KR102250509B1 - 새로운 일라프라졸/자일리톨 공결정 - Google Patents

새로운 일라프라졸/자일리톨 공결정 Download PDF

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Abstract

본 발명은 프로톤 펌프 저해제인 일라프라졸의 상온에서의 보관 및 저장과정에서 분해되고 그리고 용매 존재하에서 색변화가 되는 안정성의 문제로 인해 4도에서 냉장보관을 해야 하며, 수용해도가 0.0934 mg/mL 밖에 되지 않아 이를 개선하기 위해 상온에서 보관 및 저장이 가능하며, 수용해도가 10배 이상 증가 된 일라프라졸/자일리톨 공결정을 제공하는 것이다.

Description

새로운 일라프라졸/자일리톨 공결정 {NOVEL CO-CRYSTAL OF ILAPRAZOLE/XYLITOL}
본 발명은 프로톤 펌프 저해제인 일라프라졸의 상온에서의 보관 및 저장과정에서 분해되고 그리고 용매 존재하에서 색변화가 되는 안정성의 문제로 인해 4도에서 냉장보관을 해야 하며, 수용해도가 0.0934 mg/mL 밖에 되지 않아 이를 개선하기 위해 상온에서 보관 및 저장이 가능하며, 수용해도가 10배 이상 증가 된 일라프라졸/자일리톨 공결정을 제공하는 것이다.
공결정(cocrystals)은 O,OH,N등과 같은 수소결합을 이룰 수 있는 작용기가 풍부하거나 pKa 차이가 3이하 차이가 나는 공동분자(coformer)와 수소결합을 통해 규칙적 비율로 결합하여 새로운 결정구조를 갖는 결정성 고체를 의미한다. 이런 공결정들은 2분자 이상의 화합물을 포함하기 때문에, 복합체 형태로 표현될 수 있다.
이런 공결정의 형성은 2분자 이상의 새로운 수소결합을 통해 결정구조를 이루기 때문에, 약물의 용해도 및 용해속도를 증가시킬 수 있다. 이로 인해 인체 내의 약물의 흡수율을 변화시켜 생체이용률을 변화시킬 수 있다.
난용성을 극복하기 위한 공결정의 공동분자 선정은 우선 물에 잘 용해되는 물과 친화적인 분자들이어야 한다. 만약 물과 친화적이지 않고 용해도가 좋지 않은 그런 공동분자의 선정은 약물의 난용성을 극복하지 못하고 오히려 용해도가 낮아지는 현상을 야기시킨다. 때문에 공동분자의 선정은 매우 중요한 필요조건이 된다.
공결정들은 무정형, 결정다형, 수화물, 용매화물등을 포함한다. 결정(crystals)은 대체적으로 결정화 과정에서 준안정한 결정을 우선적으로 석출시킨 후 용매 매게 및 고체 상태에서 보다 안정한 결정구조로 전이하여 열역학적 안정성을 유지하려는 특성을 가지고 있기 때문에, 대체적으로 용매 안에서 상전이(phase transformation)를 통해서 분자들을 재배열하여 보다 안정한 결정구조를 이룬다. 이로 인해 결정다형이 생성되며, 이를 ostwald의 rule of stage라 한다.
그러므로 준안정한 결정과 안정한 결정의 물리화학적 특성이 변화되는 것이다. 따라서 약물로서 가장 중요한 결정의 열역학적 에너지를 나타내는 용해도의 변화를 야기시키는 것이다. 그리고 공결정의 공동분자들은 대체적으로 용매 안에서 용매 분자들과 대체되는 상전이 현상을 통해 결정구조가 변화되거나 공결정 자체의 결정다형의 존재를 확인할 수 있다.
그러므로 물안에서 공결정은 수화물로서 상전이 될 수 있으며, 이로 인해 공결정의 용해도가 수화물의 용해도로 변화되는 현상을 야기시킬 수 있다. 난용성 수화물 결정형에서 공결정을 제조하여도 용해도가 개선되지 않는 이유가 바로 공결정이 수화물로 상전이 되었기 때문이다.
그래서 공동분자의 선정이 매우 중요하다. 어떤 공동분자를 사용하느냐에 따라 상전이를 억제하거나 촉진시킬수 있다(Crystal Growth & Design (2011) 11, 887-895, Recrystallization in Materials Processing Intech: Vienna, Austria, 2015; pp. 173-74, Drug Discovery Today (2008) 13, 440-446).
공결정의 형성은 공결정화(cocrystallization)을 통해 이루어진다. 공결정화 방법은 용매증발법(solvent evaporation technique), 반용매법(anti-solvent method), 용매 첨가 분쇄법(solvent drop grinding), 슬러리법(slurry technique), 고체상태 분쇄법(solid state grinfing) 등이 있다(Recrystallization in Materials Processing Intech: Vienna, Austria, 2015; pp. 173-74).
무정형(amorphous)은 분자의 상호작용은 존재하지만 결정배열을 이루지 못하는 고체 상태를 의미한다. 때문에 결정형보다 높은 에너지 준위를 갖고 있어 결정형보다 용해도가 높다.
그러나 높은 에너지 준위로 인해 열역학적 안정성이 낮아 결정형으로 매우 빠르게 상전이되는 문제점을 갖고 있다. 그런데 무정형형태의 공결정 (co-amorphous)은 두 분자 이상의 분자간의 새로운 수소결합을 통해 무정형 고체를 이루어 결정형으로 상전이 되는 현상을 억제하는 효과를 보일 수 있으며, 높은 용해도를 통해 난용성을 극복할 수 있는 고체 상태이다. 이처럼 결정형으로 상전이되는 현상을 억제할 수 있는 이유는 무정형 형태의 유리전이 온도가 약물자체의 무정형보다 높기 때문이다 (Advanced Drug Delivery Reviews (2016) 100, 116-125).
무정형형태의 공결정의 형성은 결정화속도를 매우 빠르게 제어하여 높은 과포화도를 빠르게 도달시키는 결정화 방법을 사용하여야 한다. 대표적으로 감압증발 결정화, 초임계 결정화, 액체질소 결정화, 동결 증발 결정화 등의 매우 극단적으로 결정화속도를 빠르게 유도시키는 방법을 사용한다. 하지만 공결정의 형성에서 약물분자와 공동분자와의 상호작용에 의한 수소결합은 매우 다양하기 때문에 이런 극단적인 결정화 방법을 사용하더라도 무정형의 설계 및 제어를 하기는 매우 어렵다 (From Molecules to Crystallizers An Introduction to Crystallization 2000; pp. 2-14).
프로톤 펌프 저해제는 GERD의 식도외적 양상(천식, 목쉼, 만성 기침, 비심장 흉통)과 항생제가 없는 헬리코박터 파이로리 제균에도 이용된다. GERD 관리의 목표는 신속하고 유지되는 증상 조절, 손상된 식도 점막의 치유, GERD 관련 합병증(협착 형성, 바렉식도, 및/또는 선암종 포함)의 예방의 3가지이다. 프로톤 펌프 저해제를 이용한 약학 치료법은 급성 및 장기간 GERD 치료의 근간이 된다. 프로톤 펌프 저해제는 효과적인 증상의 경감과 식도염의 치유 및 장기간 진정 유지를 제공한다.
이와 같은 효과로 위궤양 치료에 유용하게 사용될 수 있는 프로톤 펌프 저해제로 개발된 약물 중 하나가 일라프라졸(Ilaprazole)이며, 일양약품에서 개발하여 현재 놀텍정이라는 상품명으로 판매되고 있다.
일라프라졸은 하기 구조식(화학식 1)로 표시되며 대한민국 등록특허공보 제10-0179401호에서 개시되었다.
[화학식 1]
Figure 112020133810394-pat00001
일라프라졸은 대한민국 등록특허공보 제10-1052387호에 그의 결정형인 A, B, E, F, I 형 개시되어 있다. 이중 시장에서는 결정형 A를 조성물로서 사용한다. 그리고 대한민국 공개특허공보 제10-2009-0086121호에서 일라프라졸 결정형 C형, D형 G형이 보고되었다.
또한 대한민국 등록특허공보 제10-2027338호에서는 고순도로 일라프라졸 결정형 B형에 대한 제조방법이 개시되었다.
하지만 일라프라졸 단일 분자의 결정형들은 분자들의 특성에 의해 상온에서 한달 이상 보관을 하면 화학식 2의 특정 유연물질이 커지고, 안정성에 치명적인 문제점으로 인해 0-4도에서 냉장보관을 해야 하는 문제점을 가지고 있어, 안정성이 개선된 새로운 결정구조가 필요하다(Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 10(2015) 146-151).
[화학식 2]
Figure 112020133810394-pat00002
또한 일라프라졸은 수용해도가 0.0934 mg/mL 밖에 되지 않는 난용성 약물이다(https://go.drugbank.com/drugs/DB11964). 따라서 수용해도를 증가시켜 체내흡수율을 증가시킬 필요성이 있다.
또한 일라프라졸은 용매 존재하에서 그 색이 변화되어, 용해안에서도 안정성의 문제가 제기되어 있어, HPLC로 순도와 함량을 분석할 때 용매에 녹여져 있거나, 현탁액 상황에서도 변화된다는 것이 확인되어, 용매에 녹인 상황에서도 0-4도에서 냉장보관을 해야 하는 문제점을 가지고 있어, 이에 대한 안정성도 필요한 상황이다(Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 10(2015) 146-151).
따라서 본 발명에서는 일라프라졸의 상온 및 용매 존재하에서 유연물질을 증가시키기에 안정성의 문제로 인해 0-4도 냉장보관 해야 하는 문제점을 극복하고, 낮은 수용해도를 증가시켜 체내 흡수율을 높이기 위해, 일라프라졸/자일리톨 공결정을 개발하였다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
대한민국 등록특허공보 제10-0179401호 대한민국 등록특허공보 제10-1052387호 대한민국 공개특허공보 제10-2009-0086121호 대한민국 등록특허공보 제10-2027338호
프로톤 펌프 저해제로서 일라프라졸의 문제점인 낮은 수용해도 및 상온 및 용매 존재하에서 유연물질의 증가하여 0-4도에서 냉장보관 해야하는 치명적인 안정성을 개선하고자 이에 노력한 결과 본 발명자들은 일라프라졸/자일리톨 공결정을 개발하였다.
따라서 본 발명의 목적은 신규한 일라프라졸/자일리톨 공결정을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 일라프라졸과 자일리톨이 1:1.2 비율로 결합된 공결정을 제공한다.
본 발명자들은 일라프라졸의 산에서 분해되는 문제점으로 인해 중성분자인 자일리톨을 사용하여 일라프라졸/자일리톨 공결정을 제조하였다.
따라서 본 발명자들은 일라프라졸의 상온에서 유연물질이 증가하여 0-4도로 냉장보관할 수 밖에 없는 문제점과 낮은 수용해도를 극복하고자 수용해도가 매우 높으며, NH, N, O, OH 가 풍부한 말톨, 바닐린, 자일리톨, L-아르기닌, 피리독신, L-라이신을 선정하여 공결정 설계 및 제조를 시도하였다.
그 결과 일라플라졸/자일리톨 공결정을 개발하였다 [표 1].
Figure 112020133810394-pat00003
(일라프라졸 공결정 탐색에 사용된 공동분자)
일라프라졸/자일리톨 공결정은 기존 일라프라졸 결정형들보다 수용해도 및 소장 pH의 용해도가 약 10배 이상 증가시켜, 체내흡수율의 증가를 야기시킬 수 있으며, 상온에서 유연물질이 한달이 지나도 발생하지 않고 보관 및 저장과정에서의 안정성이 뛰어나다는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명의 일라프라졸/자일리톨 공결정을 사용하면 일라프라졸의 안정성 및 수용해도를 개선시킨 개량신약으로서의 활용이 적절하다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 일라프라졸/자일리톨 공결정은 다음 화학식 3로 표시되는 화합물이다:
[화학식 3]
Figure 112020133810394-pat00004
화학식 3의 일라프라졸/자일리톨 공결정은 수소결합에 의해 일라프라졸과 자일리톨이 1:1.2 비율로 공결정을 형성한다. 이와 같은 높은 수용해도를 갖는 자일리톨이 일라프라졸과 수소결합으로 인해 공결정을 형성함으로써 일라프라졸과의 상호작용으로 인해 자일리톨이 용해될 때 일라프라졸도 함께 물에서 용해되기 때문에, 수용해도 및 소장 pH 6.8 용해도가 증가되는 것으로 보인다.
그리고 자일리톨은 보관 및 저장과정에서 매우 안정성이 뛰어난 물질이기에 일라프라졸의 상온에서의 불안정한 안정성을 극복할 수 있도록 자일리톨과 수소결합하여, 공결정을 형성함으로써, 그 안정성을 개선시킬 수 있는 것으로 보인다.
본 발명의 일라프라졸/자일리톨 공결정은 어디에도 보고된 바 없는 신규한 고체형태이다.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기의 일라프라졸/자일리톨 공결정은 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 6.909±0.2, 12.569±0.2, 15.762±0.2, 18.111±0.2, 19.449±0.2, 19.745±0.2, 23.601±0.2, 24.616±0.2 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는다.
예컨대 본 발명에 따른 일라프라졸/자일리톨 공결정의 일 구현예의 분말 X선 회절의 강도 및 피크 위치는 하기 [표 2]와 같을 수 있다.
Figure 112020133810394-pat00005
(일라프라졸/자일리톨 공결정의 PXRD의 강도 및 피크 위치)
또한 본 발명은 밀폐 팬을 사용한 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 승온속도를 10℃/min으로 하였을 때, 흡열개시온도 92.11℃±3℃에서 나타나고, 흡열온도 93.62℃±3℃에서 나타나는, 그 분자들의 비율이 1:1.2로 형성된 일라프라졸/자일리톨 공결정을 제공한다.
또한 핵자기공명분광(NMR)분석에서 1H-NMR 스펙트럼이 일라프라졸과 자일리톨의 명확한 그 분자들의 비율이 1:1.2로 형성된 일라프라졸/자일리톨 공결정을 제공한다.
또한 일라프라졸이 64.5% - 68,5% 함량에 해당하는 일라프라졸/자일리톨 (1:1.2) 공결정을 제공한다.
또한 고체 상태 핵자기공명분광(Solid-state NMR) 분석에서 13C-NMR 스펙트럼이 일라프라졸/자일리톨의 공결정이 명확히 공결정을 형성한다는 것을 나타낸다.
본 발명에 따르면 일라프라졸/자일리톨이 1:1.2 비율을 갖는 공결정이 높지 않은 단가의 간단한 제조공정으로 제조될 수 있다.
본 발명은 공지된 일라프라졸 결정형의 문제점인 상온에서 보관 및 저장 과정 중에 유연물질이 발생하는 것을 극복하였고, 수용해도가 10배 이상 향상되었다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 일라프라졸/자일리톨 공결정의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 일라프라졸/자일리톨 공결정, 공지된 일라프라졸 결정형, 자일리톨, 그리고 일라프라졸/자일리톨 혼합물의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다. 이 패턴에서 일라프라졸/자일리톨 공결정은 검정색이다. 검정색 PXRD 패턴이 공지된 PXRD 결과들과 상이하게 다른 2세타를 갖는다는 것을 확인할 수 있다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 일라프라졸/자일리톨 공결정의 온도시차주사열량(DSC)의 열량곡선 및 열중량분석(TGA)를 보여준다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 일라프라졸/자일리톨 공결정의 핵자기공명분광(NMR) 1H-NMR 스펙트럼 결과를 보여주는데, 이 결과에서 일라프라졸/자일리톨의 화학양론적 비율이 1:1.2로 정확하게 그 피크가 적분되어 나타난다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 일라프라졸/자일리톨 공결정의 Solid state 13C NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 일라프라졸/자일리톨 공결정에서 HPLC로 분석 후 계산된 일라프라졸의 함량 결과를 나타낸다. 이 결과에서 일라프라졸은 비율에 맞게 64.5%에서 68.5% 사이에서 일정한 함량을 나타낸다.
도 7은 일라프라졸/자일리톨 공결정의 상온보관 한달 후 순도 변화를 관찰한 HPLC 크로마토그램이다. 이 결과에서 일라프라졸/자일리톨 공결정은 상온에서 한달동안 유연물질이 생겨나지 않고 99.8%의 순도를 나타내는 것이 확인되었다. 이때 일라프라졸/자일리톨 공결정에서 일라프라졸의 순도는 99.83%였다.
도 8은 일라프라졸 결정형 A의 상온보관 한달 후 순도 변화를 관찰한 결과이다. 이 결과에서 일라프라졸의 순도는 94.13%로 매우 좋지 않으며 유연물질이 발생한 것을 확인할 수 있다. 이때 일라프라졸의 초기 순도는 99.83%였다.
도 9는 실시예에 따라 제조된 일라프라졸 자일리톨 공결정과 일라프라졸 결정형 A, 일라프라졸과 유기산 혼합물을 에틸아세테이트에 현탁시켜 하루동안 방치한 이미지이다. 이 결과 일라프라졸 결정형 A와 일라프라졸 유기산 혼합물은 용매 존재하에서 그 색에 보라색으로 변화되었지만, 본 발명의 공결정은 그 변화가 나타나지 않고, 원래의 색으로 현탁되어 있음이 확인되었다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
[실시예 1] 일라프라졸/자일리톨 공결정 제조
일라프라졸 10g과 메탄올 100ml를 넣은 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 자일리톨 1.1 당량을 투입하고 온도를 1시간 동안 서서히 올려 환류온도까지 도달한 후 30분간 더 교반하였다. 서서히 15℃-20℃까지 냉각한 후 3시간 동안 교반하였다. 그 후 온도를 30℃-40℃ 3시간 동안 교반 하면서 메탄올을 70ml 증발시켜 결정을 석출시켰다. 석출된 결정을 감압 여과 후 에틸아세테이트 10ml로 세척하고 30℃에서 16시간이상 진공 건조하여 신규한 일라프라졸/자일리톨 공결정을 85% 수율로 얻었다.
[실시예 2] 일라프라졸/자일리톨 공결정 제조
일라프라졸 10g과 아세톤 100mL를 넣은 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 자일리톨 1.2 당량을 투입한 후 1시간 동안 교반하였다. 그 후 온도를 30℃-40℃ 3시간 동안 교반 하면서 아세톤을 80mL 증발시켜 결정을 석출시켰다. 그 후 테트라하이드로퓨란 50mL를 투입한 후 20분간 교반하였다. 그리고 석출된 결정을 감압 여과 후 테트라하이드로퓨란 10ml로 세척하고 30℃에서 16시간이상 진공 건조하여 신규한 일라프라졸/자일리톨 공결정을 84% 수율로 얻었다.
[실험예 1] 분말 X-선 회절 (PXRD)
PXRD 분석(도 1 에서 도 2 참조)을 Cu Kα 방사선을 사용하여 (D8 Advance) X-선 분말 회절계 상에서 수행하였다. 기구에는 관 동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 5 에서 35° 2θ까지 3°/분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다.
[실험예 2] 온도 시차주사 열량법(DSC)
TA사로부터 입수한 DSC Q20을 사용하여, 질소 정화 하에 20℃ 에서 300℃까지 10℃/min 스캔속도로, 밀폐 팬에서 DSC 측정(도 3 참조)을 수행하였다.
[실험예 3] 일라프라졸/자일리톨 공결정의 용해도 평가
일라프라졸은 0.0934 mg/mL의 수용해도를 갖는 난용성이기 때문에 그에 따라 수용해도가 높은 자일리톨과 결합시켜 새로운 공결정을 제조하여 일라프라졸의 수용해도 및 위장관 pH 용해도를 개선시키고자 하였다. 그 결과를 아래 표 3에 정리하였다.
H2O pH6.8
일라프라졸 결정형 A 0.095 mg/mL 0.101 mg/mL
일라프라졸/자일리톨 공결정 1.43 mg/mL 1.52 mg/mL
(일라프라졸/자일리톨 공결정의 용해도)
상기 표 3에서 보는 바와 같이 공지된 일라프라졸 결정형에 비해 본 발명의 일라프라졸/자일리톨 공결정의 수용해도 및 소장 pH 6.8에서의 용해도가 약 15배 증가되었다는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명의 일라프라졸/자일리톨 공결정은 일라프라졸 결정형 A의 문제점인 낮은 수용해도를 극복할 수 있는 신규한 결정형태이며, 이는 일라프라졸의 약효를 극대화시킬 수 있음이 예측되었다.
[실험예 4] 일라프라졸/자일리톨 공결정과 일라프라졸 결정형 A의 상온보관과정에서의 안정성비교 평가
일라프라졸의 문제점인 상온보관 과정에서 유연물질의 발생으로 인해 순도가 떨어지는지 확인하기 위해, 본 발명의 일라프라졸/자일리톨 공결정과 현재 시판되고 있는 일라프라졸 결정형 A와 함께 상온에서 데시게이터에 넣은 후 한달간 보관하였다. 그 후 HPLC를 이용하여 일라프라졸의 순도를 분석하였다. 분석방법은 하기 표 4와 같다.
사용기기 HPLC
Column Agilent eclips 또는 이와 동등한 컬럼
Column size 25 X 4.6mm, 5um
Injection volume 20㎕
Column temperature 50℃
Sample temperature 4℃
Mobile phase A: pH 8.3 인산이수소칼륨 완충액(0.05mol/L)
B: 아세토나이트릴
Mobile phase A: B 비율 = 6(Buffer) : 4(ACN)
Flow rate 1.0ml/min
Wavelength 237nm
Run time 30min
(일라프라졸 HPLC 분석방법)
상온 데시케이터에 한달간 보관한 샘플들을 분석한 결과 일라프라졸 결정형 A는 99.8에서 한달 후 94.13%로 순도가 많이 낮아지고, 약 3% 이상의 유연물질들이 발생하는 것을 확인하였다 [도 8].
하지만 본 발명의 일라프라졸/자일리톨 공결정은 99.83%에서 상온에서 한달이 지나도 99.8%로 순도가 변화되지 않았다는 것이 확인 되었다 [도 7].
따라서 일라프라졸/자일리톨 공결정은 일라프라졸 결정형처럼 0-4도 냉장보관을 하지 않고, 상온에서 저장 및 보관이 가능 할 수 있음이 확인되었다.
그러므로 본 발명의 일라프라졸/자일리톨 공결정은 일라프라졸 결정형의 안정성에 대한 문제점을 극복 할 수 있음이 예측되었다.
[실험예 5] 일라프라졸/자일리톨 공결정, 일라프라졸 유기산 혼합물과 일라프라졸 결정형 A의 용매 존재하에서의 색변화 시험
일라프라졸의 용매 존재하에서 색이 변화되는지 관찰하기 위해 본 발명의 일라프라졸/자일리톨 공결정, 일라프라졸 유기산 혼합물과 일라프라졸 결정형 A를 에틸아세테이트에 첨가하고 하루동안 방치하였다.
그 결과 본 발명의 공결정은 색변화가 없었지만, 일라프라졸 유기산 혼합물과 일라프라졸 결정형 A는 보라색으로 그 색이 변화되어 용매 존재하에서 안정성이 저조하다는 것일 확인하였다. 그러나 본 발명의 공결정은 용매 존재하에서도 색의 변화는 관찰되지 않고, 처음 현탁하였을 때의 색으로만 존재하였다 [도 9].
그러므로 본 발명 일라프라졸/자일리톨 공결정은 일라프라졸의 문제점인 낮은 안정성 및 수용해도를 극복한 새로운 원료의약품으로서의 가능성을 기대한다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (3)

  1. 일라프라졸과 자일리톨의 분자 비율이 1:1.2로 형성된 일라프라졸/자일리톨 공결정에 있어서, 일라프라졸/자일리톨 공결정은 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 6.909±0.2, 12.569±0.2, 15.762±0.2, 18.111±0.2, 19.449±0.2, 19.745±0.2, 23.601±0.2 및 24.616±0.2 에서 특징적인 피크를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 일라프라졸/자일리톨 공결정.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 일라프라졸/자일리톨 공결정은 온도시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열개시온도 92.11℃±3℃에서 나타나고, 흡열온도 93.62℃±3℃에서 나타나는 것을 특징으로 하는 일라프라졸/자일리톨 공결정.
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