KR20090086121A

KR20090086121A - 용매화 일라프라졸의 결정형

Info

Publication number: KR20090086121A
Application number: KR1020097013491A
Authority: KR
Inventors: 존 엠. 브랙켓; 데이비드 티. 조나이티스; 웨이 라이; 스테판 디. 파렌트
Original assignee: 일양약품주식회사
Priority date: 2006-12-29
Filing date: 2007-12-28
Publication date: 2009-08-10
Also published as: NO342530B1; US8592599B2; HK1140484A1; HK1140483A1; WO2008083341A1; EP2102191B1; MX2009006529A; CA2674347C; DK2102192T3; RU2464270C2; US20110082174A1; NO20092398L; MY146462A; NO20092464L; CN101687849A; PT2102192E; KR20090086615A; JP5315253B2; JP2010514806A; AU2007341992A1

Abstract

본 발명은 용매화 일라프라졸(2[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-5-(1H-pyrrol-1-yl) 1H-Benzimidazole)의 결정형에 대한 것이다. 본 발명은 위산분비에 대한 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체에 대한 발명에 기초한 결정형 일라프라졸 수화물이 포함된 위산분비를 저해하는 약제학적 조성물에 대한 것이다. 또한 본 발명은 앞에서 언급된 여러 산 관련 위장관 질환(GI)의 치료법을 제공한다.

일라프라졸, 결정형, 용매화물, 수화물, 위장관 질환

Description

용매화 일라프라졸의 결정형{Crystalline Forms of Solvated Ilaprazole}

본 발명은 키랄 황 원자를 갖고 있는 치환된 벤즈이미다졸인 일라프라졸 (2[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-5-(1H-pyrrol-1-yl) 1H-Benzimidazole)에 대한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 용매화 일라프라졸의 결정형에 대한 것이다. 일라프라졸은 프로톤 펌프 저해제로 여러 산과 관련된 위장관 질환의 치료에 효과적이다.

우선권 정보

본 출원은 35U.S.C 119(e) 하에서 2006년 12월 29일에 제출된 미합중국 가특허 출원 60/877,608호와 2007년 1월 31일에 제출된 동 제60/887,499호의 모두의 우선권의 이익을 청구하며, 그 개시는 본원에서 전문이 참고문헌으로 인용되었다.

1980년대 후반 도입 이후로, 프로톤 펌프 저해제는 위식도 역류질환(GERD), 위궤양, 졸링거-엘리슨 증후군(ZES), 궤양, 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 유도 위장병증을 포함하는 여러 산관련 질환의 치료를 개선시켰다. GERD는 비미란성 역류질환(NERD), 미란성 식도염, 바렛 식도염을 포함한다. ZES는 위장의 산분비 세포가 최대 활성을 내도록 촉진시키는 췌장의 가스트린 분비 종양에 의해 발생한다. 프로톤 펌프 저해제들은 십이지장과 위장의 궤양 및 NSAID 연관 위/십이지장 궤양의 치료에 이용되고 있다.

항분비 약물로 프로톤 펌프 저해제는 다른 치료법보다 효과적임을 보여서 현재 1차 요법제로 권고되고 있다. 일반적으로 프로톤 펌프 저해제는 히스타민 H2 수용체 차단제보다 뛰어난 위산 억제능을 제공한다. 위산 관련 질환을 겪는 환자들의 프로톤 펌프 저해제 이용은 일반적으로 이들의 삶의 질, 생산성, 총체적인 웰빙을 늘려주는 것으로 믿어지고 있다.

프로톤 펌프 저해제는 GERD의 식도외적 양상(천식, 목쉼, 만성 기침, 비심장 흉통)과 항생제가 없는 헬리코박터 파이로리 제균에도 이용된다. GERD 관리의 목표는 신속하고 유지되는 증상 조절, 손상된 식도 점막의 치유, GERD 관련 합병증(협착 형성, 바렛식도, 및/또는 선암종 포함)의 예방의 3가지이다. 프로톤 펌프 저해제를 이용한 약학 치료법은 급성 및 장기간 GERD 치료의 근간이 된다. 프로톤 펌프 저해제는 효과적인 증상의 경감과 식도염의 치유 및 장기간 진정 유지를 제공한다.

비록 치료효과가 치료약제의 1차적인 주안점이지만 약물 후보의 고체상 형태, 염 형태, 특정형태의 고유한 특성들도 개발에서 동등하게 중요하다. 각각의 고체상 형태(결정형 또는 무정형)의 약물 후보들은 용해도, 안정성 또는 재생산 능력과 같은 여러 물리 화학적 특성이 다르다. 이러한 특성들이 최종적인 약학 투여형 태, 최적 생산 공정, 인체에서의 흡수에 영향을 끼친다. 더하여 미래의 약물 개발을 위한 가장 적당한 형태의 발견은 개발의 기간과 비용을 줄여줄 수 있다.

실질적으로 순수한 결정형, 무정형 또는 심지어 다른 비결정형을 획득하는 것은 약물 개발에서 매우 유익하다. 이들은 약물 후보품의 화학 및 물리적 특성에 더 좋은 특징을 부여하고, 그에 따라서 원하는 치료효과의 조합을 위한 형태나 형태들의 동정을 가능하게 하고, 제조도 상대적으로 쉽게 만든다. 고체상 결정형은 무정형보다 더 유익한 약리특성을 갖거나 생산이 용이하다. 또한 이는 더 좋은 저장 안정성도 갖고 있다.

약물 후보의 고체상 물리특성은 약학 활성성분의 선택과 약학 조성물의 형태 선택에 영향을 준다. 그러한 물리적 특성의 하나를 예로 들면 제분 전과 제분 후의 고체의 유동성(flowability)이 있다. 유동성은 약학 조성물의 공정 중에서 물질들을 쉽게 다루는데 영향을 한다. 분말화 성분의 입자가 서로 손쉽게 빨리 유동하지 못할 때에 정제나 캅셀제 제형을 개발하려면 조성물 전문가들은 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 전분, 삼인산 칼륨과 같은 유동화제(glidants)의 이용이 필요함을 고려해야 한다. 제약 성분의 다른 중요한 고체상 특성은 수용액에서의 용출율이다. 환자의 위장관액에서 활성성분의 용출율은 치료효과에 중요한데, 이는 경구 투여된 활성성분이 환자의 혈액에 도달하는 율에 영향을 끼치기 때문이다.

일라프라졸과 같은 약물 후보품과 중간체의 화학합성에서 원하지 않는 부산물이나 불순물은 초기 단계에서부터 수반될 수 있다. 원하지 않는 부산물이나 불순물을 제거하기 위하여 여과, 분리 및/또는 정제 단계가 자주 도입된다. 이와 같은 단계의 도입은 비용을 증가시킬 뿐만 아니라 합성의 총 수율을 감소시킬 수 있다. 결정 중간체 또는 결정 고체상 약물 후보품을 얻기 위한 다단계 합성에서도 이러한 문제들에 초점을 맞추고 있다. 결정 중간체 또는 결정 고체상 약물 후보품은 추가 정제단계의 필요성을 줄여주는 고순도 중간체를 공급하는 장점과 합성과정의 비용도 줄여준다. 이러한 결정형 물질들은 실제 약물제품으로 전환되기 전에 달성할 수 있는 요구되는 순도의 합성의 초점을 제공한다.

이들 실제 물리적 특성은 예를 들어 결정형 성분의 단위격자의 구조와 분자방향과 같은 특정 고체상 형태의 물질의 특성에 영향을 받는다. 결정형은 무정형, 비결정형 또는 다른 다형(polymorphic form)과 다른 열적거동(thermal behavior) 특성을 갖는 경우가 많다. 열적 거동은 예를 들어 모세관 융점, 열중량 분석, 시차 주사열량 분석과 같은 기술을 이용하여 특정 다형을 다른 형태와 구분하기 위해서 실험실에서 측정된다. 특정 고체상 형태는 여러 다른 기술들 중에서도 분말 X선 회절, 단일경정 X선 결정법, 적외선 분광법으로 측정할 수 있는 독특한 결정학적인 및 분광학적인 특성을 갖고 있다.

일라프라졸 (2[[(4-methoxy-3-methyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-5-(1H-pyrrol-1-yl) 1H-Benzimidazole)은 치환된 벤즈이미다졸로 프로톤 펌프 저해제의 역할을 한다. 일라프라졸은 수소-포테슘 아데노신 트리포스파테이즈(H+K+-ATPase) (프로톤 펌프) 기작의 저해를 통하여 위산분비를 선택적, 비가역적으로 저해한다. 프로톤 펌프의 저해는 효소의 접근가능한 시스테인 잔기에서 이황화 공유결합을 형성함으로서 발생한다. 일라프라졸은 혈액 중에서 제거된 후에도 장기간 효과가 유지된다. 여기서 미국 특허공보 5,703,097호와 6,280,773호를 참조문헌으로 포함시킨다.

일라프라졸의 화학식은 C19H18N4O2S로 분자량은 366.44 달톤이다. 일라프라졸은 아래 구조의 키랄 분자이다(I).

일라프라졸은 다른 모든 프로톤 펌프 저해제와 마찬가지로 키랄 황 원자 S*의 독특한 특징을 갖고 있다. 아래에서 보여지는 것처럼 각각의 입체 이성질체에서 키랄 황 원자는 한 곳을 점유하고 고립된 전자의 쌍이 이어지도록 묘사된다.

(-)-S-일라프라졸의 절대구조와 절대배열(absolute configuration)은 단일 결정형 구조 결정을 통하여 만들어졌으며 아래에서 보여지고 있다. 여기서 그 전체가 참조문헌으로 포함된 Brackett 등이 2007년 12월 28일에 제출하고 동시 계류 중인 미합중국 가특허 출원 60/877,608호 "Solid State Forms of Enantiopure Ilaprazole"의 실시예 7번을 보라.

따라서 그 것의 상보적 이성질체인 (+)-R-일라프라졸은 아래에서 보여진다.

키랄 분자는 화학자들에게 잘 알려져 있다. 키랄 분자들은 서로 간에 거울상 형태로 존재한다. 거울상에서 오른손과 왼손이 서로 마주보지만 겹쳐지지 않는 것과 같은 방식으로 키랄 분자의 거울상 이성질체는 서로 겹쳐질 수 없다. 키랄 분자의 유일한 차이점은 키랄 중심의 3차원 공간에 연결되는 그룹의 배열이다. 거울상 이성질체의 물리적 특성은 편광에서의 회전면을 제외하면 모두 일치한다. 키랄 분자가 거울상 적으로 순수하다면 당 분야의 기술을 갖고 있는 사람들은 편광 회전을 결정할 수 있다.

정의에 따르면 고체상에서 순수한 거울상 물질(거울상 순수 물질로도 알려짐)은 단일 거울상 이성질체로 구성되어 있으며, 라세미체와 비교하여 매우 다른 특성을 갖고 있다. 결정형에서는 더욱 그렇다. 라세미체는 고체 라세미 혼합물(서로 동등한 2종의 순수한 거울상 이성질체의 거울상 결정), 라세미 화합물(2종의 거울상 이성질체가 공존하며 결정의 특정 위치에 혼합된) 또는 고용체(거울상 이성질체가 결정에 무작위적 위치에 존재하는)로 결정화할 수 있다. 고체상은 용해도, 융점, X선 회절, 고체상 NMR, RAMAN, IR 분광과 같은 여러 다양한 물리적 특성으로 설명할 수 있다.

본 발명의 용매화 라세믹 일라프라졸의 고체상 형태는 C, D, G, K 형으로 표시했다. 본 발명의 용매화 라세믹 일라프라졸의 각각의 결정형은 아래의 실시예에서 설명하고 있다. 각각 다른 형태의 용매화 라세믹 일라프라졸의 결정형은 이들 각각의 스펙트럼, 예를 들어서 XRPD 피크를 비교하여 찾거나 확인할 수 있다. 수소 NMR 스펙트럼은 시발물질로서 화학적으로 동일한 각각의 일라프라졸 형태를 보이는데 유용한다. 각각의 결정형의 추가 데이터는 아래의 실시예에서 제시한 각각의 형태를 확인하는데 이용할 수 있다. 여기서 공개한 각각의 형태는 다른 형태들과 비교하여 예를 들면 특정 제형 또는 공정 또는 중간체에 대한 장점을 갖고 있다.

"라세믹" 또는 "라세미체"라는 용어는 이들의 물리적 상태와는 상관 없이 2종의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물로 규정된다. 벌크 거울상 이성질체 조성이 1:1로 남아있는 동안에는 일라프라졸의 라세믹 혼합물은 각각의 순수한 거울상 이성질체 또는 R과 S 거울상 이성질체가 90/10, 10/90, 86/14, 14/86, 70/30, 30/70, 50/50의 비율 또는 이들 비율 사이의 다른 비율로 구성될 수 있다.

본 발명의 용매화 라세믹 일라프라졸 형은 각각 실질적으로 순수하거나 또는 다른 결정형이나 무정형 라세믹 일라프라졸과 다른 불순물로부터 실질적으로 자유롭다. "실질적으로 순수"라는 단어는 용매화 라세믹 일라프라졸의 특정 형태에 다른 결정형 또는 무정형이 15% 이하임을 의미한다. 순도는 좋게는 10% 이하, 더욱 좋게는 5% 이하, 더욱 좋게는 2% 이하, 더욱 좋게는 1% 이하, 가장 좋게는 0.5% 이하이다. 라세믹 일라프라졸 형태에서 "실질적으로 순수"라는 단어는 다른 불순물이 3% 이하, 더욱 좋게는 2% 이하, 더욱 좋게는 1% 이하, 가장 좋게는 0.5% 이하이다.

이들 용매화 성분들의 결정형에서 용매 물질들은 결정형 격자의 성분을 내부에 포함시키고 있다. 용매화물은 화학양론적이거나 비화학양론적이다. 화학양론적 용매화물은 용매물질 대 성분물질 사이의 고정된 비율을 갖고 있다. 이는 용매와 성분물질 사이의 결합 상호작용에 전적으로 기인한다. 비화학양론적 용매화물에서 용매는 성분 물질과 고정된 비율로 존재하지 않으며 다양한 경우가 많다. 비화학양론적 용매화물에서 용매는 빈 공간이나 결정격자 사이의 채널에 대개 존재한다. 이런 비화학양론적 용매화물은 "채널(channel) 용매화물"로 흔히 불린다.

벌크 라세믹 일라프라졸은 1,4-디옥산, THF, 메탄올, 물과 결정형 용매화물을 형성하는 것을 보였다. 본 발명의 결정형 용매화물은 결정형 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 용매화물(C형), 결정형 THF/라세믹 일라프라졸 반용매화물(D형), 결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물(G형), 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물(K형)이다.

1,4-디옥산, THF, 메탄올 용매화물은 고순도의 일라프라졸로 탈용매화시킬 수 있다. 예를 들어서 메탄올 용매화물인 G형은 Brackett 등이 "라세믹 일라프라졸의 고체상 형태"라는 명칭으로 2007년 12월 28일에 동일 출원되고, 그 개시가 본원에서 그것의 전문이 참고문헌으로 인용되고 있는 미합중국 연속 출원 11/966,868호에서 설명하고 있는 결정형 일라프라졸 I형으로 탈용매화 될 수 있다. 수화물은 활성 약제성분으로 흔히 이용되기 때문에 K형은 본 발명에서 바람직한 실시예로 언급되고 있다. 용매화물은 합성 공정에서 정제된 성분을 분리하는 단계에서 매우 유용하다. 용매화물은 용매화 용매에서 가장 작은 용해형태이다. 따라서 물질과 특정 용매에서 그 용매화물의 수율 증가는 용매에서 물질의 회수를 늘려줄 수 있다.

약학 조성물과 방법

일라프라졸은 위산 분비 저해에 효과적인 동시에 사람을 포함하여 포유류의 위장관 세포의 보호효과를 제공한다. 보편적으로 일라프라졸은 위염, 위궤양, 십이지장 궤양을 포함하여 포유류의 위장관 염증성 질환의 예방과 치료에 이용된다. 앞서 언급된 것처럼 이들 GI 질환에는 예를 들어서 위식도 역류질환(GERD), 소화성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군(ZES), 궤양, 비스테로이성 항염증제(NSAID) 유도 위장병증이 포함된다. 일라프라졸은 세포보호 및/또는 위산 분비억제 효과가 요구되는 가스트리노마(gastrinomas) 환자, 급성 위장관 출혈 환자, 만성 및 과도한 알코올 섭취력이 있는 환자들의 위장관 질환의 예방과 치료에도 이용될 수 있다.

일라프라졸에 대해서 진행된 임상 1상 결과에서 시험된 용량에서 24시간 이상 위산분비를 저해하는 효과를 보였다. 일라프라졸에 대한 임상 2상 시험에서는 일라프라졸의 투여 용량에서 위산 관련 질환 환자들의 증상 개선을 제공했으며 위산에 의한 위 및 십이지장궤양의 신속한 회복을 촉진시키는 것으로 나타났다.

따라서 본 발명은 위산분비에 대한 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체에 대한 발명에 기초한 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형이 포함된 위산분비를 저해하는 약학 조성물에 대한 것이다. 약학 조성물에 대해서는 아래에서 다루고 있다.

또한 본 발명은 여러 위산관련 위장관 염증성 질환과 앞에서 언급된 질환의 치료법에 대한 것이며 위장관 보호도 제공한다. 본 발명은 위산분비 저해에 충분한 용량의 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형 발명 또는 그것을 포함하는 조성물의 포유류 투여에 의한 위산분비 저해 방법을 제공하다. 또한 본 발명은 위장관 염증성 질환의 치료에 충분한 용량의 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형 발명 또는 그것을 포함하는 조성물의 포유류 투여에 의한 위장관 염증성 질환의 치료법을 제공하다. 더하여 본 발명은 위장관 보호효과에 충분한 용량의 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형 발명 또는 그것을 포함하는 조성물의 포유류 투여에 의한 위장관 보호 방법을 제공한다.

본 발명은 치료적으로 유효량의 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형 발명과 약제학적으로 허용되는 담체(약학적으로 허용되는 첨가물로도 알려짐)를 포함하는 약학 조성물에 대한 것이다. 또한 약학 조성물은 라세믹 일라프라졸 혼합물을 담을 수도 있다. 위에서 언급한 것처럼 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형은 여러 산 관련 위장관 질환의 치료에 적합하다. 본 발명의 위산분비 저해에 충분한 용량의 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형을 포함하는 이들 질환 및 증상을 치료하기 위한 약학 조성물은 특정 질환 또는 증상의 환자들에 적합하다.

"결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형의 위산분비를 저해하는 치료적으로 유효한 용량(여기서는 약학 조성물에 대하여 언급되는)"은 위산 분비를 저해 또는 감소시키고, 그에 따라서 여러 산 관련 위장관 질환의 저해 또는 예방하거나 및/또는 위장관 세포보호를 제공하기에 충분한 양으로 간주된다. 특정 환자에게 요구되는 실제 용량은 치료하려는 증상, 정도, 채용된 특별한 약학 조성물, 연령, 체중, 전반적 건강상태, 성별, 환자의 식이요법, 투여 방식, 투여 시간, 투여 경로, 발명에 따른 결정형 라세믹 일라프라졸의 배설율, 치료기간, 병용투여에 의하거나 우연적 함께 이용되는 특정 약물, 그 외의 의료에서 잘 인식되는 여러 요소들과 같은 다양한 요소들에 달려 있다. 이들 요소들은 여기서 전문이 참고문헌으로 언급된 Goodman과 Gilma의 The Pharmacological Basis of Therapeutics," Tenth Edition, A. Gilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173 (2001)에서 다루어지고 있다.

결정형 라세믹 일라프라졸의 흡수는 투여했을 때의 환자의 음식섭취에 따라서 변할 수 있다. 흡수율은 섭취한 음식의 종류, 특히 식사에 포함된 지방의 고농도 여부에 의존한다. 이들 요소 및 당 분야의 알려진 다른 기술들이 프로톤 펌프 저해제의 흡수에 영향을 미칠 수 있으며, 결론적으로 용매화 라세믹 일라프라졸 결정형의 위산 분비 저해 효과에 영향을 끼칠 수 있다. 용매화 라세믹 일라프라졸의 결정형을 음식을 제공했거나 고지방 식사를 제공하기 5분 전에 투여했을 때에는 절식 상태에 투여했을 때와 비교하여 흡수가 지연되거나 생체이용도가 증가하는 것으로 관찰되었다. 용매화 라세믹 일라프라졸 결정형을 고지방 식사를 제공하기 1시간 전에 투여하면 절식 상태에 투여했을 때와 유사한 결과가 나타났다. 이 결과는 다른 정제 형태의 프로톤 펌프 저해제들에 대한 유사 시험과 일치한다.

본 발명의 약학 조성물은 라세믹 일라프라졸 수화물 결정형 K형을 담고 있는 어떤 제약 형태도 포함된다. 예를 들어서 약학 조성물은 정제, 캡슐, 액체 현탁액, 주사용, 국소용, 경피형태 등이다. 적절한 제형(지연방출, 서방형/지속방출형을 포함하여 조절 방출 제형)에 대한 포괄적인 설명은 본원에서 그것의 전문이 참고문헌으로 인용된 미합중국 특허 출원 2006/013868호에서 확인할 수 있다. 주사형과 액체 현탁액에 대해서는, 이 조성물에 용매화 라세믹 일라프라졸 결정형 형태가 존재하도록 제조되어야 한다.

약학 조성물의 형태에 따라서 약제학적으로 허용되는 담체는 당 분야에서 알려진 기존의 담체 중 하나 또는 담체 복합제에서 선택될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 선택은 약물의 제형이나 투여에 이용되는 방법에 따라서 선택될 수 있다. 본 발명을 위한 약학 조성물에서 하나는 본 발명의 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형이고, 담체는 본 발명의 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형의 유지에 선택된 것이다. 다른 말로 담체는 본 발명의 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형을 실제로 변형시켜서는 안되며 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형과 화합하지 않아서 원하지 않는 생물학적 효과 또는 다른 약학 조성물의 성분과 해로운 형태로 상호작용을 일으키지 않아야 한다.

본 발명의 약학 조성물은 가능하면 쉽게 투여하고 균일하게 투여량이 동일한 단위용량 형태(unit dosage form)로 제조되어야 한다. "단위용량 형태"는 환자들의 치료에 적합한 약제의 물리적으로 구분되는 단위로 언급된다. 그러나 본 발명의 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형과 약학 조성물의 총 매일 투여량은 담당의사에 의하여 타당한 의학적 판정의 범위에서 결정되어야 한다.

라세믹 일라프라졸 결정형의 혈중 농도를 올리기 위하여 각각 충분한 용량의 1차 및 2차 용량을 포함하고 있는 라세믹 일라프라졸의 결정형의 1차와 2차의 형태의 조성물의 투여가 바람직할 것이다. 이러한 것을 달성하기 위하여 적절한 조성물은 본원에서 전문이 참고문헌으로 인용되고 있는 PCT 공개번호 WO 2006/009602에서 나타내고 있다.

본 발명의 라세믹 일라프라졸 수화물 결정형 K형은 그 제법에서 쉽게 유지되기 때문에 본 발명에서 언급된 약학 조성물은 고형 투여형태 쪽이 좋다. 고형 투여형에는 캡슐, 정제, 환제, 분말, 입자들을 포함하여 경구 투여형이 특히 권장된다. 이런 고형 투여형에서 활성 성분은 적어도 하나 이상의 불활성, 약학적으로 허용되는 담체(약학적으로 허용되는 첨가물로도 알려짐)와 혼합되어야 한다. 동 분야에서 알려진 하나 이상의 약학적 담체/첨가물은 a)예를 들어 전분, 유당, 유당 일수화물, 자당, 포도당, 만니톨, 구연산 나트륨, 인산 제이칼슘, 규산과 같은 충전제 또는 중량제, b)예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 알진산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리딘, 자당, 아카시아와 같은 결합제, c)글리세롤과 같은 습윤제, d)한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알진산, 특정 규산염, 전분 글리콜산 나트륨, 탄산 나트륨과 같은 붕해제, e)파라핀과 같은 용해 완화제, f)4가 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g)예를 들어 세틸알콜과 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h)카올린과 벤토나이트 점토와 같은 흡착제, i)탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 수산화 마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 황산 라우일 나트륨과 같은 윤활제, j)콜로이드성 이산화규소와 같은 유동화제 등이다. 고형 투여형에는 완충제도 포함되게 된다. 여기에는 선택적으로 불투명화제가 포함되며, 또한 활성성분만이 유리되거나, 위장관의 특정 부위에서 우선적으로 또는 지연형태의 조성물도 될 수 있다. 본 특허에서 참조문헌으로 인용된 Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)에서 약리활성물질(API)의 서방형을 제공하기 위하여 고안된 제형과 코팅을 포함하여 제약제제 분야의 잘 알려진 장용코팅과 다른 코팅을 포함하는 코팅과 쉘(shell)의 제조에 대한 발명으로 구성된 약학 조성물의 고형 투여형태의 제법의 기술로 알려진 약학 조성물의 제조에 이용된다. 예를 들어서 참조문헌으로 인용된 미국 특허공보 6,605,303호에서는 프로톤 펌프 저해제인 오메프라졸의 경구 서방형 제제를 기술하고 있다. 따라서 고형 투여형은 서방형 또는 지연 방출형 제제이다. 극단적인 지연 방출형 제제는 미합중국 특허출원 일련번호 11/966,868호의 실시예 8에서 기술하고 있다.

본 발명의 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형은 앞에서 언급된 하나 이상의 담체와 함께 고형 마이크로캡슐화할 수 있다. 본 발명의 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형의 마이크로캡슐화형은 유당이나 고분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 담체와 함께 연질 젤라틴 캡슐이나 경질 젤라틴 캡슐에 이용할 수 있다.

본 발명은 앞에서 언급한 GI 질환의 치료법을 제공한다. 본 발명에 따른 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형과 이를 포함하는 약학 조성물은 치료효과를 위하여 어떤 양만큼, 어떤 형태의 조성물로든, 어떤 경로를 이용해서도 투여될 수 있다. 동 분야의 숙련된 기술자에 의해서 요구되는 용량이 약학적으로 적절한 담체와 제형화된 후에, 본 발명의 약학 조성물은 사람이나 다른 동물들에게 경구, 직장, 비경구적, 정맥내, 뇌조내(intracisternally), 질내, 복강내, 국소(분말, 연고, 점액으로), 협측(bucally), 경구 또는 비강 스프레이 또는 이와 유사한 증상의 위치와 정동에 따라서 치료될 수 있다. 앞서 언급된 경로 중 하나로 본 발명의 약학 조성물의 투여 시에 약학 조성물은 라세믹 일라프라졸 수화물 K형을 포함해야 한다. 경구투여에 이용되는 정제나 캅셀제를 우선적으로 선호된다.

특정 실시예에서 본 발명의 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형은 원하는 치료효과를 얻기 위해서는 체중 당 매일, 1일 이상 약 0.001 mg/kg에서 약 50 mg/kg, 약 0.01 mg/kg부터 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg부터 약 10 mg/kg이 투여되어야 한다. 또한 대상에 따라서는 0.001mg 이하나 50mg/kg 이상(예를 들어 50-100mg/kg)의 투여량도 인정한다. 지연방출 제형에서는 투여량은 약 5mg에서 약 80mg의 범위이며 좋게는 약 10mg에서 약 50mg의 일라프라졸 더욱 좋게는 20mg에서 40mg의 범위이다.

도 1. 결정형 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 반용매화물(C형)의 XRPD 패턴

도 2. 결정형 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 반용매화물(C형)의 TGA 온도기록도

도 3. 결정형 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 반용매화물(C형)의 DSC 온도기록도

도 4. 결정형 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 반용매화물(C형)의 액체상 프로톤 NMR 스펙트럼

도 5. 결정형 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 반용매화물(C형)의 IR 스펙트럼

도 6. 결정형 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 반용매화물(C형)의 RAMAN 스펙트럼

도 7. 결정형 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 반용매화물(C형)의 DVS 등온선

도 8. 결정형 THF/라세믹 일라프라졸 반용매화물(D형)의 XRPD 패턴

도 9. 결정형 THF/라세믹 일라프라졸 반용매화물(D형)의 TGA 온도기록도

도 10. 결정형 THF/라세믹 일라프라졸 반용매화물(D형)의 DSC 온도기록도

도 11. 결정형 THF/라세믹 일라프라졸 반용매화물(D형)의 액체상 프로톤 NMR 스펙트럼

도 12. 결정형 THF/라세믹 일라프라졸 반용매화물(D형)의 IR 스펙트럼

도 13. 결정형 THF/라세믹 일라프라졸 반용매화물(D형)의 RAMAN 스펙트럼

도 14. 결정형 THF/라세믹 일라프라졸 반용매화물(D형)의 DVS 등온선

도 15. 결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물(G형)의 XRPD 패턴

도 16. 결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물(G형)의 DSC 온도기록도

도 17. 결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물(G형)의 CD₂Cl₂에서의 액체상 프로톤 NMR 스펙트럼

*도 18. 결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물(G형)의 DMSO-d₂에서의 액체상 프로톤 NMR 스펙트럼

도 19. 결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물(G형)의 DVS 등온선

도 20. 결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물(G형)과 일라프라졸 비용매화물(I형)의 초기 XRPD 비교

도 21. 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물(K형)의 XRPD 패턴

실시예

실시예 1은 일라프라졸 A형의 제조를 기술하였다. 실시예 2-4는 본 발명의 C, D, G, K의 4가지 결정형 일라프라졸 용매화의 제조와 특성을 기술하고 있다. 이들 고체상 형태들은 다양한 기술로 특징을 이루고 있다.

시차주사 열량분석(DSC): 분석은 시차주사 열량분석기 2920, TA기기로 실행했다. 기기는 표준품으로 인듐을 사용하여 조정하였다. 샘플은 알루미늄 DSC팬에 놓고, 무게는 정확하게 기록했다. 샘플셀은 25 ℃로 평형을 유지하고 질소하에서 최종온도가 350 ℃에 이를 때까지 분당 10 ℃ 속도로 가열했다. 승온 속도의 기준과 팬의 형태는 각 온도기록도 위의 설명부분을 확인한다. 주름이 없는(NC)팬 형태를 사용했다.

동적증기흡착/탈착장비(DVS): 자료들은 VTI SGA-100 수분 측정 시스템으로 수집했다. 흡착등온선에 대해 상대습도 10 %증가에 따른 상대습도 5 ~ 95 %의 흡착 범위와 상대습도 95 ~ 5 %의 탈착범위가 분석에 사용되었다. 샘플들은 분석에 앞서 건조되지 않았다. 분석시 사용한 평형상태의 기준은 5분 동안 무게 변화가 0.0100 % 보다 작아야 하는데, 만약 이 무게 기준에 부합하지 않으면 최대 3시간 까지의 평형상태 도달시간을 가졌다. 데이터는 표본의 초기 습기 함유량에 대해서는 보정되지 않았다.

IR 분광기의 사용: 적외선 스펙트럼은 Ever-Glo 중/원 적외선 공급원, 확장된 범위 브롬화 칼륨(KBr) 광성 세분기, 그리고 중수소화된 트리글리신 설페이트(DTGS) 검출기가 장착된 Magna-IR 860^® Fourier 변환 적외선(FT-IR)분광 광도계(Thermo Nicolet)로 얻었다. 감쇠된 총 반사율 부속품(Thunderdome^TM, Thermo Spectra-Tech)과 게르마늄(Ge) 수정체가 자료 취득에 사용 되었다. 스펙트럼은 4 cm^-1 스펙트럼의 분해능으로 모아진 256 공동-부가의 스캔을 나타낸다. 배경자료세트는 깨끗한 Ge 수정체로 얻었다. Log1/R(R=반사율)분광은 서로 대립된 두 데이터 세트의 비율을 채택하여 얻은 것이다. 파장조절은 폴리스티렌을 사용하여 수행하였다.

NMR 분석: 샘플들은 실시예에 표기된 용매중 5-50 mg 용액으로 NMR 분광기의 사용을 위해 조제 되었다. 스펙트럼은 INOVA-400 분광계로 얻어졌다. 스펙트럼은 표 1에 있는 획득 매개변수로 얻어졌다.

¹H NMR 획득 매개변수

용매: CD₂Cl₂, DMSO-_d6 온도: 상 온 회전속도: 20 Hz 펄스순서: s2pul 이완대기시간: 5초 파동너비: 7.0 ~ 8.4 × 10^-6초 스펙트럼의 너비: 6400 ~ 7000 Hz 스 캔: 40 획득점: 32,000 ~ 35,000 데이터 처리: 선 넓힘: 0.2 Hz

열질량 측정법(TG): 분석은 TA기기 2950 열질량 측정 분석기로 실행했다. 조정 표준품은 니켈과 Alumel^TM이다. 각 샘플은 알루미늄 샘플팬에 놓고, TG로에 삽입한다. 샘플들은 상온부터 직접 시작되며 그 다음 최종온도가 350 ℃에 이를 때까지 분당 10 ℃의 승온속도로 질소 기류하에 가열한다.

라만 분광기의 사용: FT-라만 스펙트럼은 FT-라만 960 분광계(Thermo Nicolet)로 얻었다. 이 분광계는 여기파장 1064 nm를 사용한다. 대략 0.5W의 Nd:YVO4레이저 파워가 샘플을 비추는데 사용됐다. 라만 스펙트럼은 인듐갈륨비소(InGaAs) 검출기로 측정됐다. 샘플들은 모세관에 놓아져서 분석을 위해 준비된다. 총 256 샘플 스캔은 Happ-Genzel apodization을 사용하여 4 cm^-1 스펙트럼 분해능으로 3600 ~ 100 cm^-1에서 수집되었다. 파장 조정은 설퍼와 시클로헥산을 사용하여 수행되었다.

X-선 분말 회절분석(XRPD): XRPD 패턴은 2θ 범위가 120^o인 굽은 위치-민감성 검출기가 장착된, Inel XRG-3000 회절기를 사용하여 얻었다. 실시간 테이터는 분해능 0.03^o2θ에 대략 4^o2θ에서 시작되는 CuKα 방사선을 사용하여 수집 되었다. 관 전압과 전류량은 각각 40kV, 30 mA로 되어 있다. 샘플들은 5분 또는 15분간 작동 된다. 패턴은 직접 패턴비교를 용이하게 하기 위해 2.5 ~ 40^o2θ까지 보여주었다. 샘플들은 얇은-벽으로 된 유리 모세관 안에 채워져서 분석을 위해 준비된다. 각 모세관은 테이터를 획득하는 동안 모세관의 회전을 가능케 하기 위한 모터가 장착된 각도계선단 위에 올려 놓는다. 기기조정은 규소 표준품을 사용하여 매일 수행한다.

XRPD 피크 선별 방법: 특정 XRPD파일들은 파일 Monkey 버전3.0.4를 사용하여 Shimadzu 비가공파일로 변환된 Inel 기기로부터 발생된다. Shimadzu 비가공파일은 자동으로 피크위치를 찾는 Shimadzu XRD-6000 버전 4.1 소프트웨어에 의해 처리된다. "피크위치"는 피크강도 도표의 최고 강도를 의미한다. 피크 선택에 사용되는 매개변수는 데이터의 각 매개변수 세트로 나타내어졌다. 다음의 과정들은 Shimadzu XRD-6000 "기초과정" 버전 2.6 알고리즘으로 사용된다. 1) 평활화는 모든 패턴에 적용된다. 2) 배경은 피크의 강도와 관계된 네트(net)를 찾기 위해 빠진다. 3) CuK알파2(1.5444Å 파장)피크는 모든 패턴에 대해 CuK알파1(1.5406 Å)피크강도의 50 %에 패턴으로부터 빠진다.

각 형태에 대해 XRPD 피크가 기재된 각표는 위에서 설명된 피크 선별 방법에 의해 선택된 피크를 나타낸다. 피크위치들은 도2θ ± 0.2^o2θ로 기록 되었다. I/I^o는 관계강도이다. 각 형태에 대한 피크가 기재된 아래의 표들은 회절 기록도에 시각적으로 존재하는 피크들을 나타냈다. 단지 I/I^o가 3보다 큰 피크들로 기재 되었다. 굵은 선의 피크위치는 각 결정형 형태에 대한 특징 피크세트를 표시한다. 그림자가 있는 기재사항은 관계강도가 10보다 크거나 같은 특징 피크세트를 표시했다.

실시예 1: 결정형 라세믹 일라프라졸 A형의 제조

플라스크에 3 % 암모니아수/아세토니트릴(MeCN) (6.00 kg, 15.0 배)을 넣었다. 온도를 5 ℃(2 ~ 8 ℃)로 맞춘 후 일라프라졸(0.400 kg)를 넣고 1시간 동안 교반하였다. 이 슬러리를 여과하고 고체를 3 % 암모니아수/아세토니트릴 (2×0.400 kg, 2×1.00 배)로 세척하였다.

플라스크에 여과한 고체를 넣고 0.5 % 암모니아수/에탄올 (0.200 kg, 0.500 배)을 첨가한 후 증류가 안 될 때까지 20 ~ 25 ℃에서 감압 농축하였다. 0.5 % 암모니아수/에탄올 (1.00 kg, 2.50 배)을 플라스크에 넣고, 메틸렌 클로라이드 (2.40 kg, 6.00 배)을 첨가한다. 용액을 부피가 약 1.0 L(2.50 부피비)정도 될 때까지 20 ~ 25 ℃에서 감압 농축하였다. 0.5 % 암모니아수/에탄올 (1.20 kg, 3.00 배)을 넣고 용액의 부피가 약 1.2 L(3.00 부피비)정도 될 때까지 최고 20 ~ 25 ℃에서 감압 농축하였다. 0.5 % 암모니아수/에탄올 (0.200 kg, 0.500 배)을 첨가하고 온도를 약 5 ℃(2 ~ 8 ℃)로 낮춘 후 45분 동안 교반하였다. 이 슬러리를 여과하고 0.5 % 암모니아수/에탄올 (0.200 kg, 0.500 배), 에탄올 (0.200 kg, 0.500 배), MTBE (2×0.200 kg, 2 x 0.500 배)으로 세척하였다. 여과한 고체를 2시간 동안 건조하고 53 ℃이하에서 92시간 동안 감압 건조한다. 결정형 라세믹 일라프라졸 A형, 수율: 0.338 kg (85%). 입자크기: 206

실시예 2: 결정형 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 반용매화물 C형의 제조 및 특성

1,4-디옥산 7 mL와 트리에칠아민(TEA, 용액상에서 일라프라졸을 안정화 하는데 사용) 10 ㎕ 용액에 라세믹 일라프라졸 A형 고체를 과량 넣고 대략 3분 동안 초음파 분쇄 처리하여 포화시킨다. 0.2 마이크로 나일론 여과를 통하여 슬러리를 여과하고 여액을 유리 바이알에 취한다. 바이알 뚜껑을 닫고 냉장고에 넣는다. 대략 6일 후, 가라앉힌 흰색 고체를 실온 건조하여 C형을 얻었다.

용매화물 일라프라졸 C형의 XRPD 패턴은 Inel XRG-3000 회절계를 사용하여 얻었다. 데이터 처리조건은 표 2에 나타냈다. 도1은 결정형 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 반용매화물 C형에 대한 XRPD 패턴을 보여주고 있다. 표 3은 XRPD 패턴을 확인시켜주는 피크를 나타내고 있다.

C형에 대한 XRPD 데이터 처리조건

평활화 평활점 B.G. 감법 샘플링 정도 반복 횟수 Ka1-a2 분리 Ka1 a2 비율 피크 탐색 미분점 FWHM 한계 강도 한계 FWHM 비율(n-1)/n 시스템 오류 조정: 정확한 피크 조정:

[자동] = 47 [자동] = 57 = 30 [매뉴얼] = 50.0(%) [자동] = 31 = 0.050(deg) = 30(par mil) = 2 [NO] [NO]

C형에 대한 XRPD 피크 위치

위치(^o2θ±0.2^o2θ)	I/I_o
7.2	34
8.3	10
10.3	4
11.7	8
13.3	23
14.5	42
15.7	13
16.5	30
17.6	12
18.9	12
19.5	39
20.1	48
21.3	100
22.2	56
22.8	32
23.6	17
24.1	12
25.4	13
26.3	10
27.2	45
28.1	33
29.3	19
29.9	12
31.0	5
32.7	6
33.4	8
34.5	5

도 2는 결정형 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 반용매화물 C형의 TG 온도 기록도이다. 100 ℃에 이르러 샘플의 무게 감소가 12.8 %로 나타났다.

도 3은 결정형 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 반용매화물 C형의 DSC 온도 기록도이다. 흡열 개시는 94 ℃이다(최고 111 ℃).

도 4는 결정형 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 반용매화물 C형에 대한 CD₂Cl₂에서 용액상 프로톤 NMR 스펙트럼이다. 대략 3.65 ppm의 피크는 1,4-디옥산에 해당되며, 1,4-디옥산 0.5몰 까지에 상응하는 적분값을 나타냈다. 따라서 용액상 프로톤 NMR에서 C형의 일라프라졸과 1,4-디옥산에 대한 몰비는 대략 1:0.5임을 보여주고 있다. 그런 까닭에, C형은 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 반용매화물 결정형으로 생각한다. 도 4에서 보여주고 있는 프로톤 NMR 스펙트럼의 피크들은 표 4에 나타냈다. 5.32 ppm 근처 피크들은 일라프라졸이 아니고 중수소화된 용매의 잔여 프로톤이다. 1.0과 2.5 ppm 근처 피크들은 일라프라졸이 아니고 용액에서 일라프라졸을 안정화 시키는데 사용된 트리에칠아민(TEA)에 기인한 것이다.

1,4-디옥산 일라프라졸 반용매화물 C형에 대한 용액상 ¹H NMR 피크

PPM
8.3
7.7
7.6
7.4
7.1
6.8
6.3
4.8
4.6
3.9
3.6
2.2

도 5는 결정형 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 반용매화물 C형의 IR 스펙트럼이다. 표 5는 IR 스펙트럼 흡광 피크를 나타낸다.

용매화물 일라프라졸 C형의 IR 스펙트럼 피크

위치:	706.8	강도:	0.0051
위치:	729.4	강도:	0.0635
위치:	782.1	강도:	0.0043
위치:	817.4	강도:	0.0357
위치:	828.3	강도:	0.0152
위치:	851.8	강도:	0.0133
위치:	869.0	강도:	0.0479
위치:	886.8	강도:	0.0178
위치:	903.7	강도:	0.0097
위치:	956.2	강도:	0.0064
위치:	969.7	강도:	0.0142
위치:	1023.8	강도:	0.0969
위치:	1047.9	강도:	0.0085
위치:	1069.3	강도:	0.0182
위치:	1080.1	강도:	0.0216
위치:	1098.2	강도:	0.0211
위치:	1117.0	강도:	0.0435
위치:	1132.3	강도:	0.0096
위치:	1155.8	강도:	0.0063
위치:	1170.7	강도:	0.0038
위치:	1223.0	강도:	0.0120
위치:	1251.7	강도:	0.0238
위치:	1262.7	강도:	0.0181
위치:	1273.4	강도:	0.0138
위치:	1302.1	강도:	0.0324
위치:	1342.9	강도:	0.0066
위치:	1361.2	강도:	0.0093
위치:	1382.4	강도:	0.0066
위치:	1391.2	강도:	0.0080
위치:	1407.2	강도:	0.0158
위치:	1437.1	강도:	0.0141
위치:	1450.8	강도:	0.0091
위치:	1460.4	강도:	0.0087
위치:	1479.7	강도:	0.0176
위치:	1518.1	강도:	0.0147
위치:	1582.0	강도:	0.0224
위치:	1626.5	강도:	0.0107
위치:	1696.1	강도:	0.0019
위치:	2575.8	강도:	0.0024
위치:	2803.0	강도:	0.0040
위치:	2851.9	강도:	0.0067
위치:	2883.6	강도:	0.0056
위치:	2911.0	강도:	0.0057
위치:	2965.0	강도:	0.0070
위치:	2985.2	강도:	0.0069
위치:	3052.8	강도:	0.0081
위치:	3081.5	강도:	0.0081

도 6은 결정형 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 반용매화물 C형의 RAMAN 스펙트럼이다. 표 6은 Raman 스펙트럼 흡광 피크를 나타낸다.

용매화물 일라프라졸 C형의 Raman 스펙트럼 피크

위치:	416.7	강도:	14.205
위치:	443.0	강도:	17.849
위치:	466.9	강도:	6.773
위치:	486.9	강도:	8.740
위치:	498.4	강도:	12.577
위치:	507.3	강도:	16.005
위치:	531.9	강도:	11.313
위치:	543.4	강도:	7.302
위치:	574.0	강도:	9.796
위치:	607.0	강도:	92.240
위치:	640.3	강도:	3.518
위치:	665.0	강도:	7.185
위치:	690.9	강도:	36.389
위치:	707.7	강도:	95.182
위치:	717.7	강도:	101.517
위치:	758.6	강도:	4.166
위치:	782.9	강도:	48.570
위치:	821.0	강도:	47.913
위치:	831.9	강도:	68.359
위치:	852.5	강도:	11.437
위치:	873.2	강도:	11.618
위치:	892.4	강도:	16.041
위치:	904.3	강도:	18.712
위치:	955.0	강도:	26.683
위치:	967.5	강도:	92.863
위치:	1019.2	강도:	81.462
위치:	1070.3	강도:	20.919
위치:	1080.5	강도:	12.424
위치:	1099.0	강도:	27.385
위치:	1113.0	강도:	21.472
위치:	1134.0	강도:	73.551
위치:	1179.6	강도:	90.482
위치:	1202.9	강도:	34.082
위치:	1224.9	강도:	46.371
위치:	1252.5	강도:	58.963
위치:	1263.1	강도:	57.765
위치:	1274.8	강도:	203.385
위치:	1306.0	강도:	169.771
위치:	1343.5	강도:	387.824
위치:	1391.0	강도:	73.318
위치:	1410.1	강도:	54.936
위치:	1437.8	강도:	117.225
위치:	1469.7	강도:	79.147
위치:	1484.9	강도:	51.522
위치:	1514.5	강도:	123.228
위치:	1577.9	강도:	57.554
위치:	1591.7	강도:	65.022
위치:	1628.0	강도:	142.296
위치:	2520.5	강도:	1.451
위치:	2663.9	강도:	4.214
위치:	2717.9	강도:	11.387
위치:	2745.6	강도:	7.485
위치:	2773.2	강도:	7.385
위치:	2852.2	강도:	70.064
위치:	2867.9	강도:	39.738
위치:	2882.9	강도:	35.868
위치:	2894.0	강도:	36.531
위치:	2936.2	강도:	79.432
위치:	2966.1	강도:	108.294
위치:	2984.8	강도:	65.967
위치:	3017.1	강도:	38.215
위치:	3068.2	강도:	70.018
위치:	3105.1	강도:	45.900
위치:	3122.3	강도:	25.130
위치:	3140.0	강도:	63.509

도 7은 결정형 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 반용매화물 C형의 DVS 등온선이다. DVS 등온선은 상대습도 5 %에서 대략 1.2 %의 무게감소를, 상대습도 5에서 95 %까지는 대략 1.1 %, 95에서 5 %까지는 대략 4.1 %의 무게감소를 나타내고 있다.

실시예 3: 결정형 THF/라세믹 일라프라졸 반용매화물 D형의 제조 및 특성

THF 6 mL와 트리에칠아민(TEA) 10 ㎕ 용액에 라세믹 일라프라졸 A형 고체를 과량 넣고 대략 3분 동안 초음파 분쇄 처리하여 포화시킨다. 0.2 마이크로 나일론 여과를 통하여 슬러리를 여과하고 여액을 유리 바이알에 취한다. 바이알 뚜껑을 닫고 냉장고에 넣는다. 대략 1일 후, 맑은 용액을 냉동고로 옮긴다. 3일 후 고체가 나타난다. 수율을 높이기 위하여 대략 3시간 샘플을 드라이 아이스에 놓는다. 진공 여과하여 흰색 고체 D형을 얻었다.

용매화물 일라프라졸 D형의 XRPD 패턴은 Inel XRG-3000 회절계를 사용하여 얻었다. 측정조건은 표 7에 나타냈다. 도 8은 결정형 THF/라세믹 일라프라졸 반용매화물 D형에 대한 XRPD 패턴을 보여주고 있다. 표 8은 XRPD 패턴을 확인시켜주는 피크를 나타내고 있다.

D형에 대한 XRPD 처리조건

[자동] = 21 [자동] = 23 = 30 [매뉴얼] = 50.0(%) [자동] = 17 = 0.050(deg) = 30(par mil) = 2 [NO] [NO]

D형에 대한 XRPD 피크 위치

위치(^o2θ±0.2^o2θ)	I/I_o
3.3	4
4.3	3
6.2	3
7.1	88
8.2	31
8.7	3
11.1	3
11.5	18
13.1	4
13.4	31
14.0	16
14.3	44
14.8	8
15.6	13
16.4	25
17.0	5
17.3	4
18.6	13
19.5	42
20.1	34
20.5	8
21.4	100
22.3	43
22.8	27
23.2	33
24.1	4
27.1	18
27.3	28
27.9	19
28.2	13
29.1	12
29.5	6
30.8	3
32.6	6
33.0	4
33.4	4
34.2	4
34.4	3
36.3	4

도 9는 결정형 THF/라세믹 일라프라졸 반용매화물 D형의 TG 온도 기록도이다. 100 ℃에 이르러 샘플의 무게 감소가 9.8 %로 나타났다.

도 10은 결정형 THF/라세믹 일라프라졸 반용매화물 D형의 DSC 온도 기록도이다. 흡열 개시는 87 ℃이다(최고 96 ℃).

도 11은 결정형 THF/라세믹 일라프라졸 반용매화물 D형의 용액상 프로톤 NMR 스펙트럼이며, 일라프라졸과 THF의 비율은 대략 1:0.5임을 보여주고 있다. 대략 1.8 ppm, 3.7 ppm 피크들은 THF에 해당되며, THF 0.5몰까지에 상응하는 적분값이다. 프로톤 NMR 스펙트럼 피크들은 표 9에 나타냈다. 5.32 ppm 근처 피크들은 일라프라졸이 아니고 중수소화된 용매의 잔여 프로톤이다. 1.0과 2.5 ppm 근처 피크들은 일라프라졸이 아니고 용액에서 일라프라졸을 안정화 시키는데 사용된 TEA에 기인한 것이다.

D형에 대한 ¹H NMR 피크

PPM
8.3
7.7
7.6
7.4
7.1
6.7
6.3
4.8
4.7
3.8
3.7
2.2
1.8

도 12는 결정형 THF/라세믹 일라프라졸 반용매화물 D형의 IR 스펙트럼이다. 표 10은 IR 스펙트럼 흡광 피크를 나타낸다.

D형의 IR 스펙트럼 피크

위치:	705.9	강도:	0.0109
위치:	726.9	강도:	0.0791
위치:	757.8	강도:	0.0046
위치:	781.9	강도:	0.0095
위치:	815.7	강도:	0.0532
위치:	828.3	강도:	0.0252
위치:	851.5	강도:	0.0241
위치:	869.1	강도:	0.0227
위치:	890.6	강도:	0.0207
위치:	902.1	강도:	0.0253
위치:	954.7	강도:	0.0123
위치:	969.6	강도:	0.0225
위치:	1026.0	강도:	0.134
위치:	1056.3	강도:	0.0326
위치:	1068.1	강도:	0.0340
위치:	1098.9	강도:	0.0247
위치:	1117.5	강도:	0.0213
위치:	1134.2	강도:	0.0127
위치:	1155.4	강도:	0.0097
위치:	1170.3	강도:	0.0073
위치:	1221.6	강도:	0.0175
위치:	1252.1	강도:	0.0217
위치:	1262.4	강도:	0.0300
위치:	1273.1	강도:	0.0244
위치:	1301.2	강도:	0.0474
위치:	1342.4	강도:	0.0112
위치:	1360.2	강도:	0.0126
위치:	1381.8	강도:	0.0098
위치:	1406.8	강도:	0.0219
위치:	1437.9	강도:	0.0205
위치:	1480.2	강도:	0.0284
위치:	1517.9	강도:	0.0270
위치:	1581.4	강도:	0.0338
위치:	1626.4	강도:	0.0162
위치:	2578.1	강도:	0.0034
위치:	2803.2	강도:	0.0060
위치:	2852.8	강도:	0.0080
위치:	2872.3	강도:	0.0081
위치:	2976.6	강도:	0.0117
위치:	3014.1	강도:	0.0109
위치:	3062.0	강도:	0.0122
위치:	3081.0	강도:	0.0127

도13은 결정형 THF/라세믹 일라프라졸 반용매화물 D형의 RAMAN 스펙트럼이다. 표 11은 RAMAN 스펙트럼 흡광 피크를 나타낸다.

D형의 라만 스펙트럼 피크

위치:	100.2	강도:	1.737
위치:	122.2	강도:	1.095
위치:	173.2	강도:	0.756
위치:	244.7	강도:	0.385
위치:	288.6	강도:	0.534
위치:	502.7	강도:	0.517
위치:	605.6	강도:	1.312
위치:	706.5	강도:	1.207
위치:	716.8	강도:	1.109
위치:	781.2	강도:	0.483
위치:	818.0	강도:	0.571
위치:	908.4	강도:	0.578
위치:	954.0	강도:	0.496
위치:	967.1	강도:	1.118
위치:	1017.8	강도:	1.075
위치:	1028.1	강도:	0.815
위치:	1072.2	강도:	0.465
위치:	1134.9	강도:	1.173
위치:	1178.8	강도:	1.425
위치:	1225.8	강도:	0.601
위치:	1253.3	강도:	0.765
위치:	1275.0	강도:	3.032
위치:	1306.0	강도:	2.499
위치:	1343.4	강도:	7.169
위치:	1391.2	강도:	0.701
위치:	1409.8	강도:	0.818
위치:	1436.6	강도:	1.821
위치:	1468.9	강도:	1.309
위치:	1515.2	강도:	2.686
위치:	1579.7	강도:	1.068
위치:	1591.1	강도:	1.362
위치:	1630.2	강도:	3.040
위치:	2873.7	강도:	0.990
위치:	2936.6	강도:	2.167
위치:	2960.7	강도:	1.503
위치:	2984.1	강도:	1.665
위치:	3069.9	강도:	1.662
위치:	3103.1	강도:	1.073
위치:	3140.6	강도:	1.154

도 14는 결정형 THF/라세믹 일라프라졸 반용매화물 D형에 대한 DVS 등온선이다. DVS 등온선은 상대습도 5 %에서 대략 0.6 % 무게감소를, 상대습도 5에서 95 %까지는 대략 0.6 % 무게증가를 보여주며, 95에서 5 %까지는 대략 1.2 %의 무게감소를 나타내고 있다.

실시예 4: 결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물 G형의 제조 및 특성

메탄올 3 mL와 트리에칠아민 10 ㎕ 용액에 일라프라졸 A형 고체를 과량 넣고 대략 3분 동안 초음파 분쇄 처리하여 포화시킨다. 0.2 마이크로 나일론 여과를 통하여 슬러리를 여과하고 여액을 유리 바이알에 취한다. 바이알 뚜껑을 닫고 냉동고에 넣는다. 대략 2일 후, 진공여과를 하여 흰색고체 G형을 얻었다.

결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물 G형의 XRPD 패턴은 Inel XRG-3000 회절계를 사용하여 얻었다. 측정조건은 표 12에 나타냈다. 도 15는 결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물 G형에 대한 XRPD 패턴을 보여주고 있다. 표 13은 XRPD 패턴을 확인시켜주는 피크를 나타내고 있다.

G형에 대한 XRPD 처리조건

평활화 평활점 B.G. 감법 샘플링 정동 반복 횟수 Ka1-a2 분리 Ka1 a2 비율 피크 탐색 미분점 FWHM 함계 강도 한계 FWHM 비율(n-1)/n 시스템 오류 조정: 정확한 피크 조정:

[자동] = 9 [자동] = 11 = 30 [매뉴얼] = 50.0(%) [자동] = 11 = 0.050(deg) = 30(par mil) = 2 [NO] [NO]

G형의 XRPD 피크 위치

위치(^o2θ±0.2^o2θ)	I/I_o
4.9	7
6.2	100
9.4	3
12.5	54
13.6	3
14.8	32
15.1	3
16.6	14
17.2	3
17.4	33
18.2	21
19.8	3
21.2	5
21.6	6
21.9	4
22.3	45
23.0	12
24.3	11
24.5	8
24.9	38
25.4	9
26.0	11
27.3	4
27.4	3
27.9	10
29.9	7
31.5	3
34.4	5
35.2	3

도 16은 결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물 G형의 DSC 온도 기록도이다. DSC 온도 기록도에서 보면 약 62 ℃에서 완곡한 흡열과 114 ℃(최고 133 ℃)에서 두번째 흡열 개시가 발생한다. 첫번째 흡열은 탈용매화(메탄올의 손실) 때문이고, 두번째 흡열/발열은 탈용매화 물질의 융해/분해에 기인하는 것 같다.

도 17은 결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물 G형에 대한 CD₂Cl₂에서 용액상 프로톤 NMR 스펙트럼이다. 대략 3.4 ppm의 피크는 메탄올에 해당되며, 메탄올 0.3몰까지에 상응하는 적분값을 나타냈다. 메탄올의 -OH기에 대한 피크는 대략 1.0 ppm에 나타나는 TEA 피크에 숨겨져 있다. 따라서 도 17 스펙트럼에서는 G형에 일라프라졸과 메탄올에 대한 비율은 대략 1:0.3임을 보여주고 있다. 프로톤 NMR 스펙트럼 피크들은 표 14에 나타냈다. 5.32 ppm 근처 피크들은 일라프라졸이 아니고 중수소화된 용매의 잔여 프로톤이다. 1.0과 2.5 ppm 근처 피크들은 일라프라졸이 아니고 용액에서 일라프라졸을 안정화 시키는데 사용된 TEA에 기인한 것이다.

G형에 대한 ¹H NMR 피크

PPM
8.3
7.7
7.6
7.4
7.1
6.8
6.3
5.3
4.8
4.6
3.9
3.4
2.2

도 18은 다른 용액상인 DMSO-d₆에서 결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물의 프로톤 NMR 스펙트럼이다. 이 스펙트럼에서 메탄올 피크는 대략 3.2 ppm(-CH₃)에서 관찰 되며, 메탄올 6.6 몰까지의 적분값을 보여 주고 있다.

도 17과 비교해 볼 때, 도 18의 결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물은 상당히 많은 메탄올을 함유하고 있으며, 결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물은 변동 용매화물임을 제시하고 있다.

도 19는 결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물 G형의 DVS 등온선이다. DVS 등온선은 상대습도 5 %에서 대략 4.6 % 무게감소를, 상대습도 5에서 95 %까지는 대략 3.9 % 무게증가를 보여주며, 95에서 5 %까지는 대략 3.9 %의 무게감소를 나타내고 있다.

결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물 G형으로부터 비용매화물 라세믹 일라프라졸 I형의 제조: 작은 약수저로 1 dram 유리 바이알에 G형을 옮긴다. 바이알 뚜껑없이 진공하에 상온에서 노출시킨다. 대략 하루 후에 비용매화물 라세믹 일라프라졸 I형으로서 흰색 고체 결과물이 생긴다. 도 20은 출발물 G형과 결과물 I형의 XRPD 패턴을 보여주고 있다.

실시예 5: 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형의 제조 및 특성.

작은 약수저로 1 dram 유리 바이알에 일라프라졸 G형(실시예 4 참조)를 옮긴다. 바이알을 뚜껑없이 상온, 상대습도 75 %에서 노출시킨다. 대략 하루 후에 흰색 고체 결과물이 생기며, 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형으로 확인 되었다. 수화물은 단일 수화물로 여겨진다.

결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형의 XRPD 패턴은 Inel XRG-3000 회절계를 사용하여 얻었다. 측정조건은 표 15에 나타냈다. 도 21은 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물 K형에 대한 XRPD 패턴을 보여주고 있다. 표 16은 XRPD 패턴을 확인시켜주는 피크를 나타내고 있다.

K형에 대한 XRPD 처리조건

[자동] = 9 [자동] = 11 = 30 [매뉴얼] = 50.0(%) [자동] = 9 = 0.050(deg) = 30(par mil) = 2 [NO] [NO]

K형의 XRPD 피크 위치

위치(^o2θ±0.2^o2θ)	I/I_o
5.1	4
6.5	100
9.8	3
13.0	61
14.2	5
15.4	29
15.7	5
16.8	3
17.1	18
17.7	47
18.1	9
18.6	19
20.5	7
21.3	11
22.1	5
23.0	36
23.2	4
24.1	21
24.6	9
24.7	13
24.8	15
25.3	18
26.8	5
27.0	4
27.4	9
28.0	5
30.0	3
30.1	4
31.1	6
31.9	3
33.0	4
33.3	4
34.3	3
35.6	3

Claims

분말 X선 회절 패턴에서 7.2^o2θ±0.2^o2θ, 13.3^o2θ±0.2^o2θ, 26.3^o2θ±0.2^o2θ의 피크를 갖는 특징을 갖는 결정형 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 반용매화물.
제 1항에 있어서,

시차주사 열량계에 의해 약 94 ℃의 개시(onset) 온도를 추가로 특징으로 하는 결정형 일라프라졸 용매화물.
제 1항에 있어서,

결정형 용매화물이 1,4-디옥산/라세믹 일라프라졸 반용매화물(C형)인 결정형 일라프라졸 용매화물.
분말 X선 회절 패턴에서 7.1^o2θ±0.2^o2θ, 13.4^o2θ±0.2^o2θ, 18.6^o2θ± 0.2^o2θ의 피크를 갖는 특징을 갖는 결정형 테트라하이드로퓨란/라세믹 일라프라졸 반용매화물.
제 4 항에 있어서,

시차주사 열량계에 의해 약 87 ℃의 개시 온도를 추가로 특징으로 하는 결정형 일라프라졸 용매화물.
제 4항에 있어서,

결정형 용매화물이 결정형 테트라하이드로퓨란/라세믹 일라프라졸 반용매화물(D형)인 결정형 테트라하이드로퓨란/라세믹 일라프라졸 반용매화물.
분말 X선 회절 패턴에서 6.2^o2θ±0.2^o2θ, 12.5 ^o2θ±0.2^o2θ의 피크를 갖는 특징을 갖는 결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물.
제 7항의 결정형 용매화물이 결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물(G 형)인 결정형 메탄올/라세믹 일라프라졸 용매화물.
분말 X선 회절 패턴에서 6.5^o2θ±0.2^o2θ, 18.6^o2θ±0.2^o2θ의 피크를 갖는 특징을 갖는 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물.
제 9항에 있어서,

결정형 일라프라졸 수화물이 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물(K형)인 결정형 라세믹 일라프라졸 수화물.
제 9항의 치료적으로 유효량의 결정형 일라프라졸 수화물과 약학적으로 허용되는 담체로 구성되는 위산분비 저해 약학 조성물.
제 11항에 있어서,

약학 조성물은 일라프라졸을 약 10부터 50mg을 포함하는 약학 조성물.
제 12항에 있어서,

약학 조성물은 지연 방출형인 약학 조성물.
제 9항의 치료적으로 유효량의 결정형 일라프라졸 수화물을, 그것을 필요로 하는 환자에게 복용시키는 것을 포함하는 포유동물의 위장 염증 질환을 치료하는 방법.
제 14항에 있어서,

투여되는 일라프라졸의 1일 투여량의 범위는 환자의 체중에 따라 약 0.001 부터 50 mg/kg 인 방법.