JP2011190206A - 新規インドール誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

新規インドール誘導体及びその医薬用途 Download PDF

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Yasumitsu Tajima
庸光 田島
Atsuyuki Yamashita
篤行 山下
Yurie Kondo
由里枝 近藤
Kaori Chikamatsu
香里 近松
Naoki Hiramatsu
尚樹 平松
Michihiro Makino
充弘 牧野
Katsunori Kitamoto
克典 北元
Daisuke Kataoka
大輔 片岡
Kazushige Nagai
和包 長井
Izumi Goto
いずみ 後藤
Masashi Torii
雅史 鳥居
Kimie Suzuki
君枝 鈴木
Hisakazu Iwai
久和 岩井
Hiroko Hirooka
浩子 廣岡
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Abstract

【課題】グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物の提供。
【解決手段】下記一般式（Ｉ）:

[式中、

は、一重結合又は二重結合を表し；

は、N-C=C又はC=C-Nを表し；Ａ環は、チアゾリル基、ピリジル基、又はベンゾチアゾリル基等を意味する。]で表される化合物又はそのプロドラック。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規インドール誘導体及びその医薬用途に関する。当該化合物は、グルコキナーゼ活性化剤として様々な医薬用途を有する。
グルコキナーゼ（ATP:D-glucose 6-phosphotransferae,EC2.7.1.1.）は、哺乳類に存在する４種のヘキソキナーゼのうちの１つ（ヘキソキナーゼIV）である。ヘキソキナーゼはグルコース代謝の最初の段階を触媒する酵素であり、グルコースをグルコース‐６リン酸へ変換する。グルコキナーゼは主に肝臓と膵臓β細胞に発現しており、グルコース代謝の律速酵素として働き、全身のグルコースホメオスタシスに重要な役割を果たしている。
グルコキナーゼはグルコースに対し低い親和性を持ち、生理的な血糖値に近いKm値（8-15mM）をもっている。また、グルコキナーゼは生理的な濃度のグルコース‐６リン酸による阻害を受けない。それゆえ、食事によって正常血糖値（5mM）が10〜15mMに上昇するとグルコキナーゼを介したグルコース代謝が増大する。これらのことから、グルコキナーゼは肝臓や膵臓β細胞においてグルコースセンサーとして働くと考えられた。
動物におけるグルコキナーゼの役割は遺伝子改変動物を用いた研究によって確認された。グルコキナーゼを発現しないマウスは生後まもなく重篤な糖尿病によって死亡し、一方、グルコキナーゼを過剰発現させたマウスは耐糖能を改善することが報告された。これらの研究によって、グルコキナーゼは実際に全身のグルコースホメオスタシスに重要な役割があることが確認された。
若年発症型の成人発症型糖尿病（MODY-2）はグルコキナーゼ遺伝子の機能喪失の突然変異によって引き起こされ、グルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となっている。さらに、グルコキナーゼの活性を上昇させる突然変異を持つ家系も見つかっており、これらの家系では血漿インスリンレベルの上昇によって空腹時低血糖状態を示す。
このように、グルコキナーゼはグルコースセンサーとして働き、血糖調整に重要な役割を果たしており、グルコースセンサーシステムを利用した血糖コントロールは多くのII型糖尿病患者で有用な治療となると考えられる。グルコキナーゼを活性化する物質は、グルコースセンサーの働きを高めることによって、膵臓β細胞ではインスリン分泌を促進する作用、肝細胞では糖取り込みを促進し、糖放出の抑制する作用が期待できるので、II型糖尿病の予防又は治療剤として有用であると考えられる。
これまでにグルコキナーゼ活性化作用を有する化合物としては、特許文献１、２に、インドール環を有する化合物が報告されているが、これらの化合物は、インドール環上にアミド結合を有する化合物であり、インドール環とアミド結合の間にアルキル基で置換されたメチン基又は４級炭素を有する本願発明の化合物とは構造が異なるものである。また、特許文献３には、単環の6員環複素環上に、アルキル基及びアミド基で置換されたメチン基を有する化合物が、特許文献４、５には、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環、及びインダゾール環の2位にアルキル基及びアミド基で置換されたメチン基を有する化合物が、特許文献６には、5員環部分が不飽和であるインドリン環を有する化合物が報告されているが、これらの化合物も、インドール環の1位又は3位に、アルキル基及びアミド基で置換されたメチン基又は４級炭素を有する本願発明の化合物とは構造が異なるものである。
また、インドール環と含窒素複素環がアルキルアミドで結合したインドール酢酸誘導体としては、以下の報告があるが、いずれも、グルコキナーゼ活性化作用に関する記載はない。特許文献７、８にはGSK-3阻害剤、特許文献９にはcdk阻害剤が開示されているが、いずれも、インドール環とアミド結合の間の基がメチレン基であり、置換基を有するメチン基又は４級炭素である本願発明の化合物とは構造が異なるものである。
国際公開2005/049019号 国際公開2004/031179号 国際公開2004/072066号 国際公開2004/063194号 国際公開2007/143434号 国際公開03/055482号 国際公開2007/125109号 欧州公開1849785号 米国特許6262096号
本発明は、グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物を提供すること、及び、グルコキナーゼ活性化作用に基づく、糖尿病又は糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、虚血性心疾患、若しくは動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の予防又は治療剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、以上の点に鑑み、前記の課題を解決するための手段として、新たな基本構造を有する化合物が有効であると考え、新規グルコキナーゼ活性化剤の創製を目指して鋭意研究を重ねた。その結果、インドール環を特徴とする下記一般式（I）で表される化合物及びその塩が、非常に優れたグルコキナーゼ活性化作用を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明によれば、下記一般式(I):
[式中、
は、一重結合又は二重結合を意味する；
は、N-C=C又はC=C-Nを意味する；R1は、1)水素原子、2)C1-C6アルキル基、3)C2-C6アルケニル基、4)C1-C6アルキルスルホニル基、5)C1-C6アルキル基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、6)アルカノイル基、7)アロイル基、8)C1-C6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアラルキル基、9)アルカノイル基で置換されていてもよいアリール基、又は10)C1-C6アルキレン-Raを意味する；Raは、カルボキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、CONRaaRab、NRaaRac、
、又は
を意味する；Raaは、水素原子又はC1-C6アルキル基を意味する；Rabは、C1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、アラルキル基、又はC1-C6アルコキシ基を意味する；Racは、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキレン-N(C1-C6アルキル)2、又は
を意味する；m及びnは、1〜3の整数で、m+n=3〜5を意味する；Qは、酸素原子、CH2、又はN(C1-C6アルキル)を意味する；Dは、CH2、NH、N(C1-C6アルキル)、酸素原子、硫黄原子、SO2、CHOH、又はCHN(C1-C6アルキル)2を意味する；Tは、N(C1-C6アルキル)意味する；R2は、水素原子又はC1-C6アルキル基を意味する；R3は、C1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、又はヘテロアリール基を意味する；R4は、水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基を意味する；R5は、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、アリール基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アロイル基、又はアルカノイル基を意味する；R6は、1)水素原子、2)ハロゲン原子、3)アルカノイル基で置換されていてもよいアリール基、4)ヒドロキシ基、5)アラルキルオキシ基、6)アルカノイル基又はアロイル基で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、7)アルカノイル基で置換されていてよいアリールオキシ基、8)ニトロ基、9)アルカノイル基、10)ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、又はN(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよいアロイル基、11)カルボキシ基、12)C1-C6アルコキシカルボニル基、13)ヘテロアリール基、14)C1-C6アルキル部分がヒドロキシ基で置換されていてもよいアラルキル基、15)ハロゲン原子又はC1-C6アルコキシ基で置換されていてもよいアリール-C2-C6アルケニレン-カルボニル基、16)ヘテロアリール-(C2-C6アルケニレン)-カルボニル基、17)スクシンイミド基、18)フタルイミド基、又は19)NHRdを意味するか、或いは、R5及びR6と、それらが結合している炭素原子と一緒になって形成するクロメン-4-オン環を意味する。；Rdは、1)水素原子、2)アルカノイル基又はC1-C6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアリール基、3)C1-C6アルキルスルホニル基、4)アリールスルホニル基、5)ヘテロアリールスルホニル基、6)アルカノイル基、7)ハロゲン原子又はC1-C6アルコキシ基で置換されていてもよいアロイル基、又は8)アラルキルカルボニル基を意味する；R7は、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、又はアルカノイル基を意味するか、或いは、R1及びR7と、それらが結合しているX-C-Cが一緒になって形成するシクロヘキサノン環を意味する；A環は、一般式(II)
で表される窒素原子又は硫黄原子を環内に１有していてもよい（式II中のN*で表される窒素原子は除く）5又は6員の単環式含窒素複素環基を意味するか、或いは、該単環式含窒素複素環と単環のアリール又はC5-C7シクロアルキルが縮合した二環式複素環基を意味する；R8は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシ基、CORb、又はC1-C6アルキレン-CORcを意味する；Rbは、ヒドロキシ基、NRbaRbb、又は
を意味する；Rbaは、水素原子又はC1-C6アルキル基を意味する；Rbbは、水素原子、C1-C6アルキル基、アラルキル基、又はC1-C6アルコキシ基を意味する；Rcは、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、NHRca、又は
を意味する；Rcaは、カルボキシ基で置換されていてもよいアリール基を意味する；Tは、N(C1-C6アルキル基)を意味する；Eは、カルボキシメチン基又はC1-C6アルコキシカルボニルメチン基を意味する]
で表される化合物又はそのプロドラック、或いはそれらの薬理学的に許容される塩が提供され、これらの化合物は、本明細書中で以後「本発明化合物」と呼ぶ。以下に本発明化合物の様々な実施形態を列挙する。
本発明の一実施形態は、前記一般式(I)において、
が一重結合であり、
がN-C=Cである化合物である。
本発明の別の一実施形態は、前記一般式(I)において、R2及びR4が水素原子であり、R3がC3-C7シクロアルキル基であり、R7が水素原子又はハロゲン原子である化合物である。
本発明の更に別の一実施形態は、前記一般式(I)において、R1が水素原子又はC1-C3アルキル基である化合物である。
本発明の更に別の一実施形態は、前記一般式(I)において、R5が水素原子、C1-C3アルキル基、又はハロゲン原子である化合物である。
本発明の更に別の一実施形態は、前記一般式(I)において、R6が1)アルカノイル基で置換されていてもよいアリール基、2)アルカノイル基で置換されていてもよいアリールオキシ基、3)アルカノイル基、4)アロイル基、又は5)フタルイミドである化合物である。
本発明の更に別の一実施形態は、前記一般式(I)において、一般式(II)で表されるA環がチアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、又はベンゾチアゾリル基である化合物である。
本発明の更に別の一実施形態は、前記一般式(I)において、R8が水素原子、カルボキシ基、カルバモイル基、又はC1-C3アルコキシカルボニル基である化合物である。
本発明の更に別の一実施形態は、前記一般式(I)において、
が一重結合であり、
がN-C=Cである化合物であり、、R1が水素原子又はC1-C3アルキル基であり、R2及びR4が水素原子であり、R3がC3-C7シクロアルキル基であり、R5が水素原子、C1-C3アルキル基、又はハロゲン原子であり、R6が1)アルカノイル基で置換されていてもよいアリール基、2)アルカノイル基で置換されていてもよいアリールオキシ基、3)アルカノイル基、4)アロイル基、又は5)フタルイミドであり、一般式(II)で表されるA環がチアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、又はベンゾチアゾリル基であり、R7が水素原子又はハロゲン原子である化合物であり、R8が水素原子、カルボキシ基、カルバモイル基、又はC1-C3アルコキシカルボニル基である。
本発明は更に、前記本発明化合物を有効成分とする医薬組成物をも提供する。即ち、本発明の医薬組成物は、糖尿病の予防又は治療剤のために使用される。
本発明化合物は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を有しており、糖尿病又は糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、虚血性心疾患、若しくは動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の予防又は治療剤として有用である。
以下に、本発明化合物について説明する。
上記一般式（I）で示される本発明化合物の中において、
は、一重結合又は二重結合であるが、一重結合が好ましい。
は、N-C=C又はC=C-Nであるが、N-C=Cが好ましい。
R1は、1)水素原子、2)C1-C6アルキル基、3)C2-C6アルケニル基、4)C1-C6アルキルスルホニル基、5)C1-C6アルキル基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、6)アルカノイル基、7)アロイル基、8)C1-C6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアラルキル基、9)アルカノイル基で置換されていてもよいアリール基、又は10)C1-C6アルキレン-Raである。尚、Raは、カルボキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、CONRaaRab、NRaaRac、
、又は
である。Raaは、水素原子又はC1-C6アルキル基であり、Rabは、C1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、アラルキル基、又はC1-C6アルコキシ基であり、Racは、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキレン-N(C1-C6アルキル)2、又は
であり、m及びnは、1〜3の整数で、m+n=3〜5であり、Qは、酸素原子、CH2、又はN(C1-C6アルキル)であり、Dは、CH2、NH、N(C1-C6アルキル)、酸素原子、硫黄原子、SO2、CHOH、又はCHN(C1-C6アルキル)2であり、Tは、N(C1-C6アルキル)意味する。これらの中で、R1は、水素原子、C1-C3アルキル基、C1-C3アルキルスルホニル基、アルカノイル基、C1-C3アルキレン-Raが好ましく、中でも水素原子又はC1-C3アルキル基が最適である。Raは、カルボキシ基、ヒドロキシ基、CONRaaRab、NRaaRac、
、又は
が好ましい。Raaは、水素原子又はC1-C3アルキル基が好ましい。Rabは、C1-C3アルキル基、又はC1-C3アルコキシ基が好ましい。Racは、水素原子、C1-C3アルキル基が好ましい。Qは、酸素原子又はN(C1-C3アルキル)が好ましい。Dは、CH2又は酸素原子が好ましい。
R2は、水素原子又はC1-C6アルキル基であるが、水素原子又はC1-C3アルキル基が好ましく、中でも水素原子又はメチル基が最適である。また、R3は、C1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、又はヘテロアリール基であるが、C1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基が好ましく、中でもシクロペンチル基が最適である。
R4は、水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基であるが、水素原子が好ましい。また、R5は、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、アリール基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アロイル基、又はアルカノイル基であるが、水素原子、C1-C3アルキル基、ハロゲン原子、アロイル基、又はアルカノイル基が好ましく、中でも水素原子、C1-C3アルキル基、又はハロゲン原子が最適である。
R6は、1)水素原子、2)ハロゲン原子、3)アルカノイル基で置換されていてもよいアリール基、4)ヒドロキシ基、5)アラルキルオキシ基、6)アルカノイル基又はアロイル基で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、7)アルカノイル基で置換されていてよいアリールオキシ基、8)ニトロ基、9)アルカノイル基、10)ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、又はN(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよいアロイル基、11)カルボキシ基、12)C1-C6アルコキシカルボニル基、13)ヘテロアリール基、14)C1-C6アルキル部分がヒドロキシ基で置換されていてもよいアラルキル基、15)ハロゲン原子又はC1-C6アルコキシ基で置換されていてもよいアリール-C2-C6アルケニレン-カルボニル基、16)ヘテロアリール-(C2-C6アルケニレン)-カルボニル基、17)スクシンイミド基、18)フタルイミド基、又は19)NHRdである。或いは、R5及びR6と、それらが結合している炭素原子と一緒になって形成するクロメン-4-オン環である。尚、Rdは、1)水素原子、2)アルカノイル基又はC1-C6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアリール基、3)C1-C6アルキルスルホニル基、4)アリールスルホニル基、5)ヘテロアリールスルホニル基、6)アルカノイル基、7)ハロゲン原子又はC1-C6アルコキシ基で置換されていてもよいアロイル基、又は8)アラルキルカルボニル基である。R6は、これらの中でも、1)アルカノイル基で置換されていてもよいアリール基、2)アルカノイル基で置換されていてよいアリールオキシ基、3)アルカノイル基、4)ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシル基、アミノ基、又はN(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよいアロイル基、5)C1-C6アルコキシカルボニル基、6)ヘテロアリール-(C2-C6アルケニレン)-カルボニル基、7)フタルイミド基、又は8)NHRdである。Rdは、1)アルカノイル基又はC1-C6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアリール基、2)C1-C6アルキルスルホニル基、3)アリールスルホニル基、4)ヘテロアリールスルホニル基、5)アルカノイル基、6)ハロゲン原子又はC1-C6アルコキシ基で置換されていてもよいアロイル基、又は7)アラルキルカルボニル基が好ましく、中でも1)アルカノイル基で置換されていてもよいアリール基、2)アルカノイル基で置換されていてもよいアリールオキシ基、3)アルカノイル基、4)アロイル基、又は5)フタルイミドが最適である。
R7は、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、又はアルカノイル基であるが、水素原子又はハロゲン原子が好ましく、中でも水素原子が最適である。
A環は、一般式(II)
で表される窒素原子又は硫黄原子を環内に１有していてもよい（式II中のN*で表される窒素原子は除く）5又は6員の単環式含窒素複素環基であるか、或いは、該単環式含窒素複素環と単環のアリール又はC5-C7シクロアルキルが縮合した二環式複素環基である。これらを別の表し方で示すと、該単環式含窒素複素環基を一般式(II-1)
で、該二環式複素環基を一般式(II-2)
で表すこともできる。これらの中で、チアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、又はベンゾチアゾリル基が好ましく、中でもピリジル基又はピラジニル基が最適である。
R8は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシ基、CORb、又はC1-C6アルキレン-CORcである。尚、Rbは、ヒドロキシ基、NRbaRbb、又は
であり、Rbaは、水素原子又はC1-6アルキル基であり、Rbbは、水素原子、C1-6アルキル基、アラルキル基、又はC1-6アルコキシ基であり、Rcは、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、NHRca、又は
であり、Rcaは、カルボキシ基で置換されていてもよいアリール基であり、Tは、N(C1-C6アルキル)であり、Eは、カルボキシメチン基又はC1-C6アルコキシカルボニルメチン基である。これらの中で、R8は、水素原子、CORb、又はC1-C3アルコキシカルボニル基が好ましく、中でも、水素原子又はCORbが最適である。また、Rbは、ヒドロキシ基、NRbaRbbが好ましい。Rbaは、水素原子が好ましい。Rbbは、水素原子は水素原子が好ましい。
最も好ましい本発明化合物は一般式（I）において、
が一重結合であり、
がN-C=Cである化合物であり、、R1が水素原子又はC1-C3アルキル基であり、R2及びR4が水素原子であり、R3がC3-C7シクロアルキル基であり、R5が水素原子、C1-C3アルキル基、又はハロゲン原子であり、R6が1)アルカノイル基で置換されていてもよいアリール基、2)アルカノイル基で置換されていてもよいアリールオキシ基、3)アルカノイル基、4)アロイル基、又は5)フタルイミドであり、一般式(II)で表されるA環がチアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、又はベンゾチアゾリル基であり、R7が水素原子又はハロゲン原子であり、R8が水素原子、カルボキシ基、カルバモイル基、又はC1-C3アルコキシカルボニル基である。
尚、本発明化合物において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を表す。
「C1-C6アルキル基」とは、1〜6個の炭素原子から成る直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、neo-ペンチル基、t-ペンチル基、n-ヘキシル基、i-ヘキシル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,2-ジメチルプロピル基等が挙げられる。
「C3-C7シクロアルキル基」とは、3〜7個の炭素原子から成る環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
「C2-C6アルケニル基」とは、2〜6個の炭素原子から成る直鎖又は分岐鎖状で、１つ以上の二重結合を含むアルケニル基を意味し、例えば、2-プロピニル基、3-ブチニル基等が挙げられる。
「アルカノイル基」とは、（C1-C6アルキル）-CO-、（C3-C7シクロアルキル）-CO-、又は（アラルキル）-CO-で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、i-ブチリル基、ピバロイル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基、フェニルアセチル基等が挙げられる。
「アリール基」とは、6〜10個の炭素原子から成る単環又は二環式の芳香族炭化水素を意味する。例えば、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、1〜9個の炭素原子及び1〜4個の窒素、酸素、又は硫黄等のヘテロ原子から成る5員或いは6員の単環又は二環式芳香族複素環を意味し、単環式芳香族複素環としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、オキソピリダジニル基等が挙げられる。二環式芳香族複素環としては、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル等が挙げられる。
「アリール-(C2-C6アルケニレン)-カルボニル基」とは、アリール-(C2-C6アルケニレン)-CO-で表される基を意味する。「ヘテロアリール-(C2-C6アルケニレン)-カルボニル基」とは、ヘテロアリール-(C2-C6アルケニレン)-CO-で表される基を意味する。
「アロイル基」とは、（アリール）-CO-、又は（ヘテロアリール）-CO-で表される基を意味し、例えば、ベンゾイル基、1-ナフトイル基、2-ナフトイル基、ピリジン-2-カルボニル基等が挙げられる。
「アラルキル基」とは、アリール基又はヘテロアリール基で置換されたC1-C6アルキル基を意味し、C1-C6アルキル鎖部分の水素原子は、必要に応じて水酸基で置換されていてもよい。例えば、ベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。
「アラルキルカルボニル基」とは、（アラルキル）-CO-で表される基を意味する。「アラルキルオキシ基」とは、（アラルキル）-O-で表される基を意味し、例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等が挙げられる。「アラルキルオキシカルボニル基」とは、（アラルキルオキシ）-CO-で表される基を意味する。
「C1-C6アルコキシ基」とは、（C1-C6アルキル）-O-で表される基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペントキシ基、i-ペントキシ基、neo-ペントキシ基、t-ペントキシ基、1-メチルブトキシ基、2-メチルブトキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、n-ヘキシルオキシ基等が挙げられる。「アリールオキシ基」とは、（アリール）-O-で表される基を意味し、例えば、フェノキシ基等が挙げられる。
「C1-C6アルキレン基」とは、1〜6個の炭素原子から成る直鎖又は分岐鎖状のアルキレン基を意味し、アルキレン基の水素原子は、必要に応じてハロゲン原子、C1-C6アルキル基、アラルキル基で置換されていてもよい。例えば、メチルメチレン基、ベンジルメチレン基、ジメチルメチレン基等が挙げられる。
「C1-C6アルコキシカルボニル基」とは、（C1-C6アルコキシ）-CO-で表される基を意味する。「C1-C6アルキルスルホニル基」とは、（C1-C6アルキル）-SO2-で表される基を意味する。
「アリールスルホニル基」とは、（アリール）-SO2-で表される基を意味する。「ヘテロアリールスルホニル基」とは、（ヘテロアリール）-SO2-で表される基を意味する。
「アシル基」とは、前記アルカノイル基又は前記アロイル基で表される基を意味する。
「プロドラッグ」とは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により前記一般式(I)に変換される化合物を意味する。このようなプロドラッグは本発明の範囲に含まれ、種々のプロドラッグが当該技術分野で既知である。例えば、一般式(I)で表される化合物がカルボン酸基を有する場合のプロドラッグとしては、当該カルボン酸基がエステル化又はアミド化された化合物（例えば、エチルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ピバロイルオキシメチル化、又はメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。一般式(I)で表される化合物がアミノ基を有する場合のプロドラッグとしては、当該アミノ基がアシル化、アルキル化、又はリン酸化された化合物（例えば、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、アセトキシメチル化、又はｔ−ブチル化された化合物）等が挙げられる。
「薬理学的に許容される塩」とは、一般式(I)で表される化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又はその他の面においても不都合ではない塩を意味する。このような薬理学的に許容される塩は本発明の範囲に含まれる。薬理学的に許容される塩としては、無機酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩）、有機酸付加塩（例えば、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸との塩）、アミノ酸との塩（例えば、リジン、アルギニン等との塩）、アルカリ金属付加塩（例えば、ナトリウム、カリウム等との塩）、アルカリ土類金属付加塩（例えば、カルシウム、マグネシウム等との塩）、有機アミン付加塩（例えば、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等との塩）等が挙げられる。これらの付加塩の形成反応は、常法に従い行うことができる。
本発明化合物において、１つ又はそれ以上の不斉炭素が存在する場合、本発明は不斉炭素に基づく異性体及びそれらの任意の組合せの化合物のいずれも包含する。また、本発明化合物において、幾何異性又は互変異性が存在する場合、本発明はそれらの幾何異性体又は互変異性体のいずれも包含する。さらに、本発明化合物には、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明化合物である一般式(I)で表される化合物は、以下の反応工程式I〜LXXIVに示す方法、実施例に記載した方法、又は公知の方法を組み合わせて製造することができる。
[反応工程式I]
[工程I-1]
1H-インドール(III)を、「Protecting Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,Wiley(1999)」に記載された方法を参考にピバロイル基で保護することによって、式(IV)で表される化合物が得られる。
[工程I-2]
「Tetrahedron Letters」,41(7),1059-1062(2000)に記載の方法を参考に、式(IV)で表される化合物を適当な溶媒（ジクロロメタン、二硫化炭素等）中、ルイス酸（無水塩化アルミニウム等）存在下で反応させることによって、式(V)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から24時間である。
[工程I-3]
式(V)で表される化合物を、適当な溶媒（ジクロロメタン、ベンゼン、ジオキサン等）中、酸化剤（2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン、二酸化マンガン等）を用いて反応させることによって、式(VI)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から24時間である。
[工程I-4]
式(VI)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にピバロイル基を除去することによって、式(VII)で表される化合物が得られる。
[反応工程式II]
（式中、全ての記号は前記一般式と同義である）
[工程II-1]
「Tetrahedron Letters」,35(19),3013-3016(1994)に記載の方法を参考に、一般式(VIII)で表される化合物を適当な溶媒（ジエチルエーテル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等）中、オキサリルクロリドを用いて付加反応をさせた後、塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(IX)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から24時間である。
[工程II-2]
「Tetrahedron Letters」,35(19),3013-3016(1994)、化学者のための基礎講座9有機人名反応、朝倉書店、p3に記載の方法を参考に、一般式(IX)で表される化合物とヒドラジンを、適当な溶媒(エチレングリコール等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(X)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から24時間である。
[工程II-3]
一般式(X)で表される化合物を、メタノール中、濃硫酸を用いて反応させることによって、一般式(XI)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式III]
[工程IV-1]
式(XII)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にベンジル基を除去することによって、式(XIII)で表される化合物が得られる。
[工程III-2]
式(XIII)で表される化合物と1-ブロモ-2-メチル-プロパンを、適当な溶媒（アセトニトリル、テトラヒドロフラン等）中、塩基（炭酸カリウム、水素化ナトリウム等）を用いて反応させることによって、式(XIV)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から48時間である。
[反応工程式IV]
（式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）
[工程IV-1]
一般式(XV)で表される化合物とヨードメチルを、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム等）を用いて反応させることによって、一般式(XVI)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式V-I]
（式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）
[工程V-I-1]
一般式(XVII)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にトリイソプロピルシラニル基を導入することによって、一般式(XVIII)で表される化合物が得られる。
[反応工程式V-II]
（式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である）
[工程V-II-1]
式(XIX)で表される化合物を、エタノール中、濃硫酸を用いて反応させた。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。さらに、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にトリイソプロピルシラニル基を導入することによって、一般式(XX)で表される化合物が得られる。
[反応工程式VI]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程VI-1]
一般式(XXI)で表される化合物とヨードメタンを、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム等）を用いて反応させることによって、一般式(XXII)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式VII]
[工程VII-1]
式(XXIII)で表される化合物とメシルクロライドを、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム等）を用いて反応させることによって、式(XXIV)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式VIII]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程VIII-1]
一般式(XXV)で表される化合物とヨードメチルシクロペンタンを、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等）中、アミン試薬（1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン、ヘキサメチルホスホロアミド、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン等）存在下、塩基（リチウムジイソプロピルアミド、n-ブチルリチウム等）を用いて反応させた。さらにクロロトリイソプロピルシランを用いて反応させることによって、一般式(XXVI)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式IX]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程IX-1]
一般式(XXVII)で表される化合物とヨードメチルシクロペンタンを、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等）中、アミン試薬（1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン、ヘキサメチルホスホロアミド、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン等）存在下、塩基（リチウムジイソプロピルアミド、n-ブチルリチウム等）を用いて反応させることによって、一般式(XXVIII)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式X]
[工程X-1]
式(XXIX)で表される化合物とヨードメチルシクロペンタンを、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等）中、アミン試薬（1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン、ヘキサメチルホスホロアミド、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン等）存在下、塩基（リチウムジイソプロピルアミド、n-ブチルリチウム等）を用いて反応させることによって、一般式(XXX)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XI]
(式中、R 9 は、C1-C3アルキル基を意味し、L1は、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XI-1]
一般式(XXXI)で表される化合物と一般式(II)表される化合物を、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等）中、アミン試薬（1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン、ヘキサメチルホスホロアミド、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン等）存在下、塩基（リチウムジイソプロピルアミド、n-ブチルリチウム等）を用いて反応させることによって、一般式(XXXII)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XII]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XII-1]
式(I)で表される化合物と一般式(XXXIII)表される化合物を、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等）中、アミン試薬（1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン、ヘキサメチルホスホロアミド、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン等）存在下、塩基（リチウムジイソプロピルアミド、n-ブチルリチウム等）を用いて反応させた。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。さらに、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にトリイソプロピルシラニル基を除去した。つづいて、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等）を用いて反応させることによって、一般式(XXXIV)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から48時間である。
[反応工程式XIII]
[工程XIII-1]
式(XXXV)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にトリイソプロピルシラニル基を導入することによって、式(XXXVI)で表される化合物が得られる。
[反応工程式XIV]
[工程XIV-1]
式(XXXVII)で表される化合物とt-ブチルアクリレートを、適当な溶媒（アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、塩基（炭酸カリウム、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム等）を用いて反応させることによって、式(XXXVIII)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[工程XIV-2]
式(XXXVIII)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にt-ブチル基を除去することによって、式(XXXIX)で表される化合物が得られる。
[工程XIV-3]
式(XXXIX)で表される化合物を、ポリリン酸を用いて反応させることによって、式(XL)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から200℃、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XV]
(式中、R10は、1)アルカノイル基又はアロイル基で置換されていてもよいC1-C6アルキル基又は2)アルカノイル基で置換されていてよいアリール基を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XV-1]
一般式(XLI)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にベンジル基を除去することによって、一般式(XLII)で表される化合物が得られる。
[工程XV-2]
一般式(XLII)で表される化合物と一般式(XLIII)で表される化合物を、適当な溶媒（アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等）中、塩基（炭酸カリウム、水素化ナトリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(XLIV)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XVI-I]
[工程XVI-I-1]
式(XLV)で表される化合物と式(XLVI)で表される化合物を、適当な溶媒（1,2-ジメトキシエタン、エタノール、トルエン等）中、金属触媒（[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド等）と塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）を用いて反応させることによって、式(XLVII)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XVI-II]
[工程XVI-II-1]
式(XLVIII)で表される化合物と式(XLIX)で表される化合物を、適当な溶媒（1,2-ジメトキシエタン、エタノール、トルエン等）中、金属触媒（[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド等）と塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）を用いて反応させることによって、式(L)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XVII]
[工程XVII-1]
式(LI)で表される化合物を、「HETEROCYCLES」,51(7),1585-1591(1999)に記載の方法を参考にアセチル基を導入することによって、式(LII)で表される化合物が得られる。
[工程XVII-2]
式(LII)で表される化合物とヨードメタンを適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム等）を用い反応させることによって、式(LIII)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XVIII-I]
(式中、R37は、アセチル基、ベンゾイル基、又は2-フロイル基を意味し、その他の全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XVIII-I-1]
式(LIV)で表される化合物と酸ハロゲン化物（L1-R5）を、適当な溶媒（ジクロロメタン、二硫化炭素、ニトロベンゼン等）中、適当なルイス酸（無水塩化アルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタン等）を用いて反応させることによって、一般式(LVI)で表される化合物及び／又は一般式(LVII)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XVIII-II]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XVIII-II-1]
一般式(LVIII)で表される化合物と一般式（LIX）で表される化合物を、適当な溶媒（ジクロロメタン、二硫化炭素、ニトロベンゼン等）中、適当なルイス酸（無水塩化アルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタン等）を用いて反応させることによって、一般式(LX)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XIX-I]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XIX-I-1]
一般式(LXI)で表される化合物と一般式（LXII）で表される化合物を、適当な溶媒（ジクロロメタン、二硫化炭素、ニトロベンゼン等）中、適当なルイス酸（無水塩化アルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタン等）を用いて反応させることによって、一般式(LXIII)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XIX-II]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XIX-II-1]
一般式(LIX)で表される化合物と一般式（LXX）で表される化合物を、適当な溶媒（ジクロロメタン、二硫化炭素、ニトロベンゼン等）中、適当なルイス酸（無水塩化アルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタン等）を用いて反応させることによって、一般式(LXXI)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XX]
[工程XX-1]
式(LXXII)で表される化合物とベンゾイルクロライドを、適当な溶媒（ジクロロメタン、二硫化炭素、ニトロベンゼン等）中、適当なルイス酸（無水塩化アルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタン等）を用いて反応させた。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。さらに、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等）を用いて反応させることによって、式(LXXIII)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[反応工程式XXI]
[工程XXI-1]
式(LXXIV)で表される化合物を、酢酸エチルとt-ブタノール混合溶媒中、塩化スズ(LXXV)存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用いて反応させることによって、式(II)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[工程XXI-2]
式(LXXV)で表される化合物とヨードメタンを、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、塩基（炭酸カリウム、水素化ナトリウム等）を用いて反応させることによって、式(LXXVI)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[反応工程式XXII]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XXII-1]
一般式(LXXVII)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にトリイソプロピルシラニル基を除去することによって、一般式(LXXVIII)で表される化合物が得られる。
[反応工程式XXIII]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XXIII-1]
一般式(LXXIV)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にピバロイル基を導入することによって、(LXXV)で表される化合物が得られる。
[工程XXIII-2]
一般式(LXXV)で表される化合物と臭素を、適当な溶媒（四塩化炭素等）中で反応させることによって、一般式(LXXVI)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から24時間である。
[工程XXIII-3]
一般式(LXXVI)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン）中、水酸化ナトリウムを用いて反応させることによって、一般式(LXXVII)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から24時間である。
[反応工程式XXIV]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XXIV-1]
一般式(LXXVIII)で表される化合物と一般式(LXXIX)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(LXXX)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XXV]
(式中、R11は、HNRaaRab、HNRaaRac、又は
を意味し、Raaは、水素原子又はC1-C6アルキル基を意味し、Rabは、C1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、アラルキル基、又はC1-C6アルコキシ基を意味し、Racは、水素原子、C1-C6アルキル基、又はC1-C6アルキレン-N(C1-C6アルキル)2、を意味し、m及びnは、1〜3の整数で、m+n=3〜5を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XXV-1]
式(LXXXI)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にt-ブチル基で除去することによって、式(LXXXII)で表される化合物が得られる。
[工程XXV-2]
一般式(LXXXII)で表される化合物と一般式(LXXXIII)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基(トリエチルアミン等）存在下又は非存在下、添加剤（4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させた。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。さらに得られた化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等）を用いて反応させることによって、一般式(LXXXIV)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から48時間である。
[反応工程式XXVI]
[反応工程式XXVI-1]
式(LXXXV)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、式(LXXXVI)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から48時間である。
[反応工程式XXVII]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XXVII-1]
式(LXXXVII)で表される化合物と式(LXXXVIII)で表される化合物を、適当な溶媒（1,2-ジメトキシエタン、エタノール、トルエン等）中、金属触媒（[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド等）と塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）を用いて反応させた。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から48時間である。さらに得られた化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(LXXXIX)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から48時間である。
[反応工程式XXVIII]
[工程XXVIII-1]
式(XC)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にベンジル基を除去することによって、式(XCI)で表される化合物が得られる。
[工程XXVIII-2]
式(XCI)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にアセチル基で導入することによって、式(XCII)で表される化合物が得られる。
[工程XXVIII-3]
式(XCII)で表される化合物とベンゾイルクロライドを、適当な溶媒（ジクロロメタン、二硫化炭素、ニトロベンゼン等）中、適当なルイス酸（無水塩化アルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタン等）を用いて反応させることによって、式(XCIII)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[工程XXVIII-4]
式(XCIII)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、式(XCIV)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から48時間である。
[反応工程式XXIX-I]
(式中、R12は、1)C1-C6アルキルスルホニル基、2)アリールスルホニル基、3)ヘテロアリールスルホニル基、4)アルカノイル基、5)ハロゲン原子又はC1-C6アルコキシ基で置換されていてもよいアロイル基、又は6)アラルキルカルボニル基を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XXIX-I-1]
式(XCV)で表される化合物とヨードメチルシクロペンタンを、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等）中、アミン試薬（1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン、ヘキサメチルホスホロアミド、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン等）存在下、塩基（リチウムジイソプロピルアミド、n-ブチルリチウム等）を用いて反応させた後、ピバロイルクロライドを用いて反応させることによって、一般式(XCVII)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[工程XXIX-I-2]
式(XCVI)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にピバロイル基を導入することによって、一般式(XCVII)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[工程XXIX-I-3]
一般式(XCVII)で表される化合物を、酢酸溶媒中、濃硝酸と濃硫酸を用いて反応させることによって、一般式（XCVIII）で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[工程XXIX-I-4]
一般式(XCVIII)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、式(XCIX)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から48時間である。
[工程XXIX-I-5]
一般式(XCVIII)で表される化合物を、適当な溶媒（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等）中、1〜5気圧の水素雰囲気下、金属触媒(パラジウム/活性炭、酸化白金等）を用いて反応させることによって、一般式(C)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から48時間である。
[工程XXIX-I-6]
一般式（C）で表される化合物と一般式（CI）で表される化合物を、適当な溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド等）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）を用いて反応させることによって、一般式（CII）で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から48時間である。
[工程XXXI-I-7]
一般式(CII)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(CIII)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から48時間である。
[反応工程式XXIX-II]
[工程XXIX-II-1]
一般式(CIV)で表される化合物を、酢酸溶媒中、濃硝酸と濃硫酸を用いて反応させることにより、ニトロ体が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。さらに得られた化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、式(CV)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から48時間である。
[工程XXIX-II-2]
一般式(CV)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、式(CVI)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から48時間である。
[反応工程式XXIX-III]
(式中、R13は水素原子又はアルカノイル基を意味し、R14は水素原子、アルカノイル基、又はC1-C6アルキルスルホニル基を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XXIX-III-1]
一般式(CVII)で表される化合物と無水コハク酸又は無水フタル酸を、適当な溶媒（トルエン、ジクロロエタン等）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）を用いて反応させることによって、一般式(CVIII)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から48時間である。
[工程XXIX-III-2]
一般式(CVIII)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させた。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。さらに得られた化合物を、適当な溶媒（トルエン、キシレン等）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）を用いて反応させることによって、式(CIX)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から48時間である。
[工程XXIX-III-3]
一般式(CVII)で表される化合物と、ブロモベンゼン又は1-(4-ブロモ-フェニル)-エタノンを、適当な溶媒（1,2-ジメトキシエタン、エタノール、トルエン等）中、金属触媒（[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド等）と塩基（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）を用いて反応させた。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。さらに得られた化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(CX)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から48時間である。
[工程XXIX-III-4]
一般式(CXII)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、式(CXI)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から48時間である。
[工程XXIX-III-5]
一般式(CVII)で表される化合物と4-ブロモフェニルメチルスルホンを、適当な溶媒（1,2-ジメトキシエタン、エタノール、トルエン等）中、金属触媒（[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド等）と塩基（炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(CXII)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から48時間である。
[工程XXIX-III-6]
一般式(CXII)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(CXI)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から48時間である。
[反応工程式XXX]
[工程XXX-1]
式(CXIII)で表される化合物を、メタノール中、濃硫酸を用いて反応させることによって、式(CXIV)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[工程XXX-2]
式(CXIV)で表される化合物と4-(2-クロロエチル)モルホリンを、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム等）を用いて反応させることによって、式(CXV)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XXXI]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XXXI-1]
一般式(CXVI)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(CXVII)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XXXII]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XXXII-1]
一般式(CXVIII)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(CXIX)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
又は、一般式(CXVIII)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にトリイソプロピルシリル基を除去した。さらに、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(CXIX)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XXXIII-I]
(式中、R15はアルカノイル基、アロイル基、C1-C6アルキルスルホニル基、C1-C6アルキル基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、又はC1-C6アルキレン-Riを意味し、Riは、C1-C6アルコキシカルボニル基、N(C1-C6アルキル)2、又は
を意味し、m及びnは、1〜3の整数で、m+n=3〜5を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XXXV-I-1]
一般式(CXX)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にベンジル基を導入することによって、一般式(CXXI)で表される化合物が得られる。
[工程XXXIII-I-2]
一般式(CXXI)で表される化合物と一般式(CXXII)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(CXXIII)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[工程XXXIII-I-3]
一般式(CXXIII)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考に適当な溶媒（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等）中、1〜5気圧の水素雰囲気下、金属触媒(パラジウム活性炭素エチレンジアミン複合体、パラジウム/活性炭、酸化白金等）を用いて反応させることによって、一般式(CXXIV)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から48時間である。
[反応工程式XXXIII-II]
[工程XXXIII-II-1]
式(CXXV)で表される化合物を、適当な溶媒（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等）中、1〜5気圧の水素雰囲気下、金属触媒(パラジウム活性炭素エチレンジアミン複合体、パラジウム/活性炭、酸化白金等）を用いて反応させることによって、式(CXXVI)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から48時間である。
[反応工程式XXXIV]
(式中、R16、R17、R18、及びR19は、水素原子又はC1-C6アルコキシ基であり、R20、R21、R22
及びR23は水素原子、C1-C6アルコキシ基、又はヒドロキシ基を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XXXIV-1]
一般式(CXXVII)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にメチル基を除去することによって、一般式(CXXVIII)で表される化合物が得られる。
[反応工程式XXXV]
[工程XXXV-1]
式(CXXIX)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド等）中、ナトリウムメタンチオラートを用いて反応させ、メチル基を除去、分子内閉環反応することによって、一般式(CXXX)で表される化合物が得られる。反応温度は25℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XXXVII]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XXXVI-1]
一般式(CXXXI)で表される化合物と一般式(CXXXII)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基(トリエチルアミン等）存在下又は非存在下、添加剤（4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させた。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。さらに得られた化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にt-ブチル基を除去することによって、一般式(CXXXIII)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[反応工程式XXXVII]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XXXVII-1]
一般式(CXXXIV)で表される化合物と式(CXXXV)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基(トリエチルアミン等）存在下又は非存在下、添加剤（4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによって、一般式(CXXXVI)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[反応工程式XXXVIII-1]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XXXVIII-I-1]
一般式(CXXXVII)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考に適当な溶媒（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等）中、1〜5気圧の水素雰囲気下、金属触媒(パラジウム活性炭素エチレンジアミン複合体、パラジウム/活性炭、酸化白金等）を用いて反応させることによって、一般式(CXXXVIII)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から48時間である。
[反応工程式XXXVIII-2]
[工程XL-II-1]
式(CXXXIX)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にベンジル基を除去することによって、一般式(CXL)で表される化合物が得られる。
[反応工程式XXXIX]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XXXIX-1]
一般式(CXLI)で表される化合物と一般式(CXLII)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基(トリエチルアミン等）存在下又は非存在下、添加剤（4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによって、一般式(CXLIII)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[反応工程式XL]
(式中、R24は、C1-C3のアルキル基を意味し、pは0又は1を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XL-1]
一般式(CXLIV)で表される化合物と一般式(CXLV)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基(トリエチルアミン等）存在下又は非存在下、添加剤（4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによって、一般式(CXLVI)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[反応工程式XLI]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XLI-1]
一般式(CXLVI)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(CXLVII)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XLII]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XLII-1]
一般式(CXLVIII)で表される化合物と式(CXLIX)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基(トリエチルアミン等）存在下又は非存在下、添加剤（4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させた。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。さらに得られた化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(CL)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XLIII]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XLIII-1]
一般式(CLI)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(CLII)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XLIV]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XLIV-1]
一般式(CLIII)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考に適当な溶媒（ジクロロメタン等）中、トリフルオロ酢酸を用いて反応し、t-ブチル基を除去することによって、一般式(II)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
又は、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）を用いて反応することによって、一般式（CLIV）で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式XLV]
(式中、Rは、NH(C1-C6アルコキシ)又は
を意味し、m及びnは、1〜3の整数で、m+n=3〜5を意味し、Gは、酸素原子又はN(C1-C6アルキル)を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)。
[工程XLV-1]
式(CLV)で表される化合物と一般式(CLVI)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基(トリエチルアミン等）存在下又は非存在下、添加剤（4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによって、一般式(CLVII)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[反応工程式XLVI]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XLVI-1]
式(CLVIII)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にトリイソプロピルシラニル基を除去することによって、一般式(CLIX)で表される化合物が得られる。
[反応工程式XLVII]
(式中、R27は、
を意味し、m及びnは、1〜3の整数で、m+n=3〜5を意味し、Dは、CH2、NH、N(C1-C6アルキル)、酸素原子、硫黄原子、SO2、CHOH、又はCHN(C1-C6アルキル)2を意味する）
[工程XLVII-1]
式(CLX)で表される化合物とヨウ素を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィンとイミダゾールを用いて反応させることによって、式(CLXI)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[工程XLVII-2]
式(CLXI)で表される化合物と式(CLXII)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）を用いて反応させることによって、一般式(CLXIII)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[工程XLVII-3]
式(CLXI)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド等）中、イソインドール-1,3-ジオンカリウム塩を用いて反応させた。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。さらに得られた化合物を、適当な溶媒（メタノール等）中、ヒドラジン一水和物を用いて反応することによって、式(CLXIV)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[工程XLVII-4]
式(CLXI)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）を用いて反応させることによって、一般式(CLXV)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[工程XLVII-5]
式(CLXI)で表される化合物を、1,2-ジクロロエタン中、塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）を用いて反応させることによって、一般式(CLXVI)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[反応工程式XLVIII-I]
(式中、R28は、NH(C1-C6アルコキシ)、NH(C1-C6アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいアリール)、
、又は
を意味し、m及びnは、1〜3の整数で、m+n=3〜5を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程XLVIII-I-1]
一般式(CLXVII)で表される化合物と一般式(CLXVIII)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基(トリエチルアミン等）存在下又は非存在下、添加剤（4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによって、一般式(CLXIX)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[反応工程式XLVIII-II]
(式中、R29はC1-C6アルキル基を意味する)
[工程XLVIII-II-1]
一般式(CLXX)で表される化合物と一般式(CLXXI)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基(トリエチルアミン等）存在下又は非存在下、添加剤（4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによって、一般式(CLXXII)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[反応工程式XLIX]
[工程XLIX-1]
一般式(CLXXIII)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム等）を用いて反応させた後にヨードエタンを用いて作用させることによって、一般式(CLXXIV)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式L-I]
(式中、R30は、水素又はエトキシカルボニルを意味し、R31は、ハロゲン原子又はC1-C6アルコキシ基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を意味し、R32は、水素又はカルボン酸を意味する)
[工程L-I-1]
式(CLXXV)で表される化合物と一般式(CLXXVI)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(CLXXVII)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式LI]
(式中、R33は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシ基、CORb、又はC1-C6アルキレン-CORcを意味し、Rbは、ヒドロキシ基又はNRbaRbbを意味し、Rbaは、水素原子又はC1-6アルキル基を意味し、Rbbは、水素原子、C1-6アルキル基、アラルキル基、又はC1-6アルコキシ基を意味し、Rcは、ヒドロキシ基又はC1-6アルコキシ基を意味する)
[工程LI-1]
一般式(CLXXVIII)で表される化合物を、適当な溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン等）中、Dess-Martianペルヨージナンを用いて反応させることによって、一般式(CLXXIX)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式LII]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程LII-1]
一般式(CLXXX)で表される化合物を、適当な溶媒（ジクロロメタン、ジクロロエタン等）中、適当な過酸（m-クロロ過安息香酸等）を用いて反応させることによって、一般式(CLXXXI)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式LIII]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程LIII-1]
一般式(CLXXXII)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にベンジル基を除去することによって、一般式(CLXXXIII)で表される化合物が得られる。
[反応工程式LIV-I]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程LIV-I-1]
一般式(CLXXXIV)で表される化合物を、t-ブタノールと酢酸エチル混合溶媒中、塩化スズ(II)存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用いて反応させることによって、一般式(CLXXXV)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式LIV-II]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程LIV-II-1]
一般式(CLXXXVI)で表される化合物を、t-ブタノールと酢酸エチル混合溶媒中、塩化スズ(II)存在下、水素化ホウ素ナトリウムを用いて反応させることによって、一般式(CLXXXVII)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式LV]
[工程LV-1]
式(CLXXXVIII)で表される化合物と式(CLXXXIX)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基(トリエチルアミン等）存在下又は非存在下、添加剤（4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させた。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。さらに得られた化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にベンジル基を除去することによって、一般式(CXC)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[反応工程式LVI-I]
[工程LVI-I-1]
式(CXCI)で表される化合物と式(CXCII)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基(トリエチルアミン等）存在下又は非存在下、添加剤（4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによって、一般式(CXCIII)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[工程LVI-I-2]
式(CXCIV)で表される化合物と式(CXCIII)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基(トリエチルアミン等）存在下又は非存在下、添加剤（4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによって、式(CXCV)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[反応工程式LVI-II]
[工程LVI-II-1]
式(CXCVI)で表される化合物と式(CXCVII)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基(トリエチルアミン等）存在下又は非存在下、添加剤（4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させた。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。さらに得られた化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、式(CXCVIII)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式LVI-III]
(式中、B環は、4-アミノフェニル基又は4-ピペリジノ基を意味し、その他の記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程LVI-III-1]
式(CXCIX)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(CC)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式LVII]
[工程LVII-1]
式(CCI)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にt-ブチル基を除去することによって、式(CCII)で表される化合物が得られる。
[反応工程式LVIII]
[工程LVIII-1]
式(CCIII)で表される化合物と式(CCIV)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基(トリエチルアミン等）存在下又は非存在下、添加剤（4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させた。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。さらに得られた化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、式(CCV)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[反応工程式LIX]
[反応工程式LIX-1]
式(CCVI)で表される化合物と式(CCVII)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基(トリエチルアミン等）存在下又は非存在下、添加剤（4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させた。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。さらに得られた化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にベンジル基を除去することによって、式(CCVIII)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[反応工程式LX]
[反応工程式LX-1]
式(CCIX)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させた。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。さらに得られた化合物を、適当な溶媒（トルエン、テトラクロロエチレン等）中、塩基（トリエチルアミン、ピリジン等）を用いて反応させることによって式(CCX)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式LXI]
[工程LXI-1]
式(CCXI)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にトリイソプロピルシリル基を導入することによって、式(CCXII)で表される化合物が得られる。
[反応工程式LXII]
[工程LXII-1]
式(CCXIII)で表される化合物とヨウ素を、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィンとイミダゾールを用いて反応させることによって、式(CCXIV)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[反応工程式LXIII]
[工程LXIII-1]
式(CCXV)で表される化合物を、適当な溶媒（ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等）中、適当なハロゲン化剤（チオニルクロライド、オキサリルクロライド等）を用いて反応させることにより式(CCXVI)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[工程LXIII-2]
式(CCXVI)で表される化合物を、適当な溶媒（アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド等）中、ヨウ化ナトリウムを用いて反応させることにより式(CCXVII)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[反応工程式LXIV]
[工程LXIV-1]
式(CCXVIII)で表される化合物を、エタノール中、濃硫酸を用いて反応させることによって、式(CCXIX)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式LXV]
[工程LXV-1]
式(CCXX)で表される化合物とベンジルブロマイドを、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン）中、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）を用いて反応させることによって、式(CCXXI)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式LXVI]
(式中、R34はNR35R36を意味し、R35は、水素原子又はC1-C6アルキル基を意味し、R36は、C1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、又はアラルキル基を意味する)
[工程LXVI-1]
式(CCXXII)で表される化合物と一般式(CCXXIII)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基(トリエチルアミン等）存在下又は非存在下、添加剤（4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによって、一般式(CCXXIV)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[反応工程式LXVII]
[工程LXVII-1]
式(CCXXV)で表される化合物を、適当な溶媒(キシレン、トルエン等）中、トリフェニルホスフィンを用いて反応させることによって、式(CCXXVI)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[工程LXVII-2]
式(CCXXVII)で表される化合物とヨウ化メチルを、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム等）を用いて反応させることによって、一般式(CCXXVIII)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[工程LXVII-3]
式(CCXXVIII)で表される化合物と式（CCXXVI）で表される化合物を、適当な溶媒（テトラヒドロフラン、ベンゼン等）中、塩基（リチウムヘキサメチルジシラジド、n-ブチルリチウム等）を用いて作用させることによって、式(CCXXIX)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[工程LXVII-4]
式(CCXXIX)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって式(CCXXX)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式LXVIII]
[工程LXVIII-1]
式(CCXXXI)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にベンジル基を導入することによって、式(II)で表される化合物が得られる。
[工程LXVIII-2]
式(CCXXXII)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にピバロイル基を導入することによって、式(CCXXXIII)で表される化合物が得られる。
[工程LXVIII-3]
式(CCXXXII)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にベンジル基を除去することによって、式(CCXXXIV)で表される化合物が得られる。
[工程LXVIII-4]
式(CCXXXIII)で表される化合物を、「Tetrahedron Letters」,35(44),8173-8176(1994)に記載の方法を参考にハロゲン化剤（チオニルクロライド等）を用いて反応させた後に、適当な溶媒（ジクロロメタン、二硫化炭素等）中、ルイス酸（無水塩化アルミニウム等）を用いて反応させることによって、式(CCXXXV)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から24時間である。
[工程LXVIII-5]
式(CCXXXV)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にピバロイル基で除去することによって、式(CCXXXVI)で表される化合物が得られる。
[反応工程式LXIX]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程LXIX-1]
一般式(CCXXXVII)で表される化合物と2-ブロモオクタン酸メチルエステルを、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(CCXXXVIII)で表される化合物が得られる。反応温度は-78℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式LXX]
[工程LXX-1]
式(CCXXXIX)で表される化合物とアセチルクロライドを、適当な溶媒（ジクロロメタン、二硫化炭素、ニトロベンゼン等）中、ルイス酸（無水塩化アルミニウム、塩化亜鉛、四塩化チタン等）を用いて反応させることによって、一般式(CCXL)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式LXXI]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程LXXI-1]
一般式(CCXLI)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）を用いて反応させることによって、一般式(CCXLII)で表される化合物が得られる。反応温度は0℃から溶媒の沸点、反応時間は1時間から72時間である。
[反応工程式LXXII]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程LXXII-1]
式(CCXLIII)で表される化合物と式(CCVII)で表される化合物を、適当な溶媒（N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、塩基(トリエチルアミン等）存在下又は非存在下、添加剤（4-ジメチルアミノピリジン、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）存在下又は非存在下、縮合剤（1-エチル-3-（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド等）を用いて反応させることによって、式(CCXLIV)で表される化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[工程LXXII-2]
式(CCXLIV)で表される化合物を、前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載された方法を参考にベンジル基を除去することによって、一般式(CCXLV)で表される化合物が得られる。
[反応工程式LXXIII]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程LXXIII-1]
一般式(CCXLVI)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等）中、水酸化ナトリウムを用いて反応を行うことによって、一般式(CCXLVII)で表されるか化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
[反応工程式LXXIV]
(式中、全ての記号は前記一般式及び前記反応工程式と同義である)
[工程LXXIV-1]
一般式(CCXLVIII)で表される化合物を、適当な溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等）中、塩酸溶液を用いて反応を行うことによって一般式(CCXLIX)で表されるか化合物が得られる。反応温度は-20℃から溶媒の沸点、反応時間は30分から72時間である。
その他に本発明化合物を製造するために必要な出発原料、中間体、又は試薬として用いる化合物は、市販品として入手可能であるか、又は公知の方法を参考に製造することができる。
本発明化合物及び当該化合物を製造するために使用される化合物に含まれる置換基（例えば、水酸基、アミノ基、カルボン酸基等）は、当該置換基に原料又は中間体の段階で適当な保護基を導入しておくことが化合物製造上効果的である場合があり、必要に応じて前記「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載の保護基を適宜選択して使用してもよい。
本発明化合物及び当該化合物を製造するために使用される化合物を反応液から単離、精製するには、通常使用される方法を用いることができる。例えば、溶媒抽出、イオン交換樹脂、担体としてシリカゲル、アルミナ等を用いたカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分取、薄層クロマトグラフィー、スカベンジャー樹脂、再結晶等を用いることができ、これらの単離、精製法は、単独又は組み合わせて行うことができる。単離、精製は、反応毎に行ってもよいし、いくつかの反応終了後に実施してもよい。
本明細書中の化合物が不斉炭素を有し光学異性体が存在する場合、これらの光学異性体は、ラセミ化合物の一般的な光学分割法、例えば、一般的な光学活性な化合物とのジアステレオマー塩として再結晶する分別結晶化又はクロマトグラフィー等の常法により分割することができる。また、光学活性体分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分取によってもそれぞれの光学異性体を単離することができる。
このようにして製造された本発明化合物は、グルコキナーゼ活性化剤として作用することから、医薬組成物として使用することが出来る。当該医薬組成物は、糖尿病又は糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、虚血性心疾患、若しくは動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の予防又は治療剤として有用である。
本発明化合物を医薬として使用する場合の投与形態としては、「日本薬局方」製剤総則記載の各種投与形態が目的に応じて選択できる。例えば、錠剤の形態に成形するに際しては、通例、当該分野で用いられる経口摂取可能な成分を選択すればよい。例えば、乳糖、結晶セルロース、白糖、リン酸カリウム等の賦形剤がそれにあたる。更に、所望により、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤等、通例製剤分野で常用される種々の添加剤を配合してもよい。
本発明製剤中に有効成分として含有される本発明化合物の量は、特に限定されず、広範囲より適宜選択される。有効成分化合物の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜決定されるが、経口投与の場合には、本発明化合物の量が1日体重1kg当り約1μg〜100mgの範囲で、1日に1〜4回に分けて適宜投与することができる。しかしながら、投与量、回数は、治療すべき症状の程度、投与される化合物の選択及び選択された投与経路を含む関連する状況に鑑みて決定されることから、前記の投与量範囲及び回数は本発明の範囲を限定するものではない。
以下に本発明の内容を、実施例、参考例、及び試験例を挙げて、さらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は、その記載内容に限定されるものではない。
以下の実施例及び参考例における核磁気共鳴（1HNMR）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質としてケミカルシフト値をδ値（ppm）で記載した。分裂パターンは、一重線を「s」、二重線を「d」、三重線を「t」、四重線を「q」、多重線を「m」、幅広い線を「br」で示した。質量分析は、エレクトロスプレーイオン化法（ESI）で行った。表中において、メチル基を「Me」、エチル基を「Et」、n-プロピル基を「ｎ-Pr」、イソプロピル基を「i-Pr」、s-ブチル基を「s-Bu」、ｔ-ブチル基を「ｔ-Bu」、ｔ-ブチルジメチルシリル基を「TBDMS」、フェニル基を「Ph」、ベンジル基を「Bn」、ベンゾイル基を「Bz」、メタンスルホニル基を「Ms」、メトキシ基「MeO」、アセチル基「Ac」、フェノキシ基「PhO」ベンジルオキシ基「BnO」で示した。また、置換されている置換基の場合、置換位置を置換基の前に記載する。例えば、4-フルオロベンゾイル基の場合、「4-F-Bz」と記載する。
参考例１
インドール-1-イル-2,2-ジメチルプロパン-1-オン
アルゴン雰囲気下、N,N-ジメチルホルムアミド300mlに60%水素化ナトリウム8.20mg(205mmol)とインドール20.0g(171mmol)を加え、0℃で10分間撹拌した。室温で20分間撹拌した後、0℃で10分間撹拌した。ピバロイルクロライド25.0ml(205mmol)を加え、0℃で10分間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=98：2−95：5）により精製し、表題化合物33.5g（収率：98%）を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.52(9H,s),6.62(1H,d,J=3.5Hz),7.26(1H,brt,J=7.7Hz),7.35(1H,brt,J=7.7Hz),7.56(1H,brd,J=7.7Hz),7.74(1H,d,J=3.5Hz),8.52(1H,brd,J=7.7Hz).
参考例２
1-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-2,3-ジヒドロ-1H-[3,6']ビインドリル-1'-イル]-2,2-ジメチルプロパン-1-オン
ジクロロメタン30mlに1-インドール-1-イル-2,2-ジメチルプロパン-1-オン1.00g(4.99mmol)を加えた。つづいて、無水塩化アルミニウム3.31mg(24.8mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液にロシェル塩水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=4：1）により精製し、表題化合物416mg(収率：42%）を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.35(9H,s),1.53(9H,s),4.16(1H,d,J=2.4Hz),4.67-4.69(2H,m),6.61(1H,d,J=4.0Hz),6.97-7.05(3H,m),7.22-7.28(1H,m),7.49(1H,d,J=8.0Hz),7.74(1H,d,J=4.0Hz),8.29(1H,d,J=8.0Hz),8.53(1H,s).
ESI-MS(m/e):403[M+H]+
参考例３
1-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1H-[3,6']ビインドリル-1'-イル]-2,2-ジメチルプロパン-1-オン
ジクロロメタン10mlに1-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-2,3-ジヒドロ-1H-[3,6']ビインドリル-1'-イル]-2,2-ジメチルプロパン-1-オン400mg(0.994mmol)を加えた。つづいて、4,5-ジクロロ-3,6-ジオキソシクロヘキサ-1,4-ジエン-1,2-ジカルボニトリル338mg(1.49mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=5：1）により精製し、表題化合物303mg(収率：76%）を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.55(9H,s),1.57(9H,s),6.68(1H,d,J=4.0Hz),7.34(1H,dt,J=8.0,1.2Hz),7.41(1H,dt,J=8.0,1.2Hz),7.56(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.66(1H,d,J=8.0Hz),7.80(1H,d,J=4.0Hz),7.86-7.88(2H,m),8.60(1H,d,J=8.0Hz),8.84(1H,s).
ESI-MS(m/e):401[M+H]+.
参考例４
1H,1'H-[3,6']-ビインドリル
メタノール15mlに1-[1-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-1H-[3,6']-ビインドリル-1'-イル]-2,2-ジメチルプロパン-1-オン300mg(0.749mmol)を加えた。つづいて、1N水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え、70℃で30分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=2：1）により精製し、表題化合物166mg(収率：95%）を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:6.56-6.58(1H,m),7.16-7.29(4H,m),7.40(1H,d,J=8.0Hz,),7.44(1H,dd,J=8.0,1.6Hz),7.63(1H,s),7.70(1H,d,J=8.0Hz),7.99(1H,d,J=8.0Hz),8.07(1H,brs),8.11(1H,brs).
ESI-MS(m/e):233[M+H]+.
参考例5
(5-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)オキソ酢酸
アルゴン雰囲気下、ジエチルエーテル100mlに5-クロロ-2-メチル-1H-インドール3.57g(21.6mmol)を加え、0°Cに冷却した。ジエチルエーテル10mlに溶解したオキサリルクロリド2.80ml(32.3mmol)を滴下し、0℃で30分間撹拌した後に、室温で1時間撹拌した。0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした。反応液を70℃で30分間撹拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に6N塩酸を少しずつ加え約pH
2-3にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表題化合物5.01g(収率:99%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:2.61(3H,s),7.22(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.44(1H,d,J=8.8Hz),7.91(1H,d,J=2.2Hz),12.41(1H,brs).
参考例5の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表１に示した。
参考例12
(5-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)酢酸
ジエチレングリコール60mlに(5-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)オキソ酢酸3.56g(15.0mmol)、水酸化カリウム8.42g(150mmol)とヒドラジン一水和物7.0ml(150mmol)を加え、120℃で１時間撹拌した後、180℃で3時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に6N塩酸を少しずつ加え約pH2-3にし、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物3.35g(収率:quant.)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:2.32(3H,s),3.70(2H,s),6.96(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.24(1H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,d,J=2.2Hz),11.03(1H,brs),11.07(1H,brs).
参考例12の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表２に示した。
参考例17
(5-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステル
(5-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)酢酸3.35g(15.0mmol)をメタノール200mlに溶解し、濃硫酸を数滴加え、18時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し、ろ過した後に、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物2.18g(収率:61%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:2.32(3H,s),3.58(3H,s),3.67(2H,s),6.98(1H,dd,J=8.4,2.2Hz),7.25(1H,d,J=8.4Hz),7.39(1H,brs),11.06(1H,brs).
参考例17の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表３に示した。
参考例24
(1H-インドール-3-イル)酢酸エチルエステル
(1H-インドール-3-イル)酢酸1.00g(5.70mmol)をエタノール20mlに溶解し、室温で、濃硫酸0.1mlを加え、室温で1日半撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物1.10g(収率：92%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.18(3H,t,J=7.1Hz),3.71(2H,s),4.07(2H,q,J=7.1Hz),6.98(1H,m),7.08(1H,m),7.23(1H,brs),7.35(1H,m),7.49(1H,m),10.90(1H,brs).
参考例24の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表４に示した。
参考例37
(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステル
(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)酢酸2.00g(10.5mmol)をメタノール200mlに溶解し、濃硫酸を数滴加え、19時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表題化合物2.15g(収率:quant.)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:3.60(3H,s),3.63(2H,s),6.59(1H,dd,J=8.6,2.0Hz),6.78(1H,d,J=2.0Hz),7.12(1H,brs),7.13(1H,d,J=8.6Hz),8.56(1H,brs),10.58(1H,brs).
参考例38
(5-イソブトキシ-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステル
(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステル2.15g(10.5mmol)と1-ブロモ-2-メチルプロパン5.71ml(52.5mmol)をアセトニトリル20mlに溶解し、炭酸カリウム3.63g(26.3mmol)を加えて、80°Cで18時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物1.09g(収率:42%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:0.99(6H,d,J=6.6Hz),2.02(1H,m),3.60(3H,s),3.70(2H,s),3.72(2H,d,J=6.3Hz),6.73(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.96(1H,d,J=2.4Hz),7.18(1H,d,J=2.2Hz),7.23(1H,d,J=8.8Hz),10.73(1H,brs).
参考例39
(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)酢酸5.80g(30.0mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド100mlに溶解した。60%水素化ナトリウム3.13g(78.2mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。ヨードメタン4.70ml(75.5mmol)をゆっくり加え30分間撹拌した後、室温で1時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、表題化合物3.93g(収率:59%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.70(3H,s),3.71(2H,s),3.75(3H,s),6.97(1H,dt,J=8.8,2.2Hz),7.07(1H,s),7.20(1H,dd,J=8.8,
4.4Hz),7.23(1H,dd,J=8.8,2.2Hz).
参考例39の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表５に示した。
参考例44
(1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、60%水素化ナトリウム9.88g(247mmol)と(1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステル39.0g(206mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド390mlに加え、0℃で10分間撹拌した。室温で20分間撹拌した後、0℃で10分間撹拌した。トリイソプロピルシリルクロライド52.9ml(247mmol)を加え、0℃で10分間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物89.5g（収率：quant.）を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.14(18H,d,J=7.3Hz),1.69(3H,m),3.70(3H,s),3.77(2H,d,J=0.7Hz),7.13(2H,m),7.21(1H,brs),7.47(1H,m),7.60(1H,m).
参考例44の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表６に示した。
参考例57
(5-フルオロ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)酢酸エチルエステル
5-フルオロインドール-3-酢酸2.52g(13.1mmol)をエタノール25mlに溶解し、濃硫酸1ml加え、80℃で1日撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。
得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド45mlに溶解し、60%水素化ナトリウム601mg(15.7mmol)を加え、0℃で5分間撹拌した。つづいて、クロロトリイソプロピルシラン3.40ml(15.7mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=19:1-93:7-9:1）で精製し、表題化合物4.52g(収率:92%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.13(18H,d,J=7.3Hz),1.25(3H,t,J=7.0Hz),1.66(3H,m),3.70(2H,d,J=0.7Hz),4.16(2H,q,J=7.0Hz),6.88(1H,dt,J=8.8,2.6Hz),7.24(1H,dd,J=10.6,2.6Hz),7.25(1H,brs),7.37(1H,dd,J=8.8,
4.4Hz).
LS/MS(m/z):378[M+H]+.
参考例58
(6-フルオロ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)酢酸エチルエステル
5-フルオロインドール-3-酢酸の代わりに6-フルオロインドール-3-酢酸を用いて参考例57と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.14(18H,d,J=7.7Hz),1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.66(3H,m),3.72(2H,s),4.16(2H,q,J=7.0Hz),6.90(1H,dt,J=8.8,2.2Hz),7.15(1H,dd,J=11.0,2.2Hz),7.18(1H,s),7.50(1H,dd,J=8.8,5.9Hz).
LS/MS(m/z):378[M+H]+.
参考例59
(1-メチル-1H-インドール-3-イル)酢酸エチルエステル
60%水素化ナトリウム236mg(5.90mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、0℃に冷却した。つづいて(1H-インドール-3-イル)酢酸エチルエステル1.00g(4.90mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド10mlに溶解した溶液を加えた。0℃で30分撹拌した後、ヨードメタン838mg(5.90mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物1.10g(収率：quant.)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.18(3H,t,J=7.0Hz),3.71(2H,s),3.74(3H,s),4.07(2H,q,J=7.0Hz),7.02(1H,m),7.14(1H,m),7.22(1H,s),7.39(1H,m),7.50(1H,m).
参考例59の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表７に示した。
参考例62
(5-クロロ-1-メタンスルフォニル-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステル2.04g(9.13mmol)をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、-78°Cに冷却した。1.58M n-ブチルリチウム6.4ml(10.1mmol)を加え、-78°Cで30分間撹拌した。さらに、メタンスルフォニルクロライド0.851ml(11.0mmol)を加え、-78°Cで3時間撹拌した後、室温で1時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、表題化合物1.62g(収率:60%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.11(3H,s),3.71(2H,s),3.75(3H,s),7.35(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.47(1H,s),7.57(1H,d,J=2.2Hz),7.83(1H,d,J=8.8Hz).
参考例63
2-(5-クロロ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン15.9g(124mmol)をテトラヒドロフラン450mlに加え、-78℃に冷却した。1.8Mリチウムジイソプロピルアミド162ml(219mmol)を加えた後、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン15.9g(124mmol)と(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステル21.7g(97.0mmol)をテトラヒドロフラン200mlに溶解した溶液を加え、-78℃で40分間撹拌した。ヨードメチルシクロペンタン30.6g(146mmol)のテトラヒドロフラン150ml溶液を加え、室温で4時間撹拌した後、0℃で３０分間撹拌した。トリイソプロピルシリルクロライド28.0g(146mmol)をテトラヒドロフラン100mlに溶解した溶液を加え、0℃で30分間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=40:1)により精製し、表題化合物35.2g(収率:78%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.09-1.16(20H,m),1.42-1.50(2H,m),1.56-1.82(8H,m),1.86-1.96(1H,m),2.08-2.18(1H,m),3.67(3H,s),3.84(1H,t,J=7.7Hz),7.08(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.17(1H,s),7.36(1H,d,J=8.8Hz),7.64(1H,d,J=2.2Hz).
ESI-MS(m/e):462[M+H]+.
参考例64
2-(6-ブロモ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステルの代わりに(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステルを用いて参考例63と同様の方法で反応を行い、表記化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10(2H,m),1.13(18H,d,J=7.3Hz),1.46(2H,m),1.59(2H,m),1.65(3H,m),1.75(3H,m),1.92(1H,m),2.11(1H,m),3.65(3H,s),3.86(1H,t,J=7.9Hz),7.11(1H,s),7.21(1H,dd,J=8.6,1.7Hz),7.55(1H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,d,J=1.7Hz).
参考例65
3-シクロペンチル-2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル
1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン1.56ml(13.0mmol)をテトラヒドロフラン25mlに溶解し、-78℃に冷却後、1.8Mリチウムジイソプロピルアミド7.2ml(13.0mmol)を加えた。(2-メチル-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステル1.05g(5.18mmol)と1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン1.56ml(13.0mmol)をテトラヒドロフラン15mlに溶解した溶液を加え、-78℃で30分間撹拌した後、ヨードメチルシクロペンタン2.18g(10.4mmol)をテトラヒドロフラン13mlに溶解した溶液を加え、室温で15時間半撹拌した。反応液に水を加えて、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=9:1-4:1)で精製し、表題化合物1.06g(収率：72%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.13(2H,m),1.40-1.77(7H,m),2.06(1H,m),2.15(1H,m),2.43(3H,s),3.62(3H,s),3.84(1H,dd,J=8.4,7.0Hz),7.06(1H,dt,J=7.3,1.1Hz),7.10(1H,dt,J=7.3,1.1Hz),7.25(1H,dd,J=7.3,1.1Hz),7.67(1H,brd,J=7.3Hz),7.79(1H,s).
LS/MS(m/z):286[M+H]+,284[M-H]-.
参考例65の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表８に示した。
参考例72
3-シクロペンチル-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル
1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン1.54g(12.0mmol)をテトラヒドロフラン2mlに加え、-78℃に冷却した。2.0Mリチウムジイソプロピルアミド溶液2.54ml(4.90mmol)を加え、(1-メチル-1H-インドール-3-イル)酢酸エチルエステル1.06g(4.90mmol)と1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン1.54g(12.0mmol)をテトラヒドロフラン2mlに溶解した溶液を加え、-78℃で50分間撹拌した。ヨードメチルシクロペンタン1.16g(5.50mmol)をテトラヒドロフラン2mlに溶解した溶液を加え、さらに-78℃で50分間撹拌した。室温に戻して2日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表題化合物698mg(収率：48%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.12-1.14(4H,m),1.40-1.74(8H,m),1.81-1.88(1H,m),2.02-2.09(1H,m),3.74(3H,s),3.81-3.83(1H,m),4.02-4.05(2H,m),7.02(1H,m),7.13(1H,m),7.23(1H,brs),7.37(1H,m),7.58(1H,m).
参考例72の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表９に示した。
参考例80
2-(5-クロロ-1-メタンスルフォニル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン1.05ml(8.76mmol)をテトラヒドロフラン15mlに加え、-78°Cに冷却した。1.8Mリチウムジイソプロピルアミド2.0ml(3.60mmol)を加えた後、(5-クロロ-1-メタンスルフォニル-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステル1.02g(3.37mmol)と1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン1.05ml(8.76mmol)をテトラヒドロフラン15mlに溶解した溶液をゆっくり加え、-78°Cで1時間半撹拌した。ヨードメチルシクロペンタン779mg(3.71mmol)をテトラヒドロフラン15mlに溶解した溶液をゆっくり加えた後、-78°Cで1時間撹拌し、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、表題化合物262mg(収率:20%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.15(2H,m),1.51(2H,m),1.62(2H,m),1.77(3H,m),1.88(1H,m),2.16(1H,m),3.11(3H,s),3.71(3H,s),3.81(1H,dd,J=8.3,7.2Hz),7.33(1H,dd,J=8.8,1.8Hz),7.42(1H,s),7.67(1H,d,J=1.8Hz),7.82(1H,d,J=8.8Hz).
参考例81
4-メチル-2-(1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)ペンタン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン623μl(5.20mmol)をテトラヒドロフラン3.0mlに加え、-78°Cに冷却した。1.8Mリチウムジイソプロピルアミド溶液1.20ml(2.20mmol)を加えた後、(1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステル691mg(2.00mmol)と1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン623μl(5.20mmol)をテトラヒドロフラン3.0mlに溶解した溶液をゆっくり加え、-78°Cで1時間半撹拌した。1-ブロモ-2-メチルプロパン301mg(2.20mmol)をテトラヒドロフラン3.0mlに溶解した溶液をゆっくりと加えた後、-78°Cで1時間撹拌し、室温で15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:1)で精製し、表題化合物91.8mg(収率:11%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:0.86(3H,d,J=3.1Hz),0.88(3H,d,J=3.1Hz),1.07(18H,d,J=7.4Hz),1.40(1H,m),1.72(3H,m),1.78(1H,m),1.90(1H,m),3.58(3H,s),3.96(1H,t,J=7.7Hz),7.05(1H,brt,J=7.7Hz),7.11(1H,brt,J=7.7Hz),7.23(1H,s),7.48(1H,brd,J=7.7Hz),7.58(1H,brd,J=7.7Hz).
参考例81の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表１０にデータを表１１、表１２に示した。
参考例101
3-シクロヘキシル-2-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸
アルゴン雰囲気下、1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン625μl(5.20mmol)をテトラヒドロフラン3.0mlに加え、-78°Cに冷却した。1.8Mリチウムジイソプロピルアミド溶液1.20ml(2.20mmol)を加えた。(1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステル691mg(2.00mmol)と1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン0.625ml(5.20mmol)をテトラヒドロフラン3.0mlに溶解した溶液をゆっくり加え、-78°Cで1時間半撹拌した。ブロモメチル-シクロヘキサン390mg(2.20mmol)をテトラヒドロフラン3.0mlに溶解した溶液をゆっくり加えた後、-78°Cで1時間撹拌し、室温で15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:1)で精製し、3-シクロヘキシル-2(1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル293mg(収率:33%)を得た。
上記で得られた3-シクロヘキシル-2-(1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル293mg(0.664mmol)をテトラヒドロフラン3.0mlに溶解し、1.0M テトラブチルアンモニウムフロライド0.996ml(0.996mmol)を加え、室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、3-シクロヘキシル-2-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル145mg(収率:75%)を得た。
さらに、上記で得られた3-シクロヘキシル-2-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル145mg(508μmol)をメタノール1.0mlとテトラヒドロフラン1.0mlの混合溶媒に加え、5N水酸化ナトリウム1.0mlを加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで洗浄した。水層に6N塩酸を加え、約pH2-3にした。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表題化合物123mg(収率:89%)を得た。
参考例102
3-シクロペンチル-2-(5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル
60%水素化ナトリウム496mg(13.6mmol)をN,N-ジメチルアミド15mlに加えた。3-シクロペンチル-2-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル3.55g(12.4mmol)をN,N-ジメチルアミド10mlに溶解した溶液を加え、室温で1時間撹拌した後、トリイソプロピルシリルクロライド3.59g(18.6mmol)をN,N-ジメチルアミド10mlに溶解した溶液を加え、0℃で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=50:1)により精製し、表題化合物5.03g(収率:92%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10-1.15(20H,m),1.44-1.50(2H,m),1.55-1.79(8H,m),1.90-1.97(1H,m),2.09-2.16(1H,m),2.45(3H,s),3.65(3H,s),3.88(1H,t,J=7.7Hz),6.95(1H,brd,J=8.4Hz),7.11(1H,brs),7.35(1H,d,J=8.4Hz),7.46(1H,s).
ESI-MS(m/e):442[M+H]+.
参考例103
2-[1-(2-tert-ブトキシカルボニルエチル)-2-メチル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
3-シクロペンチル-2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル906.6mg(3.18mmol)をアセトニトリル4.5mlに加え、t-ブチルアクリレート4.5ml(30.8mmol)と炭酸カリウム1.32g(9.54mmol)を加えて、70℃で3日間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=17:3-7:3-3:2)で精製し、表題化合物380mg(収率：29%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.12(2H,m),1.40(9H,s),1.42-1.76(7H,m),2.02(1H,m),2.17(1H,m),2.43(3H,s),2.64(2H,t,J=7.3Hz),3.60(3H,s),3.84(1H,dd,J=8.8,7.0Hz),4.35(2H,t,J=7.3Hz),7.06(1H,ddd,J=7.7,7.3,1.1Hz),7.14(1H,ddd,J=8.1,7.3,1.1Hz),7.27(1H,brd,J=8.1Hz),7.69(1H,brd,J=7.7Hz).
LS/MS(m/z):414[M+H]+,412[M-H]-.
参考例104
2-[1-(2-カルボキシエチル)-2-メチル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
2-[1-(2-tert-ブトキシカルボニルエチル)-2-メチル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル680.6mg(1.65mmol)をジクロロメタン6.8mlに加えた。トリフルオロ酢酸3.4mlを加え、室温で5時間半撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物594mg(収率：quant.)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.00-1.71(9H,m),1.88(1H,m),2.08(1H,m),2.39(3H,s),2.62(2H,t,J=7.3Hz),3.53(3H,s),3.83(1H,dd,J=8.4,7.0Hz),4.34(2H,t,J=7.3Hz),6.95(1H,brt,J=7.3Hz),7.05(1H,brt,J=7.3Hz),7.37(1H,brd,J=7.3Hz),7.50(1H,brd,J=7.3Hz).
LS/MS(m/z):358[M+H]+,356[M-H]-.
参考例105
3-シクロペンチル-2-(2-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[3,2,1-ij]キノリン-1-イル)プロピオン酸メチルエステル
2-[1-(2-カルボキシエチル)-2-メチル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル340mg(0.951mmol)にポリリン酸を5ml加えて、60℃で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=7:3-3:2)で精製し、表題化合物34.9mg(収率：11%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.13(2H,m),1.42-1.80(7H,m),2.05(1H,m),2.18(1H,m),2.44(3H,s),3.08(2H,t,J=7.0Hz),3.64(3H,s),3.83(1H,dd,J=8.4,7.0Hz),4.33(2H,t,J=7.0Hz),7.13(1H,t,J=7.7Hz),7.63(1H,d,J=7.7Hz),7.90(1H,d,J=7.7Hz).
LS/MS(m/z):340[M+H]+.
参考例106
3-シクロペンチル-2-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル
2-(6-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル5.62g(14.9ml)をエタノール100mlに加えた。10%パラジウム炭素触媒562mgを加え、水素雰囲気下、室温で3時間半撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物4.26g(収率:99%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.13(2H,m),1.49(2H,m),1.60(2H,m),1.76(3H,m),1.92(1H,m),2.14(1H,m),3.66(3H,s),3.87(1H,t,J=7.7Hz),4.64(1H,brs),6.68(1H,dd,J=8.6,2.2Hz),6.80(1H,d,J=2.2Hz),7.02(1H,d,J=2.2Hz),7.53(1H,d,J=8.6Hz),7.87(1H,brs).
参考例107
3-シクロペンチル-2-(6-ヒドロキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル
2-(6-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステルの代わりに、2-(6-ベンジルオキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステルを用いて参考例106と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.13(2H,m),1.48(2H,m),1.59(2H,m),1.76(3H,m),1.90(1H,m),2.12(1H,m),3.65(3H,s),3.66(3H,s),3.86(1H,t,J=7.7Hz),4.83(1H,brs),6.66(1H,dd,J=8.4,2.2Hz),6.71(1H,d,J=2.2Hz),6.87(1H,s),7.50(1H,d,J=8.4Hz).
参考例108
3-シクロペンチル-2-[6-(2-オキソプロポキシ)-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステル
3-シクロペンチル-2-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル718mg
(2.50mmol)と1-ブロモプロパン-2-オン1.05ml(12.5mmol)と炭酸カリウム864mg(6.25mmol)をアセトニトリル15mlに加え、80°Cで18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し、表題化合物464mg(収率:54%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.13(2H,m),1.48(2H,m),1.60(2H,m),1.76(3H,m),1.92(1H,m),2.13(1H,m),2.29(3H,s),3.66(3H,s),3.87(1H,t,J=7.7Hz),4.55(2H,s),6.79(1H,d,J=2.2Hz),6.81(1H,dd,J=8.7,2.2Hz),7.06(1H,d,J=2.6Hz),7.60(1H,d,J=8.7Hz),7.96(1H,brs).
参考例108の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表１３に示した。
参考例112
3-シクロペンチル-2-(5-フェニル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、2-(5-ブロモ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル1.01g(2.00mmol)とフェニル-ボロン酸488mg(4.00mmol)を1,2-ジメトキシエタン30mlに加えた。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド163mg(0.200mmol)と炭酸カリウム
1.38g(10.0mmol)を加え、80°Cで18時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、表題化合物761mg(収率:75%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.09(9H,d,J=7.3Hz),1.10(2H,m),1.10(9H,d,J=7.3Hz),1.39(2H,m),1.55(2H,m),1.64(2H,m),1.74(4H,m),1.98(1H,m),2.05(1H,m),3.60(3H,s),3.99(1H,t,J=7.7Hz),7.28(1H,s),7.32(1H,brt,J=7.3Hz),7.41(1H,dd,J=8.8,1.8Hz),7.46(2H,brt,J=7.3Hz),7.57(1H,d,J=8.8Hz),7.65(2H,brd,J=7.3Hz),7.83(1H,d,J=1.8Hz).
参考例113
2-[6-(4-アセチルフェニル)-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
2-(5-ブロモ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステルの代わりに2-(6-ブロモ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステルを用いて参考例106と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.14(2H,m),1.16(18H,d,J=7.7Hz),1.47(2H,m),1.61(2H,m),1.71(3H,m),1.75(3H,m),1.98(1H,m),2.15(1H,m),2.64(3H,s),3.68(3H,s),3.93(1H,t,J=7.7Hz),7.22(1H,s),7.41(1H,dd,J=8.4,1.7Hz),7.69(2H,brd,J=8.4Hz),7.70(1H,d,J=1.7Hz),7.77(1H,d,J=8.4Hz),8.05(2H,brd,J=8.4Hz).
参考例114
2-(7-アセチル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、2-(7-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル525mg(1.50mmol)とトリブチル-(1-エトキシビニル)スズ1.01ml(3.00mmol)をトルエン7.5mlに加えた。テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム(0),86.7mg(0.0075mmol)を加え、110°Cで15時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をテトラヒドロフラン5.0mlに溶解し、10％塩酸2.5mlを加え、室温で1時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液にジエチルエーテルを加え、水及び飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1-3:1)で精製し、表題化合物404mg(収率:86%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.14(2H,m),1.48(2H,m),1.60(2H,m),1.76(3H,m),1.96(1H,m),2.17(1H,m),2.70(3H,s),3.66(3H,s),3.94(1H,t,J=7.7Hz),7.19(1H,t,J=7.5Hz),7.27(1H,d,J=2.2Hz),7.79(1H,brd,J=7.5Hz),7.98(1H,brd,J=7.5Hz),10.35(1H,brs).
ESI-MS(m/e):313[M+H]+.
参考例115
3-シクロペンチル-2-[7-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、2-(7-アセチル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸165mg(551μmol)をN, N-ジメチルホルムアミド5.0mlに溶解し、0°Cに冷却した。60%水素化ナトリウム110mg(2.75mmol)を加え、0°Cで30分間撹拌した。ヨードメタン0.172ml(2.75mmol)をゆっくり加え、0°Cで30分間撹拌した後、80°Cで1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、表題化合物105mg(収率:52%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.15(2H,m),1.36(9H,s),1.49(2H,m),1.56(2H,m),1.77(3H,m),1.89(1H,m),2.14(1H,m),3.54(3H,s),3.66(3H,s),3.91(1H,t,J=7.6Hz),6.97(1H,s),7.06(1H,t,J=7.7Hz),7.19(1H,brd,J=7.7Hz),7.71(1H,dd,J=7.7,1.1Hz).
ESI-MS(m/e):369[M+H]+.
参考例116(5位置換体)及び参考例119(6位置換体)
2-(5-アセチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（参考例116：5位置換体）及び2-(6-アセチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル（参考例117：6位置換体）
アルゴン雰囲気下、塩化アルミニウム80.9mg(0.607mmol)をジクロロメタン(1.0ml)に懸濁させ、アセチルクロライド43.1 ml(0.607mmol)を加えて10分間撹拌した。氷冷下、3-シクロペンチル-2(1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル51.8mg(0.121mmol)をジクロロメタン1.0mlに溶解した溶液を加えて、30分間撹拌した。反応液にロシェル塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、薄層クロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=9:1)で精製し、表題化合物の5位置換体24.4mg(収率：43%)と、6位置換体17.5mg(収率：31%)を得た。
（参考例116：5位置換体）
1HNMRR(CDCl3)δ:1.13(18H,d,J=7.3Hz),1.14(2H,m),1.45-1.79(10H,m),1.95(1H,m),2.17(1H,m),2.68(3H,s),3.68(3H,s),3.97(1H,t,J=7.7Hz),7.23(1H,s),7.48(1H,d,J=8.8Hz),7.81(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),8.35(1H,d,J=1.5Hz).
LS/MS(m/z):470[M+H]+.
（参考例117：6位置換体）
1HNMR(CDCl3)δ:1.15(18H,d,J=7.7Hz),1.17(2H,m),1.43-1.78(10H,m),1.95(1H,m),2.15(1H,m),2.64(3H,s),3.67(3H,s),3.92(1H,t,J=7.7Hz),7.35(1H,s),7.71(1H,d,J=8.4Hz),7.75(1H,dd,J=8.4,1.1Hz),8.18(1H,brs).
LS/MS(m/z):470[M+H]+.
参考例116及び参考例117の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表１４に示した。
参考例116及び参考例117の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表１５、表１６に示した。
参考例145
2-(6-アセチル-5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン50mlに塩化アルミニウム1.84g(13.8mmol)を懸濁し、0°Cに冷却した後、アセチルクロライド0.983ml(13.8mmol)を加えた。2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチル-プロピオン酸メチルエステル881mg(2.75mmol)をジクロロメタン10mlに溶解した溶液を滴下し、0°Cで1時間半撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、表題化合物578mg(収率:58%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.11(2H,m),1.43(2H,m),1.55(2H,m),1.67(3H,m),1.85(1H,m),2.04(1H,m),2.64(3H,s),3.58(3H,s),3.81(3H,s),3.87(1H,t,J=7.7Hz),7.53(1H,s),7.67(1H,s),7.86(1H,s).
参考例145の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表１７に示した。
参考例154
2-(5-アセチル-6-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン50mlに塩化アルミニウム992mg(7.44mmol)を懸濁し、0°Cに冷却した後、アセチルクロライド0.398ml(5.58mmol)を加えた。3-シクロペンチル-2-(6-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル1.13g(3.72mmol)をジクロロメタン10mlに溶解した溶液を滴下し、0°Cで1時間半撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製し、表題化合物728mg(収率:57%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.13(2H,m),1.48(2H,m),1.60(2H,m),1.75(3H,m),1.88(1H,m),2.12(1H,m),2.67(3H,d,J=5.5Hz),3.67(3H,s),3.72(3H,s),3.93(1H,t,J=7.7Hz),6.95(1H,d,J=12.1Hz),7.05(1H,s),8.23(1H,d,J=7.0Hz).
参考例155
2-(6-ベンゾイル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸
アルゴン雰囲気下、塩化アルミニウム800mg(6.00mmol)をジクロロメタン20mlに加え、ベンゾイルクロライド843mg(6.00mmol)を0℃で加え、20分間撹拌した。3-シクロペンチル-2-(5-メチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル924mg(2.00mmol)をジクロロメタン10mlに溶解した溶液を加え、0℃で30分間撹拌した。反応液に水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=10:1)により精製した。
得られた残渣にテトラヒドロフラン2mlとメタノール2mlを加え、1N水酸化ナトリウム水溶液2.00ml(2.00mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を1N塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物170mg(収率:27%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.12-1.22(2H,m),1.46-1.53(2H,m),1.56-1.66(2H,m),1.77-1.84(3H,m),1.92-1.99(1H,m),2.16-2.25(1H,m),3.92(1H,t,J=7.7Hz),7.30(1H,d,J=2.6Hz),7.43-7.47(3H,m),7.58(1H,brt,J=7.7Hz),7.77(1H,s),7.84(2H,brd,J=7.7Hz),8.36(1H,brs).
ESI-MS(m/e):396[M+H]+.
参考例156
2-[6-(4-アミノベンゾイル)-5-クロロ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
酢酸エチル8mlとt-ブタノール0.8mlの混合溶媒に2-[5-クロロ-6-(4-ニトロ-ベンゾイル)-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル880mg(1.44mmol)を加え、塩化スズ(II),1.36g(7.21mmol)を加えて60℃で1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム54.5mg(1.44mmol)を加えて、60℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物820mg(収率：98%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.03(18H,d,J=7.3Hz),1.08-1.76(12H,m),1.92-2.06(2H,m),3.62(3H,s),3.98(1H,t,J=8.1Hz),5.94(1H,brs),6.25(1H,brs),6.55(2H,d,J=8.4Hz),7.37(1H,s),7.43(2H,d,J=8.4Hz),7.46(1H,s),7.73(1H,s).
LS/MS(m/z):581[M+H]+.
参考例157
2-[5-クロロ-6-(4-ジメチルアミノベンゾイル)-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド8.1mlに2-[6-(4-アミノ-ベンゾイル)-5-クロロ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル807mg(1.39mmol)を加え、つづいて炭酸カリウム769mg(5.56mmol)とヨードメタン0.190ml(3.06mmol)を加え、40℃で6時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=4:1)で精製し、表題化合物162mg(収率：19%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.09(18H,d,J=7.3Hz),1.14(2H,m),1.40-1.77(10H,m),1.94(1H,m),2.14(1H,m),3.07(6H,s),3.70(3H,s),3.88(1H,t,J=8.1Hz),6.63(2H,d,J=9.2Hz),7.25(1H,s),7.43(1H,s),7.73(1H,s),7.78(2H,d,J=9.2Hz).
LS/MS(m/z):609[M+H]+.
参考例158
3-シクロペンチル-2-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル
3-シクロペンチル-2-(1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル2.14g(5.00mmol)をテトラヒドロフラン20mlに溶解し、1.0Mテトラブチルアンモニウムフロライド10ml(10mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、表題化合物1.13g(収率:84%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.14(2H,m),1.48(2H,m),1.60(2H,m),1.77(3H,m),1.95(1H,m),2.15(1H,m),3.66(3H,s),3.94(1H,t,J=7.7Hz),7.13(1H,dt,J=8.1,1.1Hz),7.16(1H,d,J=2.2Hz),7.20(1H,dt,J=8.1,1.1Hz),7.36(1H,brd,J=8.1Hz),7.70(1H,brd,J=8.1Hz),8.05(1H,brs).
参考例158の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表１８に示した。
参考例166
2-[6-アセチル-5-クロロ-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、60%水素化ナトリウム210mg(5.03mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド10mlを加え、0℃に冷却した。2-(6-アセチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル1.17g(3.36mmol)を加えた。0℃で10分間撹拌した後、室温で20分間撹拌した。0℃で10分間撹拌した後、ピバロイルクロライド0.493ml(4.03mmol)を加え、0℃で10分間撹拌した。つづいて、室温で1時間撹拌した後、反応液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=4：1）により精製し、表題化合物1.19g（収率：82%）を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.15(2H,m),1.51(9H,s),1.49-1.69(4H,m),1.71-1.81(3H,m),1.89(1H,m),2.16(1H,m),2.68(3H,s),3.71(3H,s),3.83(1H,t,J=7.7Hz),7.64(1H,s),7.83(1H,s),8.76(1H,s).
参考例167
2-[6-アセチル-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
2-(6-アセチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステルの代わりに、2-(6-アセチル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステルを用いて参考例163と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.16-1.18(2H,m),1.47-1.51(2H,m),1.55(9H,s),1.58-1.63(2H,m),1.75-1.81(3H,m),1.89-1.96(1H,m),2.14-2.21(1H,m),2.69(3H,s),3.71(3H,s),3.91(1H,t,J=7.7Hz),7.67(1H,d,J=8.4Hz),7.89(1H,s),8.06(1H,dd,J=8.4,1.1Hz),9.15(1H,d,J=1.1Hz).
ESI-MS(m/e):398[M+H]+.
参考例168
2-[5-クロロ-6-(2,2-ジブロモアセチル)-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
四塩化炭素150mlに2-[6-アセチル-5-クロロ-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル5.00g(11.6mmol)を加えた。臭素
5.00g(31.3mmol)を四塩化炭素100mlに溶解した溶液を加え、室温で5時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：ジクロロメタン=2：3）により精製し、表題化合物4.92g(収率：72%）を白色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.13-1.19(2H,m),1.50-1.82(7H,m),1.52(9H,s),1.86-1.93(1H,m),2.14-2.21(1H,m),3.72(3H,s),3.84(1H,t,J=8.0Hz),6.83(1H,s),7.70(1H,s),7.88(1H,s),8.82(1H,s).
参考例169
3-シクロペンチル-2-[6-(2,2-ジブロモアセチル)-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステル
2-[6-アセチル-5-クロロ-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステルの代わりに、2-[6-アセチル-1-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステルを用いて参考例165と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.13-1.19(2H,m),1.50-1.58(2H,m),1.55(9H,s),1.60-1.63(2H,m),1.73-1.84(3H,m),1.89-1.96(1H,m),2.14-2.21(1H,m),3.71(3H,s),3.91(1H,t,J=7.5Hz),6.92(1H,s),7.73(1H,d,J=8.4Hz),7.94(1H,s),8.04(1H,dd,J=8.4,1.5Hz),9.26(1H,d,J=1.5Hz).
参考例170
5-クロロ-3-(2-シクロペンチル-1-メトキシカルボニルエチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル
2-[5-クロロ-6-(2,2-ジブロモアセチル)-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル2.00g(3.39mmol)にメタノール200ml及びテトラヒドロフラン70mlを加えた。1N水酸化ナトリウム水溶液7.1mlを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=2：1）により精製し、表題化合物506mg(収率：41%）を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.11-1.17(2H,m),1.47-1.50(2H,m),1.59-1.62(2H,m),1.70-1.80(3H,m),1.87-1.94(1H,m),2.12-2.19(1H,m),3.68(3H,s),3.87(1H,t,J=7.6Hz),3.94(3H,s),7.32(1H,brd,J=2.8Hz),7.76(1H,s),7.93(1H,s),8.33(1H,brs)
ESI-MS(m/e):364[M+H]+.
参考例171
3-(2-シクロペンチル-1-メトキシカルボニルエチル)-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル
2-[5-クロロ-6-(2,2-ジブロモアセチル)-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステルの代わりに、3-シクロペンチル-2-[6-(2,2-ジブロモアセチル)-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステルを用いて参考例167と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.13-1.19(2H,m),1.44-1.50(2H,m),1.56-1.64(2H,m),1.69-1.80(3H,m),1.90-1.97(1H,m),2.13-2.20(1H,m),3.67(3H,s),3.93(3H,s),3.93-3.96(1H,m),7.31(1H,d,J=2.6Hz),7.71(1H,d,J=8.4Hz),7.81(1H,dd,J=8.4,1.5Hz),8.12(1H,d,J=1.5Hz),8.61(1H,brs).
ESI-MS(m/e):330[M+H]+.
参考例172
3-シクロペンチル-2-[1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、3-シクロペンチル-2-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル271mg(1.00mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド5.0mlに溶解し、0°Cに冷却した。60%水素化ナトリウム88.0mg(2.20mmol)を加え、0°Cで30分間撹拌した。4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩223mg(1.20mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製し、表題化合物262mg(収率:68%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.14(2H,m),1.48(2H,m),1.60(2H,m),1.77(3H,m),1.92(1H,m),2.14(1H,m),2.47(4H,t,J=4.6Hz),2.73(2H,t,J=7.0Hz),3.66(3H,s),3.70(4H,t,J=4.6Hz),3.92(1H,t,J=7.7Hz),4.21(2H,t,J=7.0Hz),7.10(1H,s),7.11(1H,dt,J=8.1,1.1Hz),7.20(1H,dt,J=8.1,1.1Hz),7.31(1H,brd,J=8.1Hz),7.68(1H,brd,J=8.1Hz).
参考例172の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表１９、表２０に示した。
参考例185
2-(6-アセチル-1-カルボキシメチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
2-(6-アセチル-1-tert-ブトキシカルボニルメチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル3.09g(6.69mmol)をジクロロメタン80mlに溶解し、トリフルオロ酢酸8.0mlを加えて、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、表題化合物2.72g(収率:quant.)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.11(2H,m),1.43(2H,m),1.56(2H,m),1.68(3H,m),1.83(1H,m),2.04(1H,m),2.62(3H,s),3.59(3H,s),3.89(1H,t,J=7.7Hz),5.08(2H,s),7.55(1H,s),7.69(1H,s),7.88(1H,s).
参考例186
2-(6-アセチル-5-クロロ-1-ジメチルカルバモイルメチル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸
2-(6-アセチル-1-カルボキシメチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル325mg(0.800mmol)と塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド230mg(1.20mmol)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール モノハイドレート184mg(1.20mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド4.0mlに溶解し、ジメチルアミン塩酸塩130mg(1.60mol)を加え、室温で3時間撹拌した後、70℃で15時間撹拌した。反応液を１N塩酸に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール2.5ml、テトラヒドロフラン2.5mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム2.4mlを加え、室温で17時間撹拌した後、70℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に6N塩酸を加え約pH2-3にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物279mg(収率:57%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.13(2H,m),1.49(2H,m),1.60(2H,m),1.78(3H,m),1.87(1H,m),2.14(1H,m),2.71(3H,s),2.97(3H,s),3.06(3H,s),3.84(1H,t,J=7.5Hz),4.83(1H,d,J=16.8Hz),4.88(1H,d,J=16.8Hz),7.19(1H,s),7.50(1H,s),7.69(1H,s).
参考例186の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表２１に示した。
参考例191
2-(6-アセチル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸
2-(5-アセトキシ-6-アセチル-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル410mg(0.778mmol)をメタノール2.0mlとテトラヒドロフラン2.0mlの混合溶媒に溶解し、5N水酸化ナトリウム1.55mlを加え、室温で18時間撹拌した。さらに70℃で2時間撹拌後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に6N塩酸を加え約pH2-3にし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物243mg(収率:99%)を得た。
参考例192
2-[6-(2-アセチルフェニル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸
アルゴン雰囲気下、2-(6-ブロモ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル760mg(1.50mmol)と2-アセチルフェニル-ボロン酸492mg(3.00mmol)を1,2-ジメトキシエタン25mlに溶解し、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド245mg(0.300mmol)と炭酸カリウム1.04g(7.52mmol)を加え、80°Cで18時間撹拌した。反応液をろ過し、酢酸エチルを加えた。有機層を１N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、2-[6-(2-アセチルフェニル)-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステルを得た。
上記で得られた2-[6-(2-アセチルフェニル)-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステルをメタノール5.0mlとテトラヒドロフラン5.0ml混合溶媒に溶解し、1N水酸化ナトリウム2.50mlを加え、室温で25時間撹拌した後、70℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に6N塩酸を加え約pH
2-3にし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物269mg(収率:48%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.18(2H,m),1.51(2H,m),1.62(2H,m),1.83(3H,m),1.95(3H,s),1.97(1H,m),2.23(1H,m),3.98(1H,t,J=7.5Hz),7.14(1H,dd,J=8.3,1.4Hz),7.23(1H,d,J=2.2Hz),7.31(1H,brs),7.40(1H,dt,J=7.3,1.4Hz),7.44(1H,brd,J=7.3Hz),7.50(1H,brt,J=7.3Hz),7.53(1H,brd,J=7.3Hz),7.76(1H,d,J=8.3Hz),8.20(1H,brs).
参考例193
2-[6-(3-アセチルフェニル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸
2-アセチルフェニル-ボロン酸の代わりに3-アセチルフェニル-ボロン酸を用いて参考例192と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.17(2H,m),1.49(2H,m),1.62(2H,m),1.82(3H,m),2.02(1H,m),2.19(1H,m),2.66(3H,s),3.97(1H,t,J=7.7Hz),7.23(1H,d,J=2.2Hz),7.40(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),7.53(1H,t,J=7.7Hz),7.60(1H,brs),7.79(1H,d,J=8.1Hz),7.83(1H,brd,J=7.7Hz),7.91(1H,brd,J=7.7Hz),8.22(1H,brs),8.22(1H,brs).
参考例194
3-シクロペンチル-2-(5-ヒドロキシ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、2-(5-ベンジルオキシ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル1.60g(3.00mmol)をエタノール20mlに溶解し、10%パラジウム炭素触媒160mgを加えた。水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液をセライトでろ過、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物1.23g(収率:93%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10(2H,m),1.12(18H,d,J=7.7Hz),1.46(2H,m),1.65(5H,m),1.73(3H,m),1.92(1H,m),2.11(1H,m),3.66(3H,s),3.82(1H,t,J=7.9Hz),4.53(1H,brs),6.70(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.08(1H,d,J=2.6Hz),7.11(1H,s),7.31(1H,d,J=8.8Hz).
参考例195
2-(5-アセトキシ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
3-シクロペンチル-2-(5-ヒドロキシ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル791mg(1.79mmol)をピリジン5.0mlに溶解し、0°Cに冷却した後、無水酢酸2.5mlを加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加えジエチルエーテルで抽出した後、有機層を1N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で順に洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物869mg(収率:quant.)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.12(18H,d,J=7.3Hz),1.15(2H,m),1.47(2H,m),1.59(2H,m),1.66(3H,m),1.74(3H,m),1.89(1H,m),2.13(1H,m),2.32(3H,s),3.65(3H,s),3.84(1H,t,J=7.9Hz),6.85(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),7.17(1H,s),7.36(1H,d,J=2.6Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz).
参考例196
2-(5-アセトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
塩化アルミニウム832mg(6.24mmol)とベンゾイルクロライド877mg(6.24mmol)をジクロロメタン20mlに加え、0℃で20分間撹拌した。2-(5-アセトキシ-1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル1.01g(2.08mmol)をジクロロメタン10mlに溶解した溶液を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ(ウルトラパック山善SI-40B,n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、表題化合物224mg(収率:33%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10-1.18(2H,m),1.46-1.52(2H,m),1.56-1.63(2H,m),1.74-1.81(3H,m),1.84-1.93(1H,m),2.12-2.20(1H,m),2.33(3H,s),3.65(3H,s),3.86(1H,t,J=7.7Hz),6.90(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),7.13(1H,d,J=2.6Hz),7.27(1H,d,J=9.2Hz),7.38(1H,d,J=2.6Hz),8.17(1H,brs).
参考例197
2-(5-アセトキシ-6-ベンゾイル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
塩化アルミニウム328mg(2.45mmol)とベンゾイルクロライド344mg(2.45mmol)を1,2-ジクロロエタン3mlに加え、2-(5-アセトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル168mg(0.490mmol)を1,2-ジクロロエタン2mlに溶解した溶液を加え、70℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ(ウルトラパック山善SI-40A,n-ヘキサン:酢酸エチル=10:1)により精製し、表題化合物149mg(収率:70%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10-1.20(2H,m),1.46-1.66(4H,m),1.74-1.94(4H,m),2.12-2.20(1H,m),2.57(3H,s),3.73(3H,s),3.83(1H,t,J=7.7Hz),7.21(1H,s),7.51-7.54(3H,m),7.60(1H,brt,J=7.0Hz),7.74(2H,brd,J=7.0Hz),8.78(1H,brs),12.01(1H,s).
ESI-MS(m/e):434[M+H]+.
参考例198
2-(6-ベンゾイル-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸
2-(5-アセトキシ-6-ベンゾイル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル149mg(0.344mmol)をテトラヒドロフラン2mlとメタノール2ml混合溶液に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液1.70ml(1.70mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1N塩酸を加え約pH2-3にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物78.7mg(収率:61%)を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.10-1.20(2H,m),1.46-1.66(4H,m),1.75-1.85(3H,m),1.88-1.95(1H,m),2.08-2.14(1H,m),3.81(1H,t,J=7.7Hz),7.15(1H,s),7.43(1H,s),7.53(2H,brt,J=7.0Hz),7.58-7.63(2H,m),7.70(2H,brd,J=7.0Hz).
ESI-MS(m/e):378[M+H]+.
参考例199
3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステル
3-シクロペンチル-2-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル2.43g(8.95mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド溶液(70ml)に溶解し、0℃に冷却した。60%水素化ナトリウム358mg(9.85mmol)を加え、0℃で40分間撹拌した。ピバロイルクロライド1.62g(13.4mmol)を加えて、0℃で10分間撹拌した。反応液に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル=20:1）で精製し、表題化合物1.49g(収率:47%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10-1.20(2H,m),1.44-1.66(4H,m),1.51(9H,s),1.74-1.84(3H,m),1.88-1.94(1H,m),2.12-2.19(1H,m),3.69(3H,s),3.86(1H,t,J=8.1Hz),7.28(1H,brt,J=7.7Hz),7.35(1H,brt,J=7.7Hz),7.61(1H,brd,J=7.7Hz),7.70(1H,s),8.50(1H,brd,J=7.7Hz).
ESI-MS(m/e):355[M+H]+.
参考例200
3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステル
1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン1.06g(8.27mmol)と1.8Mリチウムジイソプロピルアミド9.00ml(16.2mmol)をテトラヒドロフラン20mlに加え、-78℃に冷却した。(5-メチル-1H-インドール-3-イル)酢酸メチルエステル1.09g(5.36mmol)と1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン850mg(6.90mmol)をテトラヒドロフラン15mlに溶解した溶液を加え、-78℃で40分間撹拌した。ヨードメチルシクロペンタン1.70g(8.09mmol)をテトラヒドロフラン5mlに溶解した溶液を加え、室温で2時間撹拌後、ピバロイルクロライド977mg(8.10mmol)をテトラヒドロフラン5mlに溶解した溶液を加え、0℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ(ウルトラパック山善SI-40B,n-ヘキサン:酢酸エチル=10:1)により精製し、表題化合物1.31g(収率:66%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10-1.20(2H,m),1.37-1.47(2H,m),1.49(9H,s),1.55-1.64(2H,m),1.72-1.84(3H,m),1.88-1.94(1H,m),2.11-2.19(1H,m),2.46(3H,s),3.69(3H,s),3.86(1H,t,J=8.1Hz),7.17(1H,brd,J=8.4Hz),7.37(1H,brs),7.65(1H,s),8.37(1H,d,J=8.4Hz).
ESI-MS(m/e):370[M+H]+.
参考例201
3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-5-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステル
3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステル10.3g(27.9mmol)を酢酸120mlに溶解し、濃硝酸5.48g(55.9mmol)と濃硫酸3.53g(56.0mmol)を酢酸80mlに溶解した溶液を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=10:1)により精製し、表題化合物4.92g(収率:41%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10-1.20(2H,m),1.37-1.45(2H,m),1.49(9H,s),1.57-1.64(2H,m),1.70-1.84(3H,m),1.86-1.92(1H,m),2.14-2.19(1H,m),2.68(3H,s),3.71(3H,s),3.87(1H,t,J=8.1Hz),7.45(1H,s),7.89(1H,s),9.17(1H,s).
参考例202
3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-6-ニトロ-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステル
3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステルの代わりに、3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステルを用いて参考例201と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.12-1.19(2H,m),1.48-1.64(4H,m),1.49(9H,s),1.70-1.80(3H,m),1.88-1.95(1H,m),2.14-2.21(1H,m),3.72(3H,s),3.91(1H,t,J=7.7Hz),7.70(1H,d,J=7.7Hz),7.97(1H,s),8.19(1H,dd,J=7.7,2.2Hz),9.43(1H,d,J=2.2Hz).
ESI-MS(m/e):401[M+H]+.
参考例203
3-シクロペンチル-2-(5-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸
3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-5-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステル1.12g(2.70mmol)をテトラヒドロフラン12mlとメタノール12mlの混合溶媒に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液5.40ml(5.40mmol)を加え、0℃で5分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン12mlとメタノール12mlの混合溶媒に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液11.5ml(11.5mmol)を加え、70℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1N塩酸を加え約pH2-3にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物778mg(収率:91%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10-1.20(2H,m),1.46-1.52(2H,m),1.58-1.64(2H,m),1.74-1.82(3H,m),1.90-1.98(1H,m),2.14-2.21(1H,m),2.71(3H,s),3.92(1H,t,J=8.1Hz),7.42(1H,d,J=2.5Hz),7.56(1H,s),8.17(1H,s),8.37(1H,brs).
参考例204
2-[6-アミノ-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-5-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステル2.90g(7.00mmol)をメタノール30mlに加え、10%パラジウム炭素触媒580mgを加え、水素雰囲気下、室温で1時間半撹拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、表題化合物2.70g(収率:quant.)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.12-1.19(2H,m),1.47-1.66(4H,m),1.49(9H,s),1.72-1.82(3H,m),1.86-1.94(1H,m),2.09-2.16(1H,m),2.26(3H,s),3.68(3H,s),3.79(1H,t,J=8.1Hz),7.24(1H,s),7.44(1H,s),7.92(1H,s).
ESI-MS(m/e):386[M+H]+.
参考例205
2-[6-アミノ-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-5-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステルの代わりに、3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-6-ニトロ-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステルを用いて参考例204と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.08-1.18(2H,m),1.45-1.64(4H,m),1.49(9H,s),1.72-1.80(3H,m),1.86-1.92(1H,m),2.08-2.16(1H,m),3.68(3H,s),3.75(2H,brs),3.80(1H,t,J=7.7Hz),6.68(1H,dd,J=7.7,2.2Hz),7.35(1H,d,J=7.7Hz),7.47(1H,s),7.92(1H,d,J=2.2Hz).
ESI-MS(m/e):371[M+H]+.
参考例206
2-[6-アセチルアミノ-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
2-[6-アミノ-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル655mg(1.70mmol)とトリエチルアミン344mg(3.40mmol)をジクロロメタン8mlに溶解し、無水酢酸347mg(3.40mmol)をジクロロメタン5mlに溶解した溶液を加え、室温で40分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ(ウルトラパック山善SI-40B,n-ヘキサン:酢酸エチル=5:3)で精製し、表題化合物597mg(収率:82%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.12-1.19(2H,m),1.46-1.66(4H,m),1.49(9H,s),1.72-1.82(3H,m),1.86-1.94(1H,m),2.09-2.16(1H,m),2.21(3H,s),2.35(3H,s),3.68(3H,s),3.82(1H,t,J=8.1Hz),6.98(1H,brs),7.41(1H,s),7.63(1H,s),8.57(1H,s).
参考例206の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表２２、表２３に示した。
参考例225
2-(6-アセチルアミノ-5-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸
2-[6-アセチルアミノ-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル597mg(1.40mmol)をテトラヒドロフラン6mlとメタノール6mlの混合溶媒に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液2.80ml(2.80mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン10mlとメタノール10mlの混合溶媒に溶解し、続いて1N水酸化ナトリウム水溶液7.00ml(7.00mmol)を加え、70℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1N塩酸を加え約pH2-3にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物446mg(収率:97%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.12-1.19(2H,m),1.44-1.50(2H,m),1.56-1.63(2H,m),1.74-1.82(3H,m),1.90-1.97(1H,m),2.09-2.16(1H,m),2.23(3H,s),2.33(3H,s),3.86(1H,t,J=8.1Hz),7.05-7.08(2H,m),7.46(1H,s),7.87(1H,s),8.09(1H,brs).
ESI-MS(m/e):386[M+H]+.
参考例225の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表２４、表２５に示した。
参考例244
3-シクロペンチル-2-[6-(シクロプロパンカルボニルアミノ)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸
2-[6-アミノ-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル358mg(0.929mmol)とトリエチルアミン188mg(1.86mmol)をジクロロメタン7mlに溶解し、シクロプロピルカルボニルクロライド185mg(1.39mmol)をジクロロメタン5mlに溶解した溶液を加え、0℃で10分間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ(ウルトラパック山善SI-40B,n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製した。
上記で得られたアミド体389mg(0.860mmol)をテトラヒドロフラン4mlとメタノール4mlの混合溶媒に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液2.50ml(2.50mmol)を加え、室温で20分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣にテトラヒドロフラン4mlとメタノール4mlを加え、つづいて1N水酸化ナトリウム水溶液7.20ml(7.20mol)を加え、70℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1N塩酸を加え約pH2-3にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物282mg(収率:86%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:0.73-0.79(4H,m),1.08-1.14(2H,m),1.42-1.47(2H,m),1.52-1.59(2H,m),1.66-1.84(5H,m),1.98-2.06(1H,m),2.26(3H,s),3.68(1H,t,J=7.5Hz),7.12(1H,s),7.35(1H,s),7.41(1H,s),9.32(1H,brs),10.69(1H,brs),11.98(1H,brs).
ESI-MS(m/e):355[M+H]+.
参考例245
3-シクロペンチル-2-(5-メチル-4-ニトロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル
3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステル3.32
g (8.98 mmol)を酢酸36mlに溶解し、濃硝酸1.13g(17.9mmol)と濃硫酸1.76g(17.9mmol)を酢酸30mlに溶解した溶液を加え、室温で2.5時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をテトラヒドロフラン15mlとメタノール15mlの混合溶媒に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液9.00ml(9.00mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ(ウルトラパック山善SI-40B,n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製し、表題化合物239mg(収率:8.1%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10-1.21(2H,m),1.45-1.51(2H,m),1.57-1.63(2H,m),1.76-1.82(4H,m),2.04-2.10(1H,m),2.43(3H,s),3.65(3H,s),3.82-3.85(1H,m),7.05(1H,d,J=8.4Hz),7.32(1H,d,J=2.6Hz),7.38(1H,d,J=8.4Hz),8.39(1H,brs).
ESI-MS(m/e):331[M+H]+.
参考例246
3-シクロペンチル-2-(5-メチル-4-ニトロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸
3-シクロペンチル-2-(5-メチル-4-ニトロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル277mg(0.838mmol)をテトラヒドロフラン4mlとメタノール4mlの混合溶媒に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液4.10ml(4.10mmol)を加え、80℃で4時間半撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1N塩酸を加え約pH2-3にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物228mg(収率:86%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.10-1.18(2H,m),1.42-1.50(2H,m),1.56-1.64(2H,m),1.76-1.86(4H,m),2.16-2.23(1H,m),2.44(3H,s),4.63(1H,dd,J=9.2,5.9Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz),7.36(1H,d,J=2.6Hz),7.41(1H,d,J=8.1Hz),8.39(1H,brs).
参考例247
3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-6-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステル
2-[6-アミノ-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル589mg(1.53mmol)、トリエチルアミン774mg(7.64mmol)、及び無水コハク酸230mg(2.30mmol)をトルエン15mlに加え、120℃で2時間半加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ(ウルトラパック山善SI-40B,n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製し、表題化合物367mg(収率:51%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10-1.18(2H,m),1.48-1.54(2H,m),1.49(9H,s),1.57-1.64(2H,m),1.72-1.81(3H,m),1.88-1.96(1H,m),2.08-2.16(1H,m),2.24(3H,s),2.94(4H,s),3.68(3H,s),3.84(1H,t,J=7.7Hz),7.53(1H,s),7.70(1H,s),8.29(1H,s).
参考例248
3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-6-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステル
無水コハク酸の代わりに、無水フタル酸を用いて参考例246と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.15-1.22(2H,m),1.47-1.54(2H,m),1.49(9H,s),1.58-1.65(2H,m),1.76-1.84(3H,m),1.92-1.99(1H,m),2.12-,2.19(1H,m),2.29(3H,s),3.70(3H,s),3.87(1H,t,J=7.7Hz),7.56(1H,s),7.72(1H,s),7.79-7.81(2H,m),7.96-7.98(2H,m),8.41(1H,s).
ESI-MS(m/e):515[M+H]+.
参考例249
3-シクロペンチル-2-[6-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸
3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-6-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステル367mg(0.787mmol)をテトラヒドロフラン4mlとメタノール4mlの混合溶媒に加え、1N水酸化ナトリウム水溶液3.90ml(3.90mmol)を加え、70℃で1時間半撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1N塩酸を加え約pH2-3にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。
上記で得られたカルボン酸体にトルエン10mlとトリエチルアミン182mg(1.80mmol)を加え、120℃で12時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=15:1)により精製し、表題化合物165mg(収率:64%)を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.14-1.22(2H,m),1.46-1.52(2H,m),1.59-1.66(2H,m),1.75-1.82(3H,m),1.90-1.98(1H,m),2.06-2.14(1H,m),2.17(3H,s),2.93(2H,s),2.94(2H,s),3.86(1H,t,J=7.7Hz),7.13(1H,s),7.22(1H,s),7.57(1H,s).
参考例250
3-シクロペンチル-2-[6-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸
3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-6-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステルの代わりに、3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-6-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステルを用いて参考例249と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
ESI-MS(m/e):417[M+H]+.
参考例251
3-シクロペンチル-2-(5-メチル-6-フェニルアミノ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル
2-[6-アミノ-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル386mg(1.00mmol)にトルエン2mlを加えた。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド40.8mg(0.0500mmol)、ブロモベンゼン315mg(2.00mmol)、及び炭酸セシウム652mg(2.00mmol)を加え、100℃で25時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣にテトラヒドロフラン5mlとメタノール5mlを加え、1N水酸化ナトリウム水溶液2.00ml(2.00mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ(ウルトラパック山善SI-40B,n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製し、表題化合物89.1mg(収率:24%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.12-1.18(2H,m),1.47-1.53(2H,m),1.58-1.63(2H,m),1.76-1.84(3H,m),1.90-1.98(1H,m),2.12-2.22(1H,m),2.35(3H,s),3.67(3H,s),3.89(1H,t,J=7.7Hz),5.38(1H,brs),6.84(1H,brt,J=7.4Hz),6.90(2H,brd,J=7.4Hz),7.04(1H,d,J=2.2Hz),7.20-7.24(3H,m),7.51(1H,s),7.82(1H,brs).
ESI-MS(m/e):377[M+H]+.
参考例252
2-[6-(4-アセチルフェニルアミノ)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル
ブロモベンゼンの代わりに、4’-ブロモアセトフェノンを用いて参考例251と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.12-1.20(2H,m),1.47-1.53(2H,m),1.68-1.64(2H,m),1.74-1.82(3H,m),1.89-1.98(1H,m),2.12-2.22(1H,m),2.31(3H,s),2.49(3H,s),3.68(3H,s),3.91(1H,t,J=7.7Hz),5.95(1H,brs),6.71(2H,brd,J=8.8Hz),7.09(1H,d,J=2.2Hz),7.22(1H,s),7.56(1H,s),7.79(2H,brd,J=8.8Hz),8.44(1H,brs).
ESI-MS(m/e):419[M+H]+.
参考例253
3-シクロペンチル-2-(5-メチル-6-フェニルアミノ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸
3-シクロペンチル-2-(5-メチル-6-フェニルアミノ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル140mg(0.372mmol)をテトラヒドロフラン2mlとメタノール2mlの混合溶媒に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液1.90ml(1.90mmol)を加え、70℃で2時間半撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1N塩酸を加え約pH2-3にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物95.7mg(収率:71%)を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.16-1.24(2H,m),1.48-1.56(2H,m),1.60-1.66(2H,m),1.78-1.84(3H,m),1.88-1.96(1H,m),2.08-2.15(1H,m),2.28(3H,s),3.83(1H,t,J=7.7Hz),6.67(1H,brt,J=7.4Hz),6.78(2H,brd,J=7.4Hz),7.03(1H,s),7.10(2H,brt,J=7.4Hz),7.18(1H,s),7.45(1H,s).
ESI-MS(m/e):363[M+H]+.
参考例254
2-[6-(4-アセチルフェニルアミノ)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸
3-シクロペンチル-2-(5-メチル-6-フェニルアミノ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステルの代わりに、2-[6-(4-アセチルフェニルアミノ)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステルを用いて参考例253と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.15-1.23(2H,m),1.48-1.54(2H,m),1.61-1.66(2H,m),1.78-1.86(3H,m),1.90-1.98(1H,m),2.10-2.17(1H,m),2.28(3H,s),2.46(3H,s),3.85(1H,t,J=7.7Hz),6.67(2H,brd,J=8.8Hz),7.12(1H,s),7.22(1H,s),7.53(1H,s),7.78(2H,brd,J=8.8Hz).
ESI-MS(m/e):405[M+H]+.
参考例255
3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-6-(4-メタンスルフォニルフェニルアミノ)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステル
2-[6-アミノ-1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸メチルエステル386mg(1.00mmol)にトルエン2mlを加えた。[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド81.7mg(0.100mmol)、4-ブロモフェニルメチルスルホン470mg(2.00mmol)、及び炭酸セシウム652mg(2.00mmol)を加え、120℃で27時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ(ウルトラパック山善SI-40B,n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、表題化合物279mg(収率:52%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.12-1.20(2H,m),1.47-1.64(4H,m),1.49(9H,s),1.76-1.84(3H,m),1.89-1.96(1H,m),2.12-2.22(1H,m),2.33(3H,s),3.03(3H,s),3.72(3H,s),3.86(1H,t,J=7.7Hz),5.88(1H,brs),6.81(2H,brd,J=8.8Hz),7.48(1H,s),7.67(1H,s),7.71(2H,brd,J=8.8Hz),8.46(1H,s).
ESI-MS(m/e):539[M+H]+.
参考例256
3-シクロペンチル-2-[6-(4-メタンスルフォニルフェニルアミノ)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸
3-シクロペンチル-2-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-6-(4-メタンスルフォニルフェニルアミノ)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸メチルエステル279mg(0.518mmol)をテトラヒドロフラン2.5mlとメタノール2.5mlの混合溶媒に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液1.00ml(1.00mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣にテトラヒドロフラン2.5mlとメタノール2.5mlを加え、つづいて1N水酸化ナトリウム水溶液2.50ml(2.50mmol)を加え、70℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1N塩酸を加え約pH2-3にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物209mg(収率:91%)を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.15-1.23(2H,m),1.48-1.54(2H,m),1.61-1.66(2H,m),1.78-1.86(3H,m),1.90-1.98(1H,m),2.10-2.17(1H,m),2.27(3H,s),3.01(3H,s),3.85(1H,t,J=7.7Hz),6.73(2H,brd,J=8.8Hz),7.13(1H,s),7.21(1H,s),7.53(1H,s),7.60(2H,brd,J=8.8Hz).
ESI-MS(m/e):441[M+H]+.
参考例257
2-[6-アセチル-5-クロロ-1-(2-モルホリン-4-イルエチル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸
2-(6-ベンゾイル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸49.8mg(0.138mmol)をメタノール3.0mlに溶解し、濃硫酸を数滴加え、19時間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に、アルゴン雰囲気下、N,N-ジメチルホルムアミド5.0mlを加え、0°Cに冷却した。60%水素化ナトリウム24.0mg(0.620mmol)を加え、30分間撹拌した。4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸63.0mg(0.338mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した。反応液に1N塩酸を1.2mlを加え、約pH7.4に調製し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物52.6mg(収率:79%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.18(2H,m),1.49(2H,m),1.62(2H,m),1.80(3H,m),1.94(1H,m),2.17(1H,m),2.49(4H,t,J=4.6Hz),2.75(2H,m),3.70(4H,t,J=4.6Hz),3.96(1H,t,J=7.5Hz),4.24(2H,m),7.36(1H,s),7.48(2H,brt,J=7.3Hz),7.56(1H,brd,J=8.4Hz),7.58(1H,brt,J=7.3Hz),7.72(1H,d,J=8.4Hz),7.81(2H,brd,J=7.3Hz),7.91(1H,brs).
ESI-MS(m/e):474[M+H]+.
参考例258
2-(1H-インドール-3-イル)-4-メチルペンタン酸
2-(1H-インドール-3-イル)-4-メチルペンタン酸メチルエステル40.0mg(0.163mmol)をメタノール
0.5mlに溶解し、5N水酸化ナトリウム0.5mlを加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで洗浄した。水層に6N塩酸を少しずつ加え、約pH2-3にした。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物35.7mg(収率:95%)を得た。
参考例258の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表２６にデータを表２７〜表２９に示した。
参考例299
3-シクロペンチル-2-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸
3-シクロペンチル-2-(1-トリイソプロピルシラニル-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチルエステル6.45g(14.6mmol)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶解し、１Mテトラブチルアンモニウムフロライド17.5ml(17.5mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール10mlを加え、8N水酸化ナトリウム水溶液5.5mlを加え、室温で3時間撹拌した。反応液にクエン酸水溶液を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=1：1)にて精製し、表題化合物4.26g（収率：quant.)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.10-1.13(2H,m),1.42-1.83(8H,m),2.03-2.04(1H,m),3.73-3.75(1H,m),5.05(1H,brs),6.96(1H,m),7.05(1H,m),7.19(1H,brs),7.34(1H,m),7.57(1H,m),10.88(1H,brs).
参考例299の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表３０にデータを表３１〜表３４に示した。
参考例347
3-シクロペンチル-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸ベンジルエステル
3-シクロペンチル-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸425.2mg(1.55mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド4.3mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム259.8mg(3.09mmol)とベンジルブロマイド0.202ml(1.70mmol)を加えた後、70℃で1時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=4:1→3:1)で精製し、表題化合物542.0mg(収率：96%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.12(2H,m),1.43-1.74(7H,m),1.92(1H,m),2.16(1H,m),3.90(1H,t,J=7.7Hz),5.08(1H,d,J=12.5Hz),5.15(1H,d,J=12.5Hz),6.93(1H,dt,J=8.8,2.6Hz),7.16(1H,d,J=2.2Hz),7.23-7.35(7H,m),8.05(1H,brs).
LS/MS(m/z):366[M+H]+,364[M-H]-.
参考例347の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表３５に示した。
参考例353
2-(1-tert-ブトキシカルボニルメチル-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸ベンジルエステル
3-シクロペンチル-2(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸ベンジルエステル236.5mg(0.648mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド溶液2.4mlに溶解した。0℃に冷却し、60%水素化ナトリウム34.8mg(0.907mmol)を加え、5分間撹拌した。ブロモ酢酸 t-ブチルエステル0.143 ml(0.972mmol)を加え、0℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=9:1-17:3)で精製し、表題化合物300mg(収率：97%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.11(2H,m),1.42(9H,s),1.44-1.76(7H,m),1.91(1H,m),2.16(1H,m),3.89(1H,dd,J=8.4,7.0Hz),4.65(2H,s),5.07(1H,d,J=12.5Hz),5.15(1H,d,J=12.5Hz),6.94(1H,dt,J=8.8,2.6Hz),7.06(1H,s),7.10(1H,dd,J=8.8,
4.4Hz),7.26-7.33(6H,m).
LS/MS(m/z):480[M+H]+,478[M-H]-.
参考例353の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表３６、表３７に示した。
参考例368
2-(1-アセチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸
2-(1-アセチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸ベンジルエステル1.00gをメタノール15mlに加えた。パラジウム-活性炭素エチレンジアミン複合体(Pd 3.5-6.5%),60.0mgを加え、室温で14時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1-6:1)により精製し、表題化合物560mg(収率:83%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.12-1.20(2H,m),1.47-1.67(4H,m),1.78-1.92(4H,m),2.15-2.22(1H,m),2.63(3H,s),3.83(1H,t,J=7.7Hz),7.31(1H,dd,J=8.8,1.8Hz),7.40(1H,s),7.60(1H,d,J=1.8Hz),8.36(1H,d,J=8.8Hz).
ESI-MS(m/e):334[M+H]+.
参考例368の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表３８、表３９に示した。
参考例382
2-[1-tert-ブトキシカルボニルメチル-5-クロロ-6-(ヒドロキシ-フェニル-メチル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸
2-(6-ベンゾイル-1-tert-ブトキシカルボニルメチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸ベンジルエステル639.8mg(1.07mmol)をメタノール6.4mlとテトラヒドロフラン6.4mlの混合溶媒に溶解し、10%パラジウム炭素触媒128.0mgを加えた。水素雰囲気下、室温で50分間撹拌した。反応液をセライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物530.4mg(収率：97%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.11(2H,m),1.37(9H,s),1.41-1.80(8H,m),2.01(1H,m),3.70(1H,t,J=7.0Hz),4.90(1H,d,J=17.6Hz),4.98(1H,d,J=17.6Hz),5.90(1H,d,J=4.4Hz),6.06(1H,d,J=4.4Hz),7.14-7.34(6H,m),7.57(2H,m),12.13(1H,brs).
LS/MS(m/z):512[M+H]+,510[M-H]-.
参考例383
2-[5-クロロ-6-(4-ヒドロキシ-ベンゾイル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸
2-[5-クロロ-6-(4-メトキシ-ベンゾイル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸262mg(0.616mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド5.3mlに溶解した。ナトリウムメタンチオラート519mg(6.16mmol)を加え、150℃で4時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え約pH2-3にし、、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=1:4)で精製し、表題化合物265.5mg(収率：quant.)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.14(2H,m),1.44-1.85(8H,m),2.08(1H,m),3.78(1H,t,J=7.7Hz),6.85(2H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,s),7.45(1H,d,J=2.2Hz),7.60(2H,d,J=8.8Hz),7.71(1H,s),10.43(1H,s),11.30(1H,brs),12.20(1H,brs).
LS/MS(m/z):412[M+H]+,410[M-H]-.
参考例383の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表４０に示した。
参考例387
3-シクロペンチル-2-(10-オキソ-1,10-ジヒドロ-5-オキサ-1-アザシクロペンタ[b]アントラセン-3-イル)プロピオン酸
2-[5-クロロ-6-(2-メトキシベンゾイル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオン酸251mg(0.591mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド5.0mlに溶解し、ナトリウムメタンチオラート497mg(5.91mmol)を加え、150℃で7時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え約pH2-3にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=2:3-1:4)で精製し、表題化合物156mg(収率：70%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.16(2H,m),1.43-1.76(7H,m),1.89(1H,m),2.11(1H,m),3.85(1H,t,J=7.7Hz),7.43(1H,dd,J=8.1,7.3Hz),7.64(1H,d,J=8.1Hz),7.72(1H,d,J=2.6Hz),7.77(1H,s),7.84(1H,ddd,J=8.1,7.3,1.8Hz),8.21(1H,dd,J=8.1,1.8Hz),8.23(1H,s),11.50(1H,brs),12.23(1H,brs).
LS/MS(m/z):376[M+H]+,374[M-H]-.
実施例1
{6-アセチル-5-クロロ-3-[2-シクロペンチル-1-(ピリジン-2-イルカルバモイル)エチル]インドール-1-イル}酢酸
2-(6-アセチル-1-tert-ブトキシカルボニルメチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸89.6mg(0.200mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド1mlに溶解し、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド57.5mg(0.300mmol)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール,モノハイドレート32.4mg(0.240mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。2-アミノピリジン37.6mg(0.400mmol)を加え、70℃で21時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン)により精製した。
上記で得られた縮合体をテトラヒドロフラン2mlとメタノール2mlの混合溶媒に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液1.10ml(1.10mmol)を加え、室温で1時間半撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水と1N塩酸を加え約pH2-3にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物51.5mg(収率:56%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.04-1.18(2H,m),1.35-1.59(4H,m),1.71-1.92(4H,m),2.26-2.35(1H,m),2.70(3H,s),3.92-3.97(1H,m),4.75(2H,s),7.02-7.06(1H,m),7.26(1H,s),7.63(1H,s),7.78-7.82(1H,m),7.93(1H,s),7.97(1H,brd,J=6.2Hz),8.40(1H,brd,J=8.1Hz),11.01(1H,brs).
ESI-MS(m/e):468[M+H]+.
実施例1の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表４１に示した。

参考例388
6-[2-(1-アセチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]ニコチン酸ベンジルエステル
2-(1-アセチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸100mg(0.300mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド62.0mg(0.360mmol)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール,モノハイドレート49.0mg(0.360mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。2-アミノ-5-ベンジルオキシカルボニルピリジン103mg(0.450mmol)を加え、80℃で20時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、表題化合物74.0mg(収率:45%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.14-1.22(2H,m),1.48-1.55(2H,m),1.72-1.84(5H,m),1.92-2.00(1H,m),2.22-2.30(1H,m),2.63(3H,s),3.81(1H,t,J=7.3Hz),5.35(2H,s),7.26-7.51(7H,m),7.56(1H,s),8.29-8.31(2H,m),8.36(1H,d,J=8.8Hz),8.49(1H,brs),8.86(1H,s).
ESI-MS(m/e):544[M+H]+.
参考例388の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表４２、表４４にデータを表４３、表４５に示した。
実施例14
6-[2-(1-アセチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]ニコチン酸
6-[2-(1-アセチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]ニコチン酸ベンジルエステル54.0mg(0.0990mmol)をメタノール1.5mlに加え、パラジウム-活性炭素エチレンジアミン複合体(Pd 3.5-6.5%),5.00mgを加え、室温で20時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:2)により精製し、表題化合物8.00mg(収率:18%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.14-1.18(2H,m),1.42-1.50(2H,m),1.52-1.60(2H,m),1.70-1.88(4H,m),2.20-2.28(1H,m),2.66(3H,s),4.23(1H,t,J=7.9Hz),7.35(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),7.80(1H,s),7.96(1H,d,J=2.2Hz),8.18-8.25(2H,m),8.30(1H,d,J=8.8Hz),8.83(1H,d,J=1.8Hz),11.20(1H,s).
ESI-MS(m/e):454[M+H]+.
実施例14の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表４６にデータを表４７に示した。
実施例26
6-[3-シクロペンチル-2-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)プロピオニルアミノ]ニコチン酸
アルゴン雰囲気下、6-[2-(6-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]ニコチン酸ベンジルエステル85.7mg(0.149mmol)をエタノール1.5mlに溶解し、10%パラジウム炭素触媒10.0mgを加えた。水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し、ろ過し、表題化合物19.7mg(収率:34%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.15(2H,m),1.43(2H,m),1.56(2H,m),1.74(2H,m),1.78(2H,m),2.12(1H,m),4.08(1H,t,J=7.5Hz),6.50(1H,dd,J=8.4,2.2Hz),6.67(1H,d,J=2.2Hz),7.00(1H,d,J=1.8Hz),7.50(1H,d,J=8.4Hz),8.03(1H,d,J=8.4Hz),8.09(1H,brd,J=8.4Hz),8.68(1H,brs),8.82(1H,brs),10.46(2H,m).
ESI-MS(m/e):393[M+H]+.
実施例27
3-シクロペンチル-2-(1H-インドール-3-イル)-N-ピリジン-2-イルプロピオンアミド
3-シクロペンチル-2-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸114mg(0.441mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(1ml)に溶解し、塩酸1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド127mg(0.660mmol)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール,モノハイドレート71.3mg(0.528mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。2-アミノピリジン82.8mg(0.880mmol)を加え、70℃で15時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製し、表題化合物72.6mg(収率:49%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.12-1.19(2H,m),1.39-1.46(2H,m),1.52-1.58(2H,m),1.69-1.84(4H,m),2.12-2.18(1H,m),4.19(1H,t,J=7.7Hz),6.94-6.97(1H,m),7.02-7.04(2H,m),7.25(1H,d,J=2.2Hz),7.33(1H,brd,J=7.7Hz),7.68-7.72(1H,m),7.77(1H,brd,J=7.7Hz),8.08(1H,brd,J=8.1Hz),8.25(1H,brd,J=3.7Hz),10.45(1H,brs),10.88(1H,brs).
ESI-MS(m/e):334[M+H]+.
実施例27の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表４８、表５０〜表５８にデータを表４９、表５９〜表７９に示した。
実施例225
6-[3-シクロペンチル-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリロイルアミノ]ニコチンアミド
3-シクロペンチル-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸63.4mg(0.236mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド0.6mlに溶解し、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール,モノハイドレート38.2mg(0.283mmol)と塩酸1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド54.2mg(0.283mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。6-アミノニコチンアミド48.5mg(0.354mmol)を加え、80度で15時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、及び飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=1:4)で精製し、表題化合物28.4mg(収率：31%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.42-1.74(8H,m),2.52(1H,m),3.88(3H,s),6.88(1H,d,J=10.3Hz),7.04-7.53(6H,m),8.01(1H,brs),8.22(2H,m),8.65(1H,brs),9.13(1H,s).
LS/MS(m/z):389[M+H]+,387[M-H]-.
実施例226
3-シクロペンチル-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)-N-チアゾール-2-イルアクリルアミド
6-アミノニコチンアミドの代わりに、チアゾール-2-イルアミンを用いて実施例225と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
LS/MS(m/z):352[M+H]+,350[M-H]-.
実施例227
2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インドール-1-イル)オクタン酸ピリジン-2-イルアミド
2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インドール-1-イル)オクタン酸50.0mg(0.160mmol)にトリエチルアミン19.4mg(0.191mmol)と1,2-ジクロロエタン5mlを加え、0℃に冷却した。ピバロイルクロライド23.1mg(0.191mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した後、2-アミノピリジン30.0mg(0.319mmol)を加え、60℃で1時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=2：１）により精製し、表題化合物36.0mg(収率：58%）を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.83(3H,t,J=8.0Hz),1.16-1.34(8H,m),2.18-2.22(1H,m),2.44-2.50(1H,m),2.95(2H,t,J=7.2Hz),3.30(2H,brt,7.2Hz),4.98(1H,dd,J=10.0,4.8Hz),7.02-7.05(1H,m),7.14(1H,s),7.31(1H,t,J=8.0Hz),7.51(1H,brd,J=8.0Hz),7.63(1H,brd,8.0Hz),7.70(1H,brt,8.0Hz),8.16-8.24(3H,m).
ESI-MS(m/e):390[M+H]+.
実施例228
6-[3-シクロペンチル-2-(1H-インドール-3-イル)プロピオニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル
3-シクロペンチル-2(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸386mg(1.50mmol)、塩酸1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド431mg(2.25mmol)、及び1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール,モノハイドレート345mg(2.25mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、6-アミノニコチン酸エチルエステル499mg(3.00mmol)を加え、室温で3時間撹拌した後、70℃で15時間撹拌した。反応液を１N塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、表題化合物327mg(収率:54%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6) δ:1.17(2H,m),1.31(3H,t,J=7.0Hz),1.43(2H,m),1.57(2H,m),1.72(2H,m),1.80(1H,m),1.85(1H,m),2.16(1H,m),4.23(1H,t,J=7.9Hz),4.30(2H,q,J=7.0Hz),6.97(1H,brt,J=7.7Hz),7.04(1H,brt,J=7.7Hz),7.25(1H,brs),7.33(1H,brd,J=7.7Hz),7.76(1H,brd,J=7.7Hz),8.22(1H,m),8.22(1H,m),8.80(1H,brs),10.89(1H,brs),10.94(1H,brs).
ESI-MS(m/e):405[M+H]+.
実施例228の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表８０〜表８３、表９４〜表９５にデータを表８４〜表９３、表９６〜表１００に示した。
実施例313
6-[3-シクロペンチル-2-(1H-インドール-3-イル)プロピオニルアミノ]ニコチン酸
6-[3-シクロペンチル-2-(1H-インドール-3-イル)プロピオニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル327mg(806μmol)にテトラヒドロフラン10mlと水5.0mlを加えた。1N水酸化ナトリウム2.4mlを加え、室温で18時間撹拌した後、70℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に6N塩酸を加え約pH2にした。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し、ろ過し、表題化合物253mg(収率:83%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.17(2H,m),1.44(2H,m),1.57(2H,m),1.72(2H,m),1.80(1H,m),1.85(1H,m),2.16(1H,m),4.22(1H,t,J=7.5Hz),6.97(1H,brt,J=7.8Hz),7.04(1H,brt,J=7.8Hz),7.25(1H,d,J=2.2Hz),7.33(1H,brd,J=7.8Hz),7.76(1H,brd,J=7.8Hz),8.19(2H,m),8.78(1H,brs),10.87(1H,brs),10.89(1H,brs).
ESI-MS(m/e):377[M+H]+.
実施例313の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表１０１〜表１０５にデータを表１０６〜表１１７に示した。
実施例435
6-[3-シクロペンチル-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリロイルアミノ]ニコチン酸
6-[3-シクロペンチル-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリロイルアミノ]ニコチン酸エチルエステル12.3mg(0.0295mmol)をメタノール1.2mlとテトラヒドロフラン0.6mlの混合溶液に溶解し、1N水酸化ナトリウム0.6mlを加えて2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物12.3mg（収率:quant.）を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.42-1.72(8H,m),2.52(1H,m),3.88(3H,s),6.89(1H,d,J=9.9Hz),7.04-7.53(6H,m),7.80(1H,ddd,J=8.1,7.3,2.2Hz),8.16(2H,m),8.75(1H,s).
LS/MS(m/z):346[M+H]+,344[M-H]-.
実施例436
6-[3-シクロペンチル-2-(5-メチル-4-ニトロ-1H-インドール-3-イル)プロピオニルアミノ]ニコチン酸
3-シクロペンチル-2-(5-メチル-4-ニトロ-1H-インドール-3-イル)プロピオン酸462mg(1.46mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド7.3mlに溶解し、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド420mg(2.19mmol)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール,モノハイドレート237mg(1.75mmol)を加え、室温で2時間撹拌した後、6-アミノニコチン酸エチルエステル485mg(2.92mmol)を加え、80℃で36時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ(ウルトラパック山善SI-40B,n-ヘキサン:酢酸エチル=3:2)により精製した。
上記で得られたエステル体43.4mg(0.0934mmol)にテトラヒドロフラン0.5mlとメタノール0.5mlの混合溶媒を加え、つづいて1N水酸化ナトリウム水溶液0.280ml(0.280mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1N塩酸を加え約pH2-3にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物30.3mg(収率:21%)を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.14-1.26(2H,m),1.45-1.50(2H,m),1.59-1.66(2H,m),1.75-1.89(4H,m),2.04-2.10(1H,m),2.38(3H,s),3.84(1H,t,J=7.1Hz),7.09(1H,d,J=8.4Hz),7.44(1H,s),7.50(1H,d,J=8.4Hz),8.24(1H,d,J=8.4Hz),8.30(1H,dd,J=8.4,2.4Hz),8.82(1H,d,J=2.4Hz).
ESI-MS(m/e):437[M+H]+.
実施例436の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表１１８、表１１９に示した。
実施例454
6‐[2‐(6-アセチル-1-カルボキシメチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)‐3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]ニコチン酸
6-[2-(6-アセチル-1-tert-ブトキシカルボニルメチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル178.3mg(0.299mmol)をメタノール1.8mlとテトラヒドロフラン0.9mlの混合溶媒に溶解し、1N水酸化ナトリウム1.8mlを加えて3時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、1N塩酸で中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物166.1
mg(収率：quant.)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.12-1.80(10H,m),2.15(1H,m),2.60(3H,s),4.24(1H,t,J=6.6Hz),5.09(2H,s),7.55(1H,s),7.85(1H,s),7.96(1H,s),8.21(2H,m),8.81(1H,brs),11.14(1H,s).
LS/MS(m/z):512[M+H]+, 510[M-H]-.
実施例454の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表１２０に示した。
実施例457
{3‐[2-シクロペンチル-1-(ピリジン-2-イルカルバモイル)-エチル]-5-フルオロインドール-1-イル}酢酸
{3-[2-シクロペンチル-1-(ピリジン-2-イルカルバモイル)-エチル]-5-フルオロインドール-1-イル}酢酸 tert-ブチルエステル22.9mg(0.0492mmol)をジクロロメタン0.4mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.4mlを加えて2時間半撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、表題化合物26.7mg（収率：quant.）を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.13(2H,m),1.38-1.76(7H,m),1.93(1H,m),2.23(1H,m),3.99(1H,t,J=7.3Hz),4.70(2H,s),6.91(1H,dt,J=8.8,2.2Hz),7.04-7.18(3H,m),7.26(1H,m),7.45(1H,dd,J=9.9,2.2Hz),7.9(2H,m),8.47(1H,brd,J=8.2Hz),11.88(1H,s).
LS/MS(m/z):410[M+H]+, 408[M-H]-.
実施例457の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表１２１にデータを表１２２に示した。
実施例471
2‐[6-アセチル-5-クロロ-1‐(メトキシカルバモイルメチル)-1H-インドール-3-イル]-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド
{6-アセチル-5-クロロ-3[2-シクロペンチル-1-(ピリジン-2-イルカルバモイル)エチル]インドール-1-イル}酢酸46.8mg(0.100mmol)、塩酸1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド22.8mg(0.150mmol)、及び1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール,モノハイドレート23.0mg(0.150mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド1.0mlに溶解し、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.0167ml(0.200mmol)を加え、室温で3時間撹拌した後、70℃で15時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、表題化合物20.4mg(収率:41%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.16(2H,m),1.44(2H,m),1.57(2H,m),1.72(3H,m),1.77(1H,m),2.14(1H,m),2.61(3H,s),3.60(3H,s),4.19(1H,t,J=7.0Hz),4.78(2H,s),7.07(1H,m),7.51(1H,s),7.73(1H,brt,J=8.4Hz),7.79(1H,s),7.96(1H,s),8.08(1H,brd,J=8.4Hz),8.29(1H,m),10.69(1H,brs).
ESI-MS(m/e):496[M+H]+.
実施例471の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表１２３にデータを表１２４に示した。
実施例476
2-[6-ベンゾイル-5-クロロ-1‐(2-ヒドロキシエチル)‐1H-インドール-3-イル]-(N-ピリジン-2-イル)-3-シクロペンタンプロピオンアミド
2[6-ベンゾイル-5-クロロ-1-(2-トリイソプロピルシラニルオキシエチル)-1H-インドール-3-イル]-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド60.1mg(89.4μmol)をテトラヒドロフラン1.0mlに溶解し、1.0Mテトラブチルアンモニウムフロライド0.180ml(0.180mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルでで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁、ろ過し、表題化合物42.9mg(収率:93%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.20(2H,m),1.51(2H,m),1.65(2H,m),1.82(3H,m),2.06(1H,m),2.30(1H,m),2.51(1H,m),3.87(1H,t,J=8.0Hz),3.91(2H,t,J=4.6Hz),4.24(2H,t,J=4.6Hz),7.00(1H,m),7.38(1H,s),7.43(1H,s),7.45(2H,brt,J=7.4Hz),7.58(1H,brt,J=7.4Hz),7.69(1H,dt,J=8.4,1.8Hz),7.72(1H,s),7.83(2H,brd,J=7.4Hz),8.07(1H,brs),8.14(1H,m),8.26(1H,brd,J=8.4Hz).
ESI-MS(m/e):515[M+H]+.
実施例477
6-{2-[6-ベンゾイル-5-クロロ-1‐(2-ヒドロキシ-エチル)‐1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ}ニコチン酸
2-[6-ベンゾイル-5-クロロ-1-(2-トリイソプロピルシラニルオキシエチル)-1H-インドール-3-イル]-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミドの代わりに6-{2[6-ベンゾイル-5-クロロ-1-(2-トリイソプロピルシラニルオキシエチル),1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ}ニコチン酸を用いて実施例476と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.18(2H,m),1.45(2H,m),1.58(2H,m),1.74(2H,m),1.79(2H,m),2.21(1H,m),3.65(2H,m),4.20(2H,m),4.25(1H,t,J=6.4Hz),4.82(1H,brs),7.51(2H,brt,J=7.4Hz),7.53(1H,s),7.62(1H,s),7.65(1H,brt,J=7.4Hz),7.72(2H,brd,J=7.4Hz),8.01(1H,s),8.21(2H,m),8.80(1H,brs),11.10(1H,brs).
ESI-MS(m/e):559[M+H]+.
参考例444
2‐[6-ベンゾイル-5-クロロ-1-(2-ヨードエチル)‐1H-インドール-3-イル]-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド
アルゴン雰囲気下、2-[6-ベンゾイル-5-クロロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-3-イル]-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド45.1mg(0.0874mmol)、トリフェニルホスフィン45.9mg(0.175mmol)、及びイミダゾール11.9mg(0.175mmol)をテトラヒドロフラン1.5mlに溶解し、0°Cに冷却した。ヨウ素44.4mg(0.175mmol)を加え、0°Cで1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、及び飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物53.5mg(収率:98%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.20(2H,m),1.52(2H,m),1.63(2H,m),1.81(3H,m),2.04(1H,m),2.26(1H,m),3.44(2H,t,J=7.2Hz),3.85(1H,t,J=7.5Hz),4.47(2H,t,J=7.2Hz),7.01(1H,m),7.31(1H,s),7.37(1H,s),7.46(2H,brt,J=7.4Hz),7.59(1H,brt,J=7.4Hz),7.69(1H,dt,J=8.4,1.8Hz),7.74(1H,s),7.84(2H,brd,J=7.4Hz),7.98(1H,brs),8.20(1H,m),8.26(1H,brd,J=8.4Hz).
ESI-MS(m/e):625[M+H]+.
実施例478
2-{6-ベンゾイル-5-クロロ-1‐[2-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)エチル]-1H-インドール-3-イル}-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド
2[6-ベンゾイル-5-クロロ-1-(2-ヨードエチル)-1H-インドール-3-イル]-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド35.7mg(0.057mmol)と1-メチルピペリジン-4-イルアミン0.0976ml(0.855mmol)をテトラヒドロフラン1.5mlに溶解し、70°Cで18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製し、表題化合物20.0mg(収率:57%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.20(2H,m),1.35(2H,m),1.49(2H,m),1.64(2H,m),1.80(5H,m),2.03(3H,m),2.26(3H,s),2.28(2H,m),2.40(1H,brs),2.74(2H,m),3.01(2H,t,J=6.1Hz),3.85(1H,t,J=7.5Hz),4.19(2H,t,J=6.1Hz),7.01(1H,m),7.34(1H,s),7.43(1H,s),7.45(2H,brt,J=7.7Hz),7.59(1H,brt,J=7.7Hz),7.70(1H,dt,J=8.6,1.8Hz),7.73(1H,s),7.84(2H,brd,J=7.7Hz),8.05(1H,brs),8.20(1H,m),8.26(1H,brd,J=8.6Hz).
ESI-MS(m/e):611[M+H]+.
実施例478の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表１２５に示した。
実施例488
2‐[6-ベンゾイル-5-クロロ-1-(2-クロロエチル)‐1H-インドール-3-イル]-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド
2-[6-ベンゾイル-5-クロロ-1-(2-ヨードエチル)-1H-インドール-3-イル]-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド53.5mg(85.5μmol)、1-メチル-ピペラジン0.141ml(1.28mmol)、及びトリエチルアミン0.118ml(0.855mmol)を1,2-ジクロロエタン2.0mlに溶解し、70°Cで18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製し、さらに薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、表題化合物20.6mg(収率:45%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.20(2H,m),1.51(2H,m),1.62(2H,m),1.81(3H,m),2.04(1H,m),2.27(1H,m),3.80(2H,t,J=6.2Hz),3.85(1H,t,J=7.7Hz),4.42(2H,t,J=6.2Hz),7.02(1H,m),7.32(1H,s),7.38(1H,s),7.45(2H,brt,J=7.4Hz),7.58(1H,brt,J=7.4Hz),7.70(1H,dt,J=8.4,1.8Hz),7.75(1H,s),7.84(2H,brd,J=7.4Hz),8.00(1H,brs),8.21(1H,m),8.27(1H,brd,J=8.4Hz).
ESI-MS(m/e):533[M+H]+.
実施例489
2‐(6-ベンゾイル-5-クロロ-1-ビニル-1H-インドール-3-イル)-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド
2-[6-ベンゾイル-5-クロロ-1-(2-ヨード-エチル)-1H-インドール-3-イル]-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド79.7mg(0.127mmol)、ピペリジン-4-オール193mg(1.90mmol)、及びトリエチルアミン0.204ml(1.90mmol)をテトラヒドロフラン2.0mlに溶解し、70℃で18時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=20:1)で精製し、さらに薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、表題化合物6.7mg(収率:11%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.20(2H,m),1.47(2H,m),1.59(2H,m),1.75(2H,m),1.84(2H,m),2.26(1H,m),4.27(1H,dd,J=8.8,6.2Hz),4.79(1H,dd,J=8.8,1.1Hz),5.47(1H,dd,J=15.7,1.1Hz),7.09(1H,m),7.50(1H,m),7.53(2H,brt,J=7.7Hz),7.62(1H,brt,J=7.7Hz),7.74(2H,brd,J=7.7Hz),7.75(1H,m),7.90(1H,s),7.97(1H,s),8.09(1H,brd,J=8.4Hz),8.10(1H,s),8.31(1H,m),10.80(1H,brs).
ESI-MS(m/e):497[M+H]+.
参考例445
2‐[1‐(2-アミノ-エチル)-6-ベンゾイル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル]-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド
2-[6-ベンゾイル-5-クロロ-1-(2-ヨード-エチル)-1H-インドール-3-イル]-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド56.2mg(0.0898mmol)とイソインドール-1,3-ジオンカリウム塩83.2mg(0.449mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド1.5mlに溶解し、90℃で5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール1.5mlに溶解し、ヒドラジン一水和物0.020ml(0.387mmol)を加え、80℃で5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製し、表題化合物27.4mg(収率:59%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.19(2H,m),1.46(2H,m),1.58(2H,m),1.75(2H,m),1.79(2H,m),2.21(1H,m),2.84(2H,t,J=6.3Hz),4.12(2H,t,J=6.3Hz),4.22(1H,dd,J=8.8,5.9Hz),7.08(1H,m),7.52(2H,brt,J=7.6Hz),7.54(1H,s),7.65(1H,s),7.66(1H,brt,J=7.6Hz),7.74(2H,brd,J=7.6Hz),7.75(1H,m),8.02(1H,s),8.10(1H,brd,J=8.1Hz),8.30(1H,m),10.71(1H,brs).
ESI-MS(m/e):514[M+H]+.
実施例490
6‐[2‐(6-アセチル-5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)‐3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]-N-メトキシニコチンアミド
6-[2-(6-アセチル-5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]ニコチン酸46.8mg(0.100mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド1mlに溶解し、塩酸1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド28.8mg(0.150mmol)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール,モノハイドレート16.2mg(0.120mmol)を加え、室温で2時間撹拌した後、O-メチルヒドロキシルアンモニウムクロライド16.7mg(0.200mmol)とトリエチルアミン20.3mg(0.201mmol)を加え、70℃で65時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:2)により精製し、表題化合物16.1mg(収率:32%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.12-1.20(2H,m),1.56-1.66(4H,m),1.73-1.83(3H,m),1.96-2.04(1H,m),2.19-2.25(1H,m),2.71(3H,s),3.77(3H,s),3.83(3H,s),3.84(1H,t,J=7.7Hz),7.21(1H,s),7.58(1H,s),7.65(1H,s),8.00(1H,brd,J=8.4Hz),8.21(1H,d,J=8.4Hz),8.49(1H,brs),8.55(1H,brs),9.55(1H,brs).
ESI-MS(m/e):497[M+H]+.
実施例490の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表１２６〜表１２８に示した。
実施例494
6‐[2‐(6-アセチル-5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)‐3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]-N-プロピルニコチンアミド
2-(6-アセチル-5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸70.0mg(0.201mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド1mlに溶解し、塩酸1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド57.5mg(0.300mmol)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール,モノハイドレート32.4mg(0.240mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。6-アミノ-N-プロピル-ニコチンアミド55.3mg(0.400mmol)を加え、70度で67時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:2)により精製し、表題化合物37.0mg(収率:36%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.96(3H,t,J=6.6Hz),1.12-1.20(2H,m),1.45-1.50(2H,m),1.56-1.66(2H,m),1.73-1.83(5H,m),1.96-2.04(1H,m),2.25-2.19(1H,m),2.71(3H,s),3.39(2H,q,J=6.6Hz),3.78(3H,s),3.86(1H,t,J=7.7Hz),6.22(1H,brs),7.21(1H,s),7.59(1H,s),7.67(1H,s),8.02(1H,dd,J=8.8,1.8Hz),8.16(1H,brs),8.28(1H,d,J=8.8Hz),8.59(1H,d,J=1.8Hz).
ESI-MS(m/e):509[M+H]+.
実施例495
-2‐(1-エチル-1H-インドール-3-イル)-(N-チアゾール-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド
60%水素化ナトリウム12.0mg(0.300mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド1mlに加え、氷冷下3-シクロペンチル-2-(1H-インドール-3-イル)-N-チアゾール-2-イル-プロピオンアミド50mg(0.150mmol)を加え、30分撹拌した後、ヨードエタン26.0mg(0.170mmol)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサンに懸濁し、ろ取し、表題化合物30mg(収率：54%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.14-1.16(2H,m),1.33(3H,t,J=7.1Hz),1.43-1.45(2H,m),1.55-1.57(2H,m),1.68-1.70(2H,m),1.79-1.85(2H,m),2.17-2.21(1H,m),4.15-4.17(1H,m),4.16(2H,q,J
=7.1Hz),6.98(1H,m),7.05(1H,m),7.14(1H,d,J=3.3Hz),7.23(1H,brs),7.33(1H,m),7.42(1H,d,J=3.3Hz),7.72(1H,m),12.20(1H,brs).
ESI-MS(m/e):368[M+H]+, 366[M-H]-.
実施例496
6‐(2-{5-クロロ-6-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]-1H-インドール-3-イル}-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ)ニコチン酸
6-[2-(6-アセチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル38.6mg(0.0800mmol)をメタノール2mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液0.320ml(0.320mmol)とベンズアルデヒド25.5mg(0.240mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=5:1)により精製し、表題化合物27.8mg(収率:64%)を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.18-1.28(2H,m),1.48-1.55(2H,m),1.61-1.68(2H,m),1.76-1.89(3H,m),1.94-2.02(1H,m),2.20-2.30(1H,m),4.14(1H,t,J=7.7Hz),7.30(1H,d,J=16.1Hz),7.40-7.42(3H,m),7.48-7.52(2H,m),7.59(1H,s),7.62-7.65(2H,m),7.92(1H,s),8.21(1H,d,J=8.8Hz),8.28(1H,brd,J=8.8Hz),8.84(1H,brs).
ESI-MS(m/e):542[M+H]+.
実施例496の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表１２９に示した。
実施例500
2-{5-クロロ-6-[(E)-(3-フェニルアクリロイル)]-1H-インドール-3-イル}-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド
2-(6-アセチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド28.7mg(0.0700mmol)をメタノール1.4mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液0.280ml(0.280mmol)とベンズアルデヒド22.3mg(0.210mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製し、表題化合物19.1mg(収率:55%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.16-1.24(2H,m),1.46-1.52(2H,m),1.57-1.66(2H,m),1.73-1.83(3H,m),2.00-2.07(1H,m),2.22-2.32(1H,m),3.86(1H,t,J=7.7Hz),6.99-7.03(1H,m),7.26-7.32(2H,m),7.38-7.41(3H,m),7.52-7.58(4H,m),7.69-7.72(2H,m),8.11(1H,brs),8.20(1H,brd,J=3.7Hz),8.27(1H,brd,J=8.1Hz),8.68(1H,brs).
ESI-MS(m/e):498[M+H]+.
実施例500の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表１３０に示した。
参考例447
{6-ベンゾイル-5-クロロ-3-[2-シクロペンチル-1-(ピリジン-2-イルカルバモイル)-エチル]-インドール-1-イル}酢酸 tert-ブチルエステル
[5-クロロ-3-[2-シクロペンチル-1-(ピリジン-2-イルカルバモイル)エチル]-6-(ヒドロキシフェニルメチル)インドール-1-イル]酢酸 tert-ブチルエステル23.6mg(0.0402mmol)をジクロロメタン2.0mlに溶解し、0℃に冷却した。デス−マーチンペルヨージナン34.1mg(0.0803mmol)を加えて、0℃で2時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、及び飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=3:2)で精製し、表題化合物20.8mg(収率：88%)を得た。
LS/MS(m/z):586[M+H]+,584[M-H]-.
参考例448
6‐[2‐(6-ベンゾイル-1-tert-ブトキシカルボニルメチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)‐3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル
{5-クロロ-3-[2-シクロペンチル-1-(ピリジン-2-イルカルバモイル)エチル]-6-(ヒドロキシフェニルメチル)インドール-1-イル}酢酸 tert-ブチルエステルの代わりに、6-{2[1-tert-ブトキシカルボニルメチル-5-クロロ-6(ヒドロキシフェニルメチル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ}ニコチン酸エチルエステルを用いて参考例447と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.20(2H,m),1.39(3H,t,J=7.0Hz),1.40(9H,s),1.49-1.63(4H,m),1.82(3H,m),2.06(1H,m),2.29(1H,m),3.88(1H,t,J=7.3Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),4.71(2H,s),7.28(1H,s),7.30(1H,s),7.44(2H,t,J=7.3Hz),7.58(1H,brt,J=7.3Hz),7.73(1H,s),7.83(2H,brd,J=7.3Hz),8.18(1H,s),8.28(1H,dd,J=8.4,2.2Hz),8.33(1H,d,J=8.4Hz),8.82(1H,d,J=2.2Hz).
LS/MS(m/z):658[M+H]+, 656[M-H]-.
参考例449
6-{3-シクロペンチル-2‐[5-フルオロ-1-(4-メタンスルフォニルベンジル)‐1H-インドール-3-イル]プロピオニルアミノ}ニコチン酸エチルエステル
6-{3-シクロペンチル-2-[5-フルオロ-1-(4-メチルスルファニルベンジル)-1H-インドール-3-イル]プロピオニルアミノ}ニコチン酸エチルエステル29.8mg(0.0533mmol)をジクロロメタン0.6mlに溶解し、メタクロロ過安息香酸20.2mg(0.117mmol)を加えて、2時間半撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、及び飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=3:2)で精製し、表題化合物23.6mg(収率：75%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.19(2H,m),1.39(3H,t,J=7.0Hz),1.47-1.80(7H,m),2.02(1H,m),2.27(1H,m),3.02(3H,s),3.89(1H,t,J=7.3Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),5.38(2H,s),6.93(1H,dt,J=8.8,2.6Hz),7.08(1H,dd,J=8.8,4.4Hz),7.22(1H,s),7.23(2H,d,J=8.4Hz),7.37(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),7.88(2H,d,J=8.4Hz),8.28(1H,dd,J=8.8,1.8Hz),8.34(1H,d,J=8.8Hz),8.81(1H,d,J=1.8Hz).
LS/MS(m/z):592[M+H]+, 590[M-H]-.
参考例450
(2-{3-シクロペンチル-2‐[5-フルオロ-1-(4-メタンスルフォニルベンジル)‐1H-インドール-3-イル]プロピオニルアミノ}チアゾール-4-イル)酢酸エチルエステル
6-{3-シクロペンチル-2-[5-フルオロ-1-(4-メチルスルファニルベンジル)-1H-インドール-3-イル]プロピオニルアミノ}ニコチン酸エチルエステルの代わりに、(2-{3-シクロペンチル-2-[5-フルオロ-1-(4-メチルスルファニルベンジル)-1H-インドール-3-イル]プロピオニルアミノ}-チアゾール-4-イル)酢酸エチルエステルを用いて参考例449と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.18(2H,m),1.25(3H,t,J=7.0Hz),1.47-1.80(7H,m),2.02(1H,m),2.30(1H,m),3.03(3H,s),3.63(2H,s),3.93(1H,t,J=7.7Hz),4.16(2H,q,J=7.0Hz,5.38(2H,s),6.76(1H,s),6.94(1H,dt,J=8.8,2.6Hz),7.09(1H,d,J=8.8,4.4Hz),7.21(1H,m),7.25(2H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,s),7.33(1H,dd,J=9.2,2.6Hz),7.88(2H,d,J=8.8Hz).
LS/MS(m/z):612[M+H]+, 610[M-H]-.
実施例503
2‐(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド
アルゴン雰囲気下、2-(6-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド115mg(0.261mmol)をメタノール1.2mlとテトラヒドロフラン1.2mlの混合溶媒に溶解し、10%パラジウム炭素触媒12.0mgを加えた。水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁し、ろ取し、表題化合物91.4mg(収率:quant.)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.14(2H,m),1.43(2H,m),1.56(2H,m),1.71(2H,m),1.74(2H,m),2.11(1H,m),4.07(1H,dd,J=8.4,6.6Hz),6.49(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),6.68(1H,d,J=1.8Hz),7.00(1H,d,J=2.2Hz),7.04(1H,m),7.50(1H,d,J=8.4Hz),7.71(1H,dt,J=8.6,1.8Hz),8.07(1H,brd,J=8.6Hz),8.25(1H,m),8.79(1H,brs),10.34(1H,brs),10.45(1H,brs).
ESI-MS(m/e):349[M+H]+.
実施例504
6‐[3-シクロペンチル-2-(6-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)プロピオニルアミノ]ニコチン酸エチルエステル
2-(6-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミドの代わりに、6-[2-(6-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]ニコチン酸エチルエステルを用いて実施例503と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3) δ:1.17(2H,m),1.37(3H,t,J=7.2Hz),1.46(2H,m),1.60(2H,m),1.78(3H,m),2.09(1H,m),2.22(1H,m),3.88(1H,dd,J=8.8,6.2Hz),4.35(2H,q,J=7.2Hz),5.77(1H,brs),6.62(1H,d,J=1.8Hz),6.65(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),7.07(1H,d,J=1.8Hz),7.43(1H,d,J=8.4Hz),7.93(1H,brs),8.28(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.29(1H,brs),8.36(1H,d,J=8.8Hz),8.77(1H,d,J=2.2Hz).
ESI-MS(m/e):421[M+H]+.
実施例505
6-{2‐[6-(4-アミノベンゾイル)‐5-クロロ-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ}ニコチン酸エチルエステル
6-{2-[5-クロロ-6-(4-ニトロベンゾイル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ}ニコチン酸エチルエステル44.0mg(0.0748mmol)を酢酸エチル0.9mlとt-ブタノール0.1mlの混合溶媒に加えた。、塩化スズ(II),70.9mg(0.374mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した。つづいて、水素化ホウ素ナトリウム2.8mg(0.0748mmol)を加え、60℃で3時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=2:3)で精製し、表題化合物24.2mg(収率：58%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.16-1.86(10H,m),1.32(3H,t,J=7.0Hz),2.18(1H,m),4.26(1H,t,J=7.7Hz),4.31(2H,q,J=7.0Hz),6.13(2H,brs),6.54(2H,d,J=8.4Hz),7.29(1H,s),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.44(1H,d,J=2.2Hz),7.93(1H,s),8.23(2H,m),8.83(1H,s),11.07(1H,s),11.23(1H,s)
LS/MS(m/z):559[M+H]+, 557[M-H]-.
実施例506
2‐[6‐(4-アミノベンゾイル)-5-クロロ-1H-インドール-3-イル]-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド
6-{2-[5-クロロ-6-(4-ニトロベンゾイル)-1H-インドール-3-イル]-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ}ニコチン酸エチルエステルの代わりに、2[5-クロロ-6-(4-ニトロベンゾイル)-1H-インドール-3-イル]-(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミドを用いて実施例505と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.10-1.82(10H,m),2.18(1H,m),4.21(1H,t,J=7.0Hz),6.12(2H,s),6.55(2H,d,J=8.4Hz),7.06(1H,dd,J=6.2,5.1Hz),7.29(1H,s),7.42(2H,d,J=8.4Hz),7.44(1H,m),7.73(1H,dd,J=8.4,6.2Hz),7.94(1H,s),8.09(1H,d,J=8.4Hz),8.29(1H,m),10.61(1H,s),11.21(1H,s).
LS/MS(m/z):487[M+H]+, 485[M-H]-.
実施例507
2‐(6-アミノ-5-メチル-1H-インドール-3-イル)‐(N-ピリジン-2-イル)シクロペンタンプロピオンアミド
3-シクロペンチル-2-(5-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-N-ピリジン-2-イルプロピオンアミド53.4mg(0.136mmol)を酢酸エチル2.3mlとt-ブタノール0.25mlの混合溶媒を加えた。塩化スズ(II),129mg(0.680mmol)を加え、60℃で1時間撹拌した後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム2.60mg(0.0687mmol)を加え、60℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、表題化合物27.6mg(収率:26%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.12-1.21(2H,m),1.42-1.49(2H,m),1.57-1.62(2H,m),1.73-1.82(3H,m),2.02-2.09(1H,m),2.18-2.25(1H,m),2.24(3H,s),3.59(2H,brs),3.83(1H,dd,J=8.8,6.6Hz),6.65(1H,s),6.93-6.96(2H,m),7.29(1H,s),7.63-7.67(1H,m),7.96(1H,brs),8.05(1H,brs),8.14(1H,brd,J=3.3Hz),8.26(1H,brd,J=8.4Hz).
ESI-MS(m/e):363[M+H]+.
実施例508
6‐[2‐(6-アミノ-5-メチル-1H-インドール-3-イル)‐3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]ニコチンアミド
3-シクロペンチル-2-(5-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-N-ピリジン-2-イルプロピオンアミドの代わりに、6-[3-シクロペンチル-2-(5-メチル-6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)プロピオニルアミノ]ニコチンアミドを用いて実施例507と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.12-1.21(2H,m),1.42-1.49(2H,m),1.57-1.62(2H,m),1.73-1.82(3H,m),2.03-2.11(1H,m),2.18-2.26(1H,m),2.25(3H,s),3.64(2H,brs),3.85(1H,dd,J=8.8,6.6Hz),6.68(1H,s),6.99(1H,d,J=2.2Hz),7.28(1H,s),7.85(1H,brs),8.06(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),8.23(1H,brs),8.34(1H,d,J=8.8Hz),8.60(1H,d,J=2.6Hz).
ESI-MS(m/e):406[M+H]+.
実施例509
2‐(6-ベンゾイル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)‐（N-3-ヒドロキシピリジン-2-イル)-3-シクロペンタンプロピオンアミド
2-(6-ベンゾイル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸91.8mg(0.300mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド1.5mlに溶解し、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド86.3mg(0.450mmol)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール,モノハイドレート48.6mg(0.360mmol)を加え、室温で2時間撹拌した後、6-アミノニコチン酸ベンジルエーテル120mg(0.600mmol)を加え、70℃で26時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=2:3)により精製した。
上記で得られたエーテル体100mg(0.173mmol)にメタノール3mlを加えた。10%パラジウム炭素触媒20.0mgを加え、水素雰囲気下、1時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、表題化合物49.0mg(収率:35%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.14-1.20(2H,m),1.44-1.52(2H,m),1.56-1.62(2H,m),1.70-1.78(3H,m),1.92-2.00(1H,m),2.14-2.22(1H,m),3.91(1H,t,J=7.7Hz),7.07(1H,brd,J=8.1Hz),7.14(1H,dd,J=8.1,4.8Hz),7.35-7.39(3H,m),7.44(2H,brt,J=8.1Hz),7.57(1H,brt,J=8.1Hz),7.82(2H,brd,J=8.1Hz),7.87(1H,brd,J=4.8Hz),8.79(1H,brs),9.80(1H,brs),10.55(1H,brs).
ESI-MS(m/e):488[M+H]+.
参考例451
1‐[2‐(2-アミノチアゾール-4-イル)アセチル]ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
(2-アミノ-4-チアゾール)酢酸3.14mg(19.85mmol)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール,モノハイドレート3.22g(23.8mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド62mlに加えた。ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル6.12ml(39.7mmol)と塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド5.71g(29.8mmol)を加えて、室温で2日間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=1:4→酢酸エチル：メタノール=9:1)で精製し、表題化合物3.49g(収率：59%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),1.62(2H,m),1.90(2H,m),2.50(1H,m),2.84(1H,ddd,J=13.5,11.0,3.3Hz),3.13(1H,ddd,J=13.9,11.0,2.9Hz),3.64(2H,s),3.92(1H,m),4.14(2H,q,J=7.3Hz),4.42(1H,m),5.15(2H,s),6.28(1H,s).
LS/MS(m/z):298[M+H]+, 296[M-H]-.
実施例510
1‐(2-{2-[2-(6-アセチル-5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)‐3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]チアゾール-4-イル}アセチル)ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
2-(6-アセチル-5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸99.4mg(0.300mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド1.5mlに溶解し、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド86.3mg(0.450mmol)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール,モノハイドレート48.6mg(0.360mmol)を加え、室温で2時間撹拌した後、1[2(2-アミノチアゾール-4-イル)アセチル]ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル178mg(0.600mmol)を加え、70℃で20時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、表題化合物171mg(収率:93%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.11-1.19(2H,m),1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.42-1.48(2H,m),1.56-1.64(2H,m),1.70-2.04(8H,m),2.18-2.28(1H,m),2.44-2.52(1H,m),2.68(3H,d,J=5.5Hz),2.80-2.86(1H,m),3.05-3.12(1H,m),3.69(2H,s),3.79-3.83(1H,m),3.82(3H,s),4.90(1H,t,J=7.7Hz),4.13(2H,q,J=7.0Hz),4.35-4.39(1H,m),6.64(1H,s),7.26-7.28(2H,m),7.90(1H,d,J=5.8Hz),9.40(1H,brs).
ESI-MS(m/e):611[M+H]+.
実施例511
4‐(2-{2-[2-(6-アセチル-5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)‐3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]チアゾール-4-イル}アセチルアミノ)安息香酸
{2-[2-(6-アセチル-5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]チアゾール-4-イル}酢酸130mg(0.275mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド1.5mlに溶解し、塩酸1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド77.6mg(0.405mmol)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール,モノハイドレート43.8mg(0.324mmol)を加え、室温で2時間撹拌した後、4-アミノ安息香酸エチルエステル89.2mg(0.540mmol)を加え、70℃で21時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:2)により精製した。
上記で得られたエステル体125mg(0.201mmol)にテトラヒドロフラン3mlと水1.6mlを加えた。1N水酸化ナトリウム水溶液0.840ml(0.840mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1N塩酸を加え約pH2-3にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=5:1)により精製し、表題化合物124mg(収率:80%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.08-1.16(2H,m),1.38-1.46(2H,m),1.50-1.58(2H,m),1.60-1.82(4H,m),2.10-2.18(1H,m),2.57(3H,d,J=5.5Hz),3.70(2H,s),3.80(3H,s),4.07(1H,t,J=7.7Hz),7.94(1H,s),7.55-7.57(2H,m),7.67(2H,brd,J=8.8Hz),7.85(1H,s),7.86(2H,brd,J=8.8Hz),10.38(1H,brs),12.31(1H,brs).
ESI-MS(m/e):591[M+H]+.
実施例512
4‐(2-{2-[2-(6-アセチル-5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]チアゾール-4-イル}-アセチルアミノ)安息香酸
4-(2-{2-[2-(6-アセチル-5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]チアゾール-4-イル}-アセチルアミノ)安息香酸エチルエステル84.7mg(0.133mmol)にテトラヒドロフラン1.5mlと水0.39mlを加えた。1N水酸化ナトリウム水溶液0.390ml
(0.390mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1N塩酸を加え約pH2-3にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物64.8mg(収率:82%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.14-1.23(2H,m),1.40-1.60(4H,m),1.73-1.80(3H,m),1.91-2.00(1H,m),2.22-2.32(1H,m),2.63(3H,s),3.67(3H,s),3.73(2H,s),4.05(1H,t,J=7.3Hz),6.75(1H,s),7.28(1H,s),7.48-7.58(6H,m),7.82(1H,s),8.87(1H,brs).
ESI-MS(m/e):607[M+H]+.
実施例512の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表１３１に示した。
実施例515
(6-アセチル-3-[1-(4-カルボキシメチルチアゾール-2-イルカルバモイル)-2-シクロペンチルエチル]-5-クロロインドール-1-イル}酢酸
2-(6-アセチル-1-tert-ブトキシカルボニルメチル-5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオン酸179mg(0.400mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド2mlに溶解した。塩酸1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド115mg(0.600mmol)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール,モノハイドレート64.9mg(0.480mmol)を加え、室温で2時間撹拌した後、(2-アミノ-4-チアゾール)酢酸エチルエステル149mg(0.800mmol)を加え、70℃で21時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により精製した。
上記で得られた縮合体68.6mg(0.111mmol)をテトラヒドロフラン0.5mlとメタノール0.5mlの混合溶媒に加えた。1N水酸化ナトリウム水溶液0.330ml(0.330mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水と1N塩酸を加え約pH2-3にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物58.2mg(収率:85%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.10-1.19(2H,m),1.42-1.64(4H,m),1.73-1.83(3H,m),1.94-2.07(1H,m),2.24-2.34(1H,m),2.68(3H,s),3.51(2H,s),3.97(1H,t,J=7.7Hz),4.73(2H,s),6.65(1H,s),7.26(1H,s),7.41(1H,brs),7.61(1H,s),7.73(1H,s).
ESI-MS(m/e):532[M+H]+.
実施例516
6-{3-シクロペンチル-2-[6-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオニルアミノ}ニコチン酸
3-シクロペンチル-2-[6-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸91.3mg(0.248mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド1.2mlに溶解した。塩酸1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド71.9mg(0.375mmol)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール,モノハイドレート40.5mg(0.300mmol)を加え、室温で2時間撹拌した後、6-アミノニコチン酸ベンジルエステル114mg(0.500mmol)を加え、70℃で23時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を中圧分取液体クロマトグラフ(ウルトラパック山善SI-40A,ジクロロメタン:メタノール=20:1)により精製した。
上記で得られたエステル体77.0mg(0.133mmol)をメタノール5mlに溶解し、10%パラジウム炭素触媒15.4mgを加え、水素雰囲気下、室温で1時間半撹拌した。反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物52.3mg(収率:43%)を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.20-1.26(2H,m),1.47-1.52(2H,m),1.61-1.67(2H,m),1.76-1.88(3H,m),1.98-2.05(1H,m),2.18(3H,s),2.19-2.25(1H,m),2.92(2H,s),2.93(2H,s),4.12(1H,t,J=7.7Hz),7.14(1H,s),7.33(1H,s),7.68(1H,s),8.22(1H,d,J=8.8Hz),8.27(1H,dd,J=8.8,2.6Hz),8.82(1H,d,J=2.6Hz).
ESI-MS(m/e):489[M+H]+.
実施例517
6-{3-シクロペンチル-2-[6-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオニルアミノ}ニコチン酸
6-{3-シクロペンチル-2-[6-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-5-メチル-1H-インドール-3-イル]プロピオニルアミノ}ニコチン酸エチルエステル87.9mg(0.156mmol)をテトラヒドロフラン0.8mlとメタノール0.8mlの混合溶媒に加えた。1N水酸化ナトリウム水溶液0.470ml(0.470mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1N塩酸を加え約pH2-3にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣にトリエチルアミン47.2mg(0.466mmol)とトルエン4mlを加え、120℃で5時間半撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=5:1)により精製し、表題化合物31.7mg(収率:38%)を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:1.20-1.28(2H,m),1.48-1.56(2H,m),1.61-1.68(2H,m),1.80-1.89(3H,m),2.00-2.08(1H,m),2.20(3H,s),2.21-,2.29(1H,m),4.15(1H,t,J=7.7Hz),7.26(1H,s),7.36(1H,s),7.72(1H,s),7.86-7.87(2H,m),7.94-7.98(2H,m),8.23(1H,d,J=8.8Hz),8.28(1H,dd,J=8.8,2.2Hz),8.83-8.84(1H,m).
ESI-MS(m/e):537[M+H]+.
参考例452
2-ブロモエトキシトリイソプロピル-シラン
2-ブロモエタノール3.02g(24.2mmol)をジメチルホルムアミド30mlに溶解し、イミダゾール1.98g(29.0mmol)を加えた後、0℃でトリイソプロピルシリルクロライド6.21ml(29.0mmol)を加え、１時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、及び飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、減圧蒸留(98〜103℃)を行った。得られた蒸留物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン：酢酸エチル=9:1→7:3)で精製し、表題化合物2.57g(収率：38%)を得た。
１HNMR(CDCl3)δ:1.07(21H,m),3.42(2H,t,J=6.6Hz),3.97(2H,t,J=6.6Hz).
参考例453
ヨードメチルシクロペンタン
トリフェニルホスフィン144g(549mmol)とイミダゾール74.8g(1100mmol)をジクロロメタン450mlに加えた。0℃でヨウ素139g(549mmol)をゆっくりと加えて、30分間撹拌した。ついでシクロペンタンメタノール50.0g(499mmol)をジクロロメタン50mlに溶解した溶液を加え、室温で17時間半撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた濃縮物をペンタンで洗浄後、減圧蒸留(80−81℃)にて精製し、表題化合物85.8g(収率：82％)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.24(2H,m),1.55-1.73(4H,m),1.85(2H,m),2.18(1H,m),3.21(2H,d,J=7.0Hz).
参考例454
3-クロロメチルチオフェン
3-チオフェンメタノール1.14g(10.0mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、0℃に冷却した。チオニルクロライド1.78g(15.0mmol)を加え、10分間撹拌した。反応液を溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマドグラフィー(n-ヘキサン)により精製し、表題化合物877mg(収率:66%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:4.62(2H,s),7.12(1H,brd,J=5.1Hz),7.29(1H,brs),7.31-7.33(1H,m).
参考例455
3-ヨードメチルチオフェン
3-クロロメチル-チオフェン263mg(1.98mmol)とヨウ化ナトリウム899mg(6.00mmol)をアセトン13mlに溶解し、室温で14時間撹拌した。反応液をろ過し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をn-ヘキサンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物343mg(収率:77%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:4.49(2H,s),7.11(1H,brd,J=5.1Hz),7.26(1H,brs),7.28-7.30(1H,m).
参考例456
6-アミノニコチン酸エチルエステル
6-アミノ-ニコチン酸25.0g(181mmol)と濃硫酸25mlをエタノール500mlに加え、2日間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、アルカリ性にし、析出した結晶をろ過し、表題化合物20.4g(収率：68%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.1Hz),4.23(2H,q,J=7.1Hz),6.45(1H,d,J=8.8Hz),6.76(2H,brs),7.81(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),8.50(1H,d,J=2.0Hz).
参考例457
6-アミノニコチン酸ベンジルエステル
6-アミノニコチン酸505mg(3.66mmol)と炭酸カリウム1.05g(7.60mmol)をジメチルホルムアミド溶液25mlに加えた。つづいて、ベンジルブロマイド0.480ml(4.04mmol)を加えた後、80℃で4時間半撹拌した。反応液をセライトでろ過した後に、ろ液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。エーテルを加え、析出した結晶をろ過し、表題化合物564mg(収率：68%)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:5.27(2H,s),6.49(1H,d,J=8.8Hz),6.81(2H,brs),7.31-7.44(5H,m),7.85(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.54(1H,d,J=2.4Hz).
LS/MS(m/z):229[M+H]+,227[M-H]-.
参考例458
6-アミノ-N,N-ジメチルニコチンアミド
6-アミノニコチン酸1.35g(9.78mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド13mlに溶解し、塩酸1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド2.85g(14.9mmol)と40%ジメチルアミン水溶液2.5ml(19.8mmol)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン=1:4）により精製し、表題化合物241mg（収率：18%）を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:2.96(6H,s),6.27(2H,brs),6.43(1H,J=8.5Hz),7.45(1H,dd,J=8.5,2.3Hz),8.03(1H,d,J=2.3Hz).
参考例459の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物及びデータを表１３２に示した。
参考例463
シクロペンチルメチルトリフェニルフォスフィニウムアイオダイド
ヨードメチルシクロペンタン6.52g(31.1mmol)をキシレン65mlに加え、トリフェニルホスフィン8.14g(31.1mmol)を加え、150℃で15時間撹拌した。室温に冷却後、析出した結晶をろ取し、表題化合物10.9g(収率：75%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.42(4H,m),1.65(4H,m),2.13(1H,m),3.85(1H,d,J=6.6Hz),3.88(1H,d,J=6.6Hz),7.68-7.91(15H,m).
参考例464
1-メチル-1H-インドール-3-イルオキソ酢酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、60%水素化ナトリウム235mg(5.88mmol)と(1H-インドール-3-イル)オキソ酢酸メチルエステル1.00g(4.93mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、0℃で10分間撹拌した後、室温で20分間撹拌した。0℃で10分間撹拌した後、ヨードメタン0.370ml(5.94mmol)を加え10分間撹拌後、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、表題化合物859mg（収率：80%）を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:3.89(3H,s),3.95(3H,s),7.35-7.38(3H,m),8.37(1H,s),8.45(1H,m).
ESI-MS(m/e):218[M+H]+.
参考例465
3-シクロペンチル-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸メチルエステル
(シクロペンチルメチル)トリフェニルフォスフィニウムアイオダイド778mg(1.65mmol)と1Mリチウムヘキサメチルジシラジド2.00ml(2.00mmol)をテトラヒドロフラン35mlに加え、-78℃で30分間撹拌した。(1-メチル-1H-インドール-3-イル)オキソ酢酸メチルエステル358mg(1.65mmol)をテトラヒドロフラン3mlに溶解した溶液を加え、-78℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル=2：1）により精製し、表題化合物287mg（収率：62%）を得た。
ESI-MS(m/e):284[M+H]+.
参考例466
3-シクロペンチル-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸
3-シクロペンチル-2-(1-メチル-1H-インドール-3-イル)アクリル酸メチルエステル1.77g(6.25mmol)にメタノール35mlとテトラヒドロフラン18mlを加えた。１N水酸化ナトリウム18mlを加えて、60℃で20時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、1N塩酸で中和した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、表題化合物1.72g(収率:quant.)を得た。
LS/MS(m/z):270[M+H]+,268[M-H]-.
参考例467
3-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸ベンジルエステル
3-インドールプロピオン酸950mg(5.03mmol)、ベンジルブロマイド0.598ml(5.03mmol)、及び炭酸カリウム2.00g(14.5mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ウルトラパック山善SI-40B,n-ヘキサン：酢酸エチル=2:1）により精製し、表題化合物1.47g（収率：quant）を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.78(2H,t,J=7.5Hz),3.13(2H,brt,J=7.5Hz),5.12(2H,s),6.97(1H,brs),7.11(1H,brt,J=7.9Hz),7.19(1H,brt,J=7.9),7.27-7.36(6H,m),7.60(1H,brd,J=7.9Hz),7.92(1H,brs).
参考例468
3-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸ベンジルエステル
アルゴン雰囲気下、60%水素化ナトリウム320mg(8.00mmol)と3-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸ベンジルエステル1.47g(5.27mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド10mlに加え、0℃で10分間撹拌した後、室温で20分間撹拌した。0℃で10分間撹拌した後、ピバロイルクロライド0.773ml(6.32mmol)を加え、0℃で10分間撹拌した。室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、トルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ウルトラパック山善SI-40B,n-ヘキサン：酢酸エチル=9:1→2:1）により精製し、表題化合物1.24g（収率：65%）を得た。
1HNMR(CDCl3δ:1.46(9H,s),2.80(2H,t,J=7.3Hz),3.08(2H,brt,J=7.3Hz),5.12(2H,s),7.25-7.37(7H,m),7.51(2H,m),8.51(1H,d,J=8.4Hz).
参考例469
3-[1-(2,2-ジメチル-プロピオニル)-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸
3[1(2,2-ジメチル-プロピオニル)-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸ベンジルエステル1.24g(3.42mmol)と10%パラジウム炭素触媒120mgをメタノール10mlに加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物893mg（収率：96%）を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.45(9H,s),2.67(2H,t,J=7.4Hz),2.95(2H,brt,J=7.4Hz),7.28(1H,brt,J=7.2Hz),7.32(1H,brt,J=7.2Hz),7.60(1H,brd,J=7.2Hz),7.81(1H,brs),8.36(1H,brd,J=7.2Hz).
参考例470
1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[cd]インドール-5-オン
3-[1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-1H-インドール-3-イル]プロピオン酸789mg(2.89mmol)をチオニルクロライド7.8mlに加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣と無水塩化アルミニウム1.14g(8.57ml)をジクロロメタン50mlに加え、室温で1時間撹拌した。反応液にロシェル塩水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ウルトラパック山善SI-40B,n-ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製し、表題化合物456mg（収率：62%）を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.54(9H,s),2.90(2H,t,J=7.1Hz),3.24(2H,brt,J=7.1Hz),7.45(1H,t,J=7.5Hz),7.60(1H,brs),7.75(1H,dd,J=7.5,0.7Hz),8.55(1H,dd,J=7.5,0.7Hz).
参考例471
3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[cd]インドール-5-オン
1-(2,2-ジメチルプロピオニル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[cd]インドール-5-オン431mg(1.69mmol)と1N水酸化ナトリウム水溶液2.0ml(2.00mmol)をメタノール20mlに加えた後、室温で１時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え約pH2-3にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ウルトラパック山善SI-40B,n-ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製し、表題化合物284mg(収率：98%）を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.93(2H,t,J=7.0Hz),3.27(2H,brt,J=7.0Hz),7.08(1H,brs),7.28(1H,t,J=7.7Hz),7.54(1H,brd,J=7.7Hz),7.61(1H,brd,J=7.7Hz),8.23(1H,brs).
参考例472
2-(3-アセチルインドール-1-イル)オクタン酸メチルエステル
アルゴン雰囲気下、60%水素化ナトリウム680mg(17.0mmol)と3-アセチルインドール2.00g(12.5mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド10mlに加えた。0℃で10分間撹拌後、室温で20分間撹拌した。0℃で10分間撹拌後、2-ブロモ-オクタン酸メチルエステル3.57g(15.1mmol)を加え、0℃で10分間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えトルエンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ウルトラパック山善SI-40B,n-ヘキサン：酢酸エチル=1：1）により精製し、表題化合物3.75g（収率：95%）を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.85(3H,t,J=6.8),1.23-1.33(8H,m),2.19(1H,m),2.29(1H,m),2.56(3H,s),3.74(3H,s),5.02(1H,m),7.32(3H,m),7.94(1H,s),8.40(1H,m).
ESI-MS(m/e):316[M+H]+, 314[M-H]-.
参考例473
2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インドール-1-イル)オクタン酸メチルエステル
3-アセチルインドールの代わりに、3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[cd]インドール-5-オンを用いて参考例472と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.84(3H,t,J=7.0Hz),1.22-1.35(8H,m),2.18(1H,m),2.25(1H,m),2.91(2H,t,J=7.0Hz),3.26(2H,brt,J=7.0Hz),3.72(3H,s),4.95(1H,m),7.14(1H,brs),7.28(1H,t,J=7.7Hz),7.47(1H,brd,J=7.7Hz),7.59(1H,brd,J=7.7Hz).
ESI-MS(m/e):328[M+H]+, 326[M-H]-
参考例474
2-(3-アセチル-インドール-1-イル)オクタン酸
2(3-アセチル-インドール-1-イル)-オクタン酸メチルエステル1.00g(3.17mmol)と5N水酸化ナトリウム水溶液0.800ml(4.00mmol)をメタノール10mlに加え、室温で１時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を中圧分取クロマトグラフィー（ウルトラパック山善SI-40B,酢酸エチル）により精製し、表題化合物791mg（収率：83%）を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.84(3H,t,J=6.8Hz),1.22-1.33(8H,m),2.20(1H,m),2.33(1H,m),2.55(3H,s),5.03(1H,m),7.29-7.37(3H,m),7.94(1H,s),8.36(1H,m).
参考例475
2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インドール-1-イル)オクタン酸
2-(3-アセチル-インドール-1-イル)-オクタン酸メチルエステルの代わりに、2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インドール-1-イル)オクタン酸メチルエステルを用いて参考例474と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.83(3H,t,J=6.8Hz),1.20-1.31(8H,m),2.12(1H,m),2.21(1H,m),2.77(2H,m),3.10(2H,m),4.87(1H,m),7.04(1H,brs),7.15(1H,t,J=7.7Hz),7.40(1H,brd,J=7.7Hz),7.48(1H,brd,J=7.7Hz).
ESI-MS(m/e):314[M+H]+, 312[M-H]-.
参考例476
6-[2-(3-アセチルインドール-1-イル)-オクタノイルアミノ]ニコチン酸ベンジルエステル
2-(3-アセチルインドール-1-イル)-オクタン酸90.4mg(0.300mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド1.5mlに溶解した。塩酸1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド86.3mg(0.450mmol)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール,モノハイドレート48.6mg(0.360mmol)を加え、室温で2時間撹拌した後、6-アミノニコチン酸ベンジルエステル137mg(0.600mmol)を加え、70度で23時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製し、表題化合物80.1mg(収率:52%)を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.84(3H,t,J=7.0Hz),1.21-1.36(8H,m),2.21-2.30(1H,m),2.41-2.50(1H,m),2.58(3H,s),5.02-5.07(1H,m),5.35(2H,s),7.32-7.42(8H,m),7.96(1H,s),8.28(1H,d,J=8.8Hz),8.32(1H,dd,J=8.8,
2.2Hz),8.41-8.43(1H,m),8.83(1H,d,J=2.2Hz).
ESI-MS(m/e):512[M+H]+.
参考例477
6-[2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インドール-1-イル)オクタノイルアミノ]ニコチン酸ベンジルエステル
2-(3-アセチルインドール-1-イル)オクタン酸の代わりに、2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インドール-1-イル)オクタン酸を用いて参考例476と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.83(3H,t,6.8Hz),1.16-1.34(8H,m),2.19-2.22(1H,m),2.42-2.46(1H,m),2.95(2H,t,J=7.2Hz),3.30(2H,brt,J=7.2Hz),5.01(1H,dd,J=10.4,5.2Hz),5.35(2H,s),7.14(1H,s),7.30-7.43(6H,m),7.51(1H,brd,J=8.0Hz),7.63(1H,brd,J=8.0Hz),8.31-8.32(2H,m),8.50(1H,brs),8.81-8.82(1H,m).
ESI-MS(m/e):524[M+H]+.
実施例518
6-[2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インドール-1-イル)オクタノイルアミノ]ニコチン酸
6-[2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インドール-1-イル)オクタノイルアミノ]ニコチン酸ベンジルエステル86.0mg(0.164mmol)をメタノール5mlに溶解し、10%パラジウム炭素触媒10.0mgを加え、水素雰囲気下、8時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=10：１）により精製し、表題化合物40.1mg(収率：56%）を淡黄色油状物質として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:0.84(3H,t,J=6.8Hz),1.25-1.40(8H,m),2.27-2.30(1H,m),2.36-2.39(1H,m),2.91(2H,t,J=6.8Hz),3.27(2H,brt,J=6.8Hz),5.31(1H,t,J=7.2Hz),7.23-7.27(1H,m),7.36(1H,s),7.58(1H,brd,J=7.2Hz),7.77(1H,d,J=8.0Hz),8.56-8.64(2H,m),8.98(1H,brs),11.73(1H,brs).
ESI-MS(m/e):434[M+H]+.
実施例519
6-[2-(3-アセチルインドール-1-イル)オクタノイルアミノ]ニコチン酸
6[2(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ベンゾ[cd]インドール-1-イル)オクタノイルアミノ]ニコチン酸ベンジルエステルの代わりに、6[2(3-アセチルインドール-1-イル)オクタノイルアミノ]ニコチン酸ベンジルエステルを用いて実施例518と同様な方法で反応を行い、表題化合物を得た。
1HNMR(CD3OD)δ:0.85(3H,t,J=7.0Hz),1.22-1.40(8H,m),2.32-2.38(2H,m),2.58(3H,s),5.41-5.44(1H,m),7.22-7.30(2H,m),7.60(1H,brd,J=8.5Hz),8.19(1H,brd,J=8.5Hz),8.26-8.30(2H,m),8.45(1H,s),8.90(1H,d,J=1.5Hz).
ESI-MS(m/e):422[M+H]+.
実施例520
ソヂウム 6-(2-(6-アセチル-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロパンアミド)ニコチネート
6-[2-(6-アセチル-5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-シクロペンチルプロピオニルアミノ]ニコチン酸14.0mg(0.0320mmol)をメタノール1mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液0.0320ml(0.0320mmol)を加えた後、溶媒を減圧濃縮し、表題化合物14.6mg(収率:quant.)を得た。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.10-1.18(2H,m),1.38-1.46(2H,m),1.50-1.58(2H,m),1.64-1.82(4H,m),2.10-2.16(1H,m),2.55(3H,d,J=5.5Hz),4.13(1H,t,J=7.7Hz),7.55-7.60(3H,m),7.81(1H,brs),7.93(1H,d,J=8.8Hz),8.03(1H,brd,J=8.8Hz),8.65(1H,brs),10.47(1H,brs).
ESI-MS(m/e):438[M-21]+.
実施例520の方法を参考に、下記の反応式に従って化合物を合成した。合成した化合物を表１３３にデータを表１３４に示した。
薬理試験例１
(1)ヒト型グルコキナーゼの発現・精製
pQE-80発現ベクターのEcoRI,HindIIIサイトにヒト型GKのN末欠損（1-15アミノ酸欠損）コード領域に同制限酵素サイトを付加したDNA断片を導入した。このプラスミドを用いてE.coliを形質転換し、ヒト型グルコキナーゼを発現させ、次のように精製を行った。
200mlのE.coli培養液から回収した菌体を回収し、20mlのExtraction buffer A(20mM HEPES、pH8.0、1mM MgCl2、150mM NaCl、2mMメルカプトエタノール、0.25mg/mlリゾチーム、50mg/mlアジ化ナトリウム)に懸濁し室温で5分間、静置した。20mlのExtraction buffer B(1.5M NaCl、100mM CaCl2、100mM MgCl2、0.02mg/ml DNA分解酵素1、プロテアーゼ阻害剤錠剤(Complete(登録商標)1697498):バッファー20mlあたり一錠)を加え、室温で5分間、静置した。そして、抽出液を15,000gで30分間、４℃で遠心し、上清を大腸菌抽出液とした。大腸菌抽出液を0.45μmフィルターでろ過し、20mMイミダゾールを含むバッファー（20mM HEPES pH8.0、0.5M NaCl）で平衡化したNi-NTA agarose 2mL bedにアプライした。約10mlの洗浄バッファーで洗浄し、40から500mMのイミダゾールを含むバッファー（20mM HEPES pH8.0、0.5M NaCl）にて段階的に溶出した。
各カラムフラクションをSDSゲル電気泳動を用いて分析し、hGK(MW:52KDa)を含んだフラクションを濃縮した。次に濃縮サンプルをSephacryl S-200HR(11/60)ゲルろ過カラムに通し、バッファーB(20mM HEPES、pH8.0、1mM MgCl2、150mM NaCl、1mM DTT)にて溶出した。溶出フラクションをSDSゲル電気泳動にて分析し、hGKを含んだフラクションを濃縮した。最終的に50％グリセロールを添加して‐20℃にて保存した。
(2)グルコキナーゼ活性化の測定
UV透過性の96ウェルプレートにGK assay mix（25mM Hepes buffer(pH7.1)、25mM KCl、2mM MgCl2、1mM NADP、1mM dithiotheitol、2unit/mL G6PDH、5mM D-glucose、GK適量）を178μl添加した。DMSOに溶解した試験化合物を2μl添加した後、室温で10分間静置し、その後、20mM ATPを20μl添加して反応をスタートさせた。340nmの吸光度をSpectra Max Plusで5分間、30秒間隔、室温で測定し、最初の3分間の反応で化合物評価を行った。試験化合物の最終濃度１０μＭの時の活性を、それを含まないウェルと比較して算出した。
その結果、本発明化合物は全て、試験化合物を含まないウェルと比較して１０μＭで１２０％以上のヒト型GK活性化作用を持つことがわかった。代表的な化合物のデータを表１３５に示した。
本発明化合物は、グルコキナーゼ活性化作用を有していることから、糖尿病又は糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、虚血性心疾患、若しくは動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の予防又は治療剤として有用である。

Claims (12)

  1. 一般式(I):
    [式中、
    は、一重結合又は二重結合を意味する；
    は、N-C=C又はC=C-Nを意味する；R1は、1)水素原子、2)C1-C6アルキル基、3)C2-C6アルケニル基、4)C1-C6アルキルスルホニル基、5)C1-C6アルキル基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、6)アルカノイル基、7)アロイル基、8)C1-C6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアラルキル基、9)アルカノイル基で置換されていてもよいアリール基、又は10)C1-C6アルキレン-Raを意味する；Raは、カルボキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、CONRaaRab、NRaaRac、
    、又は
    を意味する；Raaは、水素原子又はC1-C6アルキル基を意味する；Rabは、C1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、アラルキル基、又はC1-C6アルコキシ基を意味する；Racは、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキレン-N(C1-C6アルキル)2、又は
    を意味する；m及びnは、1〜3の整数で、m+n=3〜5を意味する；Qは、酸素原子、CH2、又はN(C1-C6アルキル)を意味する；Dは、CH2、NH、N(C1-C6アルキル)、酸素原子、硫黄原子、SO2、CHOH、又はCHN(C1-C6アルキル)2を意味する；Tは、N(C1-C6アルキル)を意味する；R2は、水素原子又はC1-C6アルキル基を意味する；R3は、C1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、又はヘテロアリール基を意味する；R4は、水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基を意味する；R5は、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、アリール基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アロイル基、又はアルカノイル基を意味する；R6は、1)水素原子、2)ハロゲン原子、3)アルカノイル基で置換されていてもよいアリール基、4)ヒドロキシ基、5)アラルキルオキシ基、6)アルカノイル基又はアロイル基で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、7)アルカノイル基で置換されていてよいアリールオキシ基、8)ニトロ基、9)アルカノイル基、10)ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、又はN(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよいアロイル基、11)カルボキシ基、12)C1-C6アルコキシカルボニル基、13)ヘテロアリール基、14)C1-C6アルキル部分がヒドロキシ基で置換されていてもよいアラルキル基、15)ハロゲン原子又はC1-C6アルコキシ基で置換されていてもよいアリール-C2-C6アルケニレン-カルボニル基、16)ヘテロアリール-(C2-C6アルケニレン)-カルボニル基、17)スクシンイミド基、18)フタルイミド基、又は19)NHRdを意味するか、或いは、R5及びR6と、それらが結合している炭素原子と一緒になって形成するクロメン-4-オン環を意味する。；Rdは、1)水素原子、2)アルカノイル基又はC1-C6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアリール基、3)C1-C6アルキルスルホニル基、4)アリールスルホニル基、5)ヘテロアリールスルホニル基、6)アルカノイル基、7)ハロゲン原子又はC1-C6アルコキシ基で置換されていてもよいアロイル基、又は8)アラルキルカルボニル基を意味する；R7は、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、又はアルカノイル基を意味するか、或いは、R1及びR7と、それらが結合しているX-C-Cが一緒になって形成するシクロヘキサノン環を意味する；A環は、一般式(II)
    で表される窒素原子又は硫黄原子を環内に１有していてもよい（式II中のN*で表される窒素原子は除く）5又は6員の単環式含窒素複素環基を意味するか、或いは、該単環式含窒素複素環と単環のアリール又はC5-C7シクロアルキルが縮合した二環式複素環基を意味する；R8は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシ基、CORb、又はC1-C6アルキレン-CORcを意味する；Rbは、ヒドロキシ基、NRbaRbb、又は
    を意味する；Rbaは、水素原子又はC1-C6アルキル基を意味する；Rbbは、水素原子、C1-C6アルキル基、アラルキル基、又はC1-C6アルコキシ基を意味する；Rcは、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、NHRca、又は
    を意味する；Rcaは、カルボキシ基で置換されていてもよいアリール基を意味する；
    Tは、N(C1-C6アルキル)を意味する；Eは、カルボキシメチン基又はC1-C6アルコキシカルボニルメチン基を意味する。]
    で表される化合物又はそのプロドラック、或いはそれらの薬理学的に許容される塩。
  2. 前記一般式(I)において、
    が一重結合であり、
    がN-C=Cである、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記一般式(I)において、R2及びR4が水素原子であり、R3がC3-C7シクロアルキル基であり、R7が水素原子又はハロゲン原子である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記一般式(I)において、R1が水素原子又はC1-C3アルキル基である、請求項１記載の化合物。
  5. 前記一般式(I)において、R5が水素原子、C1-C3アルキル基、又はハロゲン原子である、請求項１に記載の化合物。
  6. 前記一般式(I)において、R6が1)アルカノイル基で置換されていてもよいアリール基、2)アルカノイル基で置換されていてもよいアリールオキシ基、3)アルカノイル基、4)アロイル基、又は5)フタルイミドである、請求項１に記載の化合物。
  7. 前記一般式(I)において、一般式(II)で表されるA環がチアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、又はベンゾチアゾリル基である、請求項１に記載の化合物。
  8. 前記一般式(I)において、R8が水素原子、カルボキシ基、カルバモイル基、又はC1-C3アルコキシカルボニル基である、請求項１に記載の化合物。
  9. 前記一般式(I)において、
    が一重結合であり、
    がN-C=Cであり、R1が水素原子又はC1-C3アルキル基であり、R2及びR4が水素原子であり、R3がC3-C7シクロアルキル基であり、R5が水素原子、C1-C3アルキル基、又はハロゲン原子であり、R6が1)アルカノイル基で置換されていてもよいアリール基、2)アルカノイル基で置換されていてもよいアリールオキシ基、3)アルカノイル基、4)アロイル基、又は5)フタルイミドであり、一般式(II)で表されるA環がチアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、又はベンゾチアゾリル基であり、R7が水素原子又はハロゲン原子であり、R8が水素原子、カルボキシ基、カルバモイル基、又はC1-C3アルコキシカルボニル基である、請求項１に記載の化合物。
  10. 一般式(I):
    [式中、
    は、一重結合又は二重結合を意味する；
    は、N-C=C又はC=C-Nを意味する；R1は、1)水素原子、2)C1-C6アルキル基、3)C2-C6アルケニル基、4)C1-C6アルキルスルホニル基、5)C1-C6アルキル基で置換されていてもよいアリールスルホニル基、6)アルカノイル基、7)アロイル基、8)C1-C6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアラルキル基、9)アルカノイル基で置換されていてもよいアリール基、又は10)C1-C6アルキレン-Raを意味する；Raは、カルボキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、CONRaaRab、NRaaRac、
    、又は
    を意味する；Raaは、水素原子又はC1-C6アルキル基を意味する；Rabは、C1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、アラルキル基、又はC1-C6アルコキシ基を意味する；Racは、水素原子、C1-C6アルキル基、C1-C6アルキレン-N(C1-C6アルキル)2、又は
    を意味する；m及びnは、1〜3の整数で、m+n=3〜5を意味する；Qは、酸素原子、CH2、又はN(C1-C6アルキル)を意味する；Dは、CH2、NH、N(C1-C6アルキル)、酸素原子、硫黄原子、SO2、CHOH、又はCHN(C1-C6アルキル)2を意味する；Tは、N(C1-C6アルキル)を意味する；R2は、水素原子又はC1-C6アルキル基を意味する；R3は、C1-C6アルキル基、C3-C7シクロアルキル基、又はヘテロアリール基を意味する；R4は、水素原子、ハロゲン原子、又はニトロ基を意味する；R5は、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、アリール基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アロイル基、又はアルカノイル基を意味する；R6は、1)水素原子、2)ハロゲン原子、3)アルカノイル基で置換されていてもよいアリール基、4)ヒドロキシ基、5)アラルキルオキシ基、6)アルカノイル基又はアロイル基で置換されていてもよいC1-C6アルコキシ基、7)アルカノイル基で置換されていてよいアリールオキシ基、8)ニトロ基、9)アルカノイル基、10)ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、又はN(C1-C6アルキル)2で置換されていてもよいアロイル基、11)カルボキシ基、12)C1-C6アルコキシカルボニル基、13)ヘテロアリール基、14)C1-C6アルキル部分がヒドロキシ基で置換されていてもよいアラルキル基、15)ハロゲン原子又はC1-C6アルコキシ基で置換されていてもよいアリール-C2-C6アルケニレン-カルボニル基、16)ヘテロアリール-(C2-C6アルケニレン)-カルボニル基、17)スクシンイミド基、18)フタルイミド基、又は19)NHRdを意味するか、或いは、R5及びR6と、それらが結合している炭素原子と一緒になって形成するクロメン-4-オン環を意味する。；Rdは、1)水素原子、2)アルカノイル基又はC1-C6アルキルスルホニル基で置換されていてもよいアリール基、3)C1-C6アルキルスルホニル基、4)アリールスルホニル基、5)ヘテロアリールスルホニル基、6)アルカノイル基、7)ハロゲン原子又はC1-C6アルコキシ基で置換されていてもよいアロイル基、又は8)アラルキルカルボニル基を意味する；R7は、水素原子、C1-C6アルキル基、ハロゲン原子、又はアルカノイル基を意味するか、或いは、R1及びR7と、それらが結合しているX-C-Cが一緒になって形成するシクロヘキサノン環を意味する；A環は、一般式(II)
    で表される窒素原子又は硫黄原子を環内に１有していてもよい（式II中のN*で表される窒素原子は除く）5又は6員の単環式含窒素複素環基を意味するか、或いは、該単環式含窒素複素環と単環のアリール又はC5-C7シクロアルキルが縮合した二環式複素環基を意味する；R8は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、C1-C6アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシ基、CORb、又はC1-C6アルキレン-CORcを意味する；Rbは、ヒドロキシ基、NRbaRbb、又は
    を意味する；Rbaは、水素原子又はC1-C6アルキル基を意味する；Rbbは、水素原子、C1-C6アルキル基、アラルキル基、又はC1-C6アルコキシ基を意味する；Rcは、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、NHRca、又は
    を意味する；Rcaは、カルボキシ基で置換されていてもよいアリール基を意味する；
    Tは、N(C1-C6アルキル)を意味する；Eは、カルボキシメチン基又はC1-C6アルコキシカルボニルメチン基を意味する。]
    で表される化合物又はそのプロドラック、或いはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
  11. 有効成分である化合物が前記一般式(I)において、
    が一重結合であり、
    がN-C=Cであり、R1が水素原子又はC1-C3アルキル基であり、R2及びR4が水素原子であり、R3がC3-C7シクロアルキル基であり、R5が水素原子、C1-C3アルキル基、又はハロゲン原子であり、R6が1)アルカノイル基で置換されていてもよいアリール基、2)アルカノイル基で置換されていてもよいアリールオキシ基、3)アルカノイル基、4)アロイル基、又は5)フタルイミドであり、一般式(II)で表されるA環がチアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、又はベンゾチアゾリル基であり、R7が水素原子又はハロゲン原子であり、R8が水素原子、カルボキシ基、カルバモイル基、又はC1-C3アルコキシカルボニル基である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 糖尿病の予防又は治療のための、請求項１０に記載の医薬組成物。
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