WO2017098733A1 - インドール酢酸誘導体 - Google Patents

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WO2017098733A1
WO2017098733A1 PCT/JP2016/005100 JP2016005100W WO2017098733A1 WO 2017098733 A1 WO2017098733 A1 WO 2017098733A1 JP 2016005100 W JP2016005100 W JP 2016005100W WO 2017098733 A1 WO2017098733 A1 WO 2017098733A1
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alkoxy
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阿部　高明
孝幸 深谷
真由美 片岡
克志 北原
恭次 石田
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株式会社 東北テクノアーチ
大日本住友製薬株式会社
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to an indoleacetic acid derivative useful as a medicine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More particularly, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing an indole acetic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent containing a novel indoleacetic acid derivative containing the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Mitochondria is a major energy supply organ in cells, and is present in many tissues (for example, brain, skeletal muscle, heart muscle, kidney, etc.) that are actively active and have high energy requirements in human body tissues.
  • ⁇ Decreased mitochondrial function associated with genetic background and aging causes various diseases.
  • a typical example is known as a disease generally called mitochondrial disease.
  • An effective treatment for a patient suffering from mitochondrial disease has not yet been found, only symptomatic treatment is given to some symptoms, and treatment satisfaction is not high. Accordingly, there is a need for new drugs that improve mitochondrial dysfunction and thereby exert efficacy.
  • mitochondrial dysfunction inhibits the activities of energy-requiring tissues, and thus may cause various diseases other than mitochondrial diseases (for example, neurodegenerative diseases, muscle diseases, heart diseases, kidney diseases, etc.).
  • diseases for example, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a disease with a poor prognosis in which the cause of its onset is still unknown and causes significant muscle atrophy as a symptom, resulting in movement disorders, difficulty swallowing, and respiratory failure.
  • riluzole is known as an ALS therapeutic agent, but it only shows the effect of delaying the progression of symptoms for several months.
  • diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, muscular dystrophy, sarcopenia, and disuse muscle atrophy.
  • Patent Document 1 discloses an indole acetic acid derivative useful as a therapeutic agent for mitochondrial diseases and the like.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases associated with abnormal mitochondrial function.
  • the present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes abbreviated as “the compound of the present invention” if necessary) have an effect of improving mitochondrial function.
  • the compound of the present invention is a cell that is prominent against cell death induced by oxidative stress load in patient cells with diseases involving mitochondrial dysfunction It has been found that it exhibits a death-inhibiting action, and the present invention has been completed.
  • X a , X b , X c and X d are each independently (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a cyano group, (4) C 1-6 alkyl group (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) , (5) C 1-6 alkoxy group (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) , (6) C 3-7 cycloalkyl group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 al
  • A is a group represented by the formula (II); Y a , Y b , Y c , Y d and Y e are each independently (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a cyano group, (4) C 1-6 alkyl group (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) , (5) C 1-6 alkoxy group (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) , (6) C 3-7 cycloalkyl group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alk
  • At least one of Y a , Y b , Y c , Y d and Y e is (1) bromine atom, (2) a cyano group, (3) a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms, (4) a C 1-6 alkoxy group substituted with 1 to 5 fluorine atoms, or (5) a C 3-7 cycloalkyl group (the group includes a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and C Or a pharmaceutically acceptable compound thereof, which may be substituted with the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of 1-6 alkoxy groups) Acceptable salt.
  • A is a group represented by the formula (III);
  • Q 1 is (1) C 3-7 cycloalkyl group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted), or (2) a 5- to 10-membered heteroaryl group (the group is (A) a halogen atom, (B) a cyano group, (C) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group), (D) C 1-6 alkoxy (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group), (E) C 3-7 cycloal
  • A is a group represented by the formula (IV); W is C 1-3 alkylene; Z is a single bond or the following formula (IV-a) (Where m represents 1, 2, 3 or 4); Q 2 is (1) C 3-7 cyclo optionally substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group An alkyl group, (2) a C 6-10 aryl group optionally substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the following group: (A) a halogen atom, (B) a cyano group, (C) C 1-6 alkyl (the group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group), (D) C 1-6 alkoxy (this group may be substituted with 1 to 5 groups of
  • X a , X b , X c and X d are each independently (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a cyano group, (4) C 1-6 alkyl group (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) , (5) C 1-6 alkoxy group (this group may be substituted with 1 to 5 groups of the same or different types selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C 1-6 alkoxy group) , (6) C 3-7 cycloalkyl group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted) (7) C 3-7 cycloalkoxy
  • At least one of X a , X b , X c and X d is (1) bromine atom, (2) a cyano group, (3) a C 1-6 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms, (4) a C 1-6 alkoxy group substituted with 1 to 5 fluorine atoms, (5) C 3-7 cycloalkyl group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted) (6) C 3-7 cycloalkoxy group (the group is the same or different 1 to 5 groups selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group) May be substituted) (7) a C 6-10 aryl group (the group is substituted with a halogen
  • a medicament comprising the compound according to any one of [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent and / or prevention of a disease caused by mitochondrial dysfunction comprising as an active ingredient the compound according to any one of [1] to [9] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Agent.
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases caused by mitochondrial dysfunction comprising as an active ingredient the following compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof: 4- (4-bromophenyl) -2- (1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid, 2- (1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- (5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) butanoic acid, 4- (4-bromophenyl) -2- (7-ethyl-1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid, 2- (1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- (thiophen-2-yl) butanoic acid, 2- (1H-indol-3-yl) -3- (thiophen-3-yl) propanoic acid, 2- (5-Chloro-1H-indol-3-yl) -3- (
  • the disease caused by mitochondrial dysfunction is mitochondrial disease, neurodegenerative disease, immune neurological disease, cerebral ischemic disease, renal disease, muscle disease, or heart disease, described in [11] or [12] Therapeutic and / or prophylactic agent.
  • Mitochondrial diseases include Leigh's encephalopathy, stroke-like seizure syndrome (MELAS), chronic progressive extraocular muscle palsy syndrome (CPEO), Kearns-Sayer syndrome (KSS), myoclonic epilepsy syndrome with red rag fibers (MERRF), [13]
  • MELAS stroke-like seizure syndrome
  • CPEO chronic progressive extraocular muscle palsy syndrome
  • KSS Kearns-Sayer syndrome
  • MERRF myoclonic epilepsy syndrome with red rag fibers
  • the therapeutic and / or prophylactic agent according to [13] which is Pearson's disease, Leber hereditary optic neuropathy (LHON), mitochondrial encephalomyopathy, Bath syndrome, or lactic acidosis.
  • Neurodegenerative diseases include amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Friedreich ataxia, multiple system atrophy, progressive supranuclear palsy, spinocerebellar degeneration,
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • Parkinson's disease Alzheimer's disease
  • Huntington's disease Friedreich ataxia
  • multiple system atrophy progressive supranuclear palsy
  • spinocerebellar degeneration The therapeutic and / or prophylactic agent according to [13], which is spinal muscular atrophy, bulbar spinal muscular atrophy, or Charcot-Marie-Tooth disease.
  • Renal diseases are renal failure, amyloid kidney, membranous nephropathy, focal glomerulosclerosis, IgA nephropathy, acute tubular necrosis, nephrotic syndrome, diabetic nephropathy, gout kidney, renal edema, kidney
  • the therapeutic and / or prophylactic agent according to [13] which is a tumor, renal ischemic injury, renal ischemia reperfusion injury, or cystic kidney.
  • Myopathy is progressive muscular dystrophy, myotonic dystrophy, congenital myopathy, metabolic myopathy, distal myopathy, inflammatory myopathy, age-related muscle atrophy (sarcopenia), or disuse muscle atrophy [13]
  • the compound of the present invention is administered to a patient in need of treatment of a disease caused by mitochondrial dysfunction, thereby treating and / or preventing a disease caused by mitochondrial dysfunction.
  • the compound of the present invention exhibits a remarkable cell death inhibitory effect on cell death induced by oxidative stress in patient cells with diseases associated with mitochondrial dysfunction, and therefore a therapeutic agent for diseases or symptoms associated with mitochondrial dysfunction and / or Alternatively, a prophylactic agent can be provided. More specifically, it is useful as a therapeutic agent and / or preventive agent for mitochondrial diseases, or neurodegenerative diseases, immune neurological diseases, cerebral ischemic diseases, renal diseases, muscle diseases, and heart diseases.
  • the number of carbons in the definition of “substituent” may be expressed as “C 1-6 ”, for example.
  • C 1-6 alkyl is synonymous with a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • group means a monovalent group.
  • alkyl group means a monovalent saturated hydrocarbon group.
  • group may be omitted.
  • halogen atom include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group means a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Preferred is a “C 1-4 alkyl group”. Specific examples of “C 1-6 alkyl group” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl and isohexyl. 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • C 1-7 alkyl group means a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 7 carbon atoms. Specific examples of the “C 1-7 alkyl group” include, for example, a heptyl group in addition to the specific example of the “C 1-6 alkyl group”.
  • C 1-7 alkyl group part of the “C 1-7 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms” has the same meaning as the “C 1-7 alkyl group”.
  • Specific examples of “C 1-7 alkyl group substituted with 1 to 5 fluorine atoms” include, for example, 4,4,4-trifluorobutyl group, 3,3,4,4,4-penta Fluorobutyl group, 5,5,5-trifluoropentyl group, 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl group, 6,6,6-trifluorohexyl group, 5,5,6,6,6 -Pentafluorohexyl group and the like.
  • 5,5,5-trifluoropentyl group 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl group, 6,6,6-trifluorohexyl group, or 5,5,6,6,6- A pentafluorohexyl group may be mentioned.
  • C 3-7 cycloalkyl group means a 3- to 7-membered monocyclic saturated or partially unsaturated hydrocarbon group. Preferred is “C 3-6 cycloalkyl group”. Specific examples of “C 3-7 cycloalkyl group” include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.
  • C 6-10 aryl group means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms. Preferred is a “C 6 aryl group” (phenyl). Specific examples of “C 6-10 aryl group” include, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • the “C 6-10 aryl group” contains one or more (for example, 1 to 4) of the same or different heteroatoms selected from phenyl and 5- to 7-membered nitrogen, sulfur or oxygen atoms.
  • a ring or a group condensed with a 5- to 7-membered saturated hydrocarbon ring (cyclopentane or cyclohexane) is also included.
  • Specific examples of the group include groups represented by the following formulas.
  • heteroaryl group examples include a 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic aromatic group, and the group includes a heteroatom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom. 1 or more (for example, 1 to 4) containing the same or different.
  • polycyclic heteroaryl group a bicyclic or tricyclic group is preferable, and a bicyclic group is more preferable.
  • the polycyclic heteroaryl group includes those in which the monocyclic heteroaryl group and an aromatic ring (benzene, pyridine, etc.) or a non-aromatic ring (cyclohexyl, piperidine, etc.) are condensed.
  • Specific examples of the “heteroaryl group” include, for example, a group represented by the following formula.
  • the bond across the ring means that the “group” is bonded at a substitutable position in the ring.
  • heteroaryl group means a 2-furyl group or a 3-furyl group.
  • heteroaryl group is a polycyclic group, for example, the following formula
  • heteroaryl group In the case of the “polycyclic heteroaryl group” represented by the formula, it means that the “group” is bonded at the 2-, 3-, or 4-position.
  • the “heteroaryl group” is preferably a 5- to 10-membered monocyclic or polycyclic aromatic group, more preferably a 5- or 6-membered monocyclic aromatic group.
  • C 1-6 alkoxy group is synonymous with “C 1-6 alkyl group", the “C 1-6 alkyl” moiety is the same as defined in the “C 1-6 alkyl”.
  • a “C 1-4 alkoxy group” is preferable. Specific examples of “C 1-6 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like.
  • C 3-7 cycloalkoxy group is synonymous with “C 3-7 cycloalkyl group", the “C 3-7 cycloalkyl” moiety, interchangeably with the “C 3-7 cycloalkyl” is there. Specific examples include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • C 6-10 aryl part of the “C 6-10 aryloxy group” has the same meaning as the above “C 6-10 aryl”. “C 6 aryloxy” (phenoxy) is preferred. Specific examples of the “C 6-10 aryloxy group” include phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
  • heteroaryl part of the “5- to 10-membered heteroaryloxy group” has the same meaning as the “heteroaryl”.
  • Specific examples of the “5- to 10-membered monocyclic or polycyclic heteroaryloxy group” include, for example, pyridyloxy, imidazolyloxy, thiazolyloxy and the like.
  • C 1-3 alkylene group examples include a linear alkylene group having 1 to 3 carbon atoms, and specific examples include methylene, ethylene, trimethylene and the like.
  • the compound of the formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms, and may cause geometric isomerism and axial chirality, and therefore may exist as a plurality of stereoisomers.
  • these stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • the present invention also includes the fact that one or more atoms in the compound of formula (I) are replaced by atoms having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number normally found in nature.
  • Isotope-labeled compounds, and pharmaceutically acceptable salts thereof are also included in the present invention.
  • isotopes contained in the compounds of the present invention are hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine, bromine, and chlorine isotopes such as 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, It includes isotopes such as 13 N, 15 N, 15 O, 17 O, 18 O, 18 F, 75 Br, 76 Br, 77 Br, 82 Br, and 36 Cl.
  • compounds of the present invention that contain the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a heavy isotope such as 2 H
  • a heavy isotope such as 2 H
  • Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts and base addition salts.
  • the acid addition salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, hydroiodide, nitrate and phosphate; citrate, oxalate and acetic acid Salt, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, fumarate, maleate, malonate, succinate, tartrate, hydrogen tartrate, lactate, malate, pyruvate Salt, gluconate, saccharate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate [1,1'-methylene-bis- (2-hydroxy-3-naphthoate) ] Organic acid salt, such as].
  • base addition salt examples include inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt and ammonium salt; organic base salts such as triethylammonium salt, triethanolammonium salt, pyridinium salt and diisopropylammonium salt. Can be mentioned. Furthermore, basic amino acid salts or acidic amino acid salts such as arginine salt, aspartate and glutamate can also be mentioned. Preferred base addition salts include sodium, potassium, calcium and magnesium salts.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of a hydrate and / or a pharmaceutically acceptable solvate. Also included in the compounds of the present invention are solvates such as hydrates and solvates of ethanol. Furthermore, the compounds of the present invention include all forms of crystal forms.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) is produced by the following method using a commercially available compound, a known compound, or a compound that can be produced by combining a commercially available compound or a known synthesis method from a known compound as a raw material. be able to.
  • the compound represented by the formula (A1) can be produced, for example, by the following production method.
  • X a , X b , X c , X d , Y a , Y b , Y c , Y d and Y e are as defined in the above [1], and P 1 is alkyl or the like (Protecting group for carboxylic acid.)
  • the benzenes (a1) and acetophenones (a3) can be purchased as, for example, commercial products, and the indoles (a4) can be produced by the method described in Org. Synth. 1985, 63, 214, etc. It can be purchased as a product.
  • Step A-1 This step is a step of obtaining compound (a2) by reacting maleic anhydride with compound (a1) in the presence of various acids, in the absence of a solvent, or in a suitable solvent.
  • the acid used in this step include Lewis acids such as metal halides, Bronsted acids such as phosphoric acid, polyphosphoric acid, and trifluoromethanesulfonic acid, preferably aluminum chloride and iron (III) chloride, Titanium chloride (IV) is mentioned.
  • the solvent used in this step include aromatic hydrocarbons such as nitrobenzene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, chloroform, and carbon tetrachloride, or a mixed solvent thereof. And methylene chloride is preferable.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally ⁇ 78 ° C. to 150 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 100 ° C
  • Step A-2 This step is a step of obtaining compound (a2) by reacting glyoxylic acid with compound (a3) in the presence of various acids, in the absence of a solvent, or in a suitable solvent.
  • the acid used in this step include Bronsted acids such as acetic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid and sulfuric acid, and preferably include acetic acid and hydrochloric acid.
  • the solvent include ethers such as 1,4-dioxane, water, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • Step A-3 In this step, the compound (a2) obtained in the above step A-1 or A-2 is reacted with the indole compound (a4) in a suitable solvent in the presence or absence of various acids.
  • the acid used in this step include Bronsted acid such as acetic acid, Lewis acid such as aluminum chloride, iron chloride (III) and titanium chloride (IV), preferably acetic acid and chloride. Iron (III) is mentioned.
  • Solvents used in this step are, for example, aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane, halogenated compounds such as methylene chloride, chloroform and 1,2-dichloroethane. Examples thereof include hydrocarbons or a mixed solvent thereof, preferably benzene or toluene.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 130 ° C.
  • Step A-4 This step is a step of protecting the compound (a2) obtained in the above step A-1 or A-2 with P 1 .
  • This step can be carried out according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • the compound (a5) can be produced as an ester by reacting the compound (a2) with an alcohol in the presence of an acid, in the absence of a solvent or in a suitable solvent.
  • the solvent used in this step is selected depending on the type of raw material compound and the like, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene.
  • the acid used in this step include Bronsted acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrofluoric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, boron fluoride etherate, etc. Of Lewis acids.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 130 ° C.
  • the compound (a5) can be produced as an ester by reacting the compound (a2) with an alkyl halide in the presence of various bases in an appropriate solvent or without a solvent.
  • the solvent used in this step is selected depending on the type of raw material compound, etc., for example, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, aromatics such as toluene and benzene. Examples thereof include hydrocarbons, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and mixed solvents of these solvents.
  • Examples of the base used in this step include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • the compound (a5) can be produced as an ester by reacting the compound (a2) with a diazo compound such as diazomethane or trimethylsilyldiazomethane in the presence of various inorganic salts in an appropriate solvent or without a solvent.
  • the solvent used in this step is selected depending on the type of the raw material compound, etc., for example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, or a mixed solvent thereof. Is mentioned.
  • the reaction time is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • Step A-5 This step is a step of converting the compound (a5) obtained in the above step A-4 into the compound (a6) under the conditions according to the above step A-3.
  • Step A-6 This step is a step for preparing the compound obtained in the above A-5 a protecting group P 1 of (a6) is deprotected to a carboxylic acid (A1). This step is performed by reacting compound (a6) in an appropriate solvent under acidic or basic conditions.
  • the solvent used in this step is selected depending on the type of raw material compound and the like, and for example, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like.
  • Examples thereof include ethers, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, water, and mixed solvents thereof.
  • Examples of the acid used in this step include Bronsted acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • Examples of the base used in this step include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and lithium hydroxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate and lithium carbonate.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • the compound represented by the formula (A2) can be produced, for example, by the following production method.
  • X a , X b , X c , X d , Y, A are as defined in [1] above, P 1 is a protecting group for carboxylic acid, and P 2 is an amino group.
  • LG is a protecting group, and LG is a leaving group (for example, a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, an alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy group, a trihalogenomethanesulfonyloxy group such as trifluoromethanesulfonyloxy group, Benzenesulfonyloxy group, arylsulfonyloxy group such as p-toluenesulfonyloxy group, etc.)
  • a leaving group for example, a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, an alkylsulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy group, a trihalogenomethanesulfonyloxy group such as trifluoromethanesulfonyloxy group, Benzenesulfonyloxy group, arylsulfonyloxy
  • Indole acetic acid (a7) can be produced, for example, by the method described in US Patent Application Publication No. 5684034 and the like, or can be purchased as a commercial product, and compound (a9) is, for example, Journal of the Chemical Society-Perkin Transactions 1, 1996, 2303-2308, Journal of Organic Chemistry, 1984, 438-442, etc. .
  • Step A-7 This step is a step of introducing a protecting group P 2 into the compound (a7).
  • This step can be carried out according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • compound (a8) can be produced by reacting compound (a7) with di-tert-butyldicarbonate in a suitable solvent in the presence of a base.
  • compound (a8) can be produced by reacting compound (a7) with benzyloxycarbonyl chloride in a suitable solvent in the presence of a base.
  • compound (a8) can be produced by reacting compound (a7) with p-toluenesulfonyl chloride in a suitable solvent in the presence of a base.
  • Examples of the solvent used in this step include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N-methyl-2- Amides such as pyrrolidone, water or a mixed solvent thereof can be mentioned, and preferred examples include tetrahydrofuran, methylene chloride and N, N-dimethylformamide.
  • Examples of the base used in this step include alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and 4-dimethylamino.
  • Organic bases such as pyridine and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -undec-7-ene are exemplified, and triethylamine, diisopropylethylamine and 4-dimethylaminopyridine are preferred.
  • the reaction time is usually 5 minutes to about 48 hours, preferably 10 minutes to 10 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 40 ° C.
  • Step A-8 In this step, compound (a10) is reacted with compound (a9) with compound (a8) obtained in step A-7 in the presence of an additive or in the presence of an additive in a suitable solvent.
  • the solvent used in this step include ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N-methyl-2-pyrrolidone
  • mixed solvents thereof Preferably, tetrahydrofuran and N, N-dimethylformamide are used.
  • Examples of the base used in this step include organometallic bases such as butyl lithium, lithium diisopropylamide, and lithium hexamethyldisilazide, preferably lithium hexamethyldisilazide and lithium diisopropylamide, and more preferably. Examples include lithium hexamethyldisilazide.
  • Examples of the additive used when necessary in this step include hexamethyl phosphate triamide and N, N-dimethylpropylene urea, and more preferably hexamethyl phosphate triamide.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 78 ° C. to 20 ° C.
  • Step A-9 This step is the A-8 The compound obtained in step a protective group P 2 of (a10), by deprotection, to produce compound (a11).
  • This step can be carried out according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • the compound (a10) is subjected to Bronsted acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, or aluminum chloride, zinc bromide, trifluoride in a suitable solvent.
  • Bronsted acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, or aluminum chloride, zinc bromide, trifluoride in a suitable solvent.
  • Compound (a11) can be produced by using a Lewis acid such as boron.
  • Solvents used in this step are, for example, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, methylene chloride, chloroform.
  • Halogenated hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, mixed solvents thereof and the like.
  • water can be used alone or mixed with the described solvent.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 20 ° C. to 40 ° C.
  • the compound (a10) can be used in an appropriate solvent, for example, in the presence of a metal catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide, nickel, and ammonium formate if necessary. Can be added and reacted in a hydrogen gas atmosphere to produce the compound (a11).
  • a metal catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide, nickel, and ammonium formate if necessary. Can be added and reacted in a hydrogen gas atmosphere to produce the compound (a11).
  • Solvents used in this step are, for example, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, hexane, heptane Aliphatic hydrocarbons such as, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, organic acids such as acetic acid, and mixed solvents thereof.
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene
  • hexane hexane
  • heptane Aliphatic hydrocarbons such as, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, organic acids such as acetic acid, and mixed solvents thereof.
  • Step A-10 This step is a step of producing compound (A2) from compound (a11) obtained in the above step A-9 by the same method as in the above step A-6.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) or an intermediate thereof can be separated and purified by methods known to those skilled in the art. For example, extraction, distribution, reprecipitation, column chromatography (for example, silica gel column chromatography, ion exchange column chromatography or preparative liquid chromatography) or recrystallization may be mentioned.
  • column chromatography for example, silica gel column chromatography, ion exchange column chromatography or preparative liquid chromatography
  • recrystallization may be mentioned.
  • recrystallization solvent examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, acetone and the like.
  • a ketone solvent, a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform, a hydrocarbon solvent such as hexane, an aprotic solvent such as N, N-dimethylformamide or acetonitrile, water, or a mixed solvent thereof can be used.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol
  • ether solvents such as diethyl ether
  • ester solvents such as ethyl acetate
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene
  • acetone and the like aromatic hydrocarbon solvents
  • the molecular structure of the compound of the present invention is determined by referring to the structure derived from each raw material compound, a spectroscopic method such as nuclear magnetic resonance method, infrared absorption method, circular dichroism spectrum analysis method, and the like. Can be done by mass spectrometry.
  • a spectroscopic method such as nuclear magnetic resonance method, infrared absorption method, circular dichroism spectrum analysis method, and the like. Can be done by mass spectrometry.
  • the intermediate or final product in the above production method is appropriately converted in its functional group, in particular, extending various side chains on the basis of amino group, hydroxyl group, carbonyl group, halogen group, etc., and In this case, if necessary, the above-mentioned protection and deprotection can be performed to lead to another compound included in the present invention.
  • the transformation of the functional group and the extension of the side chain can be carried out by a commonly used general method (for example, see Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999)).
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have asymmetry or may have a substituent having an asymmetric carbon.
  • Has optical isomers The compounds of the present invention include mixtures of these isomers and isolated ones. Examples of the production method include a method using a raw material having an asymmetric point, or a method of introducing asymmetry at an intermediate stage. Alternatively, for example, optical isomers can be obtained by performing a separation step such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method at an appropriate stage of the production process.
  • optical resolution method for example, when the compound represented by the formula (I) or an intermediate thereof has a basic functional group, it is used in an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, diethyl Ether solvents such as ether, ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbon solvents such as toluene, aprotic solvents such as acetonitrile, water or a mixed solvent of two or more selected from the above solvents), optically active Acids (for example, monocarboxylic acids such as mandelic acid, N-benzyloxyalanine and lactic acid, tartaric acid, dicarboxylic acids such as o-diisopropylidene tartaric acid and malic acid, and sulfonic acids such as camphorsulfonic acid and bromocamphorsulfonic acid) And a diastereomeric method in which a salt is formed.
  • an inert solvent for
  • an optically active amine for example, 1-phenylethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine
  • the optical resolution can also be carried out by forming a salt using an organic amine).
  • the temperature at which the salt is formed is selected from the range from ⁇ 50 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably from 0 ° C. to the boiling point, and more preferably from the range from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is often desirable to raise the temperature to near the boiling point of the solvent once. When the precipitated salt is collected by filtration, it can be cooled as necessary to improve the yield.
  • the amount of the optically active acid or amine used is suitably in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably in the range of about 1 equivalent, relative to the substrate.
  • a salt in an inert solvent for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, an ether solvent such as diethyl ether, an ester solvent such as ethyl acetate, a hydrocarbon solvent such as toluene, a non-aqueous solvent such as acetonitrile, etc. It can also be recrystallized with a proton solvent or a mixed solvent of two or more selected from the above-mentioned solvents to obtain a highly pure optically active salt. Further, if necessary, the optically resolved salt can be treated with an acid or a base by a usual method to obtain the optically active compound of the present invention represented by formula (I) as a free form.
  • an inert solvent for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, an ether solvent such as diethyl ether, an ester solvent such as ethyl acetate, a hydrocarbon solvent such as toluene
  • the compound of the present invention has an action for improving mitochondrial function, it can provide a therapeutic and / or preventive agent for diseases or symptoms associated with abnormal mitochondrial function. More specifically, it is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for mitochondrial diseases, neurodegenerative diseases, immune neurological diseases, cerebral ischemic diseases, renal diseases, muscle diseases, or heart diseases.
  • the following compounds also have an effect of improving mitochondrial function like the compounds of the present invention, and therefore can be used as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases or symptoms involving mitochondrial dysfunction.
  • prevention is an act of administering the active ingredient of the present invention to a person who has not developed a disease, for example, for the purpose of preventing and / or delaying the onset of the disease.
  • Treatment is an act of administering the active ingredient of the present invention to a person (patient) diagnosed as having developed a disease by a doctor.
  • Mitochondrial disease is a disease in which mitochondrial function decreases such as ATP production, regulation of apoptosis, regulation of intracellular concentrations of calcium ions and iron, etc. due to mutation or deletion of nuclear DNA or mitochondrial DNA.
  • Leigh's encephalopathy is a serious congenital disease that begins in infancy and is characterized by symmetric degeneration of the basal ganglia and brainstem.
  • Intellectual disabilities, muscle movement disorders, and respiratory disorders are recognized as the main symptoms.
  • mitochondrial diseases that can be treated or prevented by the compounds of the present invention include, for example, mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like seizure syndrome (MELAS), chronic progressive extraocular muscle palsy syndrome (CPEO), Kearns Sayre Syndrome (KSS), myoclonic epilepsy syndrome with red rag fibers (MERRF), Pearson's disease, Leber hereditary optic neuropathy (LHON), mitochondrial encephalomyopathy, Bath syndrome, lactic acidosis and the like.
  • MELAS stroke-like seizure syndrome
  • CPEO chronic progressive extraocular muscle palsy syndrome
  • KSS Kearns Sayre Syndrome
  • MERRF myoclonic epilepsy syndrome with red rag fibers
  • Pearson's disease Leber hereditary optic neuropathy (LHON), mitochondrial encephalomyopathy, Bath syndrome, lactic acidosis and the like.
  • Examples of the neurodegenerative disease that can be treated or prevented by the compound of the present invention include, for example, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, Friedreich's ataxia, multiple system atrophy, progressive nuclear onset Include paralysis, spinocerebellar degeneration, spinal muscular atrophy, bulbar spinal muscular atrophy, Charcot-Marie-Tooth disease.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • Parkinson's disease Alzheimer's disease
  • Huntington's disease Huntington's disease
  • Friedreich's ataxia multiple system atrophy
  • progressive nuclear onset Include paralysis, spinocerebellar degeneration, spinal muscular atrophy, bulbar spinal muscular atrophy, Charcot-Marie-Tooth disease.
  • immune neurological diseases examples include Guillain-Barre syndrome, multiple sclerosis, Fisher syndrome, chronic inflammatory demyelinating polyneuritis, myasthenia gravis, and the like.
  • cerebral ischemic diseases examples include cerebral infarction and the like.
  • renal diseases that can be treated or prevented by the compounds of the present invention include renal failure, amyloid kidney, membranous nephropathy, focal glomerulosclerosis, IgA nephropathy, acute tubular necrosis, nephrotic syndrome, diabetic nephropathy, Examples include gout kidney, renal edema, renal tumor, renal ischemic injury, renal ischemia reperfusion injury, cystic kidney and the like.
  • muscular diseases that can be treated or prevented by the compounds of the present invention include progressive muscular dystrophy, myotonic dystrophy, congenital myopathy, metabolic myopathy, distal myopathy, inflammatory myopathy, age-related muscle atrophy (Sarcopenia), Examples include disuse muscle atrophy.
  • Examples of heart diseases that can be treated or prevented by the compound of the present invention include myocardial infarction, heart failure, ischemic heart disease, cardiomyopathy and the like.
  • the administration route of the compound of the present invention may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration, and the daily dose varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age and the like.
  • oral administration usually about 0.01 mg to 5000 mg, more preferably about 0.1 mg to 3000 mg per 1 kg body weight of a human or non-human mammal can be administered in 1 to several divided doses.
  • parenteral administration such as intravenous injection, for example, about 0.01 mg to 300 mg, more preferably about 1 mg to 100 mg per kg body weight of a human or non-human mammal can be administered.
  • the compound of the present invention can be formulated and administered by oral administration or parenteral administration, directly or using a suitable dosage form.
  • suitable dosage form include, but are not limited to, tablets, capsules, powders, granules, solutions, suspensions, injections, patches, and haptics.
  • the preparation is produced by a known method using a pharmaceutically acceptable additive.
  • Additives are excipients, disintegrants, binders, fluidizers, lubricants, coating agents, solubilizers, solubilizers, thickeners, dispersants, stabilizers, sweeteners depending on the purpose. Perfumes and the like can be used.
  • lactose lactose, mannitol, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, corn starch, partially pregelatinized starch, carmellose calcium, croscarmellose sodium, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, stearin
  • examples include magnesium acid, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol, propylene glycol, titanium oxide, and talc.
  • Examples of other drugs that can be used in combination with the compounds of the present invention include mitochondrial function improving agents, neurodegenerative disease therapeutic agents, muscle disease therapeutic agents, cardiac disease therapeutic agents, renal disease therapeutic agents, and the like.
  • mitochondrial function improving agent examples include Bendavia and idebenone.
  • therapeutic agents for neurodegenerative diseases include ALS therapeutic agents (rilzole, edaravone, etc.), Parkinson's disease therapeutic agents (levodopa, carbidopa, zonisamide, droxidopa, pramipexole, ropinirole, etc.), Alzheimer's disease therapeutic agents (donepezil, memantine, rivastigmine, galantamine). Etc.).
  • muscular disease therapeutic agent examples include anti-activin antibodies (bimaglumab etc.), steroidal anti-inflammatory drugs (prednisolone, triamcinolone etc.) and the like.
  • therapeutic agents for heart diseases and kidney diseases include angiotensin II receptor antagonists (candesartan, valsartan, etc.), ACE inhibitors (captopril, enalapril, etc.), diuretics (furosemide, tolvaptan, etc.) and the like.
  • the plurality of drugs may be administered separately or may be administered together as a single pharmaceutical composition.
  • one active ingredient of the combination of the present invention may be administered prior to, simultaneously with, or after other active ingredients.
  • These active ingredients may be prepared in a pharmaceutical formulation in a single dosage form or in a separate dosage form.
  • s is a single line
  • d is a double line
  • dd is a double double line
  • t is a triple line
  • q is a quadruple line
  • m is a multiple line
  • br is wide
  • brs is Wide single line
  • J mean coupling constant
  • the proton nuclear magnetic resonance spectrum was measured using a JEOL FT-NMR measuring apparatus (270 MHz, 300 MHz or 400 MHz). The chemical shift value was described in ⁇ value (ppm).
  • Reference Examples 2 to 9 The compounds of Reference Examples 2 to 9 were obtained in the same manner as in Reference Example 1 using the corresponding starting compounds.
  • Step 1 (Boc) 2 O (3.5 g) and DMAP (209 mg) were added to a tert-butyl alcohol solution (50 mL) of compound I-3 (3.0 g), and then stirred at room temperature for 2 hours. Stir for 1 hour at ° C. The solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane / ethyl acetate) to obtain Compound II-3 (2.1 g).
  • Step 2 LHMDS / THF solution (1.3 mol / L, 1.11 ml) was added to a THF solution (12 mL) of Compound II-3 (400 mg) and HMPA (0.42 mL) at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred for 1 hour.
  • a THF solution 5 mL of compound III-3 (291 mg) was added to the reaction solution, followed by stirring at room temperature for 12 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with 2 mol / L hydrochloric acid and saturated brine in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 to 20 The compounds of Examples 2 to 20 were obtained in the same manner as in Example 1 using the corresponding starting compounds.
  • Example 22 to 29 The compounds of Examples 22 to 29 were obtained in the same manner as in Example 21 using the corresponding starting compounds.
  • Example 30 Preparation of 2- (1H-indol-3-yl) -4-oxo-4- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] butanoic acid (compound of Example 30)
  • a mixture of Compound III-1 (69 mg, Reference Example 10) and hydrogen chloride-1,4-dioxane (4 mol / L, 1.4 ml) was stirred at room temperature for 12 hours.
  • 6 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (1.4 mL), methanol (1.4 mL), and water (1.4 mL) were added, and it stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and methylene chloride and water were added for separation and extraction.
  • the aqueous layer was washed with methylene chloride, and 4 mol / L hydrochloric acid was added to adjust the pH to 1.
  • Liquid separation extraction was carried out with methylene chloride and water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride / methanol) to obtain the title compound (27 mg).
  • Examples 31 to 35 The compounds of Examples 31 to 35 were obtained in the same manner as in Example 30 using the corresponding starting compounds.
  • Example 36 Preparation of 4- (4,4-difluorocyclohexyl) -2- (1H-indol-3-yl) -4-oxobutanoic acid (compound of Example 36)
  • a mixture of Compound IV (348 mg, Reference Example 16) and hydrogen chloride-1,4-dioxane solution (4 mol / L, 18 mL) was stirred at room temperature for 12 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: methylene chloride / methanol).
  • the obtained crude product was dissolved in 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) and washed with methylene chloride.
  • a 4 mol / L aqueous hydrochloric acid solution was added to the aqueous layer to adjust the pH to 1, followed by extraction with methylene chloride.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was washed with methylene chloride and dried to obtain a crude product (122 mg).
  • the crude product (50 mg) was dissolved in methanol (2 mL) and stirred at 50 ° C. for 15 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was washed with hexane and dried to give the title compound (30 mg).
  • Example 37 to 55 The compounds of Examples 37 to 55 were obtained in the same manner as in Example 1 using the corresponding starting compounds.
  • Test example The pharmacological test results of the representative compounds of the present invention are shown below, but the present invention is not limited to these test examples.
  • Table 7 shows the inhibitory effect of each compound on cell death due to oxidative stress in KSS patient-derived fibroblasts.
  • the compound concentration of each compound showing the inhibitory effect on cell death due to oxidative stress in KSS patient-derived fibroblasts is 3 ⁇ mol / L, it is expressed as ++, and when it is 10 ⁇ mol / L, it is expressed as +.
  • This result shows that these compounds can suppress cell death due to oxidative stress in patients with mitochondrial diseases such as KSS, suggesting that the compounds of the present invention can treat mitochondrial diseases such as KSS.
  • Table 8 shows the inhibitory effect of each compound on cell death due to oxidative stress in LHON patient-derived fibroblasts.
  • the compound concentration at which each compound has an inhibitory effect on cell death due to oxidative stress in LHON patient-derived fibroblasts is 3 ⁇ mol / L, it is expressed as ++, and when it is 10 ⁇ mol / L, it is expressed as +.
  • This result indicates that these compounds can suppress cell death due to oxidative stress in patients with mitochondrial diseases such as LHON, suggesting that the compounds of the present invention can treat mitochondrial diseases such as LHON.
  • Example 3 Inhibitory effect on cell death due to oxidative stress in ALS patient-derived fibroblasts.
  • ALS patient-derived fibroblasts treated with BSO were cultured in the presence of Example 1 and the cell viability was measured.
  • a 96-well cell culture plate was seeded with 6.4 ⁇ 10 3 ALS patient-derived fibroblasts per well using DMEM medium containing 1% FBS.
  • the glutathione synthesis inhibitor BSO was mixed in the culture solution to 100 ⁇ mol / L.
  • the compound of Example 1 was mixed in the culture solution so as to be 1, 3, 10 or 30 ⁇ mol / L.
  • the number of viable cells in each well was measured using Cell Counting Kit-8 (Dojindo Laboratories) and the cell viability was calculated.
  • a well to which both BSO and the compound were not added was used as a control for oxidative stress load, and a BSO-added well was used as a control for the effect of the compound.
  • Example 1 The compound of Example 1 was statistically detected at 3, 10, and 30 ⁇ mol / L in Dunnett's multiple comparison test with respect to cell death induced by 100 ⁇ mol / L BSO in the group added with BSO and DMSO. It showed a significant inhibitory effect. From these results, it was suggested that the compound of the present invention may be able to improve the pathology of ALS patients by suppressing the damage to cells caused by oxidative stress.
  • fibroblasts derived from patients with other diseases neurodegenerative diseases, immune neurological diseases, cerebral ischemic diseases, renal diseases, muscle diseases, heart diseases
  • the inhibitory effect of the compound of the present invention on cell death due to oxidative stress of various fibroblasts can be confirmed by the same or the same method as described above.
  • the EC50 value of the cell death inhibitory effect of the compound of the present invention can be calculated using statistical analysis software Stat Preclinica (Takumi Information Technology). Specifically, the EC50 value is obtained by analyzing the data using a technique such as “Dx calculation (logistic curve fitting): response rate input” included in the dose-response data analysis.
  • Table 9 shows the inhibitory effect of each compound on cell death due to oxidative stress in Leib encephalopathy patient-derived fibroblasts.
  • the compound concentration at which each compound shows an inhibitory effect on cell death due to oxidative stress in Lewy encephalopathy patient-derived fibroblasts is 3 ⁇ mol / L, it is expressed as ++, and when it is 10 ⁇ mol / L, it is expressed as +.
  • This result indicates that these compounds can suppress cell death due to oxidative stress in patients with mitochondrial diseases such as Leigh encephalopathy, suggesting that the compounds of the present invention can treat mitochondrial diseases such as Leigh encephalopathy.
  • a therapeutic agent for a disease or condition associated with abnormal mitochondrial function and / or A prophylactic agent can be provided. More specifically, it is useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for mitochondrial diseases, neurodegenerative diseases, immune neurological diseases, cerebral ischemic diseases, renal diseases, muscle diseases, and heart diseases.

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Abstract

下記式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、ミトコンドリア機能の異常が関わる疾患の患者の細胞で誘発される細胞死に対して顕著な細胞死抑制作用を示す。したがって、当該化合物またはその製薬学的に許容される塩は、ミトコンドリア機能の異常が関わる疾患、例えば、ミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、心疾患に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。 ［式（Ｉ）中、Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄは、それぞれ独立して、例えば、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、フェニル基、またはシクロヘキシル基を表し；Ａは、例えば、下記式（II）： （式中、Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅは、それぞれ独立して、例えば、水素原子、ハロゲン原子、ｔ－ブチル基、またはトリフルオロメチル基を表す）で表される基である。］

Description

インドール酢酸誘導体
　本発明は医薬として有用なインドール酢酸誘導体、又はその製薬学的に許容される塩に関する。より詳しくはインドール酢酸誘導体、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。該化合物を包含する新規なインドール酢酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有する治療剤及び／又は予防剤に関する。
　ミトコンドリアは細胞における主要なエネルギー供給器官であり、人間の身体組織において、活発に活動しエネルギーの要求性が高い組織（例えば、脳、骨格筋、心筋、腎臓等）に多く存在している。
　遺伝的背景や加齢等に伴うミトコンドリア機能の低下は、様々な疾患の原因となる。その代表的なものは、一般にミトコンドリア病と称される疾患として知られている。ミトコンドリア病に罹患している患者に対する有効な治療法は未だ見出されておらず、一部の症状に対して対症療法が施されるのみであり、治療満足度は高くない。したがって、ミトコンドリア機能障害を改善し、それにより有効性を発揮する新たな薬剤が待望されている。
　また、ミトコンドリアの機能低下は、エネルギー要求性の高い組織の活動を阻害することから、ミトコンドリア病以外の種々の疾患（例えば、神経変性疾患、筋疾患、心疾患、腎疾患等）を引き起こすことが知られており、その中には、十分な治療法が存在しない疾患が多く存在する。
　例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）はその発症原因が未だ不明であり、症状として全身の著しい筋萎縮を引き起こし、運動障害、嚥下困難、呼吸不全をきたす予後不良の疾患である。ＡＬＳ治療薬としては、例えばリルゾール等が知られているが、症状の進行を数か月遅らせる程度の効果を示すにとどまっている。また、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、サルコペニア、廃用性筋萎縮等の疾患も、有効な治療法がないのが現状である。
　特許文献１には、ミトコンドリア病等の治療剤として有用なインドール酢酸誘導体等が開示されている。
国際公開第２０１４／０８０６４０号
　本発明の課題は、ミトコンドリア機能の異常が関わる疾患の治療薬及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
　本発明者らは、下記式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）がミトコンドリア機能改善作用を有する可能性に着目し、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、本発明化合物が、ミトコンドリア機能異常が関わる疾患の患者細胞で酸化ストレス負荷により誘発される細胞死に対して顕著な細胞死抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
〔１〕　下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
［式中、
Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄは、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１－６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ３－７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（８）Ｃ６－１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（９）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（１０）Ｃ６－１０アリールオキシ基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（１１）５員～１０員のヘテロアリールオキシ基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（１２）－ＣＯＮＲ１Ｒ２、
（１３）－ＮＲ１Ｒ２、
（１４）－ＮＲ１ＣＯＲ２、
（１５）－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
（１６）－ＳＯ２Ｒ１、または
（１７）－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
を表すか、または；
　ＸａおよびＸｂ、ＸｂおよびＸｃ、またはＸｃおよびＸｄは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員～８員のシクロアルカン環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）または５員～８員の飽和ヘテロ環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく；
　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して
（１）水素原子、
（２）Ｃ１－６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
または
（３）Ｃ６－１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または、
（４）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
を表すか、または；
　Ｒ１およびＲ２は一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに４員～１０員の飽和ヘテロ環（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）を表し；
　Ａは、
（ａ）下記式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、
Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅは、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１－６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ３－７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～６個の基で置換されていてもよい）、
（８）－ＣＯＮＲ１Ｒ２，
（９）－ＮＲ１Ｒ２、
（１０）－ＮＲ１ＣＯＲ２、
（１１）－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
（１２）－ＳＯ２Ｒ１、または
（１３）－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
を表すか、
または；
　ＹａおよびＹｂ、またはＹｂおよびＹｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員～８員のシクロアルカン環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）または５員～８員の飽和ヘテロ環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく；
　但し、ここにおいて、
　Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルコキシ基である場合は、
　Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄのうち少なくとも１つは、
（１）臭素原子、
（２）シアノ基、
（３）１～５個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルキル基、
（４）１～５個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基、
（５）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３－７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ６－１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（８）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（９）Ｃ６－１０アリールオキシ基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（１０）５員～１０員のヘテロアリールオキシ基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（１１）－ＣＯＮＲ１Ｒ２、
（１２）－ＮＲ１Ｒ２、
（１３）－ＮＲ１ＣＯＲ２、
（１４）－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
（１５）－ＳＯ２Ｒ１、または
（１６）－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
であるか、または、
　ＸａおよびＸｂ、ＸｂおよびＸｃ、またはＸｃおよびＸｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員～８員のシクロアルカン環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）または５員～８員の飽和ヘテロ環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）を形成している）で表される基；
（ｂ）下記式（III）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、
Ｑ１は、
（１）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または、
（２）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、
　　（ａ）ハロゲン原子、
　　（ｂ）シアノ基、
　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
　　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
　　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
　　（ｇ）－ＣＯＮＲ１Ｒ２、
　　（ｈ）－ＮＲ１Ｒ２、
　　（ｉ）－ＮＲ１ＣＯＲ２、
　　（ｊ）－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
　　（ｋ）－ＳＯ２Ｒ１、および
　　（ｌ）－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）で表される基；
（ｃ）下記式（IV）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、
　Ｗは、Ｃ１－３アルキレンを表し；
　Ｚは、単結合、または下記式（IV－ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、
　ｍは、１、２、３または４を表す）で表される基を表し；
　Ｑ２は、
（１）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（２）Ｃ６－１０アリール基（該基は、
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ基、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）－ＣＯＮＲ１Ｒ２、
　（ｈ）－ＮＲ１Ｒ２、
　（ｉ）－ＮＲ１ＣＯＲ２、
　（ｊ）－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
　（ｋ）－ＳＯ２Ｒ１、および
　（ｌ）－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または
（３）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、前記（２）の（ａ）～（ｌ）からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）
を表し；
　但し、ここにおいて、
　Ｗが、メチレンまたはエチレンであり、Ｚが単結合である場合、
　Ｑ２は、
（１）フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されているＣ３－７シクロアルキル基、
（２）以下の群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されているＣ６－１０アリール基：
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ基、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
　（ｇ）－ＣＯＮＲ１Ｒ２、
　（ｈ）－ＮＲ１Ｒ２、
　（ｉ）－ＮＲ１ＣＯＲ２、
　（ｊ）－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
　（ｋ）－ＳＯ２Ｒ１、または
　（ｌ）－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、
　または、
（３）前記（２）の（ａ）～（ｌ）からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されてもよい５員～１０員のヘテロアリール基である）で表される基；
または、
（ｄ）１～５個のフッ素原子で置換されているＣ１－７アルキル基
（但し、ここにおいて、Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄのうち少なくとも１つは、
（１）臭素原子、
（２）シアノ基、
（３）１～５個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルキル基、
（４）１～５個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基、
（５）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３－７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ６－１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（８）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（９）Ｃ６－１０アリールオキシ基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（１０）５員～１０員のヘテロアリールオキシ基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（１１）－ＣＯＮＲ１Ｒ２、
（１２）－ＮＲ１Ｒ２、
（１３）－ＮＲ１ＣＯＲ２、
（１４）－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
（１５）－ＳＯ２Ｒ１、または
（１６）－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２である）を表すが、
　但し、以下の化合物：
４－（４－ブロモフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド、
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ブタノイック　アシッド、
４－（４－ブロモフェニル）－２－（７－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド、
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－（チオフェン－２－イル）ブタノイック　アシッド、
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（チオフェン－３－イル）プロパノイック　アシッド、
２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（チオフェン－３－イル）プロパノイック　アシッド、
を除く]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
〔２〕　Ａが、式（II）で表される基であり；
Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅが、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１－６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
〔３〕　Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち少なくとも１つが、
（１）臭素原子、
（２）シアノ基、
（３）１～５個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルキル基、
（４）１～５個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基、または
（５）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕又は〔２〕に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
〔４〕　Ａが、式（III）で表される基であり；
Ｑ１が、
（１）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または、
（２）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、
　　（ａ）ハロゲン原子、
　　（ｂ）シアノ基、
　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
　　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
である、〔１〕に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
〔５〕　Ａが、式（IV）で表される基であり；
　Ｗが、Ｃ１－３アルキレンであり；
　Ｚが、単結合、または下記式（IV－a）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、
ｍは、１、２、３または４を表す）で表される基であり；
Ｑ２が、
（１）フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基、
（２）以下の群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基：
　（ａ）ハロゲン原子、
　（ｂ）シアノ基、
　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
または、
（３）前記（２）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基である、〔１〕に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
〔６〕　Ａが１～５個のフッ素原子で置換されているＣ１－７アルキル基である、〔１〕に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
〔７〕　Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄが、各々独立して、
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）Ｃ１－６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（５）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ３－７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（８）Ｃ６－１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（９）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（１０）Ｃ６－１０アリールオキシ基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（１１）５員～１０員のヘテロアリールオキシ基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（１２）－ＮＲ１ＣＯＲ２、または
（１３）－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
である
（ここにおいて、
　Ｒ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
　Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基またはフェニル基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）である）か、
または；
　ＸａおよびＸｂ、ＸｂおよびＸｃ、またはＸｃおよびＸｄは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員～８員のシクロアルカン環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）または５員～８員の飽和ヘテロ環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）を形成してもよい、〔１〕～〔６〕のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
〔８〕　Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄのうち少なくとも１つが、
（１）臭素原子、
（２）シアノ基、
（３）１～５個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルキル基、
（４）１～５個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基、
（５）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（６）Ｃ３－７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（７）Ｃ６－１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（８）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
（９）－ＮＲ１ＣＯＲ２、または
（１０）－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２
（ここにおいて、
　Ｒ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
　Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基またはフェニル基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）である、〔１〕～〔７〕のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
〔９〕　以下の化合物から選択される、〔１〕に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
　４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－f］インドール－７－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド（実施例１）、
　４－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－オキソ－２－（５－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）ブタノイック　アシッド（実施例２）、
　４－（４－クロロフェニル）－４－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］ブタノイック　アシッド（実施例５）、
　４－（４－クロロフェニル）－２－（５－シクロヘキシル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド（実施例６）、
　４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－４－オキソ－２－（５－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）ブタノイック　アシッド（実施例８）、
　４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－４－オキソ－２－｛６－［（フェニルスルホニル）アミノ］－１Ｈ－インドール－３－イル｝ブタノイック　アシッド（実施例１１）、
　２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック　アシッド（実施例１５）、
　４－（５－クロロチオフェン－２－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド（実施例２０）、
　２－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－オキソブタノイック　アシッド（実施例２１）、
　２－（４－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－オキソブタノイック　アシッド（実施例２４）、
　２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタノイック　アシッド（実施例３０）
　４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－２－（５－シクロヘキシル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド（実施例３９）、
　４－（４－クロロフェニル）－２－（６－シクロヘキシル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド（実施例４１）、
　４－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－２－（５－シクロヘキシル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド（実施例４６）、
　４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－４－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］ブタノイック　アシッド（実施例５０）、
　４－オキソ－４－フェニル－２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］ブタノイック　アシッド（実施例５１）。
〔１０〕　〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
〔１１〕　〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
〔１２〕　以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤：
　４－（４－ブロモフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド、
　２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ブタノイック　アシッド、
　４－（４－ブロモフェニル）－２－（７－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド、
　２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－（チオフェン－２－イル）ブタノイック　アシッド、
　２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（チオフェン－３－イル）プロパノイック　アシッド、
　２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（チオフェン－３－イル）プロパノイック　アシッド。
〔１３〕　ミトコンドリア機能障害に起因する疾患が、ミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、又は心疾患である、〔１１〕又は〔１２〕に記載の治療剤及び／又は予防剤。
〔１４〕　ミトコンドリア病が、リー脳症、脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ピアソン病、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症、バース症候群、又は乳酸アシドーシスである、〔１３〕に記載の治療剤及び／又は予防剤。
〔１５〕　神経変性疾患が、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、フリードライヒ失調症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、又はシャルコー・マリー・トゥース病である、〔１３〕に記載の治療剤及び／又は予防剤。
〔１６〕　免疫性神経疾患が、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、フィッシャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、又は重症筋無力症である、〔１３〕に記載の治療剤及び／又は予防剤。
〔１７〕　脳虚血性疾患が脳梗塞である、〔１３〕に記載の治療剤及び／又は予防剤。
〔１８〕　腎疾患が、腎不全、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害、又は嚢胞腎である、〔１３〕に記載の治療剤及び／又は予防剤。
〔１９〕　筋疾患が、進行性筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、先天性ミオパチー、代謝性ミオパチー、遠位性ミオパチー、炎症性ミオパチー、加齢性筋萎縮（サルコペニア）、又は廃用性筋委縮である、〔１３〕に記載の治療剤及び／又は予防剤。
〔２０〕　心疾患が、心筋梗塞、心不全、虚血性心疾患、又は心筋症である、〔１３〕に記載の治療剤及び／又は予防剤。
　また本発明の実施の他の形態として、本発明化合物を、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療を必要とする患者に投与することにより、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患を治療及び／又は予防する方法や、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤として使用するための本発明化合物や、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療及び／又は予防における使用のための本発明化合物や、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤を製造するための本発明化合物の使用を挙げることができる。
　本発明化合物は、ミトコンドリア機能異常が関わる疾患の患者細胞で酸化ストレスにより誘発される細胞死に対して顕著な細胞死抑制作用を示すことから、ミトコンドリア機能異常が関与する疾患又は症状の治療剤及び／又は予防剤を提供することができる。より詳しくは、ミトコンドリア病、あるいは神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、心疾患に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。
　以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
　なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１又は複数である。
　本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１－６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１－６アルキル」なる表記は、炭素数１から６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基と同義である。
　本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
　「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル基」は、炭素数１～６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ１－４アルキル基」である。「Ｃ１－６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。
　「Ｃ１－７アルキル基」は、炭素数１～７個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１－７アルキル基」の具体例としては、「Ｃ１－６アルキル基」の具体例に加えて、例えば、ヘプチル基等が挙げられる。
　「１～５個のフッ素原子で置換されているＣ１－７アルキル基」の、「Ｃ１－７アルキル基」部分は、前記「Ｃ１－７アルキル基」と同義である。「１～５個のフッ素原子で置換されているＣ１－７アルキル基」の具体例としては、例えば、４，４，４－トリフルオロブチル基、３，３，４，４，４－ペンタフルオロブチル基、５，５，５－トリフルオロペンチル基、４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル基、６，６，６－トリフルオロヘキシル基、５，５，６，６，６－ペンタフルオロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、５，５，５－トリフルオロペンチル基、４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル基、６，６，６－トリフルオロヘキシル基又は５，５，６，６，６－ペンタフルオロヘキシル基が挙げられる。
　「Ｃ３－７シクロアルキル基」は、３員～７員の単環式の飽和又は部分不飽和の炭化水素基を意味する。好ましくは、「Ｃ３－６シクロアルキル基」である。「Ｃ３－７シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリール基」は、炭素数６～１０個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ6アリール基」（フェニル）である。「Ｃ６－１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１－ナフチル又は２－ナフチル等が挙げられる。
　前記「Ｃ６－１０アリール基」には、フェニルと５員～７員の窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じ又は異なって１個以上（例えば１～４個）含有する環、又は５員～７員の飽和炭化水素環（シクロペンタン、又はシクロヘキサン）と縮環した基も包含される。該基の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　但し、縮環するアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で表される「Ｃ６－１０アリール基」の場合には、「基」が４－、５－、６－、又は７－位で結合することを意味する。
　「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員～１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同じ又は異なって１個以上（例えば１～４個）含有する。「多環式のヘテロアリール基」としては、２もしくは３環式の基が好ましく、２環式の基がより好ましい。多環式のヘテロアリール基には、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼン、ピリジン等）又は非芳香族環（シクロヘキシル、ピペリジン等）とが縮環したものも含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　前記式において環を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能な位置で結合することを意味する。例えば、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
のヘテロアリール基の場合には、２－フリル基、又は３－フリル基であることを意味する。
　更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で表される場合には、２－ベンゾフリル、又は３－ベンゾフリルの他に、４－、５－、６－又は７－ベンゾフリルであってもよい。
　但し、芳香環と非芳香族環（シクロヘキサン環、ピペリジン環等）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２－、３－、又は４－位で結合することを意味する。「ヘテロアリール基」は、５員～１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基が好ましく、５員もしくは６員の単環式の芳香族基が更に好ましい。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」は、「Ｃ１－６アルキルオキシ基」と同義であり、その「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同義である。好ましくは、「Ｃ１－４アルコキシ基」である。「Ｃ１－６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられる。
　「Ｃ３－７シクロアルコキシ基」は、「Ｃ３－７シクロアルキルオキシ基」と同義であり、その「Ｃ３－７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ３－７シクロアルキル」と同義である。具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリールオキシ基」の「Ｃ６－１０アリール」部分は、前記「Ｃ６－１０アリール」と同義である。「Ｃ6アリールオキシ」（フェノキシ）が好ましい。「Ｃ６－１０アリールオキシ基」の具体的としては、フェノキシ、１－ナフチルオキシ又は２－ナフチルオキシ等が挙げられる。
　「５員～１０員のヘテロアリールオキシ基」の「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール」と同義である。「５員～１０員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールオキシ基」の具体例としては、例えば、ピリジルオキシ、イミダゾリルオキシ、チアゾリルオキシ等が挙げられる。
　「Ｃ１－３のアルキレン基」としては、例えば炭素数１～３個の直鎖状のアルキレン基等が挙げられ、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン等が挙げられる。
　前記〔１〕の式（Ｉ）で表される基において、「ＸａおよびＸｂ、ＸｂおよびＸｃ、またはＸｃおよびＸｄは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員～８員のシクロアルカン環を形成してもよい」場合の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　前記〔１〕の式（Ｉ）で表される基において、「ＸａおよびＸｂ、ＸｂおよびＸｃ、またはＸｃおよびＸｄは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員～８員の飽和ヘテロ環を形成してもよい」場合の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　前記〔１〕の式（Ｉ）で表される基において、「ＹａおよびＹｂ、またはＹｂおよびＹｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員～８員のシクロアルカン環を形成してもよい」場合の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　前記〔１〕の式（Ｉ）で表される基において、「ＹａおよびＹｂ、またはＹｂおよびＹｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員～８員の飽和ヘテロ環を形成してもよい」場合の具体例としては、例えば、下記式で表される基等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　式（Ｉ）の化合物は、１個又は複数の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、複数の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
　本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物と同一（化合物中の１個以上の原子を天然に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えたという事実を除いて）である同位体標識した化合物、及びその製薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。本発明の化合物に含まれる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、臭素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、及び３６Ｃｌのような同位体を含む。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、及びその薬学上許容される塩も本発明に含まれる。
　さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈのような重い同位体による置換は、増大した代謝安定性に起因するある種の治療的利点をもたらすことが期待できる。例えばインビボにおける半減期の延長又は用量要件の低減がもたらされるため状況によっては好適であり得る。
　製薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。
　酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモエート［１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート）］等の有機酸塩が挙げられる。
　塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩；トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
　さらに、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の塩基性アミノ酸塩あるいは酸性アミノ酸塩も挙げることができる。
　好ましい塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩ならびにマグネシウム塩が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩は、水和物及び／又は製薬学的に許容される溶媒和物の形で存在することもあるので、例えば、これらの水和物又はエタノール和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含される。
［製造法］
　以下に、本発明における式（Ｉ）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
　式（Ｉ）で表される本発明化合物は、市販化合物、公知化合物、又は市販化合物もしくは公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより製造できる化合物を原料に用いて、以下に示す方法により製造することができる。
［製造法１］
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ａ１）で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅは、前記〔１〕に定義されるとおりであり、Ｐ１はアルキル等のカルボン酸の保護基である。）
　ベンゼン類（ａ１）およびアセトフェノン類（ａ３）は、例えば、市販品として購入でき、インドール類（ａ４）はOrg. Synth. 1985, 63, 214などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
［Ａ－１工程］
　本工程は化合物（ａ１）に種々の酸の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中、無水マレイン酸を反応させることにより化合物（ａ２）を得る工程である。本工程において使用される酸としては、例えば、ハロゲン化金属等のルイス酸、リン酸、ポリリン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のブレンステッド酸が挙げられ、好ましくは塩化アルミニウムや塩化鉄（III）、塩化チタン（IV）が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、例えば、ニトロベンゼンのような芳香族炭化水素類、塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは塩化メチレンが挙げられる。反応時間は、通常５分間～４８時間であり、好ましくは１０分間～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１５０℃、好ましくは、－２０℃～１００℃である。
［Ａ－２工程］
　本工程は化合物（ａ３）に対し種々の酸の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中、グリオキシル酸を反応させることにより化合物（ａ２）を得る工程である。本工程において使用される酸としては、例えば、酢酸、リン酸、塩酸、硫酸等のブレンステッド酸が挙げられ、好ましくは酢酸、塩酸が挙げられる。溶媒としては、１，４－ジオキサンのようなエーテル類、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応時間は、通常５分間～４８時間であり、好ましくは１０分間～２４時間である。反応温度は、通常、－２０℃～１５０℃、好ましくは、２０℃～１００℃である。
［Ａ－３工程］
　本工程は上記Ａ－１又はＡ－２工程で得られた化合物（ａ２）に、種々の酸の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、インドール化合物（ａ４）を反応させることにより、化合物（Ａ１）を得る工程である。本工程において必要な場合、使用される酸としては、例えば、酢酸等のブレンステッド酸、塩化アルミニウム、塩化鉄（III）や塩化チタン（IV）等のルイス酸が挙げられ、好ましくは酢酸、塩化鉄（III）が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、例えば、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはベンゼン又はトルエンが挙げられる。反応時間は、通常、０．５時間～４８時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。反応温度は、通常、－２０℃～１５０℃、好ましくは、２０℃～１３０℃である。
［Ａ－４工程］
　本工程は上記Ａ－１又はＡ－２工程で得られた化合物（ａ２）をＰ１で保護する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
　例えば、酸の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中、化合物（ａ２）とアルコールを反応させることにより、エステル体として化合物（ａ５）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等によって選択されるが、例えば、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類があげられる。本工程において使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、フッ化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸等のブレンステッド酸、フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸が挙げられる。反応時間は、通常、０．５時間～４８時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。反応温度は、通常、－２０℃～１５０℃、好ましくは、２０℃～１３０℃である。
　例えば、種々の塩基存在下、適当な溶媒中又は無溶媒中、化合物（ａ２）をハロゲン化アルキルと反応させることによりエステル体として化合物（ａ５）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等によって選択されるが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、これらの溶媒の混合溶媒などが挙げられる。また、本工程において使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応時間は、通常、０．５時間～４８時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。反応温度は、通常、－２０℃～１５０℃、好ましくは、２０℃～１００℃である。
　例えば、種々の無機塩の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で、化合物（ａ２）とジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等のジアゾ化合物を反応させることによりエステル体として化合物（ａ５）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等によって選択されるが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応時間は、通常、１分間～４８時間であり、好ましくは１０分間～５時間である。反応温度は、通常、－２０℃～５０℃、好ましくは、０℃～４０℃である。
［Ａ－５工程］
　本工程は上記Ａ－４工程で得られた化合物（ａ５）を上記Ａ－３工程に準じた条件で化合物（ａ６）に変換する工程である。
［Ａ－６工程］
　本工程は上記Ａ－５で得られた化合物（ａ６）の保護基Ｐ１を脱保護して、カルボン酸（Ａ１）を製造する工程である。本工程は適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に化合物（ａ６）を作用させることにより行われる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等によって選択されるが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、水、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本工程において使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸等のブレンステッド酸が挙げられる。本工程において使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応時間は、通常、０．５時間～４８時間であり、好ましくは１時間～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～１５０℃、好ましくは、２０℃～１００℃である。
［製造法２］
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ａ２）で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｙ、Ａは、前記〔１〕に定義されるとおりであり、Ｐ１はカルボン酸の保護基であり、Ｐ２はアミノ基の保護基であり、ＬＧは脱離基（例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基など）である。）
　インドール酢酸類（ａ７）は、例えば、米国特許出願公開第５６８４０３４号などに記載されている方法及びこれらに準じた方法により製造できるか、又は市販品として購入でき、化合物（ａ９）は、例えば、Journal of the Chemical Society - Perkin Transactions 1, 1996, 2303 - 2308、Journal of Organic Chemistry, 1984, 438 - 442などに記載されている方法及びこれらに準じた方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
［Ａ－７工程］
　本工程は化合物（ａ７）に対して保護基Ｐ２を導入する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
　ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を導入する場合、化合物（ａ７）に塩基存在下、適当な溶媒中、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートを反応させることにより化合物（ａ８）を製造することができる。
　ベンジルオキシカルボニル基を導入する場合、化合物（ａ７）に塩基存在下、適当な溶媒中、ベンジルオキシカルボニルクロリドを反応させることにより化合物（ａ８）を製造することができる。
　ｐ－トルエンスルホニル基を導入する場合、化合物（ａ７）に塩基存在下、適当な溶媒中、ｐ－トルエンスルホニルクロリドを反応させることにより化合物（ａ８）を製造することができる。
　本工程において使用される溶媒は、例えば、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンのようなアミド類、水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－ウンデカ－７－エンのような有機塩基類が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジンが挙げられる。反応時間は、通常５分間～約４８時間であり、好ましくは１０分間～１０時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃、好ましくは、－２０℃～４０℃である。
［Ａ－８工程］
　本工程は、塩基とともに、添加剤の存在下あるいは非存在下、適当な溶媒中、上記Ａ－７工程で得られた化合物（ａ８）に対して化合物（ａ９）を反応させることにより化合物（ａ１０）を製造する工程である。本工程において使用される溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンのようなアミド類、これらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられる。本工程において使用される塩基は、例えば、ブチルリチウム、リチウム　ジイソプロピルアミド、リチウム　ヘキサメチルジシラジドのような有機金属塩基類、好ましくはリチウム　ヘキサメチルジシラジド、リチウム　ジイソプロピルアミドが挙げられ、より好ましくはリチウム　ヘキサメチルジシラジドが挙げられる。本工程において必要な場合に使用される添加剤は、例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルプロピレン尿素が挙げられ、より好ましくはヘキサメチルリン酸トリアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分間～４８時間であり、好ましくは１０分間～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃、好ましくは、－７８℃～２０℃である。
［Ａ－９工程］
　本工程は上記Ａ－８工程で得られた化合物（ａ１０）の保護基Ｐ２を、脱保護することにより、化合物（ａ１１）を製造する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
　保護基Ｐ２がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、化合物（ａ１０）に対して、適当な溶媒中、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等のブレンステッド酸、又は塩化アルミニウム、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素等のルイス酸を用いることにより化合物（ａ１１）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、これらの混合溶媒などが挙げられる。ブレンステッド酸の場合、水を単独又は記載の溶媒と混合して用いることもできる。反応時間は、通常０．５時間～４８時間であり、好ましくは０．５時間～２４時間である。反応温度は、通常、－２０℃～１００℃、好ましくは、－２０℃～４０℃である。
　保護基Ｐ２がベンジルオキシカルボニル基の場合、化合物（ａ１０）に対して、適当な溶媒中、例えば、パラジウム／カーボン、水酸化パラジウム、ニッケル等の金属触媒の存在下、必要ならばギ酸アンモニウム等を添加して、水素ガス雰囲気下で反応させることにより化合物（ａ１１）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、酢酸等の有機酸又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
［Ａ－１０工程］
　本工程は上記Ａ－９工程で得られた化合物（ａ１１）から上記Ａ－６工程と同様の方法で化合物（Ａ２）を製造する工程である。
　上記で示した製造法に従い、例えば以下の化合物を合成することができる。
４－（４－クロロフェニル）－２－（５－シクロペンチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド
４－（４－クロロフェニル）－４－オキソ－２－［５－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル］ブタノイック　アシッド
４－（４－クロロフェニル）－４－オキソ－２－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル］ブタノイック　アシッド
４－（４－クロロフェニル）－２－（２，３－ジヒドロ－６Ｈ－［１，４］ジオキシノ［２，３－f］インドール－８－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド
２－（５－シクロヘキシル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－（４－メチルフェニル）－４－オキソブタノイック　アシッド
２－（５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－f］インドール－７－イル）－４－（４－メチルフェニル）－４－オキソブタノイック　アシッド
２－（２，３－ジヒドロ－６Ｈ－［１，４］ジオキシノ［２，３－f］インドール－８－イル）－４－（４－メチルフェニル）－４－オキソブタノイック　アシッド
４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－２－（５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－f］インドール－７－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド
２－（２，３－ジヒドロ－６Ｈ－［１，４］ジオキシノ［２，３－f］インドール－８－イル）－４－オキソ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック　アシッド
２－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック　アシッド
２－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック　アシッド
２－（５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック　アシッド
４－オキソ－２－［５－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル］－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック　アシッド
２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック　アシッド
２－（５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－f］インドール－７－イル）－４－オキソ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック　アシッド
２－（２，３－ジヒドロ－６Ｈ－［１，４］ジオキシノ［２，３－f］インドール－８－イル）－４－オキソ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック　アシッド
２－（５－シクロヘキシル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック　アシッド
４－オキソ－２－（５－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック　アシッド
４－オキソ－２－（５－フェノキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック　アシッド
　式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶などが挙げられる。
　再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）第５版１巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法などの分光学的手法、及び質量分析法により行える。
　また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、水酸基、カルボニル基、ハロゲン基などを足がかりに種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換及び側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.（１９９９）等を参照）によって行うことができる。
　式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。又は、例えば、製造工程の適当な段階で、光学活性カラムを用いた方法あるいは分別結晶化法などの分離工程を実施することで光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（Ｉ）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１－フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
　塩を形成させる温度としては、－５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが、多くの場合望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５～約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ塩を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、式（Ｉ）で表される光学活性な本発明化合物をフリー体として得ることもできる。
　上記で説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、その製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成することができる。
　本発明化合物は、ミトコンドリア機能改善作用を有するため、ミトコンドリア機能異常が関与する疾患又は症状の治療剤及び／又は予防剤を提供することができる。より詳しくは、ミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、又は心疾患に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。
　そしてまた、以下の化合物についても、本発明化合物と同様に、ミトコンドリア機能改善作用を有するため、ミトコンドリア機能異常が関与する疾患又は症状の治療剤及び／又は予防剤に使用することができる。
　４－（４－ブロモフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド；
　２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ブタノイック　アシッド；
　４－（４－ブロモフェニル）－２－（７－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド；
　２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－（チオフェン－２－イル）ブタノイック　アシッド；
　２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（チオフェン－３－イル）プロパノイックアシッド；
　２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（チオフェン－３－イル）プロパノイック　アシッド
　なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止及び／又は遅延することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為である。
　ミトコンドリア病は、細胞核ＤＮＡやミトコンドリアＤＮＡの突然変異又は欠失等により、ＡＴＰ産生、アポトーシスの調節、カルシウムイオンや鉄の細胞内濃度の調節等のミトコンドリア機能の低下が生じる疾患である。
　本発明化合物により治療又は予防できるミトコンドリア病の症状の一つとして、リー脳症が挙げられる。リー脳症は乳幼児期から発症し、大脳基底核及び脳幹の対称性変性脱落を特徴とする重篤な先天性疾患であり、知的障害、筋運動障害、呼吸障害が主な症状として認められる。
　本発明化合物により治療又は予防できる別のミトコンドリア病の症状としては、例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ピアソン病、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症、バース症候群、乳酸アシドーシス等が挙げられる。
　本発明化合物により治療又は予防できる神経変性疾患としては、例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、フリードライヒ失調症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、シャルコー・マリー・トゥース病等が挙げられる。
　本発明化合物により治療又は予防できる免疫性神経疾患としては、例えば、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、フィッシャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、重症筋無力症等が挙げられる。
　本発明化合物により治療又は予防できる脳虚血性疾患としては、例えば、脳梗塞等が挙げられる。
　本発明化合物により治療又は予防できる腎疾患としては、例えば、腎不全、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害、嚢胞腎等が挙げられる。
　本発明化合物により治療又は予防できる筋疾患としては、例えば、進行性筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、先天性ミオパチー、代謝性ミオパチー、遠位性ミオパチー、炎症性ミオパチー、加齢性筋萎縮（サルコペニア）、廃用性筋委縮等が挙げられる。
　本発明化合物により治療又は予防できる心疾患としては、例えば、心筋梗塞、心不全、虚血性心疾患、心筋症等が挙げられる。
　本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又はヒト以外の哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ～５０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１ｍｇ～３０００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又はヒト以外の哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ～３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ～１００ｍｇを投与することができる。
　本発明化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。　
　添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
　本発明の化合物と併用可能な他の薬剤としては、例えばミトコンドリア機能改善剤、神経変性疾患治療剤、筋疾患治療剤、心疾患治療剤、腎疾患治療剤等が挙げられる。
　ミトコンドリア機能改善剤としては、例えばＢｅｎｄａｖｉａ、イデベノン等が挙げられる。
　神経変性疾患治療剤としては、例えばＡＬＳ治療剤（リルゾール、エダラボン等）、パーキンソン病治療剤（レボドパ、カルビドパ、ゾニサミド、ドロキシドパ、プラミペキソール、ロピニロール等）、アルツハイマー病治療剤（ドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミン等）等が挙げられる。
　筋疾患治療剤としては、例えば、抗アクチビン抗体（ビマグルマブ等）、ステロイド系抗炎症薬（プレドニゾロン、トリアムシノロン等）等が挙げられる。
　心疾患及び腎疾患の治療剤としては、例えば、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（カンデサルタン、バルサルタン等）、ＡＣＥ阻害薬（カプトプリル、エナラプリル等）、利尿薬（フロセミド、トルバプタン等）等が挙げられる。
　本発明化合物又はその医薬上許容される塩と他の併用可能な薬剤との組み合わせにおいて、これら複数の薬剤は別々に投与してもよく、また１つの医薬組成物として一緒に投与してもよい。また、本発明の組み合わせの一つの活性成分を他の活性成分に対して先に、 同時に、又は後に投与してもよい。これらの活性成分は、単一製剤形又は分離した製剤形での医薬製剤に調製してもよい。
　以下に本発明を、参考例、実施例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
　明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例において以下に示すような略号を用いることもある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ－Ｄ６：重ジメチルスルホキシド
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＬＨＭＤＳ：リチウム　ヘキサメチルジシラジド
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線及びＪは結合定数を意味する。
　プロトン核磁気共鳴スペクトルは、ＪＥＯＬ社製ＦＴ－ＮＭＲ測定装置（２７０ＭＨｚ、３００ＭＨｚ又は４００ＭＨｚ）を用いて測定した。ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。
　高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋で、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ及びＢで付記する。
［測定条件Ａ］
検出機器：島津　ＬＣＭＳ－２０２０
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ　Ｋｉｎｅｔｅｘ（１．７μｍ　Ｃ１８，５０ｍｍ×２．１０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５％　ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ　Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０－１．７分；Ａ／Ｂ＝９０：１０～１：９９（ｌｉｎｅｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．７－１．９分；Ａ／Ｂ＝１：９９
１．９－３．０分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ：０．５ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
［測定条件Ｂ］
測定機器：Ｗａｔｅｒｓ２６９５
カラム：ヤマト科学　Ｐｒｉｍａ　Ｓｉｌ　Ｃ１８ＨＣ（５μｍ，４．６ｘ７５ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．１％ギ酸／ＣＨ３ＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ　Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０－６．０分；Ａ／Ｂ＝９０：１０～０：１００（ｌｉｎｅｒ　ｇｒａｄｉｅｎｔ）
６．０－８．０分；Ａ／Ｂ＝０：１００
Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／分
ＵＶ：２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
［参考例１］
メチル　２－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－オキソブタノエート（化合物III）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　化合物Ｉ（１００ｍｇ）の１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に化合物II（９５ｍｇ）と塩化鉄（III）６水和物（２４ｍｇ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物III（６０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ: 8.13 (1H, brs), 8.01-7.93 (1H, m), 7.87-7.85 (1H, m), 7.33-7.29 (2H, m), 7.18-7.18 (1H, m), 7.00-6.84 (2H, m), 4.55-4.50 (1H, m), 4.05-3.94 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.40-3.31 (1H, m)
［参考例２～９］
　対応する原料化合物を用い、参考例１と同様の方法で、参考例２～９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
[参考例１０]
ｔｅｒｔ－ブチル　３－｛１－メトキシ－１，４－ジオキソ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタン－２－イル｝－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（化合物III－１）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　－７８℃の化合物Ｉ－１（４００ｍｇ）とＨＭＰＡ（０．４８ｍＬ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（１．３ｍｏｌ／Ｌ、１．３ｍＬ）を加え、－７８℃にて１．５時間撹拌した。化合物II－１（３９１ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴下して加え、室温にて１２時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより表題化合物III－１（６９ｍｇ）を得た。
1H-NMR: (270MHz, CDCl3) δ: 8.17-8.14 (1H, m), 8.07-8.01 (2H, m), 7.70-7.67 (1H, m), 7.60-7.56 (1H, m), 7.38-7.23 (4H, m), 4.57 (1H, dd, J = 10.2, 3.8 Hz), 4.13-4.01 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.33 (1H, dd, J = 18.0, 3.8 Hz), 1.67 (9H, s)
[参考例１１]
ｔｅｒｔ－ブチル　３－｛１－メトキシ－１，４－ジオキソ－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン－２－イル｝－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートの製造
　対応する原料化合物を用い、参考例１０と同様の方法で、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
ＬＣ－ＭＳ：測定法Ｂ、[M+H]＋=476.3、Rt=7.50min
[参考例１２]
ｔｅｒｔ－ブチル　３－［５－（２，４－ジフロロフェニル）－１－メトキシ－１－オキソペンタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（化合物III－２）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　－７８℃のジイソプロピルアミン（０．３５０ｍＬ）のＴＨＦ溶液（４．０ｍＬ）に、－７８℃にてｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，２．４ｍＬ）を加えた後、氷冷で２０分間撹拌した。反応液を－７８℃に冷却し、化合物Ｉ－２（２００ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した後、化合物II－２（０．６５０ｍＬ）を添加後、－７８℃で２．５時間撹拌し、氷冷で２時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物III－２（１５０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：測定法Ａ、[M+H]＋=430.2、Rt=2.49min
[参考例１３～１５]
　対応する原料化合物を用い、参考例１２と同様の方法で、参考例１３の化合物を得、参考例１０と同様の方法で、参考例１４、１５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
[参考例１６]
ｔｅｒｔ－ブチル　３－［１－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－１，４－ジオキソブタン－２－イル］－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（化合物IV）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
工程１：
　化合物Ｉ－３（３．０ｇ）のｔｅｒｔ－ブチルアルコール溶液（５０ｍＬ）に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．５ｇ）、ＤＭＡＰ（２０９ｍｇ）を加えた後、室温にて２時間撹拌した後、５５℃で１時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物II－３（２．１ｇ）を得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 8.14 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.55-7.53 (2H, m), 7.32-7.21 (2H, m), 3.62 (2H, s), 1.66 (9H, s), 1.46 (9H, s)
工程２：
　－７８℃の化合物II－３（４００ｍｇ）、ＨＭＰＡ（０．４２ｍＬ）のＴＨＦ溶液（１２ｍL）にＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（１．３ｍｏｌ／Ｌ、１．１１ｍｌ）を加え１時間撹拌した。－７８℃にて、反応液に、化合物III－３（２９１ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍL）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に、水を加えて、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物IV（３４８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 8.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.66-7.21 (4H, m), 4.30-4.22 (1H, m), 3.53-3.42 (1H, m), 2.82-2.70 (1H, m), 2.50-2.46 (1H, m), 2.13-2.01 (3H, m), 1.94-1.73 (5H, m), 1.67 (9H, s), 1.38 (9H, s)
[参考例１７]
エチル　２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ブタノエートの製造
　対応する原料化合物を用い、塩化鉄（III）６水和物の代わりに酢酸を用いた以外は参考例１と同様の方法で、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
ＬＣ－ＭＳ：測定法Ｂ、[M+H]＋=391.3、Rt=6.44 min
[実施例１]
４－（２，４－ジフロロフェニル）－２－（５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｆ］インドール－７－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド（III－４）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　化合物Ｉ－４（７０ｍｇ）のトルエン（０．７ｍＬ）溶液に化合物II－４（４８ｍｇ）を加えた後、２５時間加熱還流した。室温に冷却し、析出した固体をろ取し、トルエンとヘキサンで洗浄後、乾燥し、表題化合物III－４（３９ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.21 (1H, brs), 10.80 (1H, brs), 8.01-7.95 (1H, m), 7.46-7.40 (1H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 7.07-7.06 (2H, m), 6.88 (1H, s), 5.92 (2H, s), 4.21 (1H, dd, 10.5, 3.2 Hz), 3.85-3.77 (1H, m), 3.30-3.21 (1H, m)
[実施例２～２０]
　対応する原料化合物を用い、実施例１と同様の方法で、実施例２～２０の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
［実施例２１］
２－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－オキソブタノイック　アシッド（実施例２１の化合物）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　氷冷の化合物III（６０ｍｇ、参考例１）、ＴＨＦ（２ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の混合溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶液のｐＨを２にした後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール）で精製し表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-D6) δ: 12.35 (1H, brs), 11.19 (1H, brs), 8.00-7.92 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.45-7.17 (5H, m), 4.26-4.23 (1H, m), 3.88-3.79 (1H, m), 3.20-3.17 (1H, m)
［実施例２２～２９］
　対応する原料化合物を用い、実施例２１と同様の方法で、実施例２２～２９の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
［実施例３０］
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタノイック　アシッド（実施例３０の化合物）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　化合物III－１（６９ｍｇ、参考例１０）と塩化水素－１，４－ジオキサン（４ｍｏｌ／Ｌ、１．４ｍｌ）の混合物を室温にて１２時間撹拌した。次いで、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）、メタノール（１．４ｍＬ）、水（１．４ｍＬ）を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、塩化メチレン、水を加えて分液抽出し、水層を塩化メチレンで洗浄し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを１とした。塩化メチレンと水で分液抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール）で精製し、表題化合物（２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR (270MHz, CD3OD) δ: 8.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.39-7.33 (3H, m), 7.22 (1H, s), 7.14-7.00 (2H, m), 4.53-4.48 (1H, m), 4.12-4.01 (1H, m), 3.43-3.35 (1H, m)
［実施例３１～３５］
　対応する原料化合物を用い、実施例３０と同様の方法で、実施例３１～３５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
［実施例３６］
４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド（実施例３６の化合物）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　化合物IV（３４８ｍｇ、参考例１６）と塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１８ｍＬ）の混合物を室温にて１２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール）で精製した。得られた粗生成物を、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に溶解し、塩化メチレンにて洗浄した。水層に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、ｐＨを１とした後、塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンにて洗浄し、乾燥し、粗生成物（１２２ｍｇ）を得た。粗生成物（５０ｍｇ）をメタノール（２ｍL）に溶解し、５０℃にて１５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、得られた残渣をヘキサンにて洗浄し、乾燥し、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 12.12 (1H, brs), 10.97 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.09-7.05 (1H, m), 6.99 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 10.4, 3.9 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 17.9, 10.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 17.9 Hz, 4.0 Hz), 2.67-2.60 (1H, m), 2.03-1.75 (6H, m), 1.55-1.49 (2H, m)
［実施例３７～５５］
　対応する原料化合物を用い、実施例１と同様の方法で、実施例３７～５５の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
 [実施例５６]
２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキソブタノイック　アシッドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　対応する原料化合物を用い、実施例２１と同様の方法で、以下の化合物を得た。
1H-NMR (270MHz, DMSO-D6) δ:12.28 (1H, brs), 11.01 (1H, brs), 9.16 (1H, s), 8.44 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.30-7.26 (1H, m), 7.12-7.06 (1H, m), 7.04-6.97 (1H, m), 4.42-4.35 (1H, m), 4.28-4.17 (1H, m), 3.49 (1H, dd, J = 18.8, 4.1 Hz)
［試験例］
　以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
［試験例１：ＫＳＳ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果］
　本発明化合物に関して、ＫＳＳ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死を抑制する効果について検討するために、グルタチオン合成阻害剤ＢＳＯ（L-Buthionine sulphoximine）で処理したＫＳＳ患者由来線維芽細胞を、化合物存在下で培養し、細胞生存率を測定した。
［方法］
　４８穴細胞培養プレートに１ウェルあたり１．５×１０４個のＫＳＳ患者由来線維芽細胞を撒いた後、２４時間培養し、グルタチオン合成阻害剤ＢＳＯ（Sigma-Aldrich社製）を、１００μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。ＢＳＯ存在下で２４時間培養した後、各実施例化合物を３又は１０μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。化合物存在下で３日間培養した後、生細胞数をCell Count Reagent SF（ナカライテスク）を用いて測定し、細胞の生存率を算出した。なお、酸化ストレス負荷のコントロールとしてＢＳＯと化合物の両方が非添加のウェルを用い、また化合物の効果のコントロールとしてＢＳＯ添加ウェルを用いた。
［結果］
　各化合物のＫＳＳ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を表７に示す。各化合物のＫＳＳ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を示した化合物濃度が、３μｍｏｌ／Ｌの場合は、＋＋、１０μｍｏｌ／Ｌの場合は、＋で表す。この結果は、これらの化合物が、ＫＳＳ等のミトコンドリア病患者の酸化ストレスによる細胞死を抑制できることを示しており、本発明化合物がＫＳＳ等のミトコンドリア病を治療できることを示唆している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
［試験例２：ＬＨＯＮ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果］
　本発明化合物に関して、ＬＨＯＮ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死を抑制する効果について検討するために、グルタチオン合成阻害剤ＢＳＯで処理したＬＨＯＮ患者由来線維芽細胞を、化合物存在下で培養し、細胞生存率を測定した。
［方法］
　４８穴細胞培養プレートに１ウェルあたり１．５×１０４個のＬＨＯＮ患者由来線維芽細胞を撒いた後、２４時間培養し、グルタチオン合成阻害剤ＢＳＯ（Sigma-Aldrich社製）を、１００μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。ＢＳＯ存在下で２４時間培養した後、各実施例化合物を３又は１０μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。化合物存在下で３日間培養した後、生細胞数をCell Count Reagent SF（ナカライテスク）を用いて測定し、細胞の生存率を算出した。なお、酸化ストレス負荷のコントロールとしてＢＳＯと化合物の両方が非添加のウェルを用い、また化合物の効果のコントロールとしてＢＳＯ添加ウェルを用いた。
［結果］
　各化合物のＬＨＯＮ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を表８に示す。各化合物のＬＨＯＮ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を示した化合物濃度が、３μｍｏｌ／Ｌの場合は、＋＋、１０μｍｏｌ／Ｌの場合は、＋で表す。この結果は、これらの化合物が、ＬＨＯＮ等のミトコンドリア病患者の酸化ストレスによる細胞死を抑制できることを示しており、本発明化合物がＬＨＯＮ等のミトコンドリア病を治療できることを示唆している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
［試験例３：ＡＬＳ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果］
　ＡＬＳ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死を抑制する効果について検討するため、ＢＳＯで処理したＡＬＳ患者由来線維芽細胞を実施例１の存在下で培養し、細胞生存率を測定した。
［方法］
　９６穴細胞培養プレートに１ウェルあたり６．４×１０３個のＡＬＳ患者由来線維芽細胞を、１％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地を用いて播種した。細胞播種の１日後に、グルタチオン合成阻害薬ＢＳＯを１００μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。ＢＳＯ存在下で１日間培養した後、実施例１の化合物を１、３、１０又は３０μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。化合物存在下でさらに２日間培養した後、各ウェルの生細胞数をCell Counting Kit-8（同仁化学）を用いて測定し、細胞生存率を算出した。このとき、酸化ストレス負荷のコントロールとしてＢＳＯと化合物の両方が非添加のウェルを用い、また化合物の効果のコントロールとしてＢＳＯ添加ウェルを用いた。
［結果］
　実施例１の化合物は、１００μｍｏｌ／ＬのＢＳＯによって誘導される細胞死に対し、ＢＳＯとＤＭＳＯを添加した群を対照としたＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較検定において、３、１０及び３０μｍｏｌ／Ｌで統計学的に有意な抑制効果を示した。この結果から、本発明化合物がＡＬＳ患者で酸化ストレスによる細胞への傷害を抑制することにより、その病態を改善できる可能性が示唆された。
　また、ＫＳＳ、ＬＨＯＮ、及びＡＬＳ以外にも、他の疾患（神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、心疾患）の患者由来線維芽細胞を用い、上記と同じ又は上記に準ずる方法によって、本発明化合物の、各種線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を確認することができる。
　本発明化合物の細胞死抑制効果のＥＣ５０値は、統計解析ソフトStat Preclinica（タクミインフォメーションテクノロジー社）を用いて算出できる。具体的には、用量反応性データ解析に含まれる「Ｄｘ計算（ロジスティック曲線のあてはめ）：反応率入力」の手法等を用いてデータを解析することによりＥＣ５０値を得る。
[試験例４：Ｌｅｉｇｈ脳症患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果]
　本発明化合物に関して、Ｌｅｉｇｈ脳症患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死を抑制する効果について検討するために、グルタチオン合成阻害剤ＢＳＯで処理したＬｅｉｇｈ脳症患者由来線維芽細胞を化合物存在下で培養し、細胞生存率を測定した。
 [方法]
　９６穴細胞培養プレートに１ウェルあたり６．４×１０３個のＬｅｉｇｈ脳症患者由来線維芽細胞を撒いた後、２４時間培養し、グルタチオン合成阻害剤ＢＳＯ（Sigma-Aldrich社製）を、１０μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。ＢＳＯ存在下で２４時間培養した後、各実施例化合物を３又は１０μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。化合物存在下で２日間培養した後、生細胞数をCell Counting Kit-8（同仁化学研究所社製）を用いて測定し、細胞の生存率を算出した。なお、酸化ストレス負荷のコントロールとしてＢＳＯと化合物の両方が非添加のウェルを用い、また化合物の効果のコントロールとしてＢＳＯ添加ウェルを用いた。
 [結果]
　各化合物のＬｅｉｇｈ脳症患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を表９に示す。各化合物のＬｅｉｇｈ脳症患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を示した化合物濃度が、３μｍｏｌ／Ｌの場合は、＋＋、１０μｍｏｌ／Ｌの場合は、＋で表す。この結果は、これらの化合物がＬｅｉｇｈ脳症等のミトコンドリア病患者の酸化ストレスによる細胞死を抑制できることを示しており、本発明化合物がＬｅｉｇｈ脳症等のミトコンドリア病を治療できることを示唆している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　本発明化合物は、ミトコンドリア機能の異常が関わる疾患の患者の細胞で誘発される細胞死に対して顕著な細胞死抑制作用を示すことから、ミトコンドリア機能異常が関与する疾患又は症状の治療剤及び／又は予防剤を提供することができる。より詳しくは、ミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、心疾患に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。

Claims (20)

  1. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
     ［式中、
    Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄは、それぞれ独立して、
    （１）水素原子、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）シアノ基、
    （４）Ｃ１－６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （５）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （６）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （７）Ｃ３－７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （８）Ｃ６－１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （９）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （１０）Ｃ６－１０アリールオキシ基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （１１）５員～１０員のヘテロアリールオキシ基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （１２）－ＣＯＮＲ１Ｒ２、
    （１３）－ＮＲ１Ｒ２、
    （１４）－ＮＲ１ＣＯＲ２、
    （１５）－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
    （１６）－ＳＯ２Ｒ１、または
    （１７）－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２を表すか、または；
    　ＸａおよびＸｂ、ＸｂおよびＸｃ、またはＸｃおよびＸｄは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員～８員のシクロアルカン環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）または５員～８員の飽和ヘテロ環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく；
    　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して
    （１）水素原子、
    （２）Ｃ１－６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    または
    （３）Ｃ６－１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または、
    （４）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    を表すか、または；
    　Ｒ１およびＲ２は一緒になって、それらが結合する窒素原子とともに４員～１０員の飽和ヘテロ環（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）を表し；
    　Ａは、
    （ａ）下記式（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
     （式中、
    Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅは、それぞれ独立して、
    （１）水素原子、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）シアノ基、
    （４）Ｃ１－６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （５）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （６）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （７）Ｃ３－７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～６個の基で置換されていてもよい）、
    （８）－ＣＯＮＲ１Ｒ２，
    （９）－ＮＲ１Ｒ２、
    （１０）－ＮＲ１ＣＯＲ２、
    （１１）－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
    （１２）－ＳＯ２Ｒ１、または
    （１３）－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
    を表すか、
    または；
    　ＹａおよびＹｂ、またはＹｂおよびＹｃは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員～８員のシクロアルカン環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）または５員～８員の飽和ヘテロ環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）を形成してもよく；
    　但し、ここにおいて、　
    　Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルコキシ基である場合は、
    　Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄのうち少なくとも１つは、
    （１）臭素原子、
    （２）シアノ基、
    （３）１～５個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルキル基、
    （４）１～５個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基、
    （５）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （６）Ｃ３－７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （７）Ｃ６－１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （８）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （９）Ｃ６－１０アリールオキシ基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （１０）５員～１０員のヘテロアリールオキシ基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （１１）－ＣＯＮＲ１Ｒ２，
    （１２）－ＮＲ１Ｒ２、
    （１３）－ＮＲ１ＣＯＲ２、
    （１４）－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
    （１５）－ＳＯ２Ｒ１、または
    （１６）－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
    であるか、または、
    　ＸａおよびＸｂ、ＸｂおよびＸｃ、またはＸｃおよびＸｄが、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員～８員のシクロアルカン環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）または５員～８員の飽和ヘテロ環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）を形成している）で表される基；
    （ｂ）下記式（III）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
     （式中、
    Ｑ１は、
    （１）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または、
    （２）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、
    　　（ａ）ハロゲン原子、
    　　（ｂ）シアノ基、
    　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    　　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    　　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    　　（ｇ）－ＣＯＮＲ１Ｒ２、
    　　（ｈ）－ＮＲ１Ｒ２、
    　　（ｉ）－ＮＲ１ＣＯＲ２、
    　　（ｊ）－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
    　　（ｋ）－ＳＯ２Ｒ１、および
    　　（ｌ）－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
    からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）で表される基；
    （ｃ）下記式（IV）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
     （式中、
    　Ｗは、Ｃ１－３アルキレンを表し；
    　Ｚは、単結合、または下記式（IV－ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
     （式中、
    　ｍは、１、２、３または４を表す）で表される基を表し；
    　Ｑ２は、
    （１）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （２）Ｃ６－１０アリール基（該基は、
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）シアノ基、
    　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｇ）－ＣＯＮＲ１Ｒ２、
    　（ｈ）－ＮＲ１Ｒ２、
    　（ｉ）－ＮＲ１ＣＯＲ２、
    　（ｊ）－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
    　（ｋ）－ＳＯ２Ｒ１、および
    　（ｌ）－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２
    からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または
    （３）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、前記（２）の（ａ）～（ｌ）からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）
    を表し；
    　但し、ここにおいて、
    　Ｗが、メチレンまたはエチレンであり、Ｚが単結合である場合、
    　Ｑ２は、
    （１）フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されているＣ３－７シクロアルキル基、
    （２）以下の群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されているＣ６－１０アリール基：
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）シアノ基、
    　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｆ）Ｃ３－７シクロアルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｇ）－ＣＯＮＲ１Ｒ２、
    　（ｈ）－ＮＲ１Ｒ２、
    　（ｉ）－ＮＲ１ＣＯＲ２、
    　（ｊ）－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
    　（ｋ）－ＳＯ２Ｒ１、または
    　（ｌ）－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、
    または、
    （３）前記（２）の（ａ）～（ｌ）からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されてもよい５員～１０員のヘテロアリール基である）で表される基；
    または、
    （ｄ）１～５個のフッ素原子で置換されているＣ１－７アルキル基
    （但し、ここにおいて、Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄのうち少なくとも１つは、
    （１）臭素原子、
    （２）シアノ基、
    （３）１～５個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルキル基、
    （４）１～５個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基、
    （５）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （６）Ｃ３－７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （７）Ｃ６－１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （８）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （９）Ｃ６－１０アリールオキシ基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （１０）５員～１０員のヘテロアリールオキシ基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （１１）－ＣＯＮＲ１Ｒ２、
    （１２）－ＮＲ１Ｒ２、
    （１３）－ＮＲ１ＣＯＲ２、
    （１４）－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
    （１５）－ＳＯ２Ｒ１、または
    （１６）－ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２である）を表すが、
    　但し、以下の化合物：
    ４－（４－ブロモフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド、
    ２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ブタノイック　アシッド、
    ４－（４－ブロモフェニル）－２－（７－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド、
    ２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－（チオフェン－２－イル）ブタノイック　アシッド、
    ２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（チオフェン－３－イル）プロパノイック　アシッド、
    ２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（チオフェン－３－イル）プロパノイック　アシッド、
    を除く]
    で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  2. 　Ａが、式（II）で表される基であり；
    Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅが、それぞれ独立して、
    （１）水素原子、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）シアノ基、
    （４）Ｃ１－６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （５）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （６）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. 　Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち少なくとも１つが、
    （１）臭素原子、
    （２）シアノ基、
    （３）１～５個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルキル基、
    （４）１～５個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基、または
    （５）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）である、請求項１又は２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. 　Ａが、式（III）で表される基であり；
    Ｑ１が、
    （１）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、または、
    （２）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、
    　　（ａ）ハロゲン原子、
    　　（ｂ）シアノ基、
    　　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    　　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    　　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. 　Ａが、式（IV）で表される基であり；
    　Ｗが、Ｃ１－３アルキレンであり；
    　Ｚが、単結合、または下記式（IV-a）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
     （式中、
    ｍは、１、２、３または４を表す）で表される基であり；
    Ｑ２が、
    （１）フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基、
    （２）以下の群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよいＣ６－１０アリール基：
    　（ａ）ハロゲン原子、
    　（ｂ）シアノ基、
    　（ｃ）Ｃ１－６アルキル（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｄ）Ｃ１－６アルコキシ（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    　（ｅ）Ｃ３－７シクロアルキル（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    または、
    （３）前記（２）の（ａ）～（ｅ）からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい５員～１０員のヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. 　Ａが１～５個のフッ素原子で置換されているＣ１－７アルキル基である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. 　Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄが、各々独立して、
    （１）水素原子、
    （２）ハロゲン原子、
    （３）シアノ基、
    （４）Ｃ１－６アルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （５）Ｃ１－６アルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （６）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （７）Ｃ３－７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （８）Ｃ６－１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （９）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （１０）Ｃ６－１０アリールオキシ基（該アリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （１１）５員～１０員のヘテロアリールオキシ基（該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （１２）－ＮＲ１ＣＯＲ２、または
    （１３）－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、
    である
    （ここにおいて、
    Ｒ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基またはフェニル基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）である）か、
    または；
    ＸａおよびＸｂ、ＸｂおよびＸｃ、またはＸｃおよびＸｄは、それらが結合する炭素原子と一緒になって５員～８員のシクロアルカン環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）または５員～８員の飽和ヘテロ環（該環は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）を形成してもよい、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
  8. 　Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄのうち少なくとも１つが、
    （１）臭素原子、
    （２）シアノ基、
    （３）１～５個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルキル基、
    （４）１～５個のフッ素原子で置換されたＣ１－６アルコキシ基、
    （５）Ｃ３－７シクロアルキル基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （６）Ｃ３－７シクロアルコキシ基（該基は、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （７）Ｃ６－１０アリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （８）５員～１０員のヘテロアリール基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）、
    （９）－ＮＲ１ＣＯＲ２、または
    （１０）－ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２
    （ここにおいて、
    　Ｒ１は、水素原子またはＣ１－６アルキル基であり；
    　Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基またはフェニル基（該基は、ハロゲン原子、シアノ基、１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、および１～５個のフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基からなる群から選択される同種または異種の１～５個の基で置換されていてもよい）である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. 　以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    　４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（５Ｈ－［１，３］ジオキソロ［４，５－f］インドール－７－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド、
    　４－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－オキソ－２－（５－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）ブタノイック　アシッド、
    　４－（４－クロロフェニル）－４－オキソ－２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］ブタノイック　アシッド、
    　４－（４－クロロフェニル）－２－（５－シクロヘキシル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド、
    　４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－４－オキソ－２－（５－フェニル－１Ｈ－インドール－３－イル）ブタノイック　アシッド、
    　４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－４－オキソ－２－｛６－［（フェニルスルホニル）アミノ］－１Ｈ－インドール－３－イル｝ブタノイック　アシッド、
    　２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタノイック　アシッド、
    　４－（５－クロロチオフェン－２－イル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド、
    　２－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－オキソブタノイック　アシッド、
    　２－（４－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－オキソブタノイック　アシッド、
    　２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ブタノイック　アシッド
    　４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－２－（５－シクロヘキシル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド、
    　４－（４－クロロフェニル）－２－（６－シクロヘキシル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド、
    　４－（３－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－２－（５－シクロヘキシル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド、
    　４－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）－４－オキソ－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］ブタノイック　アシッド、
    　４－オキソ－４－フェニル－２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－イル］ブタノイック　アシッド。
  10. 　請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  11. 　請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤。
  12. 　以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤：
    　４－（４－ブロモフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド、
    　２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ブタノイック　アシッド、
    　４－（４－ブロモフェニル）－２－（７－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタノイック　アシッド、
    　２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソ－４－（チオフェン－２－イル）ブタノイック　アシッド、
    　２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（チオフェン－３－イル）プロパノイック　アシッド、
    　２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（チオフェン－３－イル）プロパノイック　アシッド。
  13. 　ミトコンドリア機能障害に起因する疾患が、ミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、又は心疾患である、請求項１１又は１２に記載の治療剤及び／又は予防剤。
  14. 　ミトコンドリア病が、リー脳症、脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ピアソン病、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症、バース症候群、又は乳酸アシドーシスである、請求項１３に記載の治療剤及び／又は予防剤。
  15. 　神経変性疾患が、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、フリードライヒ失調症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、又はシャルコー・マリー・トゥース病である、請求項１３に記載の治療剤及び／又は予防剤。
  16. 　免疫性神経疾患が、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、フィッシャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、又は重症筋無力症である、請求項１３に記載の治療剤及び／又は予防剤。
  17. 　脳虚血性疾患が脳梗塞である、請求項１３に記載の治療剤及び／又は予防剤。
  18. 　腎疾患が、腎不全、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害、又は嚢胞腎である、請求項１３に記載の治療剤及び／又は予防剤。
  19. 　筋疾患が、進行性筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、先天性ミオパチー、代謝性ミオパチー、遠位性ミオパチー、炎症性ミオパチー、加齢性筋萎縮（サルコペニア）、又は廃用性筋委縮である、請求項１３に記載の治療剤及び／又は予防剤。
  20. 　心疾患が、心筋梗塞、心不全、虚血性心疾患、又は心筋症である、請求項１３に記載の治療剤及び／又は予防剤。 
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