요로 하고 위장 질환으로 고생하고 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 환자는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 만성 기침의 치료를 필요로 하고 만성 기침으로 고생하고 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 환자는 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여함으로써 치료될 수 있다.
예시적 방식으로 제한함이 없이 본 발명의 실시예를 지금부터 제공할 것이다.
실시예 1: 일라프라졸의 입자 크기
원료 물질인 일라프라졸은 Raylo Chemicals Inc.사(캐나다 알버타 소재)에서 합성되었고, 미분되어 Lot A를 수득하였다. Lot B는 I1-Yang Pharmaceutical Company사(한국 서울 소재)로부터 수득하였다.
2개 구획의 일라프라졸 활성 성분은 RODOS 무수 분말 발생기를 갖는 Sympatec HELOS 입자 크기 시스템을 사용하여 합성하였다. 이 장치는 프라운호퍼 회절 이론에 의해 분석된 낮은각 레이저 광산란을 사용하여 조작한다.
대략 0.5g의 분취량을 진동 접시에서 질소 가스 분출구내로 장치내 주입하였다. 상호작용 튜브를 통해 흐르게 한 후, 에어로졸이 레이저 빔의 경로에서 형성되었다. 이어서, 회절광의 각 및 강도를 측정하여 입자 크기 분포를 결정하였다. 방법 개발의 일부로서, 입자 크기 분포를 질소 가스압 함수로서 측정하였고, 2bar 압력은 샘플의 상당한 밀링없이 느슨하게 부착된 입자들을 적절하게 분리시켜 부수는 것으로 측정되었다. 결과는 하기 표 1 및 도 1에 제시하고 있다.
Lot x10 x50 x90
평균 평균 평균
A(미분됨) 1.01㎛m 3.74㎛m 14.79㎛m
B 1.80㎛m 11.41㎛m 333.07㎛m
입자 크기는, 10%, 50% 및 90% 용적의 물질이 나열된 크기보다 작은 입자로 존재하는 경우의 직경인 x10, x50 및 x90으로서 나열하고 있다.
실시예 2: 일라프라졸 함유 제형
하기 기재된 제형 A 및 B를 제조하는 동안 다음 단계가 사용되었다:
1. 약제 적층
2. 하위 피복
3. 장용성 피복
4. 캡슐 충전
약제 적층
(실시예 1의 Lot A로부터의) 일라프라졸은 유동층 공정(분할된 바닥 스프레이)에 의해 당 핵(이는 하기 "제형 A"로 나타낸다) 또는 셀피어[이는 Asahi Kasei사(일본 소재)로부터 시판중](이는 하기 "제형 B"로 나타낸다) 위에 적층(피복)되었다. 2개의 모든 제형에 대한 적층 공정은 동일하였다. 적층 현탁액을 다음과 같이 제조하였다. 정제수를 비이커에서 중량 측정하였다. 하이드록시프로필 셀룰로스("HPC-L")를 용액이 수득될 때까지 교반하면서 (굳는 것을 예방하기 위해) 서서히 첨가하였다. 탄산마그네슘 및 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스("L-HPC")를 격렬한 교반을 사용함으로써 이러한 용액 중에 균질하게 분산시켰다. 마지막으로, 일라프라졸(실시예 1의 Lot A)을 상기 현탁액에 서서히 첨가하고, 균질하게 분산시켰다. 수득한 현탁액을 30분 동안 교반하고, 20메쉬의 스크린을 통해 통과시켜 확실히 어떠한 응집물 또는 덩어리도 남지 않도록 하였다. 제형 A 및 B를 위해 사용된 적층 현탁액의 조성물은 하기 표 2에 제공된다.
성분 기능 %w/w
정제수 용매 72.0
L-HPC 붕해제 2.5
HPC-L 결합제 5.0
일라프라졸 활성 15.5
탄산마그네슘 안정화제 5.0
당 핵(제형 A) 또는 셀피어(제형 B)를 바닥 스프레이 기술을 사용한 유동층 공정에 의해 적층 현탁액으로 피복하였다. 중량을 측정한 당 핵 또는 셀피어를 사발에 넣기 전에 유동층 공정기(FluidAir Model 0002, Aurora, 미국 일리노이주 소재)를 약 5분 동안 예비가열하였다. 유동화가 시작하였고, 적층 현탁액을 당 핵 또는 셀피어 위에 스프레이하였다. 적층 매개변수는 하기 표 3에 요약되어 있다. 적층 전개 마지막에, 생성물 온도를 3 내지 4℃까지 올려 생성물을 건조시켰고, 비드가 배출되었다.
Figure 112008050711332-PCT00034
하위 피복
오파드라이 II Y-30-18037(Colorcon, 미국 펜실베니아주 소재)을 물에 용해시켜 17.5% w/w 현탁액을 수득하였다. 하위 피복 현탁액을 과량의 3배의 목적하는 양으로 제조하고, 10중량% 증가의 고체에 상응하는 양이 도포되었다. 하위 피복 현탁액을 제조하기 위해, 정제수를 적합한 용기에서 중량을 측정하고, 격렬하게 교반하여 볼텍스를 수득하였다. 오파드라이 II 분말을 덩어리 형성을 예방하기 위해 서서히 첨가하였다. 모든 분말을 첨가한 후, 현탁액을 약 20분 동안 교반하였다. 공정 매개변수는 적층 실험에서 사용한 것과 유사하였다. 사용된 더 느린 스프레이 속도로 인하여 더 높은 생성물 온도(40-43℃)가 수득되었다. 하위 피복 공정 동안 어떠한 응집도 관찰되지 않았다. 대략 162g의 하위 피복된 비드가 공정 끝에 배출되었고, 150g의 이러한 생성물을 장용성 피복 단계에 사용하였다.
하위 피복된 비드의 장용성 피복
하위 피복된 비드의 2가지 유형은 최종 장용성 피복 공정에 이용가능하였고, 다음과 같은 2개의 상이한 장용성 중합체로 피복되었다:
1. 오파드라이 II로 하위 피복되고, 아크릴 EZE(메타크릴산 공중합체 C형)로 장용성 피복된 당 핵 기재의 비드: 제형 A.
2. 오파드라이 II로 하위 피복되고, 스펙트라실 L 100(메타크릴산 공중합체 A형)으로 피복된 셀피어 기재의 비드: 제형 B.
제형 A
장용성 피복제 현탁액을 물 중에 아크릴 EZE 중합체를 현탁시킴으로써 제조하여 20% w/w의 현탁액을 수득하였다. 정제수를 적합한 용기에서 중량 측정하고, 격렬하게 교반하여 볼텍스를 수득하였다. 아크릴 EZE 분말을 충분한 분산을 확실하게 하기 위해 서서히 첨가하였다. 분산액을 사용하기 전 20분 이상 동안 교반하였다.
제형 B
93.75g의 스펙트라실 LlOO을 1334.38g의 이소프로필 알코올에 첨가하고, 임의의 덩어리를 예방하기 위해 혼합물을 약 60분 동안 격렬하게 교반하였다.
78.13g의 정제수를 상기 용액에 첨가하고, 투명한 점착성의 용액을 수득하였다. 9.38g의 트리에틸시트레이트를 상기 용액에 첨가하고 10분 동안 교반한 후, 46.88g의 활석을 첨가하여 최종 피복 현탁액을 수득하였다.
제형(A 및 B) 둘 다를 유동층 공정에 의해 각각 장용성 피복제 중합체로 피복하여 표적화된 100중량% 증가를 수득하였다. 유동층 공정의 매개변수의 요약은 하기 표 4에 제공된다. 제형 A 및 B의 전반적 조성물은 하기 표 5에 제공된다.
Figure 112008050711332-PCT00035
제형 A 제형 B
성분 % 성분
일라프라졸 12.59 일라프라졸 12.59
당 핵, NF(35/45) 22.71 셀피어 CP 305, NF 22.71
하이드록시프로필셀룰로스 (klucel EF) 4.07 하이드록시프로필셀룰로스 (klucel EF) 4.07
탄산마그네슘 4.07 탄산마그네슘 4.07
저 치환된 하이드록시프로필셀룰로스(L-HPC) 2.03 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스(L-HPC) 2.03
오파드라이 II Y-30-18037 4.55 오파드라이 II Y-30-18037 4.55
아크릴 EZE 50.00 스펙트라실 L 100 31.25
트리에틸시트레이트 3.13
활석 15.62
도 2 및 도 3은 각각 제형 A 및 B의 과립의 사진을 나타낸다.
캡슐 충전
제형 A로부터의 적당량의 과립을 4크기의 캡슐에 충전하여 10mg의 일라프라졸을 수득하였다. 제형 B로부터의 적당량의 과립을 4크기의 캡슐에 충전하여 10mg의 일라프라졸을 수득하였다.
제형 C의 제조( 장용성 피복된 정제)
장용성 피복된 정제의 조성물(이후, "제형 C"로 나타냄)은 하기 표 6에 제공된다.
조성물 양(mg)
일라프라졸 5.0
수산화마그네슘 5.0
락토스 70.7
전분 69.3
마그네슘 스테레이트 1.0
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2910 (HPMC) 4.0
이산화티타늄 1.0
폴리에틸렌 글리콜 6000 1.0
하이프로멜로스 프탈레이트 15.0
세틸 알코올 1.0
디아세틸화 모노글리세라이드 2.0
정제 압착
락토스 및 전분을 함께 혼합하고, 전분 반죽으로 과립화하였다. 이들 과립을 25메쉬 스크린을 통해 통과시키고 70℃에서 5시간 동안 건조시킨 후, 마그네슘 스테레이트와 약 15분 동안 혼합하였다. 이어서, 이들 과립을 일라프라졸 (실시에 1의 Lot B) 및 수산화마그네슘의 혼합물과 혼합하고, 이들 각각을 50메쉬 스크린을 통해 체질하였다(이러한 스크린을 통해 체질한 입자는 약 300㎛ 이하의 평균 입자 크기를 가질 수 있다). 이러한 혼합물을 정제로 압착시켰다.
하위 피복
하이프로멜로스 2910 및 폴리에틸렌 글리콜 6000을 에탄올-물 혼합물(80:20) 중에 용해시켰다. 이산화티타늄을 에탄올-물 혼합물(80:20) 중에 현탁시키고, 균질화하였다. 현탁액 및 용액을 교반하면서 함께 혼합하였다. 이러한 현탁액을 80℃ ±5℃의 공기 주입 온도 및 40℃ ±5℃의 층 온도를 갖는 필름 피복 공정 유닛에서 피복되지 않은 정제 위에 스프레이 피복하였다.
장용성 피복
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이프로멜로스 및 세틸 알코올을 아세톤/에탄올(1:1)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이러한 용액을 공기 주입 온도 75℃ ±5℃ 및 층 온도 35℃ ±5℃의 필름 피복 공정 유닛에서 하위 피복된 정제 위에 스프레이하였다.
실시예 3: 제형 A, B 및 C를 사용한 용해 연구
이러한 연구의 목적은 제형 A, B 및 C의 용해 프로필을 측정하는 것이었다. 제형 A, B 및 C는 실시예 2에 기재된 제형 A, B 및 C에 상응한다. 상기 실시예에서, 제형 A 및 B의 과립을 연구하였다. 제형 C에 있어서, 5mg 정제를 연구하였다. 제형 C로 제조된 정제의 기재는 실시예 2에 또한 제공된다.
물질, 표준 제조 및 용해 과정:
물질:
1염기성 인산나트륨[Fisher Scientific사(미국 뉴 햄프셔주 햄프톤 소재)로부터 입수가능]
나트륨 라우릴 설페이트(하기 "SLS"로 나타냄)(Fisher Scientific사로부터 입수가능)
증류수
2N NaOH(Fisher Scientific사로부터 입수가능)
아세토니트릴(하기 "CAN"으로 나타냄), HPLC(Fisher Scientific사로부터 입수가능)
H2O, HPLC(Fisher Scientific사로부터 입수가능)
트리에틸아민(하기 'TEA"로 나타냄), HPLC(Fisher Scientific사로부터 입수가능)
o-인산(H3PO4), 85%(Fisher사로부터 입수가능)
일라프라졸(Raylo Chemicals, Inc.사로부터 제공됨), 이하 "참조 물질"로 나타냄
13mm, 0.45um, GHP 막 필터[Pall Corporation사(미국 뉴욕주 이스트힐스 소재)로부터 입수가능]
pH 10 희석액의 제조:
1. 1200mL의 HPLC 등급 물, 800mL의 HPLC 등급 아세토니트릴 및 20mL의 HPLC 등급 TEA를 함께 혼합한다.
2. o-인산(85%)을 사용하여 혼합물의 pH를 10.00±0.05로 조절한다.
이동 상의 제조:
1. 1200mL의 HPLC 등급 물, 800mL의 HPLC 등급 아세토니트릴 및 20mL의 HPLC 등급 TEA를 함께 혼합한다.
2. o-인산(85%)을 사용하여 혼합물의 pH를 7.00±0.05로 조절한다.
0.5% SLS (용해 매질)을 사용한 pH 7.5 완충액의 제조:
1. 1염기성 인산나트륨 약 27.6g을 정확히 중량 측정하여 4L 용기에 첨가한다.
2. 3000mL의 증류수를 첨가하고, 잘 혼합하여 용해시킨다.
3. 600ml 비이커에서 약 20g의 SLS를 정확히 중량 측정하여 400mL의 증류수를 첨가하고 잘 혼합하여 용해시킨다.
4. SLS 혼합물을 4L 용기에 첨가한다.
5. 100mL의 증류수를 사용하여 4L 용기내로 비이커를 세척한다.
6. 잘 혼합하고, 2N NaOH를 사용하여 pH를 7.5±0.05로 조절한다.
7. 충분한 증류수를 4L 이하의 총 용적이 되도록 첨가하고 잘 혼합한다.
표준 제조:
1. 약 50mg의 일라프라졸 참조 물질을 정확하게 중량 측정하고, 이를 100mL 부피 플라스크로 옮긴다.
2. pH 10 희석액을 사용하여 희석시키고 잘 혼합한다.
3. 초음파처리하여 고체를 용해시킨다.
4. pH 10 희석액을 사용하여 4.0mL의 상기 용액을 200.0mL로 추가로 희석시키고 잘 혼합한다.
5. pH 10 희석액을 사용하여 25.0mL의 상기 용액을 50.0mL로 추가로 희석시키고 잘 혼합한다.
6. 상기 단계 5의 용액의 분취량을 13mm, 0.45um GHP 막을 통해 여과하고, 첫번째 5mL의 여액을 버린 후, HPLC 바이얼을 충전시킨다.
HPLC 조건: 시스템 40019C(일본 도쿄 소재의 Shimadzu Corporation사)
칼럼 Capcell Pak, C18, 5um, 4.6×250mm, SN AD8832
칼럼 온도 25℃(실온)
주입 50:50 ACN:H2O 니들 와쉬(needle wash)로 20㎕ 풀 루프 주입 5℃로 자동샘플러 냉각됨
검출 237nm
이동상 H2O:ACN:TEA (2400:1600:40), pH 7.0
유동 속도 1.25mL/분(대략 1400psi)
적분 피크단순, cs=0.5in/분, 불량 영역=5, PS=95.0, BS=60.0
전개 시간 9분(6.7분에서 피크)
용해 시험:
장치: 40메쉬 바스켓이 있는 USP 장치 1, 회전 속도: 100rpm
용해 매질: 0.5% SLS를 함유한 pH 7.5 완충액
용적: 500mL
접촉 시간: 30분.
샘플링 시간: 10, 15, 20 및 30분 및 이어서 HPLC에 의해 분석.
온도: 37℃ ±0.5℃
1. 정제에 있어서, 하나의 정제를 각각의 바스켓에 첨가하였다. 과립에 있어서, 중량 측정한 샘플량을 바스켓내로 옮겼다.
2. 500mL의 용해 매질을 각각의 용기에 첨가하고, 37.0℃ ±0.5℃로 평형을 이루게 하였다.
3. 정제/과립을 바스켓에 첨가하고, 축에 부착시킨 후, 용기내로 내려 회전 및 타이머를 개시하였다.
4. 10mL의 일회용 주사기 및 스테인레스 스틸 캐뉼러를 사용하여 10분, 15분, 20분 및 30분에 샘플을 주입하였다. 용기로부터 10mL를 제거하고, 캐뉼러를 13mm, 0.45um, GHP 막으로 교체하고, 첫번째 2mL의 여액을 폐기하여 버리고 유리 시험 튜브에 나머지를 수거하였다. 낮은 매질 용적으로 인해 상부와 하부의 바스켓 사이 중간쯤에 풀(pull)이 제조되었다.
5. pH 10의 희석액을 사용하여 5.0mL의 여액을 10.0mL로 더 희석시키고, 잘 혼합하였다(샘플을 주입한 직후 수행됨).
결과:
상기 기재된 시험관내 용해 시험으로부터 수득한 각각의 제형 A, B 및 C에 대한 용해 프로필의 요약은 하기 표 7에 제시되어 있다. 결과는, 제형 A 및 B에서 70% 이상의 일라프라졸이 상기 기재된 시험관내 용해 시험에서 시험한 경우 20분 내에 방출되는 것으로 명백히 증명된다. 대조적으로, 제형 C에서 70% 미만의 일라프라졸은 상기 기재된 시험관내 용해 시험에서 시험한 경우 20분 내로 방출된다.
Figure 112008050711332-PCT00036
실시예 4: 개에서 제형 A, B 및 C를 사용한 생체이용율 연구
본 연구의 목적은 수컷 및 암컷 비글 개에서 지연된 방출 정제와 비교된 지연된 방출 캡슐제로서 일라프라졸의 단일 10mg 경구 용량의 생체이용율을 평가하는 것이었다.
암컷 비글 개에서 시험된 제형은 표 8에 하기 제시되어 있다. 표 8에서, 제형 A는 실시예 2에 기재되고 제조된 제형 A에 상응한다. 제형 B는 실시예 2에서 기재되고 제조된 제형 B에 상응한다. 제형 A 및 B를 캡슐 내로 충전하는 것은 실시에 2에 또한 기재되어 있다. 제형 C는 실시예 2에서 또한 기재되고 제조된 제형 C에 상응한다. 제형 C로 제조된 정제의 기재는 실시예 2에서 또한 제공된다.
제형 제형 형태 API 약제 방출의 pH
A 캡슐내 다중입자 미분됨 5.5
B 캡슐내 다중입자 미분됨 6.0
C 정제 미분되지 않음 5.2
이러한 연구는 지연된 방출 캡슐 또는 정제로서 단일 10mg 경구 용량의 일라프라졸을 제공한 6마리 개를 포함한 단일 용량의, 무작위 교차 연구였다. 그룹 명칭 및 용량 수준은 하기 표 9에 제공된다.
Figure 112008050711332-PCT00037
투약 전 밤새 및 투약 후 대략 4시간까지 동물들을 절식시켰다. 용량 투여전 각각의 개를 펜타가스트린의 근육내("IM") 주사로 예비처리하였다. 펜타가스트린(Sigma, St. Louis, MO)을 0.25mg/mL의 농도로 염수 중에 용해시켰다. 각각의 일라프라졸 제형 투여 30분 전, 개에게 펜타가스트린 용액의 6㎍/kg(0.024mL/kg) IM 주사를 제공하였다. 개별적 펜타가스트린 용량을 용량 투여 일에 기록된 체중을 기준으로 계산하였다. 캡슐 및 정제를 경구로 제공하였다. 용량 투여후, 각각의 개에게 대략 30mL의 물을 제공하였다.
각각의 기간에, 일라프라졸 혈장 농도의 측정을 위해 정맥혈 샘플을 투약 전 및 투약 후 0.5시간, 1시간, 1.5시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 24시간에 칼륨 EDTA를 함유하는 튜브에 수거하였다.
혈장 샘플을 비글 개 혈장내 라세미체 일라프라졸의 측정을 위해 LC/MS/MS 방법을 사용하여 일라프라졸에 대해 분석하였다. 더 낮은 한계의 양은 0.1mL 분취량을 갖는 5.00ng/ml였다.
일라프라졸에 대한 약동학적 매개변수를 표준 비구획 방법을 사용하여 측정하였고, 관찰된 피크 혈장 농도(Cmax), 관찰된 피크 농도에 이르는 시간(tmax), 말단 소실 상 반감기(t1 /2z) 및 시간 0에서 마지막 정량가능한 농도까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUCt) 및 시간 0에서 무한대까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC∞)가 포함되었다. 상대적 생체이용율(%)은 제형 A 또는 B의 AUC∞를 제형 C의 상응하는 AUC∞로 나눠 측정하였다.
제형 A, B 및 C에 대한 평균 약동학적 값은 표 10 및 도 4에 요약되어 있다.
Figure 112008050711332-PCT00038
a 조화 평균
b 상대 생체이용율 = (AUC∞ 제형 A 또는 B/AUC∞ 제형 C)*100
이러한 연구의 목적은 캡슐 제형 A 및 B에서 일라프라졸 장용성 피복된 과립과 장용성 피복된 정제 제형 C를 약동학적으로 비교하는 것이었다. 제형 C와 비교한 제형 A 및 B로부터의 일라프라졸의 생체이용율은, 각각의 제형의 투여 후 각각의 개의 AUC∞ 값을 비교함으로써 추정하였다. 표 10에 제시된 바와 같이, 제형 A의 생체이용율은 제형 C와 비교하여 211%였다. 제형 B의 생체이용율은 제형 C와 비교하여 107%였다. 이러한 결과는, 펜타가스트린-처리된 개에서, 제형 A로부터의 일라프라졸이 제형 B 또는 C로부터의 일라프라졸의 생체이용율보다 대략 2배였음을 제시하는 것이다. 일라프라졸 Cmax에서도 유사한 차이점이 관찰되었다. 제형 A에서의 값은 제형 B 및 C의 Cmax 값보다 2배 이상 더 높았다. 제형 A가 가장 높은 생체이용율 및 가장 높은 Cmax를 가진 반면, 이의 반감기는 3개 제형 중에 가장 짧았다.
당해 기술분야 숙련가는, 상기 목적을 달성하고 언급된 목적 및 이점 뿐만 아니라 이들 고유의 것들을 수득하기 위해서 본 발명을 충분히 적합시킴을 이해할 것이다. 본원에 기재된 분자 복합체 및 방법, 과정, 처리, 분자, 구체적 화합물은 바람직한 양태의 최근의 표본이고 예시이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 의도된 것은 아니다. 다양한 치환 및 변형이 본 발명의 범위 및 취지로부터 벗어남이 없이 본원에 기재된 발명에 이루어질 수 있음은 당해 기술분야 숙련가에게 용이하게 명백할 것이다.
명세서에 기재된 모든 특허 및 공개물은 발명이 속하는 당해 기술분야 숙련가 수준의 지시이다. 모든 특허 및 공개물은, 각각의 개별적 공개물이 참조로 인용되도록 구체적으로 및 개별적으로 기재된 경우, 동일한 범위로 참조로 인용된다.
본원에 예시적으로 기재된 발명은 적합하게는 본원에 구체적으로 기재되지 않은 제한 또는 제한들, 임의의 원소 또는 원소들의 부재하에 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원의 각각의 예에서 "포함하는", "필수적으로 이루어진" 및 "으로 이루어진"의 임의의 용어는 다른 2개의 용어로 대체될 수 있다. 사용되었던 용어 및 표현은 기재 용어로서 사용되고 제한하고자 함이 아니며, 제시되고 기재된 특성 또는 이의 부분과 임의의 같은 뜻을 제외한 이러한 용어 및 표현의 사용의 의도는 없지만, 다양한 변형이 청구된 본 발명의 범위내에 가능함을 인지한다. 따라서, 본 발명이 바람직한 양태 및 선택적 특성으로 구체적으로 기재되었지만, 본원에 기재된 개념의 변화 및 변형이 당해 기술분야의 숙련가에 의해 이루어질 수 있고, 이러한 변화 및 변형이 첨부된 청구항에 의해 정의된 본 발명의 범위내인 것으로 간주됨을 이해해야만 한다.
또한, 본 발명의 특성 및 양태가 마쿠쉬 그룹의 용어로 기재된 경우, 당해 기술분야 숙련가는, 본 발명이 또한 이에 관하여 마쿠시 그룹 구성원의 아그룹 또는 임의의 개별적 구성원의 용어로 기재됨을 인지할 것이다. 예를 들면, X가 브롬, 염소 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된과 같이 기재된 경우, X가 브롬인 청구항 및 X가 브롬 및 염소인 청구항이 완전히 기재된다.

Claims (44)

  1. 약 0.1㎛ 내지 약 100㎛의 평균 입자 크기를 갖는 활성 성분을 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분이 화학식 I의 화합물인, 약제학적 조성물.
    화학식 I
    Figure 112008050711332-PCT00039
    상기 화학식 I에서,
    Het1은
    Figure 112008050711332-PCT00040
    또는
    Figure 112008050711332-PCT00041
    이고,
    Het2는
    Figure 112008050711332-PCT00042
    또는
    Figure 112008050711332-PCT00043
    이며,
    X는
    Figure 112008050711332-PCT00044
    또는
    Figure 112008050711332-PCT00045
    이고,
    벤즈이미다졸 잔기 내의 N은, R6 내지 R9에 의해 치환된 환 탄소원자 중 하 나가 어떠한 치환체도 없이 질소원자로 임의로 교환될 수 있음을 의미하고,
    R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 불소에 의해 임의로 치환되는 알콕시, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시로부터 선택되며,
    R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬 및 아릴알킬로부터 선택되며,
    R6'는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 또는 알콕시이고,
    R6 내지 R9는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 옥사졸리닐, 트리플루오로알킬 또는 추가로 치환될 수 있는 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되거나, 인접한 그룹 R6 내지 R9는 추가로 치환될 수 있는 환 구조를 형성하며,
    R10은 수소이거나, R3 및 R11과 함께 알킬렌 쇄를 형성하고,
    R12는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 활성 성분이 약 0.5㎛ 내지 약 75㎛의 평균 입자 크기를 갖는, 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 활성 성분이 약 0.75㎛ 내지 약 65㎛의 평균 입자 크기를 갖는, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 활성 성분이 약 1㎛ 내지 약 50㎛의 평균 입자 크기를 갖는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 활성 성분이 약 50㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 활성 성분이 약 45㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 활성 성분이 약 40㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는, 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 활성 성분이 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸인, 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 활성 성분이 (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸인, 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 활성 성분이 (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피 닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸인, 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 하나 이상의 안정화제, 계면활성제, 피복제, 결합제, 활주제, 용해도 증강제, 감미제 및/또는 풍미제, 충전제, 윤활제, 방부제, 완충제, 침윤제, 습윤제, 유화제, 방부제, 발포제, 용액 지연제, 흡수 촉진제, 붕해제 또는 이들의 배합물을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 하나 이상의 안정화제가 IA족 금속, IIA족 금속, IA족 금속의 중탄산염, IIA족 금속의 중탄산염, 나트륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 알루미늄 염, 마그네슘의 중탄산염, 칼슘의 중탄산염, 알루미늄의 중탄산염, 중합체, 나트륨 알기네이트, 스테롤, 지방 알코올 또는 이들의 배합물인, 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 장용성 피복제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 과립자, 미립자 또는 초미립자인, 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 과립자, 미립자 또는 초미립자를 캡슐 내로 넣은, 약제학적 조성물.
  17. 제1항에 따르는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 위장 질환의 치료를 필 요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 위장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 위장 질환을 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 위장 질환이 가슴쓰림, 염증성 장 질환, 크론씨 병, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 소화성 궤양, 스트레스성 궤양, 출혈성 소화성 궤양, 십이지장 궤양, 감염성 장염, 대장염, 게실염, 위산 과다증, 소화불량, 위마비, 졸링거-엘리슨 증후군, 위식도 역류 질환, 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori) 관련 질환, 짧은 창자 증후군, 전신성 비만세포증과 관련된 과다분비 상태 또는 호염기성 백혈병 또는 고히스타민혈증 또는 이들 질환의 임의의 조합인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 위식도 역류 질환이 증후성 위식도 역류 질환 또는 무증상 위식도 역류 질환인 방법.
  20. 제1항에 따르는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자에서 만성 기침을 치료하는 방법.
  21. 약 0.1㎛ 내지 약 100㎛의 평균 입자 크기를 갖고, 추가로 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (+)-2-[[(4-메톡시-3- 메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, 이의 염, 대사물, 다형체, 공결정 또는 이들의 배합물인 활성 성분을 포함하는, 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 활성 성분이 약 0.5㎛ 내지 약 75㎛의 평균 입자 크기를 갖는, 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 활성 성분이 약 0.75㎛ 내지 약 65㎛의 평균 입자 크기를 갖는, 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 활성 성분이 약 1㎛ 내지 약 50㎛의 평균 입자 크기를 갖는, 약제학적 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 활성 성분이 약 50㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는, 약제학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 활성 성분이 약 45㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는, 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 활성 성분이 약 40㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는, 약제학적 조성물.
  28. 제21항에 있어서, 활성 성분이 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸인, 약제학적 조성물.
  29. 제21항에 있어서, 활성 성분이 (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸인, 약제학적 조성물.
  30. 제21항에 있어서, 활성 성분이 (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸인, 약제학적 조성물.
  31. 제21항에 있어서, 하나 이상의 안정화제, 계면활성제, 피복제, 결합제, 활주제, 용해도 증강제, 감미제 및/또는 풍미제, 충전제, 윤활제, 방부제, 완충제, 침윤제, 습윤제, 유화제, 방부제, 발포제, 용액 지연제, 흡수 촉진제, 붕해제 또는 이의 배합을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 하나 이상의 안정화제가 IA족 금속, IIA족 금속, IA족 금속의 중탄산염, IIA족 금속의 중탄산염, 나트륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 알루미늄 염, 마그네슘의 중탄산염, 칼슘의 중탄산염, 알루미늄의 중탄산염, 중합체, 나트륨 알기네이트, 스테롤, 지방 알코올 또는 이들의 배합물인, 약제학적 조성물.
  33. 제21항에 있어서, 장용성 피복제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  34. 제21항에 있어서, 과립자, 미립자 또는 초미립자인 약제학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 과립자, 미립자 또는 초미립자를 캡슐 내에 넣은, 약제학적 조성물.
  36. 제21항에 있어서, 70% 이상의 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, 이의 염, 대사물, 다형체, 공결정 또는 이들의 배합물이 약 37℃ ±0.5℃의 온도 및 약 100rpm에서 용해 매질로서 약 0.5 나트륨 라우릴 설페이트를 사용하여 500mL의 pH 7.5 완충액 중의 시험관내 용해 시험 장치 1(회전검체통법)에서 시험한 경우 약 20분 내에 조성물로부터 방출되는, 약제학적 조성물.
  37. 제21항에 있어서, 75% 이상의 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, 이의 염, 대사물, 다형체, 공결정 또는 이들의 배 합물이 약 37℃ ±0.5℃의 온도 및 약 100rpm에서 용해 매질로서 약 0.5 나트륨 라우릴 설페이트를 사용하여 500mL의 pH 7.5 완충액 중의 시험관내 용해 시험 장치 1(회전검체통법)에서 시험한 경우 약 20분 내에 조성물로부터 방출되는, 약제학적 조성물.
  38. 제21항에 있어서, 80% 이상의 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, 이의 염, 대사물, 다형체, 공결정 또는 이들의 배합물이 약 37℃ ±0.5℃의 온도 및 약 100rpm에서 용해 매질로서 약 0.5 나트륨 라우릴 설페이트를 사용하여 500mL의 pH 7.5 완충액 중의 시험관내 용해 시험 장치 1(회전검체통법)에서 시험한 경우 약 20분 내에 조성물로부터 방출되는, 약제학적 조성물.
  39. 제21항에 있어서, 85% 이상의 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, 이의 염, 대사물, 다형체, 공결정 또는 이들의 배합물이 약 37℃ ±0.5℃의 온도 및 약 100rpm에서 용해 매질로서 약 0.5 나트륨 라우릴 설페이트를 사용하여 500mL의 pH 7.5 완충액 중의 시험관내 용해 시험 장치 1(회전검체통법)에서 시험한 경우 약 20분 내에 조성물로부터 방출되는, 약제학적 조성물.
  40. 제21항에 있어서, 90% 이상의 2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (-)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, (+)-2-[[(4-메톡시-3-메틸)-2-피리딜]메틸설피닐]-5-(1H-피롤-1-일)벤즈이미다졸, 이의 염, 대사물, 다형체, 공결정 또는 이들의 배합물이 약 37℃ ±0.5℃의 온도 및 약 100rpm에서 용해 매질로서 약 0.5 나트륨 라우릴 설페이트를 사용하여 500mL의 pH 7.5 완충액 중의 시험관내 용해 시험 장치 1(회전검체통법)에서 시험한 경우 약 20분 내에 조성물로부터 방출되는, 약제학적 조성물.
  41. 제21항에 따르는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 위장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 위장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 위장 질환을 치료하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 위장 질환이 가슴쓰림, 염증성 장 질환, 크론씨 병, 과민성 대장 증후군, 궤양성 대장염, 소화성 궤양, 스트레스성 궤양, 출혈성 소화성 궤양, 십이지장 궤양, 감염성 장염, 대장염, 게실염, 위산 과다증, 소화불량, 위마비, 졸링거-엘리슨 증후군, 위식도 역류 질환, 헬리코박터 파이로리 관련 질환, 짧 은 창자 증후군, 전신성 비만세포증과 관련된 과다분비 상태 또는 호염기성 백혈병 또는 고히스타민혈증 또는 이들 질환들의 임의의 조합인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 위식도 역류 질환이 증후성 위식도 역류 질환 또는 무증상 위식도 역류 질환인 방법.
  44. 제21항에 따르는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 만성 기침의 치료를 필요로 하는 환자에서 만성 기침을 치료하는 방법.
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