TW202411221A - 一種三嗪二酮類衍生物的晶型及製備方法 - Google Patents

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張寶磊
奚倬勛
馮君
趙苗苗
杜振興
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大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
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本揭露關於一種三嗪二酮類衍生物的晶型及製備方法。具體而言，本揭露關於(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的不同晶型及其製備方法，本揭露提供的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型具備良好的穩定性，可更好地用於臨床治療。

Description

一種三嗪二酮類衍生物的晶型及製備方法
本揭露屬於製藥領域，關於一種三嗪二酮類衍生物的晶型，具體的，關於(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型及其製備方法。
肥厚型心肌病(HCM)是一種與基因突變相關的顯性遺傳性心肌疾病。全球發病率約為0.2%，是導致35歲以下年輕人猝死的最重要原因(Tuohy,CV.et al.,Eur J Heart Fail,22,2020,228-240)。臨床上表現出來的特徵為左室壁呈不對稱性肥厚，常侵及室間隔，心室內腔變小，左心室血液充盈受阻，心室舒張期順應性下降。根據左心室流出道有無梗阻分為梗阻性及非梗阻性肥厚型心肌病。現臨床上對於肥厚型心肌病的治療多採用β-阻斷劑和鈣離子通道阻斷劑來降低心臟收縮，緩解症狀。但這些治療都是治標不治本。HCM進展到晚期只能進行心臟移植(Ramaraj,R.Cardiol Rev,16,2008,172-180)。因而找到一種針對HCM發病根源的治療方法非常迫切。
現有研究發現70%的HCM病人都是由於肌節蛋白基因突變導致的。其中5-7%的病人中發現多個位點突變。現已確定約70多個致病突變，但這 些突變大多都具有家族特異性，僅有少數幾個熱點被確定，例如MYH7 R403Q和R453C突變(Frey,N.et al.,Nat Rev Cardiol,9,2011,91-100；Sabater-Molina,M.et al.,Clin Genet,93,2018,3-14)。針對基因突變致病機率的研究發現MYH7基因突變病人約占30%。相比較於其他肌節蛋白基因，MYH7會導致疾病早發以及更嚴重的心肌肥大。肌球蛋白是肌原纖維粗肌絲的組成單位，在肌肉運動中起重要作用。其分子形狀如豆芽狀，由兩條重鏈和多條輕鏈構成。肌球蛋白頭部與肌動蛋白結合形成橫橋，使肌球蛋白的ATP酶活性大大提高，催化ATP水解反應，產生能量促使橫橋滑動，進行肌肉收縮。研究結果表明MYH7基因突變會導致肌球蛋白ATP酶活性升高，肌球蛋白super-relaxed state(SRX)比例降低，肌球蛋白和肌動蛋白間的橫橋增加，從導致心臟收縮功能異常(Green,EM.et al.,Science,351,2016,617-621；Sommese,RF.et al.,Proc Natl Acad Sci U S A,110,2013,12607-12612)。因此肌球蛋白是治療肥厚型心肌病的重要靶點。
申請號為WO2022105852的申請中提供了一系列三嗪二酮類衍生物並進行了結構表徵，其中包括(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮。另外，該申請還對(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮進行了生物學評價，結果顯示化合物對肌球蛋白ATPase酶具有很好的抑制作用。
藥用活性成分的晶型結構往往影響到藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定型的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。 因此，改善上述產物的各方面性質是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高並且具備良好物化穩定性的晶型。
本揭露提供了一種肌球蛋白抑制劑(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型及其製備方法和應用。
本揭露提供一種(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶體形式。
一些實施方案中，本揭露提供一種(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在9.2、10.9、18.6、20.1、22.0、26.9處有特徵峰；可選地，在9.2、10.9、13.3、16.9、18.6、19.2、20.1、22.0、26.9、35.6處有特徵峰；可選地，在9.2、10.9、13.3、16.9、18.6、19.2、20.1、20.6、22.0、26.9、28.0、35.6處有特徵峰。
一些實施方案中，本揭露提供一種(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在9.2、10.9、18.5、20.1、22.0、26.9處有特徵峰；可選地，在9.2、10.9、13.3、16.8、18.5、19.1、20.1、22.0、26.9、35.5處有特徵峰；可選地，在9.2、10.9、13.3、16.8、18.5、19.1、20.1、20.6、22.0、26.9、27.9、35.5處有特徵峰。
一些實施方案中，本揭露提供一種(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙 基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在11.1、15.9、18.8、20.4、22.2、26.8處有特徵峰；可選地，在6.6、9.5、11.1、15.9、18.8、20.4、21.0、22.2、26.8處有特徵峰；可選地，在6.6、9.5、11.1、13.3、14.0、15.9、18.8、19.0、19.8、20.4、21.0、22.2、26.8、28.0處有特徵峰。
一些實施方案中，本揭露提供一種(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在8.3、14.4、16.8、17.8、19.3、22.3、23.1處有特徵峰。
一些實施方案中，本揭露提供一種(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在7.8、8.7、9.7、13.5、14.0、22.9處有特徵峰；可選地，在7.8、8.7、9.7、13.5、14.0、16.7、19.6、20.2、22.9處有特徵峰；可選地，在7.8、8.7、9.7、13.5、14.0、15.5、16.7、17.5、19.6、20.2、22.9、23.9處有特徵峰。
一些實施方案中，本揭露提供一種(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.9、9.3、14.2、17.1、18.0、25.0處有特徵峰；可選地，在6.9、9.3、13.5、14.2、17.1、18.0、22.4、23.2、25.0處有特徵峰；可選地，在6.9、9.3、13.5、14.2、16.1、17.1、18.0、21.1、22.4、23.2、23.8、25.0處有特徵峰。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(I)所示化合物的晶型，其中， 所述2θ角度的誤差範圍為±0.2。
本揭露提供一種(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮A晶型的製備方法，選自如下任一方法，
方法一：
(a)將化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮與溶劑(1)混合，攪拌溶解或加熱溶解，溶劑(1)選自7%水/乙醇、四氫呋喃、10%水/異丙醇、10%水/丙酮、甲醇、乙醇、10%水/甲醇中的至少一種，
(b)析晶；
或，方法二：
(a)將化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮與溶劑(2)混合，攪拌溶解或加熱溶解，溶劑(2)選自10%水/丙酮，二氯甲烷
(b)加入溶劑(3)，析晶，溶劑(3)選自水、甲醇、乙醇中的至少一種；
或，方法三：
(a)將化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮與溶劑(4)混合，溶劑(4)選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚、甲基異丁基酮、正庚烷、環己烷、1,4-二噁烷、10%水/甲醇、7%水/乙醇中的至少一種，
(b)打漿，析晶。
本揭露提供一種(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮B晶型的製備方法，選自如下任一方法，
方法一：
(a)將化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮與溶劑(5)混合，攪拌溶解或加熱溶解，溶劑(5)選自乙醇，
(b)析晶；
或，方法二：
(a)將化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮與溶劑(6)混合，攪拌溶解或加熱溶解，溶劑(6)選自二氯甲烷，
(b)加入溶劑(7)，析晶，溶劑(7)選自乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲基異丁基酮中的至少一種。
本揭露提供一種(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮C晶型的製備方法，該方法包括：
(a)將化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮與溶劑(9)混合，攪拌溶解或加熱溶解，溶劑(9)選自二氯甲烷，
(b)加入溶劑(10)，析晶，溶劑(10)選自乙酸異丙酯。
本揭露提供一種(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮D晶型的製備方法，該方法包括：
(a)將化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮與溶劑(11)混合，溶劑(11)選自二氯甲烷，
(b)加入溶劑(12)打漿，析晶，溶劑(12)選自甲基第三丁基醚。
本揭露提供一種(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮E晶型的製備方法，該方法包括：
(a)將化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮與溶劑(13)混合，溶劑(13)選自二氯甲烷，
(b)加入溶劑(14)打漿，析晶，溶劑(14)選自正庚烷。
在某些實施方案中，本揭露所述的晶型的製備方法還包括過濾、洗滌或乾燥步驟中的一步或多步。
本揭露還提供了由前述(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型製備得到的醫藥組成物。
本揭露還提供了一種醫藥組成物，含前述(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型或其混合物，或由前述方法製備得到的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型，和視需要自藥學上可接受的賦形劑。
本揭露還提供了一種醫藥組成物的製備方法，包括將前述(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型或其混合物，或由前述方法製備得到的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型與藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
本揭露還提供了(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型或其混合物，或由前述方法製備得到的晶型或其混合物，或前述組成物，或由前述方法製備得到的組成物在製 備治療與肌球蛋白調節有關的疾病或病症的藥物中的用途。
本揭露還提供了(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型或其混合物，或由前述方法製備得到的晶型或其混合物，或前述組成物，或由前述方法製備得到的組成物在製備用於治療疾病或病症的藥物中的用途，該疾病或病症選自射血分數保留的舒張性心衰竭、缺血性心臟病、心絞痛、限制型心肌病、舒張功能障礙、肥厚型心肌病(HCM)、非梗阻性肥厚性心肌病(nHCM)、梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)、瓣膜疾病、正常射血分數心衰竭(HFpEF)、射血分數中間值心衰竭(HFmREF)、主動脈瓣狹窄、炎性心肌病、勒夫勒心內膜炎、心肌心內膜纖維化、浸潤性心肌病、血色素沉著症、法布瑞氏症、糖原貯積病、先天性心臟病、法洛四聯症、左心室肥厚、難治性心絞痛和恰加斯病；可選地，選自缺血性心臟病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、非梗阻性肥厚性心肌病(nHCM)、梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)、炎性心肌病、浸潤性心肌病、先天性心臟病和左心室肥厚；可選地，該疾病或病症為肥厚型心肌病(HCM)。
本揭露所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2θ的誤差範圍為±0.20(包括超過1位小數的數字經過四捨五入後的情況)，具體為-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本揭露所述的“結晶析出”或“析晶”包括但不限於攪拌結晶、打漿結晶、冷卻結晶和揮發結晶。
本揭露中所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變信息。
本揭露中所述的“藥學上可接受的賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑或乳化劑。
圖1為(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮無定形XRD譜圖。
圖2為(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮A晶型XRD譜圖。
圖3為(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮B晶型XRD譜圖。
圖4為(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮C晶型XRD譜圖。
圖5為(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮D晶型XRD譜圖。
圖6為(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮E晶型XRD譜圖。
藉由以下實施例和實驗例進一步詳細說明本揭露。這些實施例和實驗例僅用於說明性目的，而並不用於限制本揭露的範圍。
實驗所用儀器的測試條件：
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：正己烷/乙酸乙酯體系，B：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例中的化合物含有兩個或更多個手性中心時，這些化合物的相對立體化學是藉由NMR研究和/或X-射線衍射鑑定的。在這些情況中，使用前綴“rel”、隨後使用R/S命名法鑑定這些化合物，此時的R/S僅提供相對立體化學信息(例如反式或順式)，不表示絕對立體化學。
XRPD為X射線粉末衍射檢測：測定使用BRUKER D8型X射線衍射儀進行，具體採集信息：Cu陽極(40kV，40mA)，射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5418Å)。掃描方式：θ/2θ，掃描範圍(2θ範圍)：5~50°(或3-48°)。
DSC為差示掃描量熱：測定採用METTLER TOLEDO DSC 3+示差掃描量熱儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜(多為25-300℃)，氮氣吹掃速度50mL/min。
TGA為熱重分析：檢測採用METTLER TOLEDO TGA2型熱重分析儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜(多為25-300℃)，氮氣吹掃速度50mL/min。
DVS為動態水分吸附：檢測採用SMS DVS Advantage，在25℃，濕度變化為50%-95%-0%-95%-50%，步進為10%(最後一步為5%)(濕度具體範圍以相應圖譜為准，此處所列為大多使用方法)，判斷標準為dm/dt不大於0.002%。
實施例1.
製備(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮(參照申請號為WO2022105852的申請中實施例16的製備方法)
Figure 112118766-A0202-12-0013-1
第一步
4-異氰氧基四氫-2H-吡喃1b
15℃下，向二(三氯甲基)碳酸酯(11.9g，40.0mmol，上海泰坦科技股份有限公司)的無水二氯甲烷(30mL)中，緩慢滴加四氫-2H-吡喃-4-胺1a(10.0g，100.0mmol，上海韶遠科技股份有限公司)和N,N-二異丙基乙胺(28.4g，220.0mmol，上海泰坦科技股份有限公司)的無水二氯甲烷(120mL)溶液。室溫反應2小時。反應液減壓濃縮，得到標題產物1b粗品。粗品無需純化直接用於下一步。
第二步
6-(1H-吡唑-1-基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮1d
-10℃下，向化合物1c(10.5g，95.2mmol)和化合物1b粗品的無水N,N-二甲基乙醯胺(120mL)溶液中，緩慢滴加1,8-二偶氮雜雙螺環[5.4.0]十一-7-烯(15.2g，100.0mmol，上海韶遠科技股份有限公司)。反應在0℃下攪拌1小時。隨後，反應在0℃下，加入羰基二咪唑(23.2g，142.8mmol，上海畢得科技有限公司)和1,8- 二偶氮雜雙螺環[5.4.0]十一-7-烯(21.7g，142.8mmol，上海韶遠科技股份有限公司)。反應在60℃攪拌16小時。反應液減壓濃縮，向所得殘餘物中加入二氯甲烷，攪拌，過濾，收集濾餅，減壓乾燥，得到標題產物1d(16.6g，兩步產率：63.4%)。MS m/z(ESI)：264.1[M+1]。
第三步
(R)-N-((S)-1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺1f
將(R)-N-(2-氟-5-甲基苯甲亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺1e(6.90g，28.59mmol，採用專利申請“WO2020092208A1”說明書中第56頁中間體3B揭露的方法製備而得)溶於二氯甲烷中(100mL)，氮氣置換三次。反應冷卻到-60℃，滴加3M甲基溴化鎂的2-甲基四氫呋喃溶液(19.1mL，57.18mmol)。氮氣保護下，反應在室溫攪拌2小時。加入飽和氯化銨溶液(100mL)，分出有機相。水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm,5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到標題產物1f(5.60g，產率：76.1%)。MS m/z(ESI)：258.0[M+1]。
第四步
(S)-1-(2-氟-5-甲基苯基)乙胺鹽酸鹽1g
將化合物1f(670mg，2.60mmol)溶於乙醇中(10mL)，冷卻到0℃，滴加氯化亞碸(620mg，5.21mmol)。反應在室溫攪拌1小時。減壓濃縮，得到標題產物1g粗品(493mg，產率：99.9%)。粗品無需純化直接用於下一步。MS m/z(ESI)：153.9[M+1]。
第五步
(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮1
將化合物1d(425mg，1.61mmol)和化合物1g(297mg，1.94mmo)溶於1,4-二噁烷(10mL)，120℃反應攪拌16小時。反應液減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Boston Phlex C18 150*30mm,5μm，沖提體系：水(10mmol碳酸氫銨)、乙腈，20-95%乙腈，20分鐘梯度沖提，流速：30mL/min)，得到產物1(310mg，產率：55.1%)。MS m/z(ESI)：349.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.50(brs,1H),7.28-7.05(m,4H),5.22(m,1H),4.64(m,1H),3.90-3.86(m,2H),3.33-3.27(m,2H),2.54-2.42(m,2H),2.28(s,3H),1.45-1.39(m,5H)。
實施例2.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮無定形的製備
將實施例1中用高效液相色譜純化得到的物質進行凍乾，得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的無定形。以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖中，在3-48°範圍內無特徵峰，XRD譜圖如圖1。
實施例3.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮對肌球蛋白ATP酶活性的抑制效應
以下方法用來測定化合物對肌球蛋白ATP酶活性的抑制效應，實驗方法簡述如下：
1、實驗材料及儀器
a.心肌肌動蛋白(Cytoskeleton，AD99)
b.肌球蛋白馬達蛋白S1片段(Myosin Motor Protein S1 Fragment)(Cytoskeleton，CS-MYS03)
c.ATP(Sigma，A7699-1G)
d.UltraPureTM 1M Tris-HCl緩衝液，pH 7.5(Thermo，15567027)
e.CytoPhosTM磷酸鹽檢測生物試劑盒(Cytoskeleton，BK054)
f.氯化鎂溶液(Sigma，68475-100ML-F)
g.氯化鉀溶液(Sigma，60142-100ML-F)
h.EGTA(Sigma，E3889-100G)
i.96孔板(Corning，3697)
j.U型底96孔板(Corning，3795)
k.酶標儀(BMG，PHERAstar)
l.恆溫培養箱(上海博迅，SPX-100B-Z)
2、實驗步骤
心肌肌動蛋白1.61μM，肌球蛋白馬達蛋白S1片段0.07μM與不同濃度的小分子化合物(首濃度100μM，3倍梯度稀釋9個濃度)混合，37℃孵育1小時。再加入ATP 120μM，37℃孵育2小時。最後每孔加入CytoPhosTM磷酸鹽檢測生物試劑盒中的檢測溶液(70μL/孔)，室溫孵育10min。用酶標儀讀取650nM波長的OD值，根據標準曲線計算Pi的量，數據使用GraphPad軟件處理，根據化合物各濃度與相應的抑制率繪出抑制曲線，並計算抑制率達到50%時化合物的濃度即IC50值。
結論：(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮對肌球蛋白ATP酶的抑制活性的IC50為1.06μM，對肌球蛋白ATP酶具有很好的抑制作用。
實施例4.(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮對SD大鼠灌胃重複給藥14天的毒性代謝動力學評價
1、摘要
以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了SD大鼠灌胃給予待測化合物後不同時刻血漿和給藥溶液中的藥物原形的濃度。研究(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮在SD大鼠體內的毒性代謝動力學行為，評價其毒性代謝動力學特徵。
2、實驗方案
2.1 試驗藥品
(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮、化合物MYK-461(
Figure 112118766-A0202-12-0017-4
，WO2014205223A1的實施例1)。
2.2 實驗動物
SD大鼠24隻，雌雄各半，平均分為6組，每組4隻，每組雌雄各半，由維通利華實驗動物有限公司提供。
2.3 藥物配製
稱取一定量(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入15% PEG400和85%(10% TPGS+1% HPMC K100LV)配置成淡黃色均勻混懸溶液。
稱取一定量化合物MYK-461，加入0.5% MC配置成無色澄明溶液。
2.4 給藥
灌胃給藥，(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的給藥劑量分別為5mg/kg、15mg/kg、30mg/kg，給藥體積分別均為10mL/kg。化合物MYK-461的給藥劑量分別為0.5mg/kg、1.5mg/kg、3mg/kg，給藥體積分別均為10mL/kg。
3、操作
第1天於給藥後0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、24.0h由眼眶採血0.2mL，第7天和第14天於給藥前和給藥後0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、24.0h由眼眶採血0.2mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心1min(4℃)，1h內分離血漿，-20℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。給藥後2h進食。
測定不同濃度的藥物灌胃給藥後SD大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的SD大鼠血漿20μL，加入50μL內標溶液((S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的內標：維拉帕米100ng/mL；化合物MYK-461的內標：喜樹鹼100ng/mL)，乙腈200μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(3700轉/分鐘)，血漿樣品取上清液1μL進行LC/MS/MS分析。
4、毒性代謝動力學參數結果
Figure 112118766-A0202-12-0019-5
Figure 112118766-A0202-12-0020-6
 結論：(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮對SD大鼠灌胃重複給藥14天後在SD大鼠體內的蓄積不明顯，而化合物MYK-461在SD大鼠體內蓄積嚴重，增加了用藥風險。顯然，(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮較化合物MYK-461具有明顯的毒性代謝動力學優勢。
實施例5.化合物A晶型的製備
稱取300mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入6mL 7%水/乙醇，80℃加熱溶清，冷卻至室溫後攪拌過夜，過濾後固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為A晶型，X-射線粉末衍射數據如表2所示，X-射線粉末衍射譜圖如圖2所示。
DSC譜圖顯示：吸熱峰峰值256.71℃。TGA譜圖顯示30℃-100℃失重0.59%。
DVS檢測顯示在正常存儲條件下(即室溫、60%RH)，該樣品吸濕增重約為0.12%；在加速實驗條件(即70%RH)，吸濕增重約為0.15%；在極端條件下(即90%RH)，吸濕增重約為0.24%。且DVS檢測後複測晶型未轉變。
Figure 112118766-A0202-12-0020-7
Figure 112118766-A0202-12-0021-8
Figure 112118766-A0202-12-0022-9
實施例6.化合物A晶型的製備
將(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮加入溶劑打漿，離心後固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末衍射檢測確定結晶形式，如表3所示。
表3打漿析晶製備A晶型
Figure 112118766-A0202-12-0023-10
Figure 112118766-A0202-12-0024-11
Figure 112118766-A0202-12-0025-12
實施例7.化合物A晶型的製備
將(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮加入溶劑打漿，離心後固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末衍射檢測確定結晶形式，如表4所示。
表4打漿析晶製備A晶型
Figure 112118766-A0202-12-0025-13
Figure 112118766-A0202-12-0026-14
實施例8.化合物A晶型的製備
稱取10mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.1mL四氫呋喃攪拌溶清，揮發析晶得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為A晶型。
實施例9.化合物A晶型的製備
稱取10mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入1mL 10%水/異丙醇攪拌溶清，揮發析晶得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為A晶型。
實施例10.化合物A晶型的製備
稱取10mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入1mL 10%水/丙酮攪拌溶清，揮發析晶得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為A晶型。
實施例11.化合物A晶型的製備
稱取10mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入1mL甲醇，50℃攪拌溶清，冷卻析晶得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為A晶型。
實施例12.化合物A晶型的製備
稱取10mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入1mL乙醇，50℃攪拌溶清，冷卻析晶得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為A晶型。
實施例13.化合物A晶型的製備
稱取10mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入1mL 10%水/甲醇，50℃攪拌溶清，冷卻析晶得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為A晶型。
實施例14.化合物A晶型的製備
稱取10mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入1mL 7%水/乙醇，50℃攪拌溶清，冷卻析晶得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為A晶型。
實施例15.化合物A晶型的製備
稱取5mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.05mL二氯甲烷室溫攪拌溶清，加入0.35mL甲醇攪拌，室溫打漿3天，離心後固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為A晶型。
實施例16.化合物A晶型的製備
稱取5mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.05mL二氯甲烷室溫攪拌溶清，加入0.35mL乙醇攪拌，室溫打漿3天，離心後固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為A晶型。
實施例17.化合物A晶型的製備
稱取1g(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入30mL 10%水/丙酮，50℃攪拌溶清，加入30mL水攪拌，50℃攪拌5小時，降至25℃並攪拌過夜，過濾後固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為A晶型。
實施例18.化合物B晶型的製備
將(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮5g溶於250mL無水乙醇中，升溫至回流，固體溶清。停止加熱 並靜置，過濾並收集濾餅，乾燥得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為晶型B，X-射線粉末衍射數據如表5所示，X-射線粉末衍射譜圖如圖3所示。
DSC譜圖顯示：吸熱峰峰值256.45℃。TGA譜圖顯示：40℃-190℃化合物失重1.32%。DVS實驗數據顯示，在正常儲存條件下(即25℃，60%RH)，該樣品吸濕增重約為0.242%；在加速試驗條件(即70%RH)，吸濕增重約為0.298%；在極端條件下(90%RH)，吸濕增重約為0.418%。XRD圖譜顯示，DVS檢測前後晶型未發生改變。
表5化合物B晶型峰位置
Figure 112118766-A0202-12-0029-15
Figure 112118766-A0202-12-0030-16
實施例19.化合物B晶型的製備
稱取30mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.3mL二氯甲烷室溫攪拌溶清，加入2.1mL乙酸乙酯攪拌，室溫攪拌2天，過濾後固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為B晶型。
實施例20.化合物B晶型的製備
稱取5mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.05mL二氯甲烷室溫攪拌溶清，加入0.35mL丙酮攪拌，室溫打漿3天，離心後固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為B晶型。
實施例21.化合物B晶型的製備
稱取5mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.05mL二氯甲烷室溫攪拌溶清，加入0.35mL乙酸乙酯攪拌，室溫打漿3天，離心後固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為B晶型。
實施例22.化合物B晶型的製備
稱取5mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.05mL二氯甲烷室溫攪拌溶清，加入0.35mL乙腈攪拌，室溫打漿3天，離心後固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為B晶型。
實施例23.化合物B晶型的製備
稱取5mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.05mL二氯甲烷室溫攪拌溶清，加入0.35mL甲基異丁基酮攪拌，室溫打漿3天，離心後固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，該產物為B晶型。
實施例24.化合物C晶型的製備
稱取5mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.05mL二氯甲烷室溫攪拌溶清，加入0.35mL 乙酸異丙酯攪拌析晶，室溫打漿3天，離心後固體真空乾燥，得到標題產物。經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為C晶型，XRD譜圖如圖4，其特徵峰位置如表6所示。DSC譜圖顯示吸熱峰峰值86.45℃、255.56℃，放熱峰峰值194.44℃。TGA譜圖顯示30-140℃失重5.17%。
表6化合物C晶型峰位置
Figure 112118766-A0202-12-0032-17
實施例25.化合物D晶型的製備
稱取5mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.05mL二氯甲烷室溫攪拌溶清，加入0.35mL甲基第三丁基醚攪拌析晶，室溫打漿3天，離心後固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為D晶型，XRD譜圖如圖4，其特徵峰位置如表7所示。DSC譜圖顯示吸熱峰峰值96.46℃、256.21℃，放熱峰峰值160.48℃。TGA譜圖顯示30-140℃失重9.49%。
表7化合物D晶型峰位置
Figure 112118766-A0202-12-0033-18
Figure 112118766-A0202-12-0034-19
實施例26.化合物E晶型的製備
稱取30mg(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮，加入0.15mL二氯甲烷室溫攪拌溶清，加入3.15mL正庚烷攪拌析晶，室溫打漿2天，離心後固體真空乾燥，得到產物。經X-射線粉末衍射檢測，將該產物定義為E晶型，XRD譜圖如圖5，其特徵峰位置如表8所示。DSC譜圖顯示吸熱峰峰值104.97℃、128.14℃、205.60℃、231.49℃、254.86℃，放熱峰峰值184.66℃。TGA譜圖顯示30-100℃失重0.86%。
表8化合物E晶型峰位置
Figure 112118766-A0202-12-0034-20
Figure 112118766-A0202-12-0035-21
實驗例1.化合物A晶型的影響因素穩定性研究
將(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮A晶型敞口平攤放置，考察在高溫(40℃、60℃)、光照、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。
表9化合物A晶型影響因素穩定性
Figure 112118766-A0202-12-0035-22
Figure 112118766-A0202-12-0036-23
 結論：影響因素實驗表明：在光照、高溫(40℃、60℃)、高濕(75% RH、92.5% RH)條件下30天，游離態A晶型的物理和化學穩定性均良好。
實驗例2.化合物A晶型的長期/加速穩定性研究
將(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮A晶型在長期(25℃、60% RH)、加速(40℃、75% RH)條件下進行6個月的長期加速穩定性考察。
表10化合物A晶型長期加速穩定性
Figure 112118766-A0202-12-0036-24
Figure 112118766-A0202-12-0037-25
 結論：長期加速實驗表明：在25℃、60% RH和40℃、75% RH條件下6個月，游離態A晶型的物理化學穩定性均良好。
實驗例3.化合物B晶型影響因素實驗
將(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮B晶型敞口平攤放置，考察在高溫(40℃、60℃)、光照、高濕(RH 75%、RH 90%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。
表11化合物B晶型影響因素穩定性
Figure 112118766-A0202-12-0037-26
Figure 112118766-A0202-12-0038-27
 結論：影響因素實驗表明：在光照、高溫(40℃、60℃)、高濕(75% RH、92.5% RH)條件下30天，游離態B晶型的物理化學穩定性均良好。
實驗例4.化合物B晶型長期/加速穩定性實驗
將(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮B晶型在長期(25℃、60% RH)、加速(40℃、75% RH)條件下進行6個月的長期加速穩定性考察。
表12化合物B晶型長期加速穩定性實驗結果
Figure 112118766-A0202-12-0038-28
Figure 112118766-A0202-12-0039-29
 結論：長期加速實驗表明：在25℃、60% RH和40℃、75% RH條件下6個月，游離態B晶型的物理化學穩定性均良好。

Claims (11)

  1. 一種(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在9.2、10.9、18.6、20.1、22.0和26.9處有特徵峰；較佳在9.2、10.9、13.3、16.9、18.6、19.2、20.1、22.0、26.9、35.6處有特徵峰；更佳在9.2、10.9、13.3、16.9、18.6、19.2、20.1、20.6、22.0、26.9、28.0和35.6處有特徵峰；最佳以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖2所示。
  2. 一種(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在11.1、15.9、18.8、20.4、22.2和26.8處有特徵峰；較佳在6.6、9.5、11.1、15.9、18.8、20.4、21.0、22.2、24.6和26.8處有特徵峰；更佳在6.6、9.5、11.1、13.3、14.0、15.9、18.8、19.0、19.8、20.4、21.0、22.2、26.8和28.0處有特徵峰；最佳以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖3所示。
  3. 一種(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在8.3、14.4、16.8、17.8、19.3、22.3和23.1處有特徵峰；最佳以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖4所示。
  4. 一種(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在7.8、8.7、9.7、13.5、14.0和22.9有特徵峰；較佳在7.8、8.7、9.7、13.5、14.0、16.7、19.6、20.2和22.9處有特徵峰；更佳在7.8、8.7、9.7、13.5、 14.0、15.5、16.7、17.5、19.6、20.2、22.9和23.9處有特徵峰；最佳以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖5所示。
  5. 一種(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在6.9、9.3、14.2、17.1、18.0和25.0有特徵峰；較佳在6.9、9.3、13.5、14.2、17.1、18.0、22.4、23.2和25.0處有特徵峰；更佳在6.9、9.3、13.5、14.2、16.1、17.1、18.0、21.1、22.4、23.2、23.8和25.0處有特徵峰；最佳以衍射角2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如圖6所示。
  6. 一種如請求項1至5中任一項所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型，其中，該2θ角度的誤差範圍為±0.2。
  7. 一種製備如請求項1至6中任一項所述的A、B、C、D或E晶型的製備方法，選自如下任一方法，
    方法一：
    (a)將化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮與溶劑混合，攪拌溶解或加熱溶解，
    (b)析晶；
    或，方法二：
    (a)將化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮與溶劑混合，攪拌溶解或加熱溶解，
    (b)加入第二溶劑，析晶；
    或，方法三：
    (a)將化合物(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮與溶劑混合，
    (b)攪拌打漿，析晶。
  8. 一種醫藥組成物，其包含如下組分：
    i)如請求項1至6中任一項所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型；和
    ii)一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
  9. 一種製備醫藥組成物的方法，包括下述步驟：將如請求項1至6中任一項所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型與藥學上可接受的賦形劑混合的步驟。
  10. 一種如請求項1至6中任一項所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型、或如請求項8所述的醫藥組成物在製備治療與肌球蛋白調節有關的疾病或病症的藥物中的用途。
  11. 一種如請求項1至6中任一項所述的(S)-6-((1-(2-氟-5-甲基苯基)乙基)胺基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H,3H)-二酮的晶型、或如請求項8所述的醫藥組成物在製備治療疾病或病症的藥物中的用途，該疾病或病症選自射血分數保留的舒張性心衰竭、缺血性心臟病、心絞痛、限制型心肌病、舒張功能障礙、肥厚型心肌病(HCM)、非梗阻性肥厚性心肌病(nHCM)、梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)、瓣膜疾病、正常射血分數心衰竭(HFpEF)、射血分數中間值心衰竭(HFmREF)、主動脈瓣狹窄、炎性心肌病、勒夫勒心內膜炎、心肌心內膜纖維化、浸潤性心肌病、血色素沉著症、法布瑞氏症、糖原貯積病、先天性 心臟病、法洛四聯症、左心室肥厚、難治性心絞痛和恰加斯病；可選地，選自缺血性心臟病、限制型心肌病、肥厚型心肌病(HCM)、非梗阻性肥厚性心肌病(nHCM)、梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)、炎性心肌病、浸潤性心肌病、先天性心臟病和左心室肥厚；可選地，該疾病或病症為肥厚型心肌病(HCM)。
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