ES2290318T3 - Derivados sustituidos de acido indolico como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1 (pai-1). - Google Patents
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Abstract
Utilización de un compuesto de fórmula (I): en la que: X es un enlace químico, -CH2- o -C(O)-; R1 se seleciona de entre alquilo C1-C8, -(CH2)n-cicloalquilo C3-C6 en el que n es un número entero de 0 a 6, piridinilo, -CH2-piridinilo, fenilo y bencilo, estando los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C1-C4, -O-perfluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -OH, -NH2, y -NO2; R2 se seleciona de entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo C1-C4, CH2OH y CH2O(CO)CH3; R3 se seleciona de entre H, halógeno, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, -CH2-cicloalquenilo C3-C6, -NH2, y -NO2; R4 se seleciona de entre cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, -CH2-cicloalquenilo C3-C6, fenilo, bencilo, benciloxi, piridinilo, y -CH2-piridinilo, estando los anillos de estos grupos opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C1-C4, -O-perfluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -OH, -NH2, -NO2, y (CO)-alquilo C1-C6; o una forma de sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Description
Derivados sustituidos de ácido indólico como
inhibidores del inhibidor del activador del
plasminógeno-1 (PAI-1).
La presente invención se refiere a la
utilización de derivados sustituidos de indol que son inhibidores
del inhibidor del activador del plasminógeno-1
(PAI-1) para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El inhibidor del activador del
plasminógeno-1 (PAI-1) es uno de los
principales componentes reguladores del sistema
plasminógeno-plasmina. El PAI-1 es
el principal inhibidor fisiológico del activador del plasminógeno
de tipo tisular (tPA) y del activador del plasminógeno de tipo
uroquinasa (uPA). Los niveles plasmáticos elevados de
PAI-1 se han asociado a acontecimientos trombóticos,
como indican los experimentos con animales (Krishnamurti,
Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and
Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical
Investigation, 92, 2756 (1993)) y los estudios clínicos (Rocha,
Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24,
243 (1994)). La neutralización de la actividad PAI-1
por anticuerpos dio lugar a un aumento de la trombólisis y
reperfusión endógenas (Biemond, Circulation, 91,1175 (1995);
Levi, Circulation 85, 305, (1992)). Los niveles elevados de
PAI-1 también se han relacionado con trastornos
ginecológicos tales como el síndrome de ovario poliquístico (Nordt,
Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4,
1563 (2000)) y la osteopenia provocada por la insuficiencia de
estrógenos (Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15,
8, 1510 (2000)). Por consiguiente, los agentes que inhiben el
PAI-1 serían de utilidad en el tratamiento de
afecciones originadas por trastornos fibrinolíticos tales como
trombosis venosa profunda, cardiopatía coronaria, fibrosis
pulmonar, síndrome de ovario poliquístico,
etc.
etc.
Los documentos WO 99/43654 y WO 99/43651
(American Home Products Co.) describen derivados de indol de fórmula
I como inhibidores de enzimas fosfolipasas, que son útiles para la
prevención de trastornos inflamatorios.
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La patente US nº 4.851.406 (Boehringer Mannheim
GmbH) reivindica compuestos cardiotónicos de fórmula I
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en la
que:
A es un anillo de heterociclo de cinco miembros
o de seis miembros;
X es un enlace, un radical alquileno o
vinileno;
R_{1} es un hidrógeno, radical alquilo,
alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxilo, ciano,
alquil-carbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o arilo;
R_{2} es un hidrógeno, radical alquilo,
trihalogenometilo, hidroxilo, cicloalquilo, ciano, carboxilo, etc.
cicloalquenilo, carboxilo, ciano, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo,
aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o
arilo;
R_{3} es un átomo de hidrógeno.
El documento WO 96/32379 (Fujisawa
Pharmaceutical Co.) describe compuestos inhibidores de PDE de
fórmula I, en la que:
R_{1} es un H, halo, nitro, carboxi, carboxi
protegido, alquenilo inferior, o acilo; R_{2} es un H, halo,
carboxi, alquenilo inferior, o acilo; R_{3} es un alquenilo
inferior, o alquenilo inferior, ambos opcionalmente sustituidos; y
R_{4} es carboxi, carboxi protegido, o acilo.
El documento WO 9928297 (DE19753522) (Boehringer
IngelheimPharma KG) describe indoles sustituidos de fórmula I que
tienen un efecto inhibidor de la trombina y un efecto antagonista
del receptor del fibrinógeno:
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en la que Ra es halógeno, carboxi,
R_{3} R_{4}N-CO-, R_{3} R_{4}SO_{2}-, o
R_{4}R_{5}N-; Rb y Rd son alquilo o R_{2}-A
en el que R_{2} es un fenilo opcionalmente sustituido y A es un
alquileno o un alquileno sustituido; y Rc es un hidrógeno, o
alquilo.
El documento EP 0 655 439 (Eli Lilly and
Company) describe compuestos bicíclicos de anillos 5,6 fusionados,
incluidos indoles, benzofuranos y benzotiofenos, que corresponden a
la fórmula general I, como inhibidores de la agregación
plaquetaria.
El documento EP 1 092 716 (Adir et Compagnie)
describe derivados de benzotiofenos, benzofuranos e indoles de
fórmula
como inhibidores del
PAI-1.
El documento EP 0 819 686 (Eli Lilly and
Company) describe compuestos de benzotiofeno de fórmula
y su utilización como inhibidores
del
PAI-1.
La presente invención comprende la utilización
de compuestos de fórmula I:
en la
que:
X es un enlace químico, -CH_{2}- o
-C(O)-;
R_{1} se selecciona de entre alquilo
C_{1}-C_{8}, preferentemente alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-(CH_{2})n-cicloalquilo
C_{3}-C_{6} en el que n es un número entero de 0
a 6, piridinilo, -CH_{2}-piridinilo, fenilo y
bencilo, estando los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo,
fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos
seleccionados de entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, -O-perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2}, y -NO_{2};
R_{2} se seleciona de entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-CH_{2}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, CH_{2}OH y
CH_{2}O(CO)CH_{3};
R_{3} se seleciona de entre H, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-CH_{2}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo
C_{3}-C_{6},
-CH_{2}-cicloalquenilo
C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, y -NO_{2};
R_{4} se seleciona de entre cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-CH_{2}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo
C_{3}-C_{6},
-CH_{2}-cicloalquenilo
C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo, benciloxi,
piridinilo y -CH_{2}-piridinilo, estando los
anillos de dichos grupos opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos
seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, -O-perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2}, y -NO_{2}, y
(CO)-alquilo C_{1}-C_{6};
o una forma de sal o éster del mismo,
farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Un subgrupo de los compuestos de la presente
invención está constituido por los de las fórmulas:
en los que R_{1}, R_{2},
R_{3} y R_{4} son como se ha definido anteriormente, o una forma
de sal o éster de los mismos, farmacéuticamente
aceptable.
En una forma de realización preferida de la
invención, R_{1} se seleciona de entre alquilo
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-(CH_{2})n-cicloalquilo
C_{3}-C_{6} en el que n es un número entero de
0 a 6, y bencilo, estando los anillos de los grupos cicloalquilo y
bencilo opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de
entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
perfluoroalquilo C_{1}-C_{4},
-O-perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2}, y -NO_{2}. Más
preferentemente, R_{1} se seleciona de entre
2-etilbutilo, 3-metilciclopropilo,
4-fluorobencilo, 4-metilbencilo,
4-ter-butilbencilo, butilo, ciclobutilmetilo,
ciclohexilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilpropilo, etilo, metilo y
metilciclopropilo.
En otra forma de realización preferida de la
invención, R_{3} se seleciona de entre H, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-CH_{2}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, y -NO_{2}.
En otra forma de realización preferida de la
invención, R_{4} es fenilo.
En otra forma de realización preferida de la
invención, R_{2} se seleciona de entre CH_{2}OH, hidrógeno y
CH_{2}O(CO)CH_{3}. Preferentemente, R_{2} es
hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de la
invención R_{3} es hidrógeno.
Otro subgrupo de los compuestos de la presente
invención está constituido por los que presentan las fórmulas:
en las
que:
R_{1} se seleciona de entre alquilo
C_{1}-C_{8}, preferentemente alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-(CH_{2})n-cicloalquilo
C_{3}-C_{6} en el que n es un número entero de 0
a 6, y bencilo, estando los anillos de los grupos cicloalquilo y
bencilo opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de
entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
perfluoroalquilo C_{1}-C_{4},
-O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2}, y
-NO_{2};
R_{2} se seleciona de entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-CH_{2}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, CH_{2}OH y
CH_{2}O(CO)CH_{3};
R_{3} se seleciona de entre H, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-CH_{2}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, y -NO_{2};
R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan
independientemente de entre H, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, -O-perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2}, -NO_{2} y
-(CO)alquilo C_{1}-C_{6};
o una forma de sal o éster de los mismos,
farmacéuticamente aceptable.
En una forma de realización preferida de la
invención, R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan
independientemente de entre metilo, trifluorometilo, halógeno,
trifluorometoxi, metoxi, acetilo, ter-butilo e hidrógeno.
Preferentemente, R_{6} o R_{7} o son ambos hidrógeno.
Cuando un sustituyente es perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, es preferentemente
trifluorometilo.
Cuando un sustituyente es
-O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4},
es preferentemente trifluorometoxi.
Las formas de sales preferidas de los compuestos
de la presente memoria incluyen, sin limitarse a las mismas, sales
de sodio y sales de potasio. Otras formas útiles de sales de dichos
compuestos incluyen las formadas con bases inorgánicas y orgánicas,
aceptables desde el punto de vista farmacéutico, conocidas en la
técnica. Las formas de sales preparadas utilizando bases
inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de los
metales alcalinos o alcalinotérreos aceptables desde el punto de
vista terapéutico, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, y
similares. Las bases orgánicas aceptables incluyen aminas, tales
como bencilamina, mono-, di- y trialquilaminas, preferentemente las
que presentan grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más
preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina,
mono-, di- y trietanolamina. También son útiles
alquileno-diaminas que contienen hasta 6 átomos de
carbono, tales como hexametilendiamina; bases cíclicas saturadas o
insaturadas que contienen hasta 6 átomos de carbono, incluidas
pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, y sus derivados
N-alquilo y N-hidroxialquilo, tales
como N-metil-morfolina y
N-(2-hidroxietil)-piperidina, o
piridina. También pueden formarse sales cuaternarias, tales como
formas de tetralquilo, tales como formas de tetrametilo, formas de
alquil-alcanol, tales como formas de
metil-trietanol o
trimetil-monoetanol, y formas de sales de amonio
cíclicas, tales como formas de sales de
N-metilpiridinio,
N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio,
N,N-di-metil-morfolinio,
N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio
o N,N-dimetilpiperidinio. Dichas formas de sales
pueden prepararse utilizando el compuesto o compuestos ácidos de
Fórmula I y procedimientos conocidos en la técnica.
Las formas de ésteres de los compuestos de la
presente invención incluyen ésteres de alquilo de cadena lineal que
tienen de 1 a 6 átomos de carbono, o grupos alquilo de cadena
ramificada que contienen 3 ó 6 átomos de carbono, incluidos ésteres
de metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metilpropilo y
1,1-dimetiletilo. Otros ésteres útiles en la
presente invención incluyen los de fórmula -COO R_{5}, en los que
R_{5} se seleciona de entre las fórmulas:
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en las que R_{11}, R_{12},
R_{13}, R_{14}, se seleccionan independientemente de entre
hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12
átomos de carbono, arilalquilo de 6 a 12 átomos de carbono,
heteroarilo o alquilheteroarilo en el que el anillo heteroarilo
está unido por una cadena de alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono.
Entre las formas de ésteres preferidas de los
compuestos de la presente memoria se incluyen, sin limitarse a los
mismos, ésteres de alquilo C_{1}-C_{6}, ésteres
de alquilo ramificado C_{3}-C_{6}, ésteres
bencílicos, etc.
Alquilo, tal como se utiliza en la presente
memoria, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático e incluye
cadenas lineales y ramificadas, por ejemplo de 1 a 6 átomos de
carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo,
sec-butilo, t-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo,
n-hexilo e isohexilo. Halógeno, haluro o halo se
refiere a yodo, bromo, cloro y flúor.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado
de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo,
fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo,
naftilo o antrilo). Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo,
naftilo, y similares. Tal como se utiliza en la presente memoria,
"heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico o
bicíclico de 1 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos
seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, incluidos en
por lo menos un anillo (si hay más de un anillo). Dichos grupos
heteroarilo pueden tener un solo anillo, como en el caso de grupos
piridilo, pirrolilo o furilo, o múltiples anillos condensados, como
en el caso de grupos indolilo, indolizinilo, benzofuranilo o
benzotienilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo,
pirrolilo y furilo.
A no ser que queden limitados por la definición
de los grupos arilo o heteroarilo de la presente memoria, dichos
grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5
sustituyentes seleccionados de entre el grupo formado por aciloxi,
hidroxi, acilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo
de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido, alcoxi sustituido,
alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido
por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi de 1 a 6
átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono,
y trihalometilo. Los sustituyentes en los grupos alquilo,
alquenilo, alquinilo, tioalcoxi y alcoxi mencionados anteriormente
incluyen grupos halógeno, CN, OH y amino. Los sustituyentes
preferidos de los grupos arilo de la presente memoria incluyen
alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener un átomo de carbono o grupo sulfóxido asimétrico, y
algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener
uno o más centros asimétricos y pueden dar lugar, por tanto, a
isómeros ópticos y diastereómeros. Aunque se muestra sin atender a
la estereoquímica en la Fórmula I, la presente invención incluye
dichos isómeros ópticos y diastereómeros; así como los
estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos o
resueltos; así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y
sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista
farmacéutico.
Se reconoce asimismo que pueden existir
tautómeros de los compuestos reivindicados. Las reivindicaciones de
la presente solicitud, bien sea del compuesto del títulos o de los
intermediarios, tienen por objeto comprender tanto los tautómeros
como las mezclas de ambos.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores del inhibidor de serina-proteasa
PAI-1, y son, por consiguiente, útiles para el
tratamiento, la inhibición, la prevención o la profilaxis en un
mamífero, preferentemente en un ser humano, de los procesos en los
que están implicadas la producción y/o la acción del
PAI-1. De este modo, los compuestos de la invención
son útiles para el tratamiento o la prevención de la diabetes
mellitus no insulinodependiente y la enfermedad cardiovascular
causada por dicho trastorno, y para la prevención de
acontecimientos trombóticos asociados a la arteriopatía coronaria y
a la enfermedad cerebrovascular. Dichos compuestos también son
útiles para la inhibición de los procesos patológicos que cursan con
estados trombóticos y protrombóticos que incluyen, sin limitarse a
los mismos, formación de placas ateroscleróticas, trombosis venosa
y arterial, isquemia miocárdica, fibrilación auricular, trombosis
venosa profunda, síndromes de coagulación, fibrosis pulmonar,
trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas de la cirugía
(tales como artroplastia), y oclusión arterial periférica. Dichos
compuestos son también útiles para el tratamiento del ictus
asociado, o debido, a la fibrilación auricular.
Los compuestos de la invención también pueden
utilizarse en el tratamiento de enfermedades asociadas a la
acumulación de la matriz extracelular, incluidas, sin limitarse a
las mismas, fibrosis renal, enfermedad pulmonar obstructiva
crónica, síndrome de ovario poliquístico, reestenosis, enfermedad
renovascular y rechazo de trasplantes de órganos.
Los compuestos de la invención también pueden
utilizarse en el tratamiento de neoplasias malignas y enfermedades
asociadas a la neoangiogénesis (tales como la retinopatía
diabética).
Los compuestos de la invención también pueden
utilizarse al mismo tiempo, o después, de procesos y procedimientos
en los que está implicado el mantenimiento de la permeabilidad de
los vasos sanguíneos, incluidas la cirugía vascular, injertos
vasculares y permeabilidad de endoprótesis vasculares, implantes o
trasplantes de órganos, tejidos y células.
Los compuestos de la invención también pueden
ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias,
choque septicémico y lesiones vasculares asociadas a
infecciones.
Los compuestos de la invención son útiles para
el tratamiento de la sangre y de productos sanguíneos utilizados en
diálisis, conservación de sangre en fase líquida, especialmente
agregación plaquetaria ex vivo. Los compuestos de la
presente memoria también pueden añadirse al plasma humano durante
los análisis de sangre en hospitales para determinar la capacidad
fibrinolítica de la misma.
Los compuestos de la presente invención también
pueden utilizarse junto con agentes protrombolíticos, fibrinolíticos
y anticoagulantes.
Los compuestos de la presente invención también
pueden utilizarse para el tratamiento del cáncer, incluidos, sin
limitarse a los mismos, cáncer de mama y de ovario, y como agentes
para la formación de imágenes en la identificación de cánceres
metastásicos.
Los compuestos de la invención también pueden
utilizarse en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Este
método también puede caracterizarse como la inhibición del activador
del plasminógeno por PAI-1 en un mamífero,
particularmente un ser humano, que sufre o está afectado por la
enfermedad de Alzheimer. Este método también puede caracterizarse
como un método para aumentar o normalizar los niveles de la
concentración de plasmina en un mamífero, particularmente los que
sufren o están afectados por la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
para el tratamiento de la mielofibrosis con metaplasia mieloide por
medio de la regulación de la hiperplasia de las células del estroma
y del aumento de las proteínas de la matriz extracelular.
Los compuestos de la invención también pueden
utilizarse junto con la terapia antirretroviral de alta actividad
(HAART) que contiene un inhibidor de proteasas para el tratamiento
de enfermedades debidas a deficiencia fibrinolítica y
características hipercoagulantes de pacientes infectados por el
VIH-1 y sometidos a dicha terapia.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
para el tratamiento de la nefropatía diabética y de la diálisis
renal asociada a la nefropatía.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
para el tratamiento del cáncer, septicemia, obesidad, resistencia a
la insulina, enfermedades proliferativos tales como psoriasis, para
la mejora de la homeostasis de la coagulación, enfermedades
cerebrovasculares, enfermedad microvascular, hipertensión, demencia,
osteoporosis, artritis, asma, insuficiencia cardíaca, arritmia,
angina de pecho, y como agentes para la hormonoterapia sustitutiva,
para el tratamiento, la prevención o la inversión de la progresión
de la aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis,
osteopenia; para la reducción de los marcadores inflamatorios,
reducción de la proteína C reactiva, o para la prevención o el
tratamiento de la inflamación vascular leve, ictus, demencia,
cardiopatía coronaria, prevención primaria y secundaria del infarto
de miocardio, angina de pecho estable e inestable, prevención
primaria de acontecimientos coronarios, prevención secundaria de
acontecimientos cardiovasculares, vasculopatía periférica,
arteriopatía periférica, síndromes vasculares agudos, reducción del
riesgo de sufrir un procedimiento de revascularización del
miocardio, microvasculopatías tales como nefropatía, neuropatía,
retinopatía y síndrome nefrótico, hipertensión, diabetes de tipo 1
y 2 y enfermedades relacionadas, hiperglucemia, hiperinsulinemia,
lesiones malignas, lesiones premalignas, neoplasias
gastrointestinales malignas, liposarcomas y tumores epiteliales,
enfermedades proliferativas tales como psoriasis, mejora de la
homeostasis de la coagulación, y/o mejora de la función endotelial,
y para todas las formas de enfermedades cerebrovasculares.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
para aplicaciones tópicas en la curación de heridas para la
prevención de la formación de cicatrices.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
en métodos para el tratamiento, la inhibición, la prevención o la
profilaxis en un mamífero de cada uno de los trastornos o afecciones
mencionados en la presente memoria. Cada método comprende
administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz desde
el punto de vista farmacéutico o terapéutico de un compuesto de la
presente invención, o una sal o éster del mismo, farmacéuticamente
aceptable.
El compuesto de fórmula (2)
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, y X son como se ha definido anteriormente, o una
sal o éster del mismo, farmacéuticamente aceptable, puede
prepararse mediante un procedimiento que comprende hidrolizar un
compuesto de
fórmula
en la que Y es CN,
CO-halógeno, COOR_{12}, CONR_{13}R_{14} en el
que
R_{12} se seleciona de entre alquilo C_{1} a
C_{6}, CO(alquilo C_{1} a C_{6}), bencilo opcionalmente
sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y
trifluorometoxi, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más
grupos seleccionados independientemente de entre alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo
y trifluorometoxi;
R_{13} y R_{14} se seleccionan
independientemente de entre alquilo C_{1} a C_{6}, alcoxi
C_{1} a C_{6}, hidrógeno, CO(alquilo C_{1} a C_{6}),
bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados
independientemente de entre alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno,
trifluorometilo y trifluorometoxi, y fenilo opcionalmente
sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de
entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y
trifluorometoxi; o
- (b)
- convertir un compuesto de fórmula (2) en un éster o una sal del mismo por adición de base, farmacéuticamente aceptable; o
- (c)
- resolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (2) para aislar un enantiómero de un compuesto de fórmula (2) o una forma de sal o éster del mismo, farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse fácilmente siguiendo el método A o el método B descritos
en los siguientes esquemas de reacción, o mediante una modificación
de los mismos, utilizando materiales de partida y reactivos de
fácil obtención y procedimientos de síntesis convencionales. También
es posible emplear variantes de dichas etapas del procedimiento,
que son en sí mismas conocidas y se encuentran dentro del alcance
de la técnica del experto en química médica. En los siguientes
esquemas de reacción R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y
R_{5} se seleccionan de entre los grupos definidos
anteriormente.
Los bromo-indoles (II) estaban
comercializados o se prepararon siguiendo procedimientos conocidos
en la literatura (Ayer et al., Tetrahedron Letters,
48 (14) 2919-2924,1992; Rapoport et al.,
JOC, 51, 5106-5110, 1986).
En el método A (Esquema I), los
bromo-indoles (II) se hicieron reaccionar con
haluros de alquilo o con haluros de aril-alquilo,
utilizando una base tal como hidruro de sodio en DMF o THF, para
proporcionar los bromo-indoles N-sustituidos
(III). Los bromo-indoles N-sustituidos (III)
se convirtieron en los correspondientes ácidos borónicos (IV) por
tratamiento de III en THF con nBuLi, seguido por
triisopropil-borato y la desactivación subsiguiente
con ácido acuoso. Los ácidos borónicos (IV) se sometieron después a
un acoplamiento cruzado catalizado por paladio con varios haluros
de arilo sustituidos, para dar lugar a los
aril-indoles (VI). Como alternativa, los
bromo-indoles N-sustituidos (III)
fueron sometidos a acoplamiento cruzado catalizado por paladio con
varios ácidos aril-borónicos sustituidos, para dar
lugar a los aril-indoles (VI). Además, la reacción
de los bromo-indoles (II) con varios ácidos
aril-borónicos sustituidos en condiciones de
acoplamiento cruzado catalizado por paladio dio lugar a los
aril-indoles (V). La alquilación de (V) con haluros
de alquilo o haluros de aril-alquilo en condiciones
básicas, como se ha descrito anteriormente, dio lugar a los
aril-indoles N-sustituidos (VI). La reacción
de VI con n-butil-litio y dióxido de
carbono dio lugar a los ácidos (l) deseados. La reacción de VI con
cloruro de oxalilo en cloruro de metileno seguido por la
desactivación con agua dio lugar a los cetoácidos deseados (I,
Y=O), que se purificaron por cristalización. Como alternativa la
reacción de VI con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno,
seguido por la desactivación con alcohol dio lugar a los
ceto-ésteres (VII). Los cetoésteres (VII) pueden purificarse por
cristalización o por cromatografía. La conversión de los
cetoésteres (VII) en los correspondientes cetoácidos (I, Y=O) se
logró por saponificación del éster, seguido por neutralización con
un ácido tal como ácido clorhídrico. La reacción de (I, Y=O) con
hidracina, seguido por tratamiento con una base tal como metóxido
de sodio con calentamiento en un disolvente tal como
2-metoxietanol, dio lugar al correspondiente ácido
acético (I, Y=H,H). Como alternativa, los bromoindoles (II) se
hicieron reaccionar con dimetil-amina y
formaldehído, y el producto se trató después con cianuro de potasio,
para dar lugar a los derivados de
indol-acetonitrilo (IIa). La conversión de IIa en
IIb se llevó a cabo como se ha descrito anteriormente. La
hidrólisis alcalina del nitrilo de IIb para formar el
correspondiente ácido dio lugar los compuestos deseados
(I, Y=H,H).
(I, Y=H,H).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
I
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En el método B (Esquema II), un indol (II)
sustituido en el anillo de benceno con bromuro, yodo o triflato, se
acopla con un ácido aril-borónico en presencia de un
catalizador de paladio, tal como Pd(PPh_{3})_{4},
una base, tal como Na_{2}CO_{3} o NaHCO_{3}, en un disolvente,
tal como agua, metanol o etanol, o en un sistema de mezcla de
codisolventes que comprende dos o más de los disolventes mencionados
anteriormente, a 50-110ºC. Los derivados de ácido
borónico con benceno, furano, tiofeno, benz[b]tiofeno y
naftaleno están descritos en la literatura y muchos están
comercializados en la actualidad. El aril-indol (V)
resultante puede someterse a sulfonilación en nitrógeno, utilizando
cloruro de fenilsulfonilo o cloruro de toluenosulfonilo en
presencia de una base, tal como NaH o KOt-Bu, en un
disolvente inerte, tal como THF o DMF. El
5-aril-1H-arilsulfonil-indol
resultante (VIII) se hace reaccionar con alcoholes en presencia de
una base, tal como NaH o KOt-Bu, en un disolvente inerte,
preferentemente tolueno o DMF, a 80-200ºC, para dar
lugar a los
5-aril-1H-alquil-indoles
(VI). La reacción con cloruro de oxalilo, solo o en un disolvente
inerte, da lugar al cloruro
indol-3-il-glioxílico.
La desactivación la reacción con agua da lugar a los ácidos
5-aril-1H-alquil
indol-3-il-glioxílicos
deseados (I).
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Esquema
II
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La presente invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéutica
o terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención,
o una forma de sal o éster del mismo, farmacéuticamente aceptable,
solo o combinado con uno o más portadores o excipientes aceptables
desde el punto vista farmacéutico (es decir, materiales
farmacéuticamente aceptables sin efectos farmacológicos). Deberá
entenderse que una cantidad eficaz desde el punto de vista
farmacéutico o terapéutico de un compuesto de la presente invención
se refiere a una cantidad del compuesto en cuestión que será
suficiente para inhibir el inhibidor de
serina-proteasa PAI-1 en un mamífero
que lo necesite, hasta un grado suficiente para proporcionar una
mejora deseable en el trastorno en cuestión, o para proporcionar
suficiente inhibición del inhibidor de
serina-proteasa PAI-1 como para
prevenir, inhibir o limitar el comienzo de la base fisiológica de la
afección o trastorno en
cuestión.
cuestión.
La dosis precisa que se ha de emplear depende de
diversos factores, que incluyen el hospedador, ya sea en
veterinaria o en medicina, la naturaleza y la gravedad del trastorno
que se va a tratar, la vía de administración, y la sustancia activa
particular empleada. Los compuestos pueden administrarse por
cualquier vía convencional, en particular por vía entérica,
preferentemente por vía oral en forma de comprimidos o cápsulas. Los
compuestos administrados pueden estar en forma libre o en forma de
sal farmacéuticamente aceptable, según sea necesario para su
utilización como medicamentos, en particular para su utilización en
el tratamiento profiláctico o curativo de la aterosclerosis y de
sus secuelas (angina de pecho, infarto de miocardio, arritmias,
insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, ictus, oclusión
arterial periférica, y trastornos patológicos relacionados). Estas
medidas ralentizarán el progreso del trastorno patológico y ayudarán
al organismo a invertir la dirección del proceso de forma
natural.
natural.
Puede utilizarse cualquier excipiente adecuado
conocido en la técnica para preparar las composiciones
farmacéuticas. En dicha composición, el excipiente puede ser un
sólido, un líquido, o una mezcla de un sólido y un líquido. Las
composiciones sólidas incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un
excipiente sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar
también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes,
dispersantes, aglutinantes o desintegrantes de comprimidos. En los
polvos el excipiente es un sólido finamente dividido que está
mezclado con el principio activo finamente dividido. En los
comprimidos el principio activo está mezclado, en proporciones
adecuadas, con un excipiente que tiene las propiedades de
aglutinación necesarias y que se comprime hasta alcanzar la forma y
tamaño deseados. Los excipientes sólidos adecuados son carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, pectina,
dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de
bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. También pueden
emplearse materiales de encapsulación con los compuestos de la
presente invención, y el término "composición" incluye el
principio activo en combinación con un material encapsulante en
forma de formulación, con o sin otros excipientes. También pueden
utilizarse obleas para el suministro del medicamento
antiaterosclerótico de la presente
invención.
invención.
Las composiciones líquidas estériles incluyen
soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Los
compuestos de la presente invención pueden disolverse o suspenderse
en el excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como agua
estéril, un disolvente orgánico estéril, o una mezcla de ambos.
Preferentemente, el excipiente líquido es adecuado para la
inyección parenteral. Si los compuestos son suficientemente
solubles, pueden disolverse directamente en solución salina normal
con o sin de disolventes orgánicos adecuados, tales como
propilenglicol o polietilenglicol. Si se desea, pueden prepararse
dispersiones de los compuestos finamente divididos en almidón
acuoso o en solución de carboximetilcelulosa de sodio, o en un
aceite adecuado, tal como aceite de cacahuete. Las composiciones
farmacéuticas líquidas, que son soluciones o suspensiones estériles,
pueden utilizarse para la inyección intramuscular, intraperitoneal
o subcutánea. En muchos casos puede utilizarse una forma de
composición líquida en lugar del método preferido de administración
de sólido por vía oral.
Resulta preferido preparar formas de dosis
unitarias de los compuestos para las pautas de administración
estándar. De este modo, la composición puede subdividirse
fácilmente en dosis más pequeñas según lo indique el médico. Por
ejemplo, las dosis unitarias pueden prepararse en forma de polvos
envasados, viales o ampollas, y preferentemente en forma de cápsula
o comprimido. El compuesto activo presente en dichas formas de dosis
unitarias de la composición puede estar presente en una cantidad de
aproximadamente un gramo hasta aproximadamente quince gramos o más,
para la administración diaria única o múltiple, en función de las
necesidades particulares del paciente. La dosis diaria del
compuesto activo variará en función de la vía de administración, la
talla, la edad y el sexo del paciente, la gravedad de la
enfermedad, y la respuesta al tratamiento determinada por análisis
de sangre y por la tasa de recuperación de los pacientes. Al
iniciar la pauta de tratamiento con una dosis diaria mínima de
aproximadamente un gramo, pueden utilizarse los niveles sanguíneos
del PAI-1 y el análisis del alivio de los síntomas
del paciente para determinar si está indicada una dosis mayor. Sobre
la base de los datos presentados a continuación, la dosis diaria
prevista tanto para su utilización en seres humanos como en
veterinaria será de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 200
miligramos/kilogramo al día, y más habitualmente de aproximadamente
50 hasta aproximadamente 100 miligramos/kilogramo al día.
La capacidad de los compuestos de la presente
invención para inhibir el inhibidor del activador del
plasminógeno-1 se determinó mediante los siguientes
procedimientos experimentales:
Los compuestos problema se disolvieron en DMSO a
una concentración final de 10 mM, después se diluyeron 100X veces
en tampón fisiológico. El ensayo de inhibición se inició añadiendo
el compuesto problema (concentración final: 1-100
\muM, concentración máxima de DMSO: 0,2%) en tampón de pH 6,6 que
contenía una concentración de 140 nM del inhibidor del activador
del plasminógeno-1 humano recombinante (Molecular
Innovations, Royal Oak, MI). Después de 1 hora de incubación a
temperatura ambiente, se añadió una concentración de 70 nM del
activador del plasminógeno tisular humano recombinante (tPA) y la
combinación del compuesto problema, PAI-1 y tPA se
incubó durante otros 30 minutos. Tras la segunda incubación, se
añadió Spectrozyme-tPA (American
Diagnostica, Greenwich, CT), un sustrato cromógeno del tPA, y se
midió la absorbancia a 405 nm a los 0 y 60 minutos. La inhibición
relativa del PAI-1 es igual a la actividad residual
del tPA en presencia del compuesto problema y
PAI-1. Los tratamientos testigo incluyeron la
inhibición completa del tPA por PAI-1 a la relación
molar empleada (2:1), y la ausencia de cualquier efecto del
compuesto problema en tPA solo.
Este ensayo se basaba en la interacción, no
disociable por SDS, entre tPA y PAI-1 activo. Las
placas de ensayo se recubrieron inicialmente con tPA humano (10
\mug/ml). Los compuestos problema se disolvieron en DMSO a una
concentración de 10 mM, y después se diluyeron en tampón fisiológico
(pH 7,5) hasta una concentración final de 1-50
\muM. Los compuestos problema se incubaron con
PAI-1 humano (50 ng/ml) durante 15 minutos a
temperatura ambiente. La placa recubierta con tPA se lavó con una
solución de Tween 20 al 0,05% y BSA al 0,1%, y después se bloqueó
la placa con una solución de BSA al 3%. Después se añadió una parte
alícuota de la solución de compuesto problema/PAI-1
a la placa recubierta con tPA, se incubó a temperatura ambiente
durante 1 hora, y se lavó. El PAI-1 activo unido a
la placa se valoró añadiendo una parte alícuota de una dilución
1:1.000 del anticuerpo monoclonal 33B8 contra el
PAI-1 humano, y la placa se incubó a temperatura
ambiente durante 1 hora (Molecular Innovations, Royal Oak,
MI). La placa se lavó una vez más, y se añadió una solución de
conjugado de anticuerpos caprinos contra la IgG de ratón y fosfatasa
alcalina a una dilución 1:50.000 en suero caprino. La placa se
incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se lavó y se
añadió una solución de sustrato de fosfatasa alcalina. Las placas
se incubaron durante 45 minutos a temperatura ambiente, y el color
generado se determinó a DO_{405} nm. La cuantificación del
PAI-1 activo unido a tPA a distintas concentraciones
del compuesto problema se utilizó para determinar la CI_{50}. Los
resultados se analizaron utilizando una ecuación logarítmica para
el ajuste óptimo. La sensibilidad del ensayo fue 5 ng/ml de
PAI-1 humano, determinada a partir de una curva
patrón de 0-100 ng/ml.
Los compuestos de la presente invención inhibían
el inhibidor del activador del plasminógeno-1 como
se resume en la Tabla I.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Etapa
1
La mezcla de
6-bromo-1H-indol (1,22 g,
6,22 mmol), ácido
4-trifluorometoxifenil-borónico
(1,41 g, 6,84 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio
(0,213 g, 0,184 mmol) y carbonato de sodio (2,64 g, 24,9 mmol) en
agua (12,5 ml), etanol (4 ml), y tolueno (25 ml) se calentó a
reflujo durante 1,5 horas, después se enfrió hasta la temperatura
ambiente. La mezcla se evaporó después hasta sequedad y el residuo
se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se
lavó con agua, salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y
se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía
rápida, utilizando cloroformo al 10-30% en hexano
como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido
blanco (0,874 g, 51%), p.f.: 165-166ºC. ^{1}H RMN
(300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,25 (s, 1H), 7,8
(d, 2H, J= 7,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J= 7,0 Hz),
7,4-7,5 (m, 3H), 7,3 (d, 1H, J= 8,8 Hz), y
6,45 ppm
(s, 1H).
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una solución de
6-(4-trifluorometoxifenil)-1H-indol
(0,853, 3,08 mmol) en THF seco (10 ml) se le añadió hidruro de
sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,47 g, 12,3 mmol), en
porciones. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno
durante 30 minutos y después se enfrió en un baño de hielo. Se
añadió una solución de yodometano (0,38 ml, 6,1 mmol) en THF seco
(10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. La mezcla se vertió después en un exceso de
agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con
sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo
se purificó por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando
éter t-butil-metílico al 0,5% en
hexano como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de
sólido de color crema, que se secó en vacío a 66ºC (0,623 g, 70%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,85
(d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J= 8,3
Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,3-7,4 (m,
2H), 6,45 (s, 1H), y 3,85 ppm (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una solución de
6-(4-trifluorometoxifenil)-1-metil-1H-indol
(0,304 g, 1,04 mmol) en THF seco (5 ml) en atmósfera de nitrógeno a
0ºC se le añadió cloruro de oxalilo (0,11 ml, 1,2 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se le añadió metanol (1 ml).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora, después se vertió en un exceso de solución de bicarbonato de
sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se
evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía
rápida (aparato Biotage) utilizando acetato de etilo al
20-50% en hexano como eluyente. El compuesto del
título se obtuvo en forma de sólido de color crema (0,196 g, 50%),
p.f.: 152-153ºC. Espectro de masas (+APCI,
[M+H]^{+}) m/z 378; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,55 (s, 1H), 8,2 (d, 1H, J=
8,3 Hz), 7,95 (t, 1H, J= 0,77 Hz), 7,90-7,95
(m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,5 Hz), 7,45 (d, 2H,
J= 8,6 Hz), 4,0 (s, 3H), y 3,9 ppm (m, 3H).
Análisis elemental de
C_{19}H_{14}F_{3}NO_{4}:
| Calculado: | C, 60,48; H, 3,74; N, 3,71. | |
| Encontrado: | C, 60,60; H, 3,86; N, 3,60. |
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
La mezcla de
2-[6-(4-trifluorometoxifenil)-1-metil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato
de metilo (0,120 g, 0,318 mmol) e hidróxido de sodio (1 N, 1 ml,
1,0 mmol) en metanol (10 ml), se agitó a temperatura ambiente
durante 2,5 horas. La mezcla se vertió en un exceso de agua y se
acidificó con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se
secó con sulfato de magnesio anhidro. La fase orgánica se evaporó
hasta sequedad y se secó en vacío a 55ºC durante 12 horas, para dar
lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo (0,0686
g, 59,1%), p.f.: 233-235ºC (desc.). Espectro de
masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 364; ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,0
(s amplio, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,95
(d, 1H, J= 1,1 Hz), 7,85-7,95 (m, 2H), 7,65
(dd, 1H, J= 8,2 y 1,6 Hz), 7,45 (dd, 2H, J= 8,8 Hz y
0,88 Hz), y 4,0 ppm (s,
3H).
3H).
Análisis elemental de
C_{19}H_{14}F_{3}NO_{4}:
| Calculado: | C, 59,51; H, 3,33; N, 3,86. | |
| Encontrado: | C, 59,39; H, 3,38; N, 3,71. |
\newpage
Ejemplo
2
Etapa
1
Una solución de
6-bromo-1H-indol (2,34 g,
11,9 mmol) en THF seco (25 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se
añadió hidruro de sodio (1,12 g de dispersión al 60% en aceite, 28,0
mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos en atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente, después se enfrió en un baño de
hielo. Se añadió yodometano (1,6 ml, 26 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se vertió
en un exceso de agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta
sequedad. El residuo se purificó por cromatografía rápida,
utilizando hexano como eluyente, para dar lugar a
6-bromo-1-metil-1H-indol,
2,04 g (81,6%, 9,71 mmol), en forma de aceite amarillo. ^{1}H RMN
(200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,7 (s, 1H), 7,5
(d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,15 (d,
1H, 7,3 Hz), 6,4 (d, 1H, J= 1,3 Hz), y 3,75 ppm (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
La mezcla de
6-bromo-1-metil-1H-indol
(0,216 g, 1,03 mmol), ácido 4-trifluorometil-
bencenoborónico (0,216 g, 1,14 mmol),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,0541 g, 0,0468
mmol) y carbonato de sodio (0,438 g, 4,13 mmol) en agua (2,5 ml),
etanol (1 ml) y tolueno (5 ml) se sometió a reflujo durante 1,6
horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, después
se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre cloruro de
metileno y agua. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se
secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad.
El residuo se purificó por cromatografía rápida, utilizando acetato
de etilo al 0-0,2% en hexano como eluyente, para
dar lugar al compuesto del título (0,144 g, 51%) en forma de sólido
blanco, p.f.: \sim100ºC; ^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,0 (d, 2H, J= 6,6 Hz), 7,8
(d, 3H, J= 8,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 8,7 Hz),
7,35-7,5 (m, 2H), 6,45 (d, 1H, J= 2,6 Hz), y
3,8-3,95 ppm (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
3 del Ejemplo 1, el
6-(4-trifluorometilfenil)-1-metil-1H-indol
(0,135 g, 0,490 mmol) se convirtió en
2-[6-(4-trifluorometilfenil)-1-metil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato
de metilo. La purificación por cromatografía rápida, utilizando
acetato de etilo al 20-50% en hexano como eluyente
dio lugar a un sólido de color amarillo pálido (0,103 g, 58%), p.f.:
199-200ºC. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,6 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J=
7,5 Hz), 8,0 (d, 3H, J= 7,5 Hz), 7,85 (d, 2H, J= 7,5
Hz), 7,7 (s, 1H, J= 7,5 Hz), 4,0 (s, 3H), y 3,9 ppm (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
4 del Ejemplo 1, el
2-[6-(4-trifluorometilfenil)-1-metil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato
de metilo (0,0988 g, 0,273 mmol) se convirtió en ácido
{1-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
en forma de sólido amarillo (0,0557 g, 59%), p.f.:
256-257ºC (desc.). Espectro de masas (-ESI,
[M-H]^{-}) m/z 346. ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
13,8-14,0 (s amplio, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,3 (d, 1H,
J= 8,3 Hz), 8,0-8,05 (m, 3H), 7,85 (d, 2H,
J= 8,3 Hz), 7,70 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,5 Hz), y 4,0
ppm (s, 3H).
Análisis elemental de
C_{18}H_{12}F_{3}NO_{3}:
| Calculado: | C, 62,25; H, 3,48; N, 4,03. | |
| Encontrado: | C, 62,02; H, 3,36; N, 3,98. |
\newpage
Ejemplo
3
Etapa
1
Una solución de 6-bromoindol
(1,01 g, 5,15 mmol) en THF (10 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se
le añadió hidruro de sodio (0,459 g de dispersión al 60% en aceite,
11,5 mmol). Tras agitar durante 35 minutos a temperatura ambiente
en atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo
en un baño de hielo, y se le añadió yodoetano (0,90 ml, 11 mmol).
La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se vertió
en un exceso de agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta
sequedad. El residuo se purificó por cromatografía rápida,
utilizando hexano como eluyente, para dar lugar a
6-bromo-1-etil-1H-indol
(0,812 g, 71%) en forma de aceite amarillo.
H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 7,75 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,45 (d, 1H,
J= 3,9 Hz), 7,15 (dd, 1H, J= 7,8 Hz y 1,6 Hz), 6,45
(s, 1H), 4,2 (q, 2H, J= 7,1 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H,
J= 7,0 Hz).
Etapa
2
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
2 del Ejemplo 2, se hizo reaccionar
6-bromo-1-etil-1H-indol
(0,410 g, 1,83 mmol) con ácido
4-trifluorometoxibenceno-borónico
(0,422 g, 2,05 mmol), utilizando
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,0651 g,
0,0563 mmol), y carbonato de sodio (0,792 g, 7,47 mmol) en agua (3,7
ml), etanol (1,4 ml), y tolueno (8 ml). La purificación por
cromatografía rápida, utilizando hexano como eluyente dio lugar al
compuesto del título en forma de aceite amarillo (0,312 g, 56%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,85
(d, 2H, J= 6,3 Hz), 7,8 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J= 7,8
Hz), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,35 (d, 1H, J= 6,2
Hz), 6,45 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 4,3 (q, 2H, J= 7,0 Hz),
y 1,4 ppm (t, 3H, J= 7,0 Hz).
Etapa
3
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
3 del Ejemplo 1, el
2-[6-(4-trifluorometoxifenil)-1-etil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato
de etilo se preparó a partir de
6-(4-trifluorometoxifenil)-1-etil-1H-indol
(0,284 g, 0,930 mmol), cloruro de oxalilo (0,10 ml, 1,1 mmol), y
etanol (2 ml). La purificación por cromatografía rápida, utilizando
acetato de etilo al 3-10% en hexano como eluyente
dio lugar a (0,247 g, 66%) del compuesto del título en forma de
sólido amarillo, p.f.: 114-116ºC. Espectro de masas
(El, M^{+}) m/z 405; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J=
8,3 Hz), 8,0 (d, 1H, J= 0,98 Hz), 7,85-7,9
(m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,4 Hz), 7,45 (dd, 2H,
J= 8,8 Hz y 0,98 Hz), 4,35-4,45 (m, 4H), 1,45
(t, 3H, J= 7,2 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,1
Hz).
Análisis elemental de
C_{21}H_{18}F_{3}NO_{4}:
| Calculado: | C, 62,22; H, 4,48; N, 3,46. | |
| Encontrado: | C, 62,27; H, 4,39; N, 3,41. |
Etapa
4
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
4 del Ejemplo 2, el
2-[6-(4-trifluorometoxifenil)-1-etil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato
de etilo (0,156 g, 0,385 mmol) se convirtió en el compuesto del
título en forma de sólido amarillo (0,121 g, 83%), p.f.:
204-205ºC. Espectro de masas (+APCI,
[M+H]^{+}) m/z 378; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,0 (s amplio,
1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 0,49 Hz), 8,0
(t, 1H, J= 0,73 Hz), 7,85-7,90 (m, 2H), 7,65
(dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,5 Hz), 7,45 (dd, 2H, J= 8,8 Hz
y 0,98 Hz), 4,45 (q, 2H, J= 7,2 Hz), y 1,45 ppm (t, 3H,
J= 7,2 Hz).
Análisis elemental de
C_{19}H_{14}F_{3}NO_{4}:
| Calculado: | C, 60,48; H, 3,74; N, 3,71. | |
| Encontrado: | C, 60,39; H, 3,52; N, 3,61. |
Ejemplo
4
Etapa
1
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
2 del Ejemplo 2, el
6-bromo-1-etil-1H-indol
(0,400 g, 1,78 mmol), se acopló al ácido
4-trifluorometilbenceno-borónico
(0,348 g, 1,83 mmol), utilizando
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,0668 g,
0,0578 mmol), y carbonato de sodio (0,769 g, 7,26 mmol) en agua (3,6
ml), etanol (1,5 ml), y tolueno (8 ml). La purificación por
cromatografía rápida, utilizando hexano como eluyente dio lugar al
compuesto del título en forma de aceite amarillo (0,289 g, 56%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,95
(d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,9 (s, 1H), 7,8 (d, 2H, J= 7,7
Hz), 7,65 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,5 (d, 1H, J= 1,5 Hz),
7,45 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 6,45 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 4,3
(q, 2H, J= 6,9 Hz) y 1,4 ppm (t, 3H, J= 6,9 Hz).
Etapa
2
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
3 del Ejemplo 1, el
2-[6-(4-trifluorometilfenil)-1-etil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato
de etilo se preparó a partir de
6-(4-trifluorometilfenil)-1-etil-1H-indol
(0,289 g, 0,999 mmol), cloruro de oxalilo (0,10 ml, 1,1 mmol), y
etanol (2 ml). La purificación por cromatografía rápida, utilizando
acetato de etilo al 3-10% en hexano como eluyente
dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo (0,145
g, 37%), p.f.: 139-141ºC. Espectro de masas (+APCI,
[M+H]^{+}) m/z 390; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J=
8,3 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 0,98 Hz), 8,0 (d, 2H, J= 8,3
Hz), 7,85 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J= 8,3 Hz
y 1,5 Hz), 4,45 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,4 (q, 2H, J=
7,1 Hz), 1,45 (t, 3H, J= 7,2 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H,
J= 7,1 Hz).
Análisis elemental de
C_{21}H_{18}F_{3}NO_{3}:
| Calculado: | C, 64,78; H, 4,66; N, 3,60. | |
| Encontrado: | C, 64,67; H, 4,56; N, 3,54. |
Etapa
3
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
4 del Ejemplo 2, utilizando el
2-[6-(4-(trifluorometilfenil)-1-etil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato
de etilo (0,0987 g, 0,253 mmol) e hidróxido de sodio 1 N (0,76 ml,
0,76 mmol) en metanol (5 ml), se preparó el ácido
2-[6-(4-trifluorometilfenil)-1-etil-1H-indol-3-il]-2-oxoacético
(0,0714 g, 78%) en forma de sólido amarillo, p.f.:
247-248ºC. Espectro de masas (+APCI,
[M+H]^{+}) m/z 362; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,7-14,1 (s amplio,
1H), 8,55 (s, 1H), 8,3 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 8,05 (d, 1H,
J= 0,98 Hz), 8,0 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,8 (d, 2H,
J= 8,5 Hz), 7,7 (dd, 1H, J= 8,5 Hz y 1,6 Hz), 4,45 (q,
2H, J= 7,2 Hz), y 1,45 ppm (t, 3H, J= 7,2 Hz).
Análisis elemental de
C_{19}H_{14}F_{3}NO_{3}:
| Calculado: | C, 63,16; H, 3,91; N, 3,88. | |
| Encontrado: | C, 62,91; H, 3,67; N, 3,73. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Etapa
1
Una solución de 6-bromoindol
(5,0 g, 26 mmol) en DMF seca (45 ml) se enfrió en un baño de hielo.
Se añadió hidruro de sodio (2,2 g de dispersión al 60% en aceite,
55 mmol). Tras agitar durante 30 minutos en atmósfera de nitrógeno
a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió en un baño
de hielo, y se le añadió bromuro de bencilo (6,1 ml, 51 mmol). Tras
agitar durante una hora a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se vertió en un exceso de agua, se acidificó con ácido
clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó después con agua y salmuera, después se secó con sulfato de
magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. La purificación del
residuo por cromatografía rápida, utilizando hexano como eluyente, y
el secado durante 30 minutos a 60ºC, dio lugar a
1-bencil-6-bromo-1H-indol
(5,83 g, 80%) en forma de sólido ceroso, p.f.:
85-88ºC. Espectro de masas (+ESI,
[M+H]^{+}) m/z 286; ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,7 (d, 1H, J= 0,61 Hz),
7,50-7,55 (m, 2H), 7,30 (t, 2H, J= 7,3 Hz),
7,2-7,25 (m, 1H), 7,2 (d, 2H, J= 8,4 Hz),
7,15 (dd, 1H, J= 8,4 Hz y 1,7 Hz), 6,5 (dd, 1H, J= 3,1
Hz y 0,77 Hz), y 5,45 ppm (s, 2H).
Etapa
2
La mezcla de
1-bencil-6-bromo-1H-indol
(0,272 g, 0,950 mmol), ácido
4-trifluorometoxi-bencenoborónico
(0,217 g, 1,05 mmol),
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,0340 g,
0,0294 mmol) y carbonato de sodio (0,405 g, 3,82 mmol) en agua (1,9
ml), etanol (1 ml) y tolueno (5 ml) se calentó a reflujo durante 5
horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre cloruro de
metileno y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con
sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo
se purificó por cromatografía rápida, utilizando hexano como
eluyente, para dar lugar al compuesto del título en forma de aceite
amarillo espeso. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 7,8 (d, 3H, J= 7,7 Hz), 7,65 (d, 2H, J= 7,7
Hz), 7,55 (d, 2H, J= 2,0 Hz), 7,2-7,5 (m,
5H), 6,55 (d, 1H, J= 1,5 Hz), y 5,5 ppm (s, 2H).
Etapa
3
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
3 del Ejemplo 1, el
2-[1-bencil-6-(4-(trifluorometoxifenil)-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato
de etilo se preparó a partir de
1-bencil-6-(4-trifluorometoxifenil)-1H-indol
(1,20 g, 3,27 mmol), cloruro de oxalilo (0,85 ml, 10 mmol) en THF
(20 ml), y etanol (5 ml). La purificación por cromatografía rápida
(aparato Biotage) utilizando acetato de etilo al
5-10% en hexano como eluyente dio lugar al compuesto
del título en forma de goma de color amarillo (0,128 g, 84%).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s,
1H), 8,25 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H,
J= 7,7 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 7,7 Hz y 0,77 Hz), 7,45
(d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,25-7,4 (m, 5H), 5,65
(s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,2 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H,
J= 7,2 Hz).
Etapa
4
Una mezcla de
2-[1-bencil-6-(4-trifluorometoxifenil)-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato
de etilo (1,27 g, 2,72 mmol), hidróxido de potasio (0,539 g, 9,61
mmol) en THF (12 ml) y agua (12 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 3,5 horas. La mezcla se vertió en un exceso de agua, se
acidificó con ácido clorhídrico 2 N, y se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con
sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó hasta sequedad. El
residuo se secó en vacío a 92ºC durante 15 horas, para dar lugar al
compuesto del título (0,985 g, 82%) en forma de sólido amarillo. Una
muestra cristalizó en isopropanol y dio lugar a un sólido, p.f.:
202-204ºC (desc.). Espectro de masas (+APCI,
[M+H]^{+}) m/z 440; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,2 (s amplio,
1H), 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,95 (t, 1H,
J= 0,73 Hz), 7,8-7,85 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H,
J= 8,3 Hz y 1,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,8 Hz),
7,25-7,4 (m, 5H), y 5,65 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de
C_{24}H_{16}F_{3}NO_{4}:
| Calculado: | C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19. | |
| Encontrado: | C, 65,59; H, 3,54; N, 3,18. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Etapa
1
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
2 del Ejemplo 5, el
1-bencil-6-bromo-1H-indol
(0,490 g, 1,71 mmol), se acopló al ácido
4-trifluorometilbencenoborónico (0,376 g, 1,98
mmol), utilizando
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,0663 g,
0,057 mmol) y carbonato de sodio (0,733 g, 6,92 mmol) en agua (3,5
ml), etanol (2 ml) y tolueno (10 ml). La purificación por
cromatografía rápida utilizando acetato de etilo al
0-1% en hexano como eluyente dio lugar al compuesto
del título en forma de sólido amarillo (0,426 g, 71%), p.f.:
83-85ºC. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,9 (d, 3H, J= 7,7 Hz), 7,8
(d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,7 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,6 (d,
1H, J= 3,9 Hz), 7,4 (d, 1H, J= 7,7 Hz),
7,2-7,4 (m, 5H), 6,55 (d, 1H, J= 2,3 Hz), y
5,55 ppm (s, 2H).
Etapa
2
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
3 del Ejemplo 1, el
2-[1-bencil-6-4-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato
de etilo se preparó a partir de
1-bencil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol
(0,392 g, 1,12 mmol), cloruro de oxalilo (0,11 ml, 1,2 mmol), y
etanol (1,4 ml). La purificación por cromatografía rápida utilizando
acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente,
seguido por la trituración con hexano, dio lugar al compuesto del
título en forma de sólido amarillo claro (0,314 g, 62%), p.f.:
109-110ºC. Espectro de masas (+APCI,
[M+H]^{+}) m/z 452; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,75 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J=
8,3 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 0,98 Hz), 7,95 (d, 2H, J=
8,1 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J= 8,3
Hz y 1,5 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H), 5,7 (s, 2H), 4,35
(q, 2H, J= 7,2 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,1
Hz).
Análisis elemental de
C_{26}H_{20}F_{3}NO_{3} \cdot 0,25 H_{2}O:
| Calculado: | C, 68,49; H, 4,53; N, 3,07. | |
| Encontrado: | C, 68,24; H, 4,46; N, 3,10. |
Etapa
3
Ácido
{1-bencil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
4 del Ejemplo 5, el ácido
{1-bencil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
se preparó a partir de
2-[1-bencil-6-(4-trifluorometil)-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato
de etilo (0,208 g, 0,461 mmol) utilizando hidróxido de sodio 1 N
(1,4 ml, 1,4 mmol) en etanol (12 ml). El compuesto del título se
obtuvo en forma de sólido amarillo claro (0,155 g, 80%), p.f.:
223-224ºC (desc.). Espectro de masas (+APCI,
[M+H]^{+}) m/z 424; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,95-14,05 (s
amplio, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,3 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 0,49
Hz), 8,05 (d, 1H, J= 0,98 Hz), 7,9 (d, 2H, J= 8,3
Hz), 7,8 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y
1,7 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H), y 5,7 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de
C_{24}H_{16}F_{3}NO_{3} \cdot 0,10 H_{2}O:
| Calculado: | C, 67,80; H, 3,84; N, 3,29. | |
| Encontrado: | C, 67,58; H, 3,63; N, 3,29. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Etapa
1
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
1 del Ejemplo 5, el
6-bromo-1-[4-(ter-butil)bencil]-1H-indol
se preparó a partir de 6-bromoindol (6,00 g, 30,6
mmol), y
1-(bromometil)-4-(ter-butil)-benceno
(11,2 ml, 60 mmol), utilizando hidruro de sodio (2,42 g de
dispersión al 60% en aceite, 60,5 mmol) en DMF seca (60 ml). La
cromatografía rápida en un aparato Biotage utilizando hexano como
eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de jarabe de
color verde (8,23 g, 79%). ^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,75 (s, 1H), 7,5 (t, 2H, J=
6,1 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 6,1 Hz), 7,0-7,2 (m,
3H), 6,5 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 5,2 (s, 2H), y 1,3 ppm (s,
9H).
Etapa
2
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
2 del Ejemplo 5, el
6-bromo-1-[4-(ter-butil)-bencil]-1H-indol
(0,490 g, 1,43 mmol) se acopló al ácido
4-trifluorometilbenceno-borónico
(0,300 g, 1,58 mmol), utilizando
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,0560 g,
0,0484 mmol) y carbonato de sodio (0,615 g, 5,80 mmol) en agua (2,8
ml), etanol (1,4 ml) y tolueno (10 ml). La purificación por
cromatografía rápida, utilizando hexano como eluyente dio lugar a
1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol
en forma de sólido blanco (0,392 g, 67%), p.f.:
134-135ºC. ^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,85 (d, 3H, J= 7,7 Hz), 7,75
(d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,55 (d,
1H, J= 4,1 Hz), 7,25-7,4 (m, 3H), 7,15 (d,
2H, J= 7,7 Hz), 6,5 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 5,45 (s, 2H),
y 1,2 ppm (s,
9H).
9H).
\newpage
Etapa
3
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
3 del Ejemplo 1, el
2-{1-[4-(ter-butil)-bencil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato
de etilo se preparó a partir de
1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol
(0,382 g, 0,932 mmol), cloruro de oxalilo (0,09 ml,1 mmol), y
etanol (2 ml). La purificación por cromatografía rápida, utilizando
acetato de etilo al 2,5-10% en hexano como eluyente,
seguido por el secado a 65ºC durante 50 minutos dio lugar al
compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (0,267 g,
56%), p.f.: 164-165ºC. Espectro de masas (+APCI,
[M+H]^{+}) m/z 508; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J=
8,3 Hz), 8,1 (d, 1H, J= 0,98 Hz), 7,95 (d, 2H, J= 8,1
Hz), 7,8 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y
1,5 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,3
Hz), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,35 (t, 3H,
J= 7,1 Hz), y 1,2 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de
C_{30}H_{28}F_{3}NO_{3}:
| Calculado: | C, 70,99; H, 5,56; N, 2,76. | |
| Encontrado: | C, 70,71; H, 5,50; N, 2,67. |
Etapa
4
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
4 del Ejemplo 5, el ácido
{1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluoro-
metil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético se preparó a partir de 2-{1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo (0,185 g, 0,365 mmol), utilizando hidróxido de sodio 1 N (1,1 ml, 1,1 mmol) y etanol (10 ml). El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido amarillo (0,137 g, 78%), p.f.: 205-206ºC (desc.). Espectro de masas (-ESI, M^{-}) m/z 479; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,1 (s amplio, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,3 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 0,49 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 0,98 Hz), 7,95 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,5 Hz), 7,35-7,4 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, 2H), 5,65 (s, 2H), y 1,2 ppm (s, 9H).
metil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético se preparó a partir de 2-{1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo (0,185 g, 0,365 mmol), utilizando hidróxido de sodio 1 N (1,1 ml, 1,1 mmol) y etanol (10 ml). El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido amarillo (0,137 g, 78%), p.f.: 205-206ºC (desc.). Espectro de masas (-ESI, M^{-}) m/z 479; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,1 (s amplio, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,3 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 0,49 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 0,98 Hz), 7,95 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,5 Hz), 7,35-7,4 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, 2H), 5,65 (s, 2H), y 1,2 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de
C_{28}H_{24}F_{3}NO_{3}:
| Calculado: | C, 70,14; H, 5,04; N, 2,92. | |
| Encontrado: | C, 69,79; H, 5,04; N, 2,92. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Etapa
1
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
2 del Ejemplo 5, el
6-bromo-1-[4-(ter-butil)-bencil]-1H-indol
(0,488 g, 1,43 mmol) se acopló al ácido
4-trifluorometoxi-benceno-borónico
(0,329 g, 1,60 mmol), utilizando
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,0574 g,
0,0496 mmol) y carbonato de sodio (0,617 g, 5,82 mmol) en agua (2,8
ml), etanol (1,4 ml) y tolueno (10 ml). La purificación por
cromatografía rápida, utilizando hexano como eluyente dio lugar a
1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometoxifenil]-1H-indol
en forma de sólido blanco (0,372 g, 61%), p.f.:
100-102ºC. ^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,8 (d, 3H, J= 8,5 Hz), 7,65
(d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 3,5 Hz),
7,3-7,5 (m, 5H), 7,15 (d, 2H, J= 7,5 Hz),
6,5 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 5,45 (s, 2H), y 1,2 ppm (s, 9H).
Etapa
2
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
3 del Ejemplo 1, el
{1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato
de etilo se preparó a partir de
1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
(3,52 g, 8,31 mmol), cloruro de oxalilo (2,9 ml, 33 mmol) y etanol
(10 ml). La purificación por cromatografía rápida, utilizando éter
ter-butil-metílico al 10% en hexano como
eluyente, y la cristalización en acetonitrilo, dieron lugar al
compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (2,69 g,
62%), p.f.: 146-147ºC. Espectro de masas (+ESI,
[M+H]^{+}) m/z 524; ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J=
8,4 Hz), 8,0 (d, 1H, J= 0,61 Hz), 7,85 (d, 2H, J= 8,9
Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,5 Hz), 7,45 (d, 2H,
J= 8,2 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,30 (d, 2H,
J= 8,4 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,1 Hz),
1,35 (t, 3H, J= 7,1 Hz), y 1,2 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de
C_{30}H_{28}F_{3}NO_{4}:
| Calculado: | C, 68,82; H, 5,39; N, 2,68. | |
| Encontrado: | C, 68,56; H, 5,19; N, 2,88. |
Etapa
3
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
4 del Ejemplo 5, el ácido
{1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluoro-
metoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético se preparó a partir de 2-{1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo (2,53 g, 4,83 mmol) utilizando hidróxido de potasio (0,897 g, 16,0 mmol) en THF (25 ml) y agua (25 ml). La cristalización en acetonitrilo y el secado durante 24 horas a 92ºC dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo (1,51 g, 63%), p.f.: 183-186ºC. Espectro de masas (-ESI, [M-H]^{-}) m/z 494; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,1 (s amplio, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,0 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,60 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 5,65 (s, 2H), y 1,2 ppm (m, 9H).
metoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético se preparó a partir de 2-{1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo (2,53 g, 4,83 mmol) utilizando hidróxido de potasio (0,897 g, 16,0 mmol) en THF (25 ml) y agua (25 ml). La cristalización en acetonitrilo y el secado durante 24 horas a 92ºC dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo (1,51 g, 63%), p.f.: 183-186ºC. Espectro de masas (-ESI, [M-H]^{-}) m/z 494; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,1 (s amplio, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,0 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,60 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 5,65 (s, 2H), y 1,2 ppm (m, 9H).
Análisis elemental de
C_{28}H_{24}F_{3}NO_{4}:
| Calculado: | C, 67,87; H, 4,88; N, 2,83. | |
| Encontrado: | C, 67,92; H, 4,72; N, 2,72. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromoindol (5,02 g, 25,6 mmol) y bromuro de
bencilo (6,7 ml, 56 mmol), siguiendo el procedimiento descrito en
la Etapa 1 del Ejemplo 5. La purificación por cromatografía rápida
en un aparato Biotage utilizando hexano como eluyente dio lugar a
1-bencil-5-bromo-1H-indol
en forma de sólido blanco (5,69 g, 78%), p.f.:
93-95ºC. Espectro de masas (+ESI,
[M+H]^{+}) m/z 286; ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,7 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,55
(d, 1H, J= 3,1 Hz), 7,4 (d, 1H, J= 8,7 Hz),
7,15-7,30 (m, 6H), 6,45 (dd, 1H, J= 3,2 Hz y
0,6 Hz), y 5,45 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{15}H_{12}BrN:
| Calculado: | C, 62,96; H, 4,23; N, 4,89. | |
| Encontrado: | C, 63,36; H, 4,31; N, 4,73. |
Etapa
2
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
2 del Ejemplo 5, el
1-bencil-5-bromo-1H-indol
(2,22 g, 7,76 mmol) se acopló al ácido
4-trifluorometilfenil-borónico (1,62
g, 8,54 mmol), utilizando
tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,892 g,
0,772 mmol), y carbonato de potasio (4,29 g, 31,1 mmol) en agua (17
ml), etanol (4 ml), y tolueno (37 ml). La purificación por
cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al
0,5-1,0% en hexano como eluyente dio lugar al
compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (0,317 g,
12%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
7,7-8,0 (m, 5H), 7,4-7,6 (m, 3H),
7,15-7,4 (m, 5H), 6,6 (d, 1H, J= 3,6 Hz), y
5,45 ppm (s, 2H).
Etapa
3
El
2-{1-bencil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato
de etilo se preparó a partir de
1-bencil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol
(0,307 g, 0,874 mmol), cloruro de oxalilo (0,29 ml, 3,3 mmol), y
etanol (3 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del
Ejemplo 1. El compuesto se purificó por cromatografía rápida,
utilizando acetato de etilo al 10-20% en hexano como
eluyente, y se secó durante 20 minutos a 60ºC, para dar lugar a un
sólido de color amarillo claro (0,249 g, 63%), p.f.:
99-100ºC. ^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H),
7,6-7,95 (m, 6H), 7,25-7,4 (m, 5H),
5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,7 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H,
J= 7,7 Hz).
Etapa
4
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
4 del Ejemplo 5, el ácido
{1-bencil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
se preparó a partir de
2-{1-bencil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato
de etilo (0,232 g, 0,515 mmol), hidróxido de potasio (0,113 g, 2,37
mmol) en THF (3 ml) y agua (3 ml). El compuesto se secó durante 2,5
horas a 60ºC, para dar lugar a un sólido de color amarillo claro
(0,181 g, 83%), p.f.: 201-202ºC (desc.). Espectro
de masas (-APCI, [M-H]^{-}) m/z 422;
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
13,8-14,2 (s amplio, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,5 (d, 1H,
J= 1,7 Hz), 7,9 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,8 (d, 2H,
J= 8,5 Hz), 7,7 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,65 (dd, 1H,
J= 8,6 Hz y 1,8 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H), y
5,65 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de
C_{24}H_{16}F_{3}NO_{4}:
| Calculado: | C, 68,08; H, 3,81; N, 3,31. | |
| Encontrado: | C, 67,99; H, 3,63; N, 3,29. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Etapa
1
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
2 del Ejemplo 5, el
6-bromo-1-metil-1H-indol
(1,12 g, 5,33 mmol) se acopló al ácido
4-(ter-butil)fenilborónico (1,07 g, 6,00 mmol),
utilizando tetrakis(trifenilfosfina)-paladio
(0,655 g, 0,567 mmol), y carbonato de potasio (2,94 g, 21,3 mmol) en
agua (10,6 ml), etanol (2,2 ml), y tolueno (23 ml). La purificación
por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando acetato de
etilo al 0-1% en hexano como eluyente, y el secado
posterior a 60ºC, dieron lugar a
6-[4-(ter-butil)fenil]-1-metil-1H-indol
en forma de sólido amarillo (0,790 g, 56%), p.f.:
92-94ºC.
^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,55-7,7 (m, 5H),
7,45 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,3 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 6,6
(d, 1H, J= 3,5 Hz), 3,9 (s, 3H), y 1,3 ppm (s, 9H).
Etapa
2
El
2-{6-[4-(ter-butil)fenil]-1-metil-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato
de etilo se preparó a partir de
6-[4-(ter-butil)fenil]-1-metil-1H-indol
(0,230 g, 0,874 mmol), cloruro de oxalilo (0,16 ml, 1,8 mmol), y
etanol (2 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del
Ejemplo 1. El compuesto se purificó por HPLC utilizando acetato de
etilo al 30% en hexano como fase móvil, y se secó durante 20
minutos a 60ºC, para dar lugar a un sólido de color amarillo claro
(0,141 g, 44%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,9 (s, 1H),
7,7 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,5
(d, 2H, J= 7,5 Hz), 4,35 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 3,95 (s,
3H), y 1,3-1,4 ppm
(m, 12H).
(m, 12H).
Etapa
3
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
4 del Ejemplo 5, el ácido
{6-[4-(ter-butil)fenil]1-metil-1H-indol-3-il}(oxo)acético
se preparó a partir de
2-{6-[4-(ter-butil)fenil]-1-metil-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato
de etilo (0,136 g, 0,374 mmol) e hidróxido de potasio (0,096 g,
1,71 mmol) en THF (10 ml) y agua (10 ml). El compuesto se secó
durante 3 horas a 70ºC, para dar lugar a un sólido amarillo (0,0943
g, 75%), p.f.: 201-202ºC (desc.). Espectro de masas
(-APCI, [M-H]^{-}) m/z 334; ^{1}H
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
13,8-14,1 (s amplio, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H,
J= 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J= 0,98 Hz), 7,7 (dd, 2H,
J= 6,6 Hz y 2,0 Hz), 7,6 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,5 Hz),
7,5 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 4,0 (s, 3H), y 1,3 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{21}H_{21}NO_{3}
\cdot 0,20 H_{2}O:
| Calculado: | C, 74,40; H, 6,36; N, 4,13. | |
| Encontrado: | C, 74,58; H, 6,13; N, 4,04. |
Ejemplo
11
Etapa
1
Una mezcla de
1-bencil-5-bromo-1H-indol
(1,00 g, 3,49 mmol), ácido 4-acetilfenilborónico
(0,692 g, 4,22 mmol), complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio
(II) con diclorometano (1:1) (0,0581 g, 0,0711 mmol), carbonato de
potasio (0,725 g, 5,25 mmol) en dioxano (35 ml) y agua (3,5 ml) se
calentó a 65-70ºC durante 3 horas. La mezcla de
reacción se evaporó hasta sequedad y se repartió entre acetato de
etilo y ácido clorhídrico 2 N. La fase orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó
hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía rápida,
utilizando acetato de etilo al 1-10% en hexano y
cloroformo al 10-15% en hexano) para dar lugar a
1-[4-(1-bencil-1H-indol-5-il)fenil]-1-etanona
en forma de sólido de color beige (0,262 g, 23%), p.f.:
134-135ºC. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,95-8,1 (m, 3H),
7,85 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,5-7,65 (m, 3H),
7,2-7,4 (m, 5H), 6,6 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 5,5
(s, 2H), y 2,6 ppm (s, 3H).
Etapa
2
El
2-[5-(4-acetilfenil)-1-bencil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato
de etilo se preparó a partir de
1-[4-(1-bencil-1H-indol-5-il)fenil]-1-etanona
(0,255 g, 0,784 mmol), cloruro de oxalilo (0,14 ml, 1,6 mmol), y
etanol (2 ml), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3
del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía rápida, utilizando
cloroformo al 30-50% en hexano como eluyente, y el
secado a 55ºC, dio lugar a un sólido de color amarronado (0,243 g,
73%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
8,75 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,05 (d, 2H, J= 9,2 Hz), 7,8 (d,
2H, J= 7,7 Hz), 7,7 (q, 2H, J= 8,5 Hz),
7,25-7,4 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H,
J= 7,2 Hz), 2,6 (s, 3H), y 1,35 ppm (t, 3H, J=
7,3 Hz).
7,3 Hz).
Etapa
3
El ácido
[5-(4-acetilfenil)-1-bencil-1H-indol-3-il](oxo)acético
se preparó a partir de
[5-(4-acetilfenil)-1-bencil-1H-indol-3-il](oxo)acetato
de etilo (0,225 g, 0,529 mmol) e hidróxido de potasio (0,104 g,
1,85 mmol) en THF (7 ml) y agua (7 ml) siguiendo el procedimiento
descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. Tras secar durante 15 horas a
96ºC, el compuesto del título se obtuvo en forma de sólido de color
canela (0,166 g, 79%), p.f.: 213-214ºC (desc.).
Espectro de masas (-APCI, [M-H]^{-})
m/z 396; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 8,75 (s, 1H), 8,5 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 8,05 (d, 2H,
J= 8,3 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,7 (d, 1H,
J= 8,8 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 8,7 Hz y 1,6 Hz),
7,25-7,4 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), y 2,6 ppm (s,
3H).
Análisis elemental de C_{25}H_{19}NO_{4}
\cdot 0,50 H_{2}O:
| Calculado: | C, 73,87; H, 4,96; N, 3,45. | |
| Encontrado: | C, 73,54; H, 4,64; N, 3,32. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Etapa
1
El
1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
se preparó por acoplamiento de
1-bencil-5-bromo-1H-indol
(5, 2 g, 18 mmol) y ácido
4-trifluorometoxifenilborónico (4,7 g, 23 mmol),
utilizando complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II) con diclorometano (1:1) (0,88 g, 1,1 mmol), y carbonato de
potasio (3,8 g, 27 mmol) en dioxano (135 ml) y agua (13,5 ml)
siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11. La
purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando
hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de
sólido amarillo claro (2,8 g, 42%), p.f.: 62-63ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,85 (s,
1H), 7,75 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,5-7,6 (m,
2H), 7,4 (d, 3H, J= 7,7 Hz), 7,2-7,35 (m,
5H), 6,6 (d, 1H, J= 3,9 Hz), y 5,45 ppm (s,
2H).
2H).
\newpage
Etapa
2
El
{1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato
de etilo se preparó a partir de
1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
(2,80 g, 7,62 mmol), cloruro de oxalilo (2,0 ml, 23 mmol), y etanol
(4,5 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del
Ejemplo 1. La purificación por cromatografía rápida, utilizando
acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente,
y secando después a 60ºC, proporcionó el compuesto del título en
forma de goma de color amarillo (3,05 g, 86%). ^{1}H RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,75 (s, 1H), 8,45 (s,
1H), 7,8 (d, 2H, J= 9,2 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 9,2 Hz),
7,6 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 7,45 (d,2H, J= 9,2 Hz),
7,3-7,4 (m, 5H), 5,85 (s, 2H), 4,35 (q, 2H,
J= 7,5 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,5 Hz).
Etapa
3
El ácido
{1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
se preparó a partir de
2-{1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato
de etilo (0,463 g, 0,991 mmol), hidróxido de potasio (0,224 g, 3,99
mmol) en THF (5 ml) y agua (5 ml) siguiendo el procedimiento
descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. El compuesto del título se
obtuvo en forma de sólido amarillo claro (0,314 g, 78%), p.f.:
169-171ºC. Espectro de masas (+APCI,
[M+H]^{+}) m/z 440; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,2 (s amplio,
1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J= 1,5 Hz),
7,75-7,8 (m, 2H), 7,7 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,6
(dd, 1H, J= 8,7 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,8 Hz),
7,25-7,35 (m, 5H), y 5,65 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de
C_{24}H_{16}F_{3}NO_{4}:
| Calculado: | C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19. | |
| Encontrado: | C, 65,59; H, 3,54; N, 3,17. |
Ejemplo
13
Etapa
1
El
1-bencil-4-bromo-1H-indol
se preparó a partir de
4-bromo-1H-indol (1,58 g,
8,06 mmol), hidruro de sodio (0,680 g de dispersión al 60% en
aceite, 17,0 mmol), y bromuro de bencilo (2,0 ml, 17 mmol) en DMF
(15 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del
Ejemplo 5. La purificación por cromatografía rápida (aparato
Biotage) utilizando hexano como eluyente dio lugar a un aceite de
color amarillo claro (1,61 g, 70%). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,65 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 7,5
(d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,15-7,35 (m,6H), 7,05
(t, 1H, J= 7,7 Hz), 6,45 (d, 1H, J= 3,1 Hz), y 5,6 ppm
(s, 2H).
Etapa
2
El
1-bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol
se preparó por acoplamiento de
1-bencil-4-bromo-1H-indol
(0,428 g, 1,50 mmol) y ácido
4-trifluorometilfenilborónico (0,374 g, 1,97 mmol),
utilizando complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio
(II) con diclorometano (1:1) (0,0638 g, 0,0781 mmol), y carbonato
de potasio (0,416 g, 3,01 mmol) en dioxano (15 ml) y agua (1,5 ml)
siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11. La
purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando
hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de
goma de color amarillo (0,259 g, 49%). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,8-7,95 (m, 4H),
7,65 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 7,5 Hz),
7,15-7,35 (m, 7H), 6,65 (d, 1H, J= 3 Hz), y
5,5 ppm (s, 2H).
Etapa
3
El
{1-bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato
de etilo se preparó a partir de
1-bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol
(0,257 g, 0,731 mmol), cloruro de oxalilo (2,2 ml, 26 mmol), y
etanol (6 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del
Ejemplo 1. La purificación por HPLC utilizando etanol al 3% en
hexano como fase móvil dio lugar al compuesto del título en forma
de goma dura de color amarillo (0,064 g, 19%). ^{1}H RMN (200
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 7,7 (d, 3H,
J= 7,7 Hz), 7,15-7,5 (m, 9H), 5,65 (s, 2H),
4,25 (q, 2H, J= 7,0 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,1
Hz).
Etapa
4
El ácido
2-{1-bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacético
se preparó a partir de
{1-bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato
de etilo (0,064 g, 0,142 mmol) e hidróxido de potasio (0,0471 g,
0,839 mmol) en THF (2,5 ml) y agua (2,5 ml) siguiendo el
procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. El compuesto del
título se obtuvo en forma de sólido amarillo claro (0,0497 g, 89%),
p.f.: 183-184ºC. Espectro de masas (+APCI,
[M+H]^{+}) m/z 424; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,5-14,0 (s amplio,
1H), 8,65 (s, 1H), 7,65-7,7 (m, 3H),
7,25-7,45 (m, 8H), 7,2 (dd, 1H, J= 7,3 Hz y
0,73 Hz), y 5,65 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de
C_{24}H_{16}F_{3}NO_{3} \cdot 0,20 H_{2}O:
| Calculado: | C, 67,51; H, 3,87; N, 3,28. | |
| Encontrado: | C, 67,54; H, 3,56; N, 3,17. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Etapa
1
El
1-bencil-5-[4-(ter-butil)fenil]-1H-indol
se preparó por acoplamiento de
1-bencil-5-bromo-1H-indol
(1,44 g, 5,03 mmol), y ácido
4-(ter-butil)fenilborónico (1,08 g, 6,07 mmol),
utilizando complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II) con diclorometano (1:1) (0,204 g, 0,250 mmol), y carbonato de
potasio (1,39 g, 10,1 mmol) en dioxano (50 ml) y agua (5 ml)
siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11. La
purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando
cloroformo al 0-5% en hexano como eluyente dio lugar
al compuesto del título en forma de sólido acuoso (0,741 g, 43%),
p.f.: 136-137ºC. ^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,8 (s, 1H), 7,2-7,6
(m, 12H), 6,55 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 5,45 (s, 2H), y 1,3 ppm
(s, 9H).
Etapa
2
El
{1-bencil-5-[4-(ter-butil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato
de etilo se preparó a partir de
1-bencil-5-[4-(ter-butil)fenil]-1H-indol
(0,732 g, 2,16 mmol), cloruro de oxalilo (0,75 ml, 8,6 mmol), y
etanol (6 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del
Ejemplo 1. La purificación por cromatografía rápida (aparato
Biotage) utilizando acetato de etilo al 5-10% en
hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de
sólido amarillo claro (0,671 g, 71%). ^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 8,4 (s, 1H),
7,45-7,7 (m, 6H), 7,35 (s, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35
(q, 2H, J= 6,7 Hz), y 1,3-1,45 ppm (m,
12H).
Etapa
3
El ácido
{1-bencil-5-[4-(ter-butil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
se preparó a partir de
{1-bencil-5-[4-(ter-butil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato
de etilo (0,669 g, 1,52 mmol), hidróxido de potasio (0,30 g, 5,3
mmol) en THF (15 ml) y agua (15 ml) siguiendo el procedimiento
descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. La purificación por
cristalización en acetonitrilo y el secado a 90ºC proporcionaron el
compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (0,391 g,
63%), p.f.: 210-211ºC (desc.). Espectro de masas
(+APCI, [M+H]^{+}) m/z 412; ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta
13,8-14,2 (s amplio, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H,
J= 1,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 8,5 Hz),
7,55-7,6 (m, 3H), 7,5 (dd, 2H, J= 6,5 Hz y
1,8 Hz), 7,3-7,35 (m, 5H), 5,6 (s, 2H), y 1,3 ppm
(s, 9H).
Análisis elemental de C_{27}H_{25}NO_{3}
\cdot 0,1 H_{2}O:
| Calculado: | C, 78,46; H, 6,15; N, 3,39. | |
| Encontrado: | C, 78,34; H, 5,94; N, 3,35. |
\newpage
Ejemplo
15
Etapa
1
El
1-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol
se preparó por acoplamiento de
1-bencil-5-bromo-1H-indol
(1,46 g, 5,10 mmol), y ácido
3-cloro-4-fluorofenilborónico
(1,08 g, 6,19 mmol), complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II) con diclorometano (1:1) (0,209 g, 0,256 mmol), carbonato de
potasio (1,44 g, 10,4 mmol) en dioxano (51 ml) y agua (5 ml),
siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11. La
purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando
hexano como eluyente, y el secado a 60ºC proporcionaron el compuesto
del título en forma de goma de color marrón claro (0,706 g, 41%).
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
7,8-7,9 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H),
7,4-7,6 (m, 3H), 7,15-7,4 (m, 6H),
6,55 (d, 1H, J= 2,5 Hz), y 5,45 ppm (s,
2H).
2H).
Etapa
2
El
[1-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acetato
de etilo se preparó a partir de
1-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol
(0,705 g, 2,10 mmol), cloruro de oxalilo (0,73 ml, 8,4 mmol), y
etanol (6 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del
Ejemplo 1. La purificación por cromatografía rápida (aparato
Biotage) utilizando acetato de etilo al 5-10% en
hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de
sólido amarillo (0,616 g, 67%), p.f.: 148-149ºC.
Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 436;
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,75
(s, 1H), 8,4 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,85 (dd, 1H, J= 7,1
Hz y 2,4 Hz), 7,6-7,7 (m, 3H), 7,5 (t, 1H,
J= 8,9 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H), 5,65 (s, 2H),
4,35 (q, 2H, J= 7,1 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,1
Hz).
Etapa
3
El ácido
[1-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
se preparó a partir de
[1-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acetato
de etilo (0,540 g, 1,24 mmol) e hidróxido de potasio (0,218 g, 3,89
mmol) en THF (6 ml) y agua (6 ml) siguiendo el procedimiento
descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. La purificación por
cristalización en cloruro de metileno/hexano y el secado a 85ºC
proporcionaron el compuesto del título en forma de sólido blanco
(0,319 g, 63%), p.f.: 145-146ºC (desc.). Espectro
de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 408; ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
13,8-14,3 (s amplio, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,4 (d, 1H,
J= 1,7 Hz), 7,8 (dd, 1H, J= 7,2 Hz y 2,3 Hz),
7,65-7,7 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H, J= 8,5 Hz y
2,0 Hz), 7,5 (t, 1H, J= 8,9 Hz), 7,25-7,35
(m, 5H), y 5,6 ppm (s,
2H).
2H).
Análisis elemental de
C_{23}H_{15}ClFNO_{3} \cdot H_{2}O:
| Calculado: | C, 67,44; H, 3,74; N, 3,42. | |
| Encontrado: | C, 67,24; H, 3,6; N, 3,36. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Etapa
1
El
1-bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-indol
se preparó por acoplamiento de
1-bencil-5-bromo-1H-indol
(1,44 g, 5,03 mmol), y ácido
3,5-bis-(trifluorometil)fenilborónico (1,63
g, 6,32 mmol), utilizando complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio
(II) con diclorometano (1:1) (0,211 g, 0,258 mmol), y carbonato de
potasio (1,38 g, 9,98 mmol) en dioxano (54 ml) y agua (5,4 ml)
siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11.
La mezcla de reacción se calentó hasta 85ºC durante 3 horas. La
purificación por HPLC utilizando cloruro de metileno al 10% en
hexano como fase móvil proporcionó el compuesto del título en forma
de sólido amarillo claro (1,08 g, 51%), p.f.:
90-95ºC. ^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,3 (s, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (s,
1H), 7,6 (s, 3H), 7,15-7,4 (m, 5H), 6,6 (d, 1H,
J= 2,6 Hz), y 5,5 ppm (s, 2H).
\newpage
Etapa
2
El
2-{1-bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato
de etilo se preparó a partir de
1-bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-indol
(1,07 g, 2,56 mmol), cloruro de oxalilo (1,3 ml, 15 mmol), y etanol
(6 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo
1. La purificación por HPLC (columna de fase inversa) utilizando
acetonitrilo al 85% y ácido trifluoroacético al 0,1% en agua como
fase móvil dio lugar al compuesto del título en forma de sólido
amarillo claro (0,746 g, 56%). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,3 (s,
2H), 8,1 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,25-7,4 (m, 5H),
5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,5 Hz),
\hbox{y 1,35 ppm
(t, 3H, J = 7,5 Hz).}
Etapa
3
El ácido
{1-bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
se preparó a partir de
{1-bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato
de etilo (0,737 g, 1,42 mmol), hidróxido de potasio (0,260 g, 4,63
mmol) en THF (9 ml) y agua (9 ml) siguiendo el procedimiento
descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. La purificación por
cristalización en acetonitrilo y el secado a 88ºC proporcionaron el
compuesto del título en forma de sólido blanco (0,326 g, 47%),
p.f.: 206-207ºC. Espectro de masas (+APCI,
[M+H]^{+}) m/z 492; ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,3 (s amplio,
1H), 8,75 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 8,1 (s, 1H), 7,75 (s,
2H), 7,25-7,35 (m, 5H), y 5,6 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de
C_{25}H_{15}F_{6}NO_{3}:
| Calculado: | C, 61,11; H, 3,08; N, 2,85. | |
| Encontrado: | C, 60,91; H, 2,87; N, 2,83. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Etapa
1
El
1-bencil-7-bromo-1H-indol
se preparó a partir de
7-bromo-1H-indol (0,500 g,
2,55 mmol), hidruro de sodio (0,285 g, 7,13 mmol de dispersión al
60% en aceite mineral), bromuro de bencilo (0,67 ml, 5,6 mmol) en
DMF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora tras la
adición de hidruro de sodio, y durante 1 hora tras la adición de
bromuro de bencilo. El compuesto se purificó por cromatografía
rápida (utilizando hexano como eluyente) y se secó a 60ºC durante
30 minutos, para dar lugar a un sólido de color crema (0,508 g,
70%), p.f.: 74-75ºC. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,5-7,65 (m, 2H),
7,15-7,35 (m, 4H), 6,8-7,0 (m, 3H),
6,6 (s, 1H), y 5,8 ppm (s, 2H).
Etapa
2
El
1-bencil-7-bromo-1H-indol
(0,677 g, 2,37 mmol) se acopló al ácido
4-trifluorometoxi-fenilborónico
(0,585 g, 2,84 mmol), utilizando complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio
(II) con diclorometano (1:1) (0,0585 g, 0,0716 mmol), y carbonato
de potasio (0,492 g, 3,56 mmol), en dioxano (18 ml) y agua (1,8
ml), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo
11. La purificación por HPLC utilizando hexano como fase móvil dio
lugar al compuesto del título en forma de sólido de color verde
salvia (0,432 g, 50%). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,65 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,5
(d, 1H, J= 3,8 Hz), 7,15-7,35 (m, 4H),
7,0-7,15 (m, 4H), 6,8 (d, 1H, J= 7,5 Hz),
6,65 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 6,25 (d, 2H, J= 7,5 Hz), y
5,05 ppm (s, 2H).
Etapa
3
El
{1-bencil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato
de etilo se preparó a partir de
1-bencil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
(0,421 g, 1,15 mmol), cloruro de oxalilo (0,60 ml, 6,9 mmol), y
etanol (3 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del
Ejemplo 1. La purificación por cromatografía rápida (aparato
Biotage) utilizando acetato de etilo al 3-7,5% en
hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de
goma de color amarillo (0,328 g, 61%). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J=
7,7 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 7,7 Hz), 7,0-7,3
(m,8H), 6,3 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 5,25 (s, 2H), 4,35 (q, 2H,
J= 7,4 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,3 Hz).
Etapa
4
El ácido
{1-bencil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
se preparó a partir de
{1-bencil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato
de etilo (0,318 g, 0,680 mmol) e hidróxido de potasio (0,123 g,
2,19 mmol) en THF (3 ml) y agua (3 ml) siguiendo el procedimiento
descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. La purificación por
cristalización en isopropanol y el secado durante 12 horas a 80ºC
dio lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco (0,171
g, 57%), p.f.: 177-178ºC. Espectro de masas (-ESI,
[M-H]^{-}) m/z 438; ^{1}H RMN (500
MHz, DMSO-d_{6}): \delta
13,8-14,2 (s amplio, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,35 (dd,
1H, J= 7,9 Hz y 1,1 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 7,6 Hz),
7,2-7,25 (m, 4H), 7,1 (t, 1H, J= 7,3 Hz),
7,0-7,05 (m, 3H), 6,25 (d, 2H, J= 7,3 Hz), y
5,6 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de
C_{24}H_{16}F_{3}NO_{4}:
| Calculado: | C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19. | |
| Encontrado: | C, 65,48; H, 3,44; N, 3,16. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Etapa
1
El
1-bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol
se preparó por acoplamiento de
1-bencil-7-bromo-1H-indol
(0,691 g, 2,41 mmol) y ácido
3-cloro-4-fluorofenilborónico
(0,538 g, 3,09 mmol), utilizando complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]
dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,0628 g, 0,0769 mmol),
y carbonato de potasio (0,502 g, 3,63 mmol) en dioxano (18 ml) y
agua (1,8 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del
Ejemplo 11. La purificación por HPLC utilizando acetato de etilo al
1,5% en hexano como fase móvil proporcionó el compuesto del título
en forma de goma transparente (0,189 g, 23%). ^{1}H RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,65 (d, 1H, J=
7,5 Hz), 7,5 (s, 1H), 7,3 (t, 1H, J= 8,3 Hz),
7,05-7,2 (m, 6H), 6,85 (d, 1H, J= 7,5 Hz),
6,65 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 6,3-6,4 (m, 2H), y
4,95-5,2 ppm (m, 2H).
Etapa
2
El
[1-bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acetato
de etilo se preparó a partir de
1-bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol
(0,182 g, 0,542 mmol), cloruro de oxalilo (0,28 ml, 3,3 mmol), y
etanol (0,75 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3
del Ejemplo 1. La purificación por HPLC utilizando acetato de etilo
al 20% en hexano como fase móvil dio lugar al compuesto del título
en forma de goma dura de color amarillo (0,143 g, 61%). ^{1}H RMN
(300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 8,35
(d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,3-7,4 (m, 2H),
7,0-7,25 (m, 6H), 6,35 (d, 2H, J= 7,5 Hz),
5,35 (d, 1H, J= 15,8 Hz), 5,15 (d, 1H, J= 15,8 Hz),
4,35 (q, 2H, J= 7,5 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J=
7,5 Hz).
7,5 Hz).
Etapa
3
El ácido
[1-bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
se preparó a partir de
2-[1-bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato
de etilo (0,139 g, 0,319 mmol) e hidróxido de potasio (0,076 g,
1,35 mmol) en THF (2,5 ml) y agua (2,5 ml) siguiendo el
procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. Después del
tratamiento y la trituración del residuo con hexano, se obtuvo un
sólido. El secado durante 12 horas a 82ºC dio lugar al compuesto del
título en forma de sólido amarillo (0,0836 g, 64%), p.f.:
153-156ºC. Espectro de masas (-ESI,
[M-H]^{-})
m/z 406; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,2 (s amplio, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,3-7,35 (m, 2H), 7,05-7,2 (m, 5H), 7,0 (s, 1H, J= 7,1 Hz), 6,35 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 5,35 (d, 1H, J= 16,6 Hz), y 5,15 ppm (d, 1H, J= 16,6 Hz).
m/z 406; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,2 (s amplio, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,3-7,35 (m, 2H), 7,05-7,2 (m, 5H), 7,0 (s, 1H, J= 7,1 Hz), 6,35 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 5,35 (d, 1H, J= 16,6 Hz), y 5,15 ppm (d, 1H, J= 16,6 Hz).
Análisis elemental de
C_{23}H_{15}ClFNO_{3}:
| Calculado: | C, 67,74; H, 3,71; N, 3,43. | |
| Encontrado: | C, 67,53; H, 3,9; N, 3,3. |
Ejemplo
19
Etapa
1
El
1-[4-(ter-butil)bencil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
se preparó por acoplamiento de
1-[4-(ter-butil)bencil]-5-bromo-1H-indol
(5,34 g, 15,6 mmol) y ácido
4-trifluorometoxifenil-borónico
(3,86 g, 18,7 mmol), utilizando complejo de
[1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II) con diclorometano (1:1) (0,453 g, 0,555 mmol), y carbonato de
potasio (3,22 g, 23,3 mmol) en dioxano (120 ml) y agua (11,8 ml)
siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11. La
purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando
hexano como fase móvil dio lugar a una goma de color amarillo
oscuro que solidificó tras reposar, para formar un sólido de color
amarillo claro (2,53 g, 38%). ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,95 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J=
7,7 Hz), 7,55-7,6 (m, 2H), 7,45 (d, 3H, J=
7,7 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,15 (d, 2H, J= 7,7
Hz), 6,45 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 5,4 (s, 2H), y 1,2 ppm (s,
9H).
Etapa
2
El
{1-[4-(ter-butil)bencil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato
de etilo se preparó a partir de
1-[4-(ter-butil)bencil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
(2,52 g, 5,95 mmol), cloruro de oxalilo (1,6 ml, 18 mmol), y etanol
(5 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo
1. La purificación por HPLC en fase inversa utilizando acetonitrilo
al 92% y agua al 8% como fase móvil, seguido por el secado durante
12 horas a 82ºC, dio lugar al compuesto del título en forma de
sólido amarillo claro (1,84 g, 59%), p.f.:
141-142ºC. Espectro de masas (+ESI,
[M+H]^{+}) m/z 524; ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H J= 1,5
Hz), 7,75-8,0 (m, 3H), 7,6 (dd, 1H, J= 8,6
Hz y 1,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,35 (d, 2H, J=
8,4 Hz), 7,25 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 5,6 (s, 2H), 4,35 (q, 2H,
J= 7,1 Hz), 1,35 (t, 3H, J= 7,0 Hz), y 1,2 ppm (s,
9H).
Análisis elemental de
C_{30}H_{28}F_{3}NO_{4}:
| Calculado: | C, 68,82; H, 5,39; N, 2,68; | |
| Encontrado: | C, 68,84; H, 5,69; N, 2,57. |
Etapa
3
El ácido
{1-[4-ter-butil)bencil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
se preparó a partir de
{1-[4-(ter-butil)bencil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato
de etilo (1,72 g, 3,29 mmol) e hidróxido de potasio (0,614 g, 10,9
mmol) en THF (20 ml) y agua (20 ml) siguiendo el procedimiento
descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. Después del tratamiento y la
trituración del residuo con hexano, se obtuvo un sólido. La
cristalización en cloruro de metileno/hexano y el secado durante 10
horas a 82ºC dio lugar al compuesto del título en forma de sólido
amarillo (1,12 g, 69%), p.f.: 158-160ºC. Espectro
de masas (-ESI, [M-H]^{-}) m/z 494;
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
13,8-14,1 (s amplio, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H,
J= 1,4 Hz), 7,75 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,7 (d, 1H,
J= 8,7 Hz), 7,6 (dd, 1H, J= 8,6 Hz y 1,7 Hz), 7,45
(d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,25 (d,
2H, J= 8,4 Hz), 5,6 (s, 2H), y 1,2 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de
C_{28}H_{24}F_{3}NO_{4}:
| Calculado: | C, 67,87; H, 4,88; N, 2,83. | |
| Encontrado: | C, 67,69; H, 4,83; N, 2,52. |
Ejemplo
20
Etapa
1
El
1-bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
se preparó por acoplamiento de
1-bencil-4-bromo-1H-indol
(0,787 g, 2,75 mmol) y ácido 4-trifluorometoxifenilborónico (0,683 g, 3,32 mmol), utilizando complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,0679 g, 0,0831 mmol), y carbonato de potasio (0,575 g, 4,16 mmol) en dioxano (21 ml) y agua (2,1 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11. La purificación por HPLC utilizando hexano como fase móvil dio lugar al compuesto del título en forma de goma de color amarillo claro (0,246 g, 24%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,75 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 7H), 6,6 (d, 1H, J= 2,3 Hz), y 5,45 ppm (s, 2H).
(0,787 g, 2,75 mmol) y ácido 4-trifluorometoxifenilborónico (0,683 g, 3,32 mmol), utilizando complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,0679 g, 0,0831 mmol), y carbonato de potasio (0,575 g, 4,16 mmol) en dioxano (21 ml) y agua (2,1 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11. La purificación por HPLC utilizando hexano como fase móvil dio lugar al compuesto del título en forma de goma de color amarillo claro (0,246 g, 24%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,75 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 7H), 6,6 (d, 1H, J= 2,3 Hz), y 5,45 ppm (s, 2H).
Etapa
2
El
{1-bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato
de etilo se preparó a partir de
1-bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
(0,243 g, 0,661 mmol), cloruro de oxalilo (1,03 ml, 13,0 mmol), y
etanol (5 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del
Ejemplo 1. La purificación se llevó a cabo por HPLC en fase inversa,
utilizando agua al 22% en acetonitrilo como fase móvil. La
extracción con acetato de etilo, el lavado con salmuera, y la
evaporación hasta sequedad dio lugar al compuesto del título en
forma de goma de color amarillo (0,169 g, 55%). ^{1}H RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,65 (s, 1H), 7,65 (d,
1H, J= 7,5 Hz), 7,3-7,45 (m, 10H), 7,2 (d,
1H, J= 7,5 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,25 (q, 2H, J= 7,3 Hz),
y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,5 Hz).
Etapa
3
El ácido
{1-bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
se preparó a partir de
{1-bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato
de etilo (0,167 g, 0,357 mmol) e hidróxido de potasio (0,103 g,
1,84 mmol) en THF (5 ml) y agua (5 ml), siguiendo el procedimiento
descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. El secado durante 12 horas a
90ºC dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo
claro (0,131 g, 83%), p.f.: 167-169ºC (desc.).
Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 440;
^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
13,5-14,0 (s amplio, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,65 (d,
1H, J= 8,2 Hz), 7,25-7,4 (m, 10H), 7,15 (d,
2H, J= 7,3 Hz), y 5,6 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de
C_{24}H_{16}F_{3}NO_{4}:
| Calculado: | C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19. | |
| Encontrado: | C, 65,57; 3,50; N, 3,16. |
Ejemplo
21
Etapa
1
Se añadió ácido
3-clorofenilborónico (1,21 g, 7,76 mmol) en cuatro
porciones a la mezcla de
1-bencil-6-bromo-1H-indol
(1,12 g, 3,91 mmol), acetato de paladio (II) (0,0191 g, 0,0850
mmol), y bromuro de tetrabutilamonio (1,26 g, 3,91 mmol) en agua
(22,5 ml) y THF (2,5 ml) mientras se calentaba a 70ºC durante 4
horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente y se añadió lentamente ácido clorhídrico 2 N. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó
con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta
sequedad. El residuo se purificó por cromatografía rápida (aparato
Biotage) utilizando acetato de etilo al 0-100% en
hexano como eluyente. El secado a 60ºC durante 40 minutos dio lugar
a (0,621 g, 50%) de
1-bencil-6-(3-clorofenil)-1H-indol
en forma de goma de color amarillo. Espectro de masas (+ESI,
[M+H]^{+}) m/z 318; ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,85 (s, 1H), 7,75 (t, 1H, J=
1,8 Hz), 7,6-7,65 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, J=
3,1 Hz), 7,45 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,25-7,35
(m, 4H), 7,2-7,25 (m, 3H), 6,5 (d, 1H, J=
3,1 Hz), y 5,5 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{21}H_{16}ClN:
| Calculado: | C, 79,36; H, 5,07; N, 4,41. | |
| Encontrado: | C, 79,32; H, 5,21; N, 4,28. |
Etapa
2
El
[1-bencil-6-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acetato
de etilo se preparó a partir de
1-bencil-6-(3-clorofenil)-1H-indol
(0,591 g, 1,86 mmol), cloruro de oxalilo (0,49 ml, 5,6 mmol), y
etanol (2 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del
Ejemplo 1. La purificación por cromatografía rápida, utilizando
acetato de etilo al 5-100% en hexano como eluyente
dio lugar al compuesto del título en forma de goma dura de color
rojizo (0,520 g, 67%). Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+})
m/z 418; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 8,0 (s, 1H),
7,8 (s, 1H), 7,65-7,0 (m, 2H), 7,5 (t, 1H, J=
7,9 Hz), 7,4 (d, 1H, J= 0,92 Hz), 7,35-7,4
(m, 4H), 7,25-7,3 (m, 1H), 5,7 (s, 2H), 4,35 (q, 2H,
J= 7,1 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,2 Hz).
Etapa
3
El ácido
{1-bencil-6-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
se preparó a partir de
[1-bencil-6-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acetato
de etilo (0,489 g, 1,17 mmol) e hidróxido de potasio (0,214 g, 3,81
mmol) en THF (10 ml) y agua (10 ml), siguiendo el procedimiento
descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. La cristalización en
acetonitrilo y el secado durante 24 horas a 94ºC proporcionaron el
compuesto del título en forma de sólido amarillo (0,275 g, 60%),
p.f.: 186-188ºC. Espectro de masas (-ESI,
[M-H]^{-}) m/z 388; ^{1}H RMN (500
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,2
(s amplio, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,0
(d, 1H, J= 0,76 Hz), 7,75 (t, 1H, J= 1,8 Hz),
7,65-7,7 (m, 2H), 7,5 (t, 1H, J= 7,9 Hz), 7,4
(m, 1H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,25-7,3
(m, 1H), y 5,7 ppm (s, 1H).
Análisis elemental de C_{23}H_{16}ClNO_{3}
\cdot 0,05 H_{2}O:
| Calculado: | C, 70,70; H, 4,15; N, 3,58. | |
| Encontrado: | C, 70,45; H, 3,97; N, 3,71. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Etapa
1
El
1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
se preparó por acoplamiento de
1-bencil-5-bromo-1H-indol
(2,28 g, 7,97 mmol), y ácido
3-(trifluorometoxi)fenilborónico (1,66 g, 8,06 mmol),
utilizando carbonato de potasio (2,75, 19,9 mmol), acetato de
paladio (II) (0,0731 g, 0,326 mmol), y bromuro de tetrabutilamonio
(2,78 g, 8,62 mmol) en agua (45 ml) y THF (5 ml), siguiendo el
procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 21. Después del
tratamiento, el residuo se purificó por HPLC en fase inversa,
utilizando acetonitrilo al 81% y TFA al 0,1% en agua como fase
móvil. La evaporación del acetonitrilo, la extracción de la fase
acuosa con acetato de etilo, y la evaporación hasta sequedad dio
lugar al compuesto del título en forma den sólido de color
anaranjado (1,10 g, 38%), p.f.: 62-65ºC. Espectro de
masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 368,5; ^{1}H RMN (500
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,9 (s, 1H), 7,7 (m, 1H),
7,5-7,6 (m, 4H), 7,45 (dd, 1H, J= 8,6 Hz y
1,8 Hz), 7,2-7,3 (m, 6H), 6,55 (m, 1H), y 5,45 ppm
(s, 1H).
Análisis elemental de
C_{22}H_{16}F_{3}NO:
| Calculado: | C, 71,93; H, 4,39; N, 3,81. | |
| Encontrado: | C, 71,53; H, 4,16; N, 3,79. |
Etapa
2
El
{1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato
de etilo se preparó a partir de
1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
(1,06 g, 2,89 mmol), cloruro de oxalilo (1,04 ml, 13,0 mmol), y
etanol (1,5 ml), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3
del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía rápida, utilizando
acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente
dio lugar al compuesto del título en forma de goma de color marrón
claro (1,14 g, 84%). Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+})
m/z 468; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 8,75 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J= 1,4 Hz), 7,7 (m, 2H),
7,6-7,65 (m, 3H), 7,25-7,4 (m, 6H),
5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,1 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H,
J= 7,2 Hz).
Análisis elemental de
C_{26}H_{20}F_{3}NO_{4}:
| Calculado: | C, 66,81; H, 4,31; N, 3,00. | |
| Encontrado: | C, 66,82; H, 4,28; N, 2,98. |
\newpage
Etapa
3
El ácido
1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
se preparó a partir de
{1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato
de etilo (1,1 g, 2,4 mmol) e hidróxido de potasio (0,44 g, 7,8
mmol) en THF (25 ml) y agua (25 ml), siguiendo el procedimiento
descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. La cristalización en cloruro
de metileno/hexano dio lugar al compuesto del título en forma de
sólido amarillo claro (0,596 g, 54%), p.f.:
141-142ºC. Espectro de masas (+ESI,
[M+H]^{+}) m/z 440; ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,2 (s amplio,
1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,6 (t, 3H, J=
4,4 Hz), 7,25-7,35 (m, 6H), y 5,65 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de
C_{24}H_{16}F_{3}NO_{4}:
| Calculado: | C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19. | |
| Encontrado: | C, 65,41; H, 3,39; N, 3,09. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Etapa
1
El
1-bencil-6-fenil-1H-indol
se preparó por acoplamiento de
1-bencil-6-bromo-1H-indol
(3,48 g, 12,2 mmol), y ácido fenilborónico (1,63 g, 13,4 mmol),
utilizando tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,976 g,
0,846 mmol), y carbonato de sodio (5,2 g, 49 mmol) en agua (25 ml),
etanol (5 ml), y tolueno (55 ml), siguiendo el procedimiento
descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2. La purificación por
cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al
0-2,5% en hexano como eluyente dio lugar al
compuesto del título en forma de sólido de color verde claro (2,02
g, 58%), p.f.: 109-110ºC. Espectro de masas (+ES,
[M+H]^{+}) m/z 284; ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,75 (s, 1H),
7,6-7,65 (m, 3H), 7,55 (d, 1H, J= 3,1 Hz),
7,45 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 7,3-7,35 (m, 4H),
7,2-7,25 (m, 3H), 6,5 (d, 1H, J= 3,0 Hz), y
5,5 ppm
(s, 2H).
(s, 2H).
Análisis elemental de C_{21}H_{17}N:
| Calculado: | C, 89,01; H, 6,05; N, 4,94. | |
| Encontrado: | C, 89,04; H, 5,87; N, 4,79. |
Etapa
2
El
(1-bencil-6-fenil-1H-indol-3-il)(oxo)acetato
de etilo se preparó a partir de
1-bencil-6-fenil-1H-indol
(1,90 g, 6,71 mmol), cloruro de oxalilo (1,8 ml, 20 mmol), y etanol
(4 ml). La purificación por cromatografía rápida, utilizando
acetato de etilo al 5-12,5% en hexano como eluyente,
dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo claro
(1,98 g, 77%), p.f.: 121-123ºC. Espectro de masas
(+ES, [M+H]^{+}) m/z 384; ^{1}H RMN (500
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H,
J= 8,2 Hz), 7,9 (d, 1H, J= 0,46 Hz), 7,7 (d, 2H,
J= 7,9 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 8,2 Hz y 0,76 Hz), 7,45
(t, 2H, J= 7,6 Hz), 7,35-7,4 (m, 5H),
7,25-7,35 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H,
J= 7,1 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,1).
Análisis elemental de
C_{25}H_{17}NO_{3}:
| Calculado: | C, 78,31; H, 5,52; N, 3,65. | |
| Encontrado: | C, 77,93; H, 5,40; N, 3,58. |
Etapa
3
El ácido
(1-bencil-6-fenil-1H-indol-3-il)(oxo)acético
se preparó a partir de
(1-bencil-6-fenil-1H-indol-3-il)(oxo)acetato
de etilo (1,90 g, 4,96 mmol) e hidróxido de potasio (0,856 g, 15,3
mmol) en THF (20 ml) y agua (20 ml), siguiendo el procedimiento
descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. La cristalización en
acetonitrilo y el secado durante 8 horas a 70ºC dio lugar al
compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (1,23 g,
70%), p.f.: 210-212ºC (desc.). Espectro de masas
(+ES, [M+H]^{+}) m/z 356; ^{1}H RMN (500
MHz, DMSO-d_{6}): \delta
13,8-14,2 (s amplio, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H,
J= 8,2 Hz), 7,9 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,6
(d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,45 (t, 2H, J= 7,7 Hz),
7,3-7,35 (m, 5H), 7,25-7,3 (m, 1H),
y 5,65 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de
C_{23}H_{17}NO_{3}:
| Calculado: | C, 77,73; H, 4,82; N, 3,94. | |
| Encontrado: | C, 77,58; H, 4,68; N, 3,90. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
Etapa
1
El
1-bencil-5-fenil-1H-indol
se preparó por acoplamiento de
1-bencil-5-bromo-1H-indol
(2,72 g, 9,50 mmol), y ácido fenilborónico (1,39 g, 11,4 mmol),
utilizando complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio
(II) con diclorometano (1:1) (0,266 g, 0,326 mmol), y carbonato de
potasio (2,06 g, 14,9 mmol) en dioxano (72 ml) y agua (7,2 ml),
siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11. La
purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando
hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de
sólido amarillo claro (0,928 g, 35%), p.f.:
105-106ºC. Espectro de masas (+ES,
[M+H]^{+}) m/z 284; ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,8 (d, 1H, J= 0,92 Hz), 7,65
(dd, 2H, J= 8,2 Hz y 0,84 Hz), 7,5-7,55 (m,
2H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,2-7,3 (m,
6H), 6,55 (dd, 1H, J= 3,1 Hz y 0,61 Hz), y 5,45 ppm (s,
2H).
Etapa
2
El
{1-bencil-5-fenil-1H-indol-3-il}(oxo)acetato
de etilo se preparó a partir de
1-bencil-5-fenil-1H-indol
(0,846 g, 2,99 mmol), cloruro de oxalilo (0,78 ml, 9,0 mmol), y
etanol (2 ml), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3
del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía rápida (aparato
Biotage) utilizando acetato de etilo al 5-7,5% en
hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de
sólido amarillo claro (0,754 g, 66%), p.f.:
116-117ºC. Espectro de masas (+ES,
[M+H]^{+}) m/z 384; ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J=
0,92 Hz), 7,6-7,7 (m, 3H), 7,55-7,6
(m, 1H), 7,45 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 7,3-7,4
(m, 6H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,1 Hz), y 1,35 ppm
(t, 3H, J= 7,1 Hz).
Análisis elemental de
C_{25}H_{21}NO_{3}:
| Calculado: | C, 78,31; H, 5,52; N, 3,65. | |
| Encontrado: | C, 78,15; H, 5,63; N, 3,51. |
Etapa
3
El ácido
[1-bencil-5-fenil-1H-indol-3-il}(oxo)acético
se preparó a partir de {1-bencil-
5-fenil-1H-indol-3-il}(oxo)acetato
de etilo (0,680 g, 1,77 mmol) e hidróxido de potasio (0,322 g, 5,74
mmol) en THF (10 ml) y agua (10 ml), siguiendo el procedimiento
descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. La cristalización en
acetonitrilo, y el secado durante 3,5 horas a 70ºC, dio lugar al
compuesto del título en forma de sólido amarillo (0,392 g, 62%),
p.f.: 193-195ºC (desc.). Espectro de masas (+ES,
[M+H]^{+}) m/z 356; ^{1}H RMN (500 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,7-14,2 (s amplio,
1H), 8,7 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J= 0,61 Hz), 7,65 (m, 3H),
7,55 (dd, 1H, J= 8,7 Hz y 1,1 Hz), 7,45 (t, 2H, J=
7,6 Hz), 7,25-7,35 (m, 6H), y 5,65 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de
C_{23}H_{17}NO_{3}:
| Calculado: | C, 77,73; H, 4,82; N, 3,94. | |
| Encontrado: | C, 77,52; H, 4,81; N, 3,95. |
\newpage
Ejemplo
25
Etapa
1
Se añadió NaH (60%, 2,53 g, 63,1 mmol) en
porciones a una solución agitada de 5-bromoindol
(8,25 g, 42,1 mmol) en DMF (80 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno
durante un período de 10 min. La mezcla se calentó después hasta la
temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 1 hora, se le añadió bromuro de
4-metilbencilo (12,0 g, 63,1 mmol) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se
desactivó con cloruro de amonio acuoso y se diluyó con agua. La fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se
lavó con agua y salmuera, después se secó con sulfato de magnesio
anhidro. Esta mezcla se concentró, para dar lugar a un aceite crudo
(14,1 g, 71%). La cristalización en éter de petróleo dio lugar al
compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f.:
56-57ºC. Espectro de masas (APCI,
[M+H]^{+}) m/z 300 ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,73 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (d,
1H, J= 8,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 10,5 Hz), 7,09 (d, 2H,
J= 8,2 Hz), 7,07 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 6,45 (s, 1H),
5,35 (s, 2H), y 2,22 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de C_{16}H_{14}BrN:
| Calculado: | C, 64,02; H, 4,70; N, 4,67. | |
| Encontrado: | C, 63,66; H, 4,59; N, 4,71. |
Etapa
2
Una mezcla de
5-bromo-1-(4-metilbencil)-1H-indol
(1,0 g, 3,33 mmol), ácido bencenoborónico (0,621 g, 5,0 mmol),
carbonato de potasio (0,691 g, 5,0 mmol), y complejo de
[1'1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio
(II) con cloruro de metileno (1:1) (0,816 g, 1,0 mmol) en
dioxano-agua (10:1, 16,5 ml) se agitó a 70ºC durante
2 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con
acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera,
y después se concentró hasta obtener un aceite. El residuo se
purificó por cromatografía rápida en columna utilizando
hexano/acetato de etilo (96:4) como eluyente, para dar lugar al
compuesto del título en forma de semisólido (0,48 g, 49%). Espectro
de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 298. ^{1}H RMN
(300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,80 (s, 1H), 7,63
(d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,48 (d, 2H, J= 11,1 Hz),
7,38-7,45 (m, 3H), 7,11 (m, 4 H), 6,52 (d, 2H,
J= 2,8 Hz), 5,38 (s, 2H), y 2,22 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de C_{22}H_{19}N:
| Calculado: | C, 88,85; H, 6,44; N, 4,71. | |
| Encontrado: | C, 88,65; H, 6,42; N, 4,61. |
Etapa
3
Se añadió cloruro de oxalilo (0,474 ml, 5,43
mmol) gota a gota a una solución agitada de
1-(4-metilbencil)-5-fenil-1H-indol
(0,46 g, 1,55 mmol) en THF (15 ml) a temperatura ambiente durante
un período de 5 minutos en atmósfera de nitrógeno. Después de
agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas,
la reacción se desactivó cuidadosamente con agua. La mezcla acuosa
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y
salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró,
para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo
(0,41 g, 72%), p.f.: 195-196ºC. Espectro de masas
(ESI, [M+H]^{+}) m/z 370 ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,95 (s amplio, 1H),
8,68 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,63-7,66 (m, 3H), 7,56
(d, 1H, J= 10,4 Hz), 7,47 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 7,35 (t,
1H, J= 7,3 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,15 (d, 2H,
J= 8,0 Hz), 5,56 (s, 2H), y 2,25 ppm
(s, 3H).
(s, 3H).
Análisis elemental de C_{24}H_{19}NO_{3}
\cdot 0,3 H_{2}O:
| Calculado: | C, 76,91; H, 5,27; N, 3,74. | |
| Encontrado: | C, 76,85; H, 5,18; N, 3,61. |
\newpage
Ejemplo
26
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1-(4-metilbencil)-1H-indol
(Etapa 1 del Ejemplo 25) y ácido
4-(trifluorometoxi)fenilborónico siguiendo esencialmente el
mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El
producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (ESI,
[M+H]^{+}) m/z 382. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J=
8,8 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J= 8,1 Hz),
7,41-7,38 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 6,54 (d, 1H,
J= 3 Hz), 5,39 (s, 2H), y 2,23 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de
C_{23}H_{18}F_{3}NO:
| Calculado: | C, 72,43; H, 4,76; N, 3,67. | |
| Encontrado: | C, 72,38; H, 4,70; N, 3,59. |
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-1H-indol
y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en
forma de sólido amarillo, p.f.: 192-193ºC. Espectro
de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 454. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,50 (s amplio, 1H),
8,70 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,67
(d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,58 (dd, 1H, J= 8,7 Hz y 1,8 Hz),
7,45 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 7,9 Hz),
7,15 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 5,57 (s, 2H), y 2,25 ppm (s,
3H).
Análisis elemental de
C_{25}H_{18}F_{3}NO_{4} \cdot 0,2 H_{2}O:
| Calculado: | C, 65,70; H, 4,06; N, 3,06. | |
| Encontrado: | C, 65,74; H, 4,05; N, 2,94. |
Ejemplo
27
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
bromuro de 4-fluorobencilo y
5-bromoindol siguiendo esencialmente el mismo
procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 25. El producto se
obtuvo en forma de sólido blanco; p.f.: 57-58ºC.
Espectro de masas (APCI, [M+H]^{+}) m/z 304. ^{1}H
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,73 (d, 1H,
J= 1,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 3,2 Hz), 7,43 (d, 1H,
J= 8,9 Hz), 7,24-7,19 (m, 3H), 7,12 (t, 2H,
J= 8,9 Hz), 6,47 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 5,40 (s, 2H), y
2,22 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de C_{15}H_{11}BrFN:
| Calculado: | C, 59,23; H, 3,65; N, 4,61. | |
| Encontrado: | C, 59,00; H, 3,55; N, 4,58. |
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1-(4-fluorobencil)-1H-indol
y ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del
Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de
masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 386. ^{1}H RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,84 (s, 1H), 7,76 (d,
2H, J= 8,7 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J= 9,7 Hz),
7,41-7,39 (m, 3H), 7,23 (d, 2H, J= 8,1 Hz),
7,16 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,55 (d, 1H, J= 3,1 Hz), y
5,44 ppm (s, 2H).
Etapa
3
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorobencil)-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-1H-indol
y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en
forma de sólido blanco; p.f.: 158-159ºC. Espectro de
masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 458. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 14,00 (s amplio, 1H),
8,74 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J= 6,7 Hz), 7,70
(d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,59 (dd, 1H, J= 8,7 Hz y 1,7 Hz),
7,45 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 8,7 Hz),
7,39 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,18 (t, 2H, J= 9,1 Hz), y
5,61 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de
C_{24}H_{15}F_{4}NO_{4} \cdot 0,2 H_{2}O:
| Calculado: | C, 62,53; H, 3,37; N, 3,04. | |
| Encontrado: | C, 62,31; H, 3,20; N, 3,12. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1-(4-fluorobencil)-1H-indol
(Etapa 1 del Ejemplo 27) y ácido bencenoborónico siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del
Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de
masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 302. ^{1}H RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,81 (s, 1H), 7,63 (d,
2H, J= 8,3 Hz), 7,56-7,51 (m, 2H),
7,45-7,37 (m, 3H), 7,30-7,22 (m,
3H), 7,20-7,08 (m, 2H), 6,54 (d, 1H, J= 6,0
Hz), y 5,43 ppm (s, 2H).
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(4-fluorobencil)-5-fenil-1H-indol
y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en
forma de sólido de color marrón claro, p.f.:
165-166ºC. Espectro de masas (ESI,
[M+H]^{+}) m/z 374. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,54 (s amplio, 1H), 8,73 (s, 1H),
8,42 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,64 (d, 2H,
J= 7,5 Hz), 7,58 (dd, 1H, J= 8,6 Hz y 1,7 Hz), 7,47
(t, 2H, J= 7,6 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,37 (d,
1H, J= 8,2 Hz), 7,34 (t, 1H, J= 7,4 Hz), y 5,61 ppm
(s, 2H).
Análisis elemental de C_{23}H_{16}FNO_{3}
\cdot 0,4 H_{2}O:
| Calculado: | C, 72,59; H, 4,45; N, 3,68. | |
| Encontrado: | C, 72,58; H, 4,29; N, 3,62. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
1-bromobutano (11 ml, 101 mmol) y
5-bromoindol (20 g, 101 mmol) siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 1 del
Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de
masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 252. ^{1}H RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,71 (d, 1H, J=
1,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 3,1
Hz), 7,22 (dd, 1H, J= 6,7 Hz y J= 2,0 Hz), 6,40 (d,
1H, J= 3,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 1,70 (q, 2H,
J= 7,0 Hz), 1,19 (h, 2H, J= 7,47 Hz), y 0,85 ppm (t,
3H, J=
7,47 Hz).
7,47 Hz).
\newpage
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1-butil-1H-indol
y ácido 4-clorofenilborónico siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del
Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de
masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 284. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,81 (s, 1H), 7,67 (d,
2H, J= 8,56 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,46 (d,
2H, J= 8,55 Hz), 7,42-7,40 (m, 2H), 6,47 (d,
1H, J= 3,0 Hz), 4,18 (t, 2H, J= 7,02 Hz), 1,73 (p, 2H,
J= 7,18 Hz), 1,24 (h, 2H, J= 7,47 Hz), y 0,88 ppm (t,
3H, J= 7,33 Hz).
Análisis elemental de C_{18}H_{18}ClN:
| Calculado: | C, 76,18; H, 6,39; N, 4,94. | |
| Encontrado: | C, 75,71; H, 6,16; N, 4,74. |
Etapa
3
El compuesto del título se preparó a partir de
1-butil-5-(4-clorofenil)-1H-indol
y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en
forma de sólido amarillo, p.f.: 136-137ºC. Espectro
de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 356. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,90 (s amplio, 1H),
8,52 (s, 1H), 8,42 ((d, 1H, J= 1,38 Hz), 7,76 (d, 1H,
J= 8,57 Hz), 7,70 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,62 (d, 1H,
J= 10,39 Hz), 7,53 (d, 2H, J= 8,70 Hz), 4,35 (t, 2H,
J= 7,02 Hz), 1,79 (p, 2H, J= 7,33 Hz), 1,28 (h, 2H,
J= 7,64 Hz), y 0,89 ppm (t, 3H, J= 7,33 Hz).
Análisis elemental de
C_{20}H_{18}ClNO_{3}:
| Calculado: | C, 67,51; H, 5,10; N, 3,94. | |
| Encontrado: | C, 67,62; H, 5,05; N, 3,81. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1-butil-1H-indol
(Etapa 1 del Ejemplo 29) y ácido
3-clorofenilborónico siguiendo esencialmente el
mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El
producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (APCI,
[M+H]^{+}) m/z 284. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,85 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (d,
1H, J= 8,36 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 8,55 Hz),
7,47-7,41 (m, 3H), 7,34 (d, 1H, J= 7,94 Hz),
6,48 (d, 1H, J= 3,05 Hz), 4,19 (t, 2H, J= 7,01 Hz),
1,73 (p, 2H, J= 7,16 Hz), 1,25 (h, 2H, J= 7,46 Hz), y
0,88 ppm (t, 3H, J= 7,31 Hz).
Análisis elemental de C_{18}H_{18}ClN:
| Calculado: | C, 76,18; H, 6,39; N, 4,94. | |
| Encontrado: | C, 76,85; H, 6,23; N, 4,81. |
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir de
1-butil-5-(3-clorofenil)-1H-indol
y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en
forma de sólido amarillo, p.f.: 108-109ºC. Espectro
de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 356. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,90 (s amplio, 1H),
8,54 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J= 1,36 Hz), 7,77 (d, 1H,
J= 8,70 Hz), 7,69 (d, 1H, J= 1,70 Hz), 7,65 (d, 1H,
J= 9,01 Hz), 7,50 (dd, 1H, J= 7,79 y 7,94 Hz), 7,42
(dd, 1H, J= 7,94 y 0,92 Hz), 4,36 (t, 2H, J= 7,04 Hz),
1,79 (p, 2H, J= 7,26 Hz), 1,27 (h, 2H, J= 7,73 Hz), y
0,89 ppm (t, 3H, J= 7,36 Hz).
Análisis elemental de
C_{20}H_{18}ClNO_{3}:
| Calculado: | C, 67,51; H, 5,10; N, 3,94. | |
| Encontrado: | C, 67,58; H, 5,08; N, 3,71. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1-butil-1H-indol
(Etapa 1 del Ejemplo 29) y ácido
3-metoxifenilborónico siguiendo esencialmente el
mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El
producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (APCI,
[M+H]^{+}) m/z 280. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,81 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J=
8,30 Hz), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H,
J= 7,70 y 7,91 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 8,50 Hz), 7,17 (s,
1H), 6,85 (d, 1H, J= 7,10 Hz), 6,46 (d, 1H, J= 3,05
Hz), 4,18 (t, 2H, J= 7,01 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,73 (p, 2H,
J= 7,16 Hz), 1,25 (h, 2H, J= 7,46 Hz), y 0,87 ppm (t,
3H, J= 7,31 Hz).
Análisis elemental de C_{19}H_{21}NO:
| Calculado: | C, 76,18; H, 6,39; N, 4,94. | |
| Encontrado: | C, 76,85; H, 6,23; N, 4,81. |
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir de
1-butil-5-(3-metoxifenil)-1H-indol
y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en
forma de sólido amarillo, p.f.: 108-109ºC. Espectro
de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 352. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,56 (s, 1H), 8,49 (s,
1H), 7,64 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 8,4
Hz), 7,33 (d, 1H, J= 7,03 Hz), 7,19 (d, 1H, J= 6,56
Hz), 7,14 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J= 7,33 Hz), 4,27 (t, 2H,
J= 7,01 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,75 (p, 2H, J= 7,24 Hz),
1,25 (h, 2H, J= 7,51 Hz), y 0,87 ppm (t, 3H, J= 7,33
Hz).
Análisis elemental de C_{21}H_{21}NO_{4}
\cdot 0,2 H_{2}O:
| Calculado: | C, 71,05; H, 6,08; N, 3,95. | |
| Encontrado: | C, 70,93; H, 6,03; N, 3,88. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1-butil-1H-indol
(Etapa 1 del Ejemplo 29) y ácido
4-metoxifenilborónico siguiendo esencialmente el
mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El
producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (ESI,
[M+H]^{+}) m/z 280. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,72 (s, 1H), 7,58 (dd, 2H, J=
8,86 y 1,99 Hz), 7,54-7,49 (m, 2H),
7,37-7,35 (m, 2H), 6,98 (dd, 1H, J= 7,33 y
7,34 Hz), 6,44 (d, 1H, J= 3,05 Hz), 4,17 (t, 2H, J=
7,01 Hz), 3,78 (s, 3H), 1,73 (p, 2H, J= 7,16 Hz), 1,25 (h,
2H, J= 7,46 Hz), y 0,88 ppm (t, 3H, J= 7,31 Hz).
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir de
1-butil-5-(4-metoxifenil)-1H-indol
y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en
forma de sólido amarillo, p.f.: 172-173ºC. Espectro
de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 352. ^{1}H RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,90 (s amplio, 1H),
8,54 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J=
8,55 Hz), 7,61-7,55 (m, 3H), 7,05 (d, 2H, J=
7,03 Hz), 4,34 (t, 2H, J= 7,01 Hz), 3,80 (s, 3H), 1,79 (p,
2H, J= 7,24 Hz), 1,26 (h, 2H, J= 7,51 Hz), y 0,89 ppm
(t, 3H, J= 7,33 Hz).
Análisis elemental de
C_{21}H_{21}NO_{4}:
| Calculado: | C, 71,78; H, 6,02; N, 3,99. | |
| Encontrado: | C, 72,01; H, 5,93; N, 3,98. |
Ejemplo
33
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1-butil-1H-indol
(Etapa 1 del Ejemplo 29) y ácido
4-trifluorometilfenilborónico siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del
Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite, p.f.:
52-53ºC. Espectro de masas (APCI,
[M+H]^{+}) m/z 318. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,91-7,88 (m, 3H),
7,76 (d, 2H, J= 8,24 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 8,55 Hz),
7,49 (d, 1H, J= 8,56 Hz), 7,43 (d, 1H, J= 3,06 Hz),
6,51 (d, 1H, J= 3,05 Hz), 4,20 (t, 2H, J= 7,01 Hz),
1,74 (p, 2H, J= 7,19 Hz), 1,25 (h, 2H, J= 7,48 Hz), y
0,88 ppm (t, 3H, J= 7,32 Hz).
Análisis elemental de
C_{19}H_{18}F_{3}N:
| Calculado: | C, 71,91; H, 5,72; N, 4,41. | |
| Encontrado: | C, 71,53; H, 5,61; N, 4,36. |
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir de
1-butil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol
y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en
forma de sólido amarillo claro; p.f.: 149-149ºC.
Espectro de masas (ESI, [M-H]^{-})
m/z 388. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 13,90 (s amplio, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,90 (d,
2H, J= 8,25 Hz), 7,84-7,80 (m, 3H), 7,70 (dd,
1H, J= 8,85 y 2,33 Hz), 4,37 (t, 2H, J= 7,01 Hz),
1,79 (p, 2H, J= 7,24 Hz), 1,28 (h, 2H, J= 7,51 Hz), y
0,90 ppm (t, 3H, J= 7,33 Hz).
Análisis elemental de
C_{21}H_{18}F_{3}NO_{3}:
| Calculado: | C, 64,78; H, 4,66; N, 3,60. | |
| Encontrado: | C, 65,08; H, 4,76; N, 3,61. |
Ejemplo
34
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
bromuro de 4-(ter-butil)bencilo (180 g, 768 mmol) y
5-bromoindol (152 g, 768 mmol) siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 1 del
Ejemplo 25. El producto (257 g, 97%) se obtuvo en forma de sólido
amarillo, p.f.: 108-109ºC. Espectro de masas (ESI,
[M+H]^{+}) m/z 342. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,73 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (d,
1H, J= 8,71 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 7,96 Hz), 7,19 (d,
1H, J= 8,71 Hz), 7,10 (d, 2H, J= 7,63 Hz), 6,46 (s,
1H), 5,36 (s, 2H), y 1,21 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{19}H_{20}BrN:
| Calculado: | C, 66,67; H, 5,89; N, 4,09. | |
| Encontrado: | C, 66,78; H, 5,86; N, 4,02. |
Etapa
2
La mezcla de
5-bromo-1-(4-ter-butilbencil)-1H-indol
(67,5 g, 197,2 mmol), ácido 3-metilbencenoborónico
(27,6 g, 197,2 mmol), carbonato de potasio (27,2 g, 493 mmol),
acetato de paladio (II) (0,338 g) y bromuro de tetrabutilamonio
(63,5 g, 197,2 mmol) en dioxano al 10% en agua (desgasificada, 1,72
l) se agitó a 70ºC. La reacción se controló por TLC. Se añadió
ácido 3-metilbencenoborónico (45,2 g, 394,4 mmol) en
cuatro porciones cada 10 horas, después de lo cual el
5-bromo-1-(4-ter-butilbencil)-1H-indol
ya no se detectaba por TLC. La reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente y el disolvente se decantó. El aceite oscuro de
aspecto gomoso se lavó con agua y se extrajo con éter de petróleo
(4 x 2 l). Los extractos combinados de éter de petróleo se lavaron
con agua y se filtraron. Esta mezcla se concentró hasta un volumen
de aproximadamente 1,5 l y se dejó cristalizar. El sólido se aisló
por filtración y se secó en vacío a 60ºC durante 10 horas, para dar
lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco (50,8 g,
73%), p.f.: 94-95ºC. Espectro de masas (ESI,
[M+H]^{+}) m/z 354 ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,79 (s, 1H),
7,53-7,51 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (d, 1H,
J= 7,79 Hz), 7,37 (d, 2H, J= 8,55 Hz),
7,32-7,28 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J= 8,40 Hz),
7,09 (d, 1H, J= 8,40 Hz), 6,51 (d, 1H, J= 2,75 Hz),
5,38 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), y 1,21 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{26}H_{27}N:
| Calculado: | C, 88,34; H, 7,70; N, 3,96. | |
| Encontrado: | C, 88,24; H, 7,64; N, 3,92. |
Etapa
3
El compuesto del título se preparó a partir de
1-[4-(ter-butil)bencil]-5-(3-metilfenil)-1H-indol
(44,6 g, 126,2 mmol) y cloruro de oxalilo (22,0 ml, 252,4 mmol)
siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa
3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido amarillo
(51,4 g, 96%), p.f.: 128-129ºC. Espectro de masas
(ESI, [M-H]^{-}) m/z 424. ^{1}H
RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,50 (s
amplio, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J= 8,71
Hz), 7,56 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,45-7,42 (m,
2H), 7,37-7,33 (m, 3H), 7,24 (d, 2H, J= 8,40
Hz), 7,16 (d, 1H, J= 7,49 Hz), 5,57 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), y
1,22 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de
C_{28}H_{27}NO_{3}:
| Calculado: | C, 79,03; H, 6,40; N, 3,29. | |
| Encontrado: | C, 78,77; H, 6,29; N, 3,25. |
Ejemplo
35
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1-[4-(ter-butil)bencil]-1H-indol
(Etapa 1 del Ejemplo 34) y ácido
3-metoxifenilborónico siguiendo esencialmente el
mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El
producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (ESI,
[M+H]^{+}) m/z 370. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,81 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,51 (d,
1H, J= 8,55 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 8,55 Hz),
7,34-7,30 (m, 3H), 7,20 (d, 1H, J= 7,64 Hz),
7,15-7,13 (m, 3H), 6,85 (d, 1H, J= 8,25 Hz),
6,52 (d, 1H, J= 3,05 Hz), 5,39 (s, 2H), 5,81 (s, 3H), y 1,21
ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{26}H_{27}NO:
| Calculado: | C, 84,51; H, 7,37; N, 3,79. | |
| Encontrado: | C, 83,30; H, 7,42; N, 3,74. |
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir de
1-[4-(ter-butil)bencil]-5-(3-metoxifenil)-1H-indol
y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en
forma de sólido amarillo, p.f.: 86-87ºC. Espectro de
masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 442. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,50 (s amplio, 1H),
8,71 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,58
(d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,24
(d, 2H, J= 8,40 Hz), 7,20 (d, 1H, J= 7,64 Hz), 7,14
(s, 1H), 6,93 (d, 1H, J= 8,25 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,82 (s,
3H), y 1,22 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{28}H_{27}NO_{4}
\cdot 0,1 H_{2}O:
| Calculado: | C, 75,86; H, 6,18; N, 3,16. | |
| Encontrado: | C, 75,84; H, 5,91; N, 2,98. |
Ejemplo
36
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1-[4-(ter-butil)bencil]-1H-indol
(Etapa 1 del Ejemplo 34) y ácido
4-(ter-butil)fenilborónico siguiendo esencialmente el
mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El
producto se obtuvo en forma de sólido de color blancuzco, p.f.:
167-168ºC. Espectro de masas (ESI,
[M+H]^{+}) m/z 396. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,77 (d, 1H, J= 1,38 Hz),
7,55 (d, 2H, J= 8,56 Hz), 7,52-7,51 (m, 2H),
7,43 (d, 1H, J= 8,40 Hz), 7,36 (d, 1H, J= 8,55 Hz),
7,31 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 7,14 (d, 2H, J= 8,40 Hz),
6,51 (d, 1H, J= 3,05 Hz), 5,38 (s, 2H), 1,30 (s, 9H), y 1,21
ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{29}H_{33}N \cdot
0,3 H_{2}O:
| Calculado: | C, 86,87; H, 8,46; N, 3,49. | |
| Encontrado: | C, 87,08; H, 8,51; N, 3,46. |
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir de
1-[4-(ter-butil)bencil]-5-[4-(ter-butil)fenil]-1H-indol
y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en
forma de sólido de color marrón claro, p.f.:
111-112ºC. Espectro de masas (ESI,
[M+H]^{+}) m/z 468. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,50 (s amplio, 1H), 8,70 (s, 1H),
8,40 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J= 8,55 Hz),
7,58-7,54 (m, 3H), 7,48 (d, 2H, J= 8,40 Hz),
7,36 (d, 2H, J= 8,25 Hz), 7,25 (d, 2H, J= 8,40 Hz),
5,56 (s, 2H), 1,31 (s, 9H), y 1,22 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{31}H_{33}NO_{3}
\cdot 0,2 H_{2}O:
| Calculado: | C, 79,02; H, 7,14; N, 2,97. | |
| Encontrado: | C, 78,97; H, 7,22; N, 2,90. |
Ejemplo
37
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1-[4-(ter-butil)bencil]-1H-indol
(Etapa 1 del Ejemplo 34) y ácido
3-clorofenilborónico siguiendo esencialmente el
mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El
producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (ESI,
[M+H]^{+}) m/z 374. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,86 (d, 1H, J= 1,53 Hz), 7,68
(dd, 1H, J= 1,84 y 1,83 Hz), 7,61 (d, 1H, J= 7,79
Hz), 7,43 (d, 1H, J= 8,40 Hz), 7,36 (d, 1H, J= 8,55
Hz), 7,55-7,54 (m, 2H), 7,46-7,41
(m, 2H), 7,34 (d, 1H, J= 1,07 Hz), 7,31 (d, 2H, J=
8,40 Hz), 7,13 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 6,53 (d, 1H, J=
3,06 Hz), 5,40 (s, 2H), 1,30 (s, 9H), y 1,21 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{26}H_{27}NO:
| Calculado: | C, 84,51; H, 7,37; N, 3,79. | |
| Encontrado: | C, 85,08; H, 7,35; N, 3,66. |
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir de
1-[4-(ter-butil)bencil]-5-(3-clorofenil)-1H-indol
y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en
forma de sólido de color marrón claro, p.f.:
138-139ºC. Espectro de masas (ESI,
[M+H]^{+}) m/z 446. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,50 (s amplio, 1H), 8,73 (s, 1H),
8,42 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J= 8,71 Hz), 7,67 (dd, 1H,
J= 1,83 Hz y 1,83 Hz), 7,63-7,60 (m, 2H),
7,50 (dd, 1H, J= 7,94 Hz y 7,79 Hz), 7,41 (d, 1H, J=
7,95 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 7,24 (d, 2H, J=
8,40 Hz), 5,56 (s, 2H), y 1,22 ppm (s,9 H).
Análisis elemental de
C_{27}H_{24}ClNO_{3}:
| Calculado: | C, 72,72; H, 5,42; N, 3,14. | |
| Encontrado: | C, 72,43; H, 5,39; N, 3,07. |
Ejemplo
38
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1-[4-(ter-butil)bencil]-1H-indol
(Etapa 1 del Ejemplo 34) y ácido
4-clorofenilborónico siguiendo esencialmente el
mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El
producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (ESI,
[M+H]^{+}) m/z 374. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,82 (d, 1H, J= 1,52 Hz), 7,66
(d, 2H, J= 8,55 Hz), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,46
(d, 2H, J= 8,55 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 8,56 Hz), 7,31
(d, 2H, J= 8,40 Hz), 7,13 (d, 2H, J= 8,24 Hz), 6,53
(d, 1H, J= 3,05 Hz), 5,39 (s, 2H), y 1,21 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{25}H_{24}ClN:
| Calculado: | C, 78,05; H, 6,60; N, 3,64. | |
| Encontrado: | C, 78,02; H, 6,27; N, 3,53. |
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir de
1-[4-(ter-butil)bencil-5-(4-clorofenil)-1H-indol
y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en
forma de sólido de color marrón claro, p.f.:
183-184ºC. Espectro de masas (ESI,
[M+H]^{+}) m/z 446. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,50 (s amplio, 1H), 8,72 (s, 1H),
8,42 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,67 (d, 2H,
J= 8,70 Hz), 7,59 (d, 2H, J= 8,70 Hz), 7,51 (d, 2H,
J= 8,55 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,24 Hz), 7,24 (d, 2H,
J= 8,40 Hz), 5,57 (s, 2H), y 1,22 ppm (s, 9 H).
Análisis elemental de
C_{27}H_{24}ClNO_{3}:
| Calculado: | C, 72,72; H, 5,42; N, 3,14. | |
| Encontrado: | C, 72,40; H, 5,43; N, 3,04. |
Ejemplo
39
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1-[4-(ter-butil)bencil]-1H-indol
(Etapa 1 del Ejemplo 34) y ácido
2-metilfenilborónico siguiendo esencialmente el
mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El
producto se obtuvo en forma de aceite de color marrón. Espectro de
masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 354. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,53 (d, 1H, J=
3,06 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,46 (d, 1H, J=
0,95 Hz), 7,33 (d, 2H, J= 7,96 Hz), 7,26-7,18
(m, 5H), 7,05 (d, 1H, J= 8,40 Hz), 6,48 (d, 1H, J=
3,06 Hz),
\hbox{5,38 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), y 1,22 ppm (s,
9H).}
Análisis elemental de C_{26}H_{27}N:
| Calculado: | C, 88,34; H, 7,70; N, 3,96. | |
| Encontrado: | C, 88,28; H, 7,58; N, 3,75. |
Etapa
2
Ácido
[1-(4-ter-butilbencil)-5-(2-metilfenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
El compuesto del título se preparó a partir de
1-[4-(ter-butil)bencil]-5-(2-metilfenil)-1H-indol
y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en
forma de sólido de color marrón claro, p.f.:
97-98ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+})
m/z 426 ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 13,59 (s amplio, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,68 (d,
1H, J= 8,55 Hz), 7,37 (d,2H, J= 8,25 Hz),
7,30-7,20 (m, 7H), 5,57 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), y
1,23 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de
C_{26}H_{27}NO_{3}:
| Calculado: | C, 79,03; H, 6,40; N, 3,29. | |
| Encontrado: | C, 78,70; H, 6,42; N, 3,28. |
Ejemplo
40
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
1-bromo-2-etilbutano
(14,14 ml, 101 mmol) y 5-bromoindol (20 g, 101
mmol) siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la
Etapa 1 del Ejemplo 25. El producto (17,78 g, 62%) se obtuvo en
forma de aceite incoloro. Espectro de masas (ESI,
[M+H]^{+}) m/z 280. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,71 (d, 1H, J= 1,83 Hz),
7,43-7,39 (m, 2H), 7,21 (dd, 2H, J= 8,72 y
1,99 Hz), 6,41 (d, 1H, J= 2,90 Hz), 4,04 (d, 2H, J=
7,48 Hz), 1,76 (hep, 1H),1,21 (p, 4 H), y 0,82 ppm (t, 6 H).
Análisis elemental de C_{14}H_{18}BrN:
| Calculado: | C, 60,01; H, 6,47; N, 5,00. | |
| Encontrado: | C, 60,20; H, 6,46; N, 4,96. |
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1-(2-etilbutil)-1H-indol
y ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del
Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de
masas (APCI, [M+H]^{+}) m/z 362. ^{1}H RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,82 (s, 1H), 7,77 (d,
2H, J= 8,56 Hz), 7,51 (d, 1H, J= 8,50 Hz),
7,44-7,39 (m, 4H), 6,49 (d, 1H, J= 3,12 Hz),
4,07 (d, 2H, J= 7,32 Hz), 1,80 (hep, 1H), 1,24 (p, 4 H), y
0,85 ppm (t, 6 H).
Análisis elemental de
C_{21}H_{22}F_{3}NO:
| Calculado: | C, 69,79; H, 6,14; N, 3,88. | |
| Encontrado: | C, 69,79; H, 5,85; N, 3,82. |
Etapa
3
El compuesto del título se preparó a partir de
1-(2-etilbutil)-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-1H-indol
y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento
descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en
forma de sólido de color marrón claro, p.f.:
98-99ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+})
m/z 434. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 13,59 (s amplio, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,79 (d,
2H, J= 8,7 Hz), 7,74 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,64 (d, 1H,
J= 7,82 Hz), 7,63 (d, 2H, J= 7,80 Hz), 7,47 (d, 2H,
J= 8,24 Hz), 4,26 (d, 2H, J= 7,49 Hz), 1,86 (hep, 1H),
1,27 (p, 4 H), y 0,86 ppm (t, 6 H).
Análisis elemental de
C_{23}H_{22}F_{3}NO_{4}:
| Calculado: | C, 69,79; H, 6,14; N, 3,88. | |
| Encontrado: | C, 69,79; H, 5,85; N, 3,82. |
Ejemplo
41
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y bromuro de 4-metilbencilo siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 1 del
Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de semisólido que
contenía 0,8 equivalentes molares de DMF. Espectro de masas (ESI,
[M+H]^{+}) m/z 372. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,93 (d, 1H, J= 7,94 Hz), 7,55
(d, 1H, J= 9,01 Hz), 7,40 (dd, 1H, J= 8,85 y 1,98
Hz), 7,32 (s, 1H), 7,04 (d, 2H, J= 7,96 Hz), 6,90 (d, 2H,
J= 7,94 Hz), 5,79 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), 2,20 (s, 3H), y 1,28
ppm (t, 3H).
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1-(4-metilbencil)-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del
Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido de color
blancuzco, p.f.: 77-78ºC. Espectro de masas (ESI,
[M+H]^{+}) m/z 454. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,00 (s, 1H), 7,78 (d, 2H, J=
8,70 Hz), 7,67 (d, 1H, J= 8,85 Hz), 7,61 (dd, 1H, J=
8,70 y 1,68 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,42-7,41 (m, 3H),
7,06 (d, 2H, J= 7,94 Hz), 6,94 (d, 2H, J= 8,09 Hz),
5,83 (s, 2H), 4,29 (q, 2H), 2,21 (s, 3H), y 1,30 ppm (t, 3H).
Análisis elemental de
C_{26}H_{22}F_{3}NO_{3}:
| Calculado: | C, 68,87; H, 4,89; N, 3,09. | |
| Encontrado: | C, 69,00; H, 4,66; N, 3,06. |
Etapa
3
Se añadieron hidruro de aluminio y litio (0,244
g, 6,1 mmol) en porciones a una solución agitada de
1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (2,0 g, 4,4 mmol) en éter etílico (17 ml) a 0ºC, en
atmósfera de nitrógeno, durante un período de 5 minutos. La mezcla
se calentó después hasta la temperatura ambiente. Tras agitar la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas, la
reacción se desactivó cuidadosamente con agua, y después se filtró.
El filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se
lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y
se evaporó, para dar lugar al compuesto del título en forma de
sólido blanco (1,56 g, 86%). Espectro de masas (ESI,
[M+H]^{+}) m/z 412. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,81 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J=
6,71 Hz), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,08 (d, 2H, J=
7,74 Hz), 6,96 (d, 2H, J= 8,09 Hz), 6,50 (s, 1H), 5,44 (s,
2H), 5,35 (t, 1H), 4,60 (d, 2H), y 2,23 ppm (t, 3H).
Análisis elemental de
C_{24}H_{20}F_{3}NO_{2}:
| Calculado: | C, 70,07; H, 4,90; N, 3,40. | |
| Encontrado: | C, 69,80; H, 4,75; N, 3,34. |
Etapa
4
Se añadió cloruro de acetilo (0,222 ml, 3,08
mmol) a una solución agitada de
{1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluoro-
metoxi)fenil]-1H-indol-2-il}metanol (0,507 g, 1,23 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,547 ml, 3,08 mmol) en cloruro de metileno (8 ml) a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno, durante un período de 5 minutos. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche, la reacción se desactivó cuidadosamente con agua. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido (0,557 g, 99,6%), p.f.: 125-126ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 454. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,86 (s, 1H), 8,77 (d, 2H, J= 8,96 Hz), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,09 (d, 2H, J= 7,94 Hz), 6,90 (d, 2H, J= 7,94 Hz), 6,70 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), y 1,85 ppm (s, 3H).
metoxi)fenil]-1H-indol-2-il}metanol (0,507 g, 1,23 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,547 ml, 3,08 mmol) en cloruro de metileno (8 ml) a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno, durante un período de 5 minutos. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche, la reacción se desactivó cuidadosamente con agua. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido (0,557 g, 99,6%), p.f.: 125-126ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 454. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,86 (s, 1H), 8,77 (d, 2H, J= 8,96 Hz), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,09 (d, 2H, J= 7,94 Hz), 6,90 (d, 2H, J= 7,94 Hz), 6,70 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), y 1,85 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de
C_{26}H_{22}F_{3}NO_{3}:
| Calculado: | C, 68,32; H, 4,94; N, 3,07. | |
| Encontrado: | C, 67,96; H, 4,57; N, 2,96. |
Etapa
5
El compuesto del título se preparó a partir de
{1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-1H-indol-2-il}acetato
de metilo y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo
procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se
obtuvo en forma de sólido de color marrón claro, p.f.:
79-80ºC. Espectro de masas (ESI,
[M-H]^{-}) m/z 524. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 14,50 (s amplio, 1H),
8,20 (s, 1H), 7,74 (d, 2H, J= 8,55 Hz), 7,70 (d, 1H,
J= 8,69 Hz), 7,62 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,47 (d, 2H,
J= 8,25 Hz), 7,15 (d, 2H, J= 7,88 Hz), 6,99 (d, 2H,
J= 7,78 Hz), 5,64 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), y
1,83 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de
C_{28}H_{22}F_{3}NO_{6}:
| Calculado: | C, 64,00; H, 2,67; N, 2,67. | |
| Encontrado: | C, 63,77; H, 3,99; N, 2,65. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Una solución del ácido
{2-[(acetiloxi)metil]-1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
(0,50 g, 0,96 mmol) (Etapa 5 del Ejemplo 41) e hidróxido de potasio
acuoso (1,0 N, 2,38 ml, 2,38 mmol) en THF:agua (1:1, 16 ml) se
agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción
se evaporó hasta sequedad. El sólido residual se agitó en
agua:hexano (8:92, 100 ml) y se filtró, para dar lugar al compuesto
del título en forma de sólido blanco (0,4 g), p.f.:
248-249,5ºC. Espectro de masas (ESI,
[M-H]^{-}) m/z 482. ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,51 (s, 1H), 7,73
(d, 2H, J= 8,86 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 8,56 Hz), 7,45
(d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 7,94 Hz), 7,09
(d, 2H, J= 8,09 Hz), 7,05 (d, 2H, J= 8,09 Hz), 5,74
(t, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,80 (d, 2H, J= 6,80 Hz), y 2,23 ppm
(s, 3H).
Análisis elemental de
C_{26}H_{20}F_{3}NO_{5} \cdot 1,0 K \cdot 0,8
H_{2}O:
| Calculado: | C, 58,27; H, 3,87; N, 2,61. | |
| Encontrado: | C, 58,14; H, 3,82; N, 2,59. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Etapa
1
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y bromuro de bencilo siguiendo esencialmente el mismo
procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 25. El producto se
obtuvo en forma de sólido amarillo claro. Espectro de masas (ESI,
[M+H]^{+}) m/z 358. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,94 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J=
9,01 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 8,85 Hz), 7,34 (s, 1H),
7,30-7,21 (m, 3H), 6,99 (d, 2H, J= 7,94 Hz),
5,85 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), y 1,28 ppm (t, 3H).
Análisis elemental de
C_{18}H_{16}BrNO_{2}:
| Calculado: | C, 60,35; H, 4,50; N, 3,91. | |
| Encontrado: | C, 69,19; H, 4,51; N, 3,75. |
Etapa
2
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1-bencil-1H-indol-2-carboxilato
de etilo y ácido 4-(trifluoro-
metoxi)fenilborónico siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 440. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,01 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J= 8,86 Hz), 7,67 (d, 1H, J= 8,85 Hz), 7,62 (dd, 1H, J= 8,70 y 1,68 Hz), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 3H), 7,04 (d, 2H, J= 7,94 Hz), 5,88 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), y 1,29 ppm (t, 3H).
metoxi)fenilborónico siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 440. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,01 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J= 8,86 Hz), 7,67 (d, 1H, J= 8,85 Hz), 7,62 (dd, 1H, J= 8,70 y 1,68 Hz), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 3H), 7,04 (d, 2H, J= 7,94 Hz), 5,88 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), y 1,29 ppm (t, 3H).
Etapa
3
El compuesto del título se preparó a partir de
1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-2-carboxilato
de etilo (Etapa 2 del Ejemplo 25) e hidruro de aluminio y litio
siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa
1 del Ejemplo 21. El producto se obtuvo en forma de sólido blanco,
p.f.: 108-109ºC. Espectro de masas (ESI,
[M+H]^{+}) m/z 398. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,82 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J=
8,86 Hz), 7,42-7,36 (m, 4H), 7,29 (d, 1H, J=
7,03 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 7,63 Hz),
7,23-7,20 (m, 1H), 7,06 (d, 2H, J= 7,03 Hz),
6,52 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,36 (t, 1H), y 4,60 ppm (d, 2H).
Análisis elemental de
C_{23}H_{18}F_{3}NO_{2}:
| Calculado: | C, 69,52; H, 4,57; N, 3,52. | |
| Encontrado: | C, 69,21; H, 4,38; N, 3,40. |
Etapa
4
El compuesto del título se preparó a partir de
{1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-2-il}metanol
siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa
2 del Ejemplo 42. El producto se obtuvo en forma de aceite.
Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 440. ^{1}H
RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,88 (s, 1H),
7,77 (d, 2H, J= 8,87 Hz), 7,48-7,40 (m, 4H),
7,29-7,22 (d, 3H), 7,00 (d, 2H, J= 7,01 Hz),
6,72 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), y 1,80 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de
C_{25}H_{20}F_{3}NO_{3}:
| Calculado: | C, 68,33; H, 4,59; N, 3,19. | |
| Encontrado: | C, 68,18; H, 4,70; N, 3,06. |
Etapa
5
El compuesto del título se preparó a partir de
{1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-2-il}acetato
de metilo y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo
procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se
obtuvo en forma de sólido de color marrón, p.f.:
85-86ºC. Espectro de masas (ESI,
[M-H]^{-}) m/z 510. ^{1}H RMN
(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 14,40 (s amplio,
1H), 8,20 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J= 6,72 Hz), 7,72 (d, 1H,
J= 8,70 Hz), 7,63 (d, 1H, J= 8,70 Hz), 7,48 (d, 2H,
J= 8,24 Hz), 7,34-7,25 (m, 3H), 7,08 (d, 1H,
J= 7,23 Hz), 5,70 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), y 1,78 ppm (s,
3H).
Análisis elemental de
C_{27}H_{20}F_{3}NO_{6}:
| Calculado: | C, 63,41; H, 3,94; N, 2,74. | |
| Encontrado: | C, 63,02; H, 3,97; N, 2,64. |
Ejemplo
44
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
{2-[(acetiloxi)metil]-1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil-1H-indol-3-il}(oxo)acético
(Etapa 5 del Ejemplo 43) e hidróxido de potasio acuoso siguiendo
esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 42. El
producto se obtuvo en forma de sólido blanco, p.f.:
280-282ºC. Espectro de masas (ESI,
[M-H]^{-}) m/z 468. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,51 (s, 1H), 7,72 (d,
2H, J= 8,70 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 8,55 Hz),
7,47-7,43 (m, 3H), 7,31-28 (m, 2H),
7,23 (d, 1H, J= 7,18 Hz), 7,15 (d, 2H, J= 7,18 Hz),
5,75 (t, 1H), 5,62 (s, 2H), y 4,81 ppm (d, 2H, J= 6,72
Hz).
Análisis elemental de
C_{25}H_{18}F_{3}NO_{5} \cdot 1,0 K \cdot 1,0
H_{2}O:
| Calculado: | C, 57,14; H, 3,64; N, 2,67. | |
| Encontrado: | C, 57,05; H, 3,42; N, 2,55. |
Ejemplo
45
Etapa
1
Una suspensión espesa agitada de 4,23 g (40
mmol) de Na_{2}CO_{3}, 1,84 g (9,4 mmol) de
5-bromoindol, 1,88 g (10 mmol) de ácido
3-clorofenilborónico, y 0,29 g (0,25 mmol) de
Pd(PPh_{3})_{4} en 50 ml de
EtOH-agua 1:1 se calentó hasta reflujo durante 2,5
horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se vertió en 400 ml
agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó
con MgSO_{4} y se concentró, para dar lugar a 2,15 g de
5-(3-clorofenil)indol crudo en forma de
sólido de color canela.
Etapa
2
A una suspensión espesa agitada de 0,61 g (12,7
mmol), dispersión de NaH al 50% en aceite mineral, en 36 ml de THF
anhidro se le añadieron 2,15 g de
5-(3-clorofenil)indol crudo (Etapa 1 del
Ejemplo 45). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15
min, y en ese momento se le añadieron 1,2 ml (9,4 mmol) de cloruro
de fenilsulfonilo, gota a gota. La solución se agitó a temperatura
ambiente durante toda la noche, se vertió en agua y se extrajo con
EtOAc. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró. El
producto crudo se cromatografió en SiO_{2} utilizando EtOAc al
10-25% en Hex, para dar lugar a 1,46 g de
1-bencenosulfonil-5-(3-clorofenil)-1H-indol
en forma de sólido de color canela.
Etapa
3
Un recipiente de reacción para reactor de
microondas, de vidrio, cónico, de 5 ml, equipado con una barra
agitadora, sellado con un diafragma y burbujeado con nitrógeno se
cargó con una solución de 0,08 g (0,22 mmol) de
1-(bencenosulfonil-5-(3-clorofenil)-1H-indol
en 1,2 ml de tolueno anhidro. Se añadieron 32 \mul (0,33 mmol) de
ciclopentanol con agitación, seguido por 0,3 ml de solución de
KOt-Bu 1,0 M en THF. El diafragma se retiró y el vial se
selló con una tapa. El recipiente de reacción se calentó hasta
150ºC durante 350 segundos en un reactor de microondas (Personal
Chemistry Inc., Milford, MA) y se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente. Se extrajo una parte alícuota para su análisis por CL,
que indicó que la reacción se había completado. La mezcla de
reacción cruda se recogió en 10 ml de salmuera y se extrajo con
EtOAc. La fase orgánica se filtró a través de una columna de
separación de material acuoso/orgánico, de 8 ml (Alltech
Associates, Inc., Deerfield, IL), y se concentró. El residuo se
purificó por RP-HPLC (ver la Nota 1 a continuación),
para dar lugar a 11,2 mg de
5-(3-clorofenil)-1-ciclopentil-1H-indol
en forma de aceite.
Etapa
4
El producto de la Etapa 3 del Ejemplo 45 se
disolvió en 0,5 ml de THF anhidro y se le añadieron 50 \mul de
(COCl)_{2}.
La solución se mezcló a temperatura ambiente durante toda la noche con agitación orbital. Se extrajo una parte alícuota para su análisis por CL, que indicó que la reacción se había completado. La solución se añadió a 1 ml de NaHCO_{3} acuoso y el vial se tapó y se agitó. Se añadieron 0,1 ml de HCl 2 N y el vial se tapó y se agitó de nuevo. La reacción se concentró hasta sequedad en vacío. El residuo se purificó por RP-HPLC (ver la Nota 1 a continuación), para dar lugar a 6,4 mg del compuesto del título en forma de aceite.
La solución se mezcló a temperatura ambiente durante toda la noche con agitación orbital. Se extrajo una parte alícuota para su análisis por CL, que indicó que la reacción se había completado. La solución se añadió a 1 ml de NaHCO_{3} acuoso y el vial se tapó y se agitó. Se añadieron 0,1 ml de HCl 2 N y el vial se tapó y se agitó de nuevo. La reacción se concentró hasta sequedad en vacío. El residuo se purificó por RP-HPLC (ver la Nota 1 a continuación), para dar lugar a 6,4 mg del compuesto del título en forma de aceite.
Datos de la CL-EM (ver la Nota 2
más adelante):
Ion molecular y tiempo de retención:
366 (M-H); 2,98 min.
Nota
1
Sistema Gilson de HPLC semipreparativa, con
software Unipoint
Columna: Phenomenex C18 Luna 21,6 mm x 60 mm, 5
\muM; Disolvente A: Agua (tampón de TFA al 0,02%); Disolvente B:
Acetonitrilo (tampón de TFA al 0,02%); Gradiente de disolventes:
Tiempo 0: 5% de B; 2,5 min: 5% de B; 7 min: 95% de B; Retención:
95% de B, 5 min.
Caudal: 22,5 ml/min
El pico del producto se recogió atendiendo a la
absorción UV, y se concentró.
\vskip1.000000\baselineskip
Nota
2
Hewlett Packard 1100 MSD con software
ChemStation
Columna: columna YMC ODS-AM 2,0
mm x 50 mm, 5 \mu a 50ºC
Disolvente A: Agua (tampón de ácido fórmico al
0,02%)
Disolvente B: Acetonitrilo (tampón de ácido
fórmico al 0,02%)
Gradiente: Tiempo 0: 5% de B; 0,3 min: 5% de B;
3,0 min: 95% de B; Retención 95% de B, 2 min.
Caudal 1,0 ml/min
Detección: 254 nm DAD; API-ES
Modo positivo de barrido 150-700; Fragmentador: 70
mV.
Siguiendo el procedimiento descrito en las
Etapas 1-4 del Ejemplo 45, y utilizando
5-bromoindol, ácido
3-clorofenil-borónico, ácido
4-metoxifenilborónico, ácido
4-trifluoro-metilfenilborónico, o
ácido 3-trifluorofenilborónico, y ciclopentanol,
ciclohexilmetanol, ciclobutilmetanol,
3-metilciclopentanol o
ciclopentil-propanol, se prepararon los compuestos
de los Ejemplos 46-59:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion
molecular y tiempo de retención): 366 (M-H); 3,02
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion
molecular y tiempo de retención): 380 (M-H); 3,15
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion
molecular y tiempo de retención): 394 (M-H); 3,37
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion
molecular y tiempo de retención): 400 (M-H); 3,06
min.
Ejemplo
50
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion
molecular y tiempo de retención): 400 (M-H); 3,10
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion
molecular y tiempo de retención): 414 (M-H); 3,22
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion
molecular y tiempo de retención): 428 (M-H); 3,36
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion
molecular y tiempo de retención): 442 (M-H); 3,53
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion
molecular y tiempo de retención): 400 (M-H); 3,08
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion
molecular y tiempo de retención): 400 (M-H); 3,08
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion
molecular y tiempo de retención): 414 (M-H); 3,22
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion
molecular y tiempo de retención): 428 (M-H); 3,35
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion
molecular y tiempo de retención): 442 (M-H); 3,51
min.
El compuesto del Ejemplo 58 se sintetizó de
nuevo a mayor escala y se purificó por HPLC preparativa, para dar
lugar a un sólido amarillo: ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta
0,95-1,20 (m, 5H), 1,50-1,71 (M,
5H), 1,78-1,90 (m, 1H), 4,22 (d, J= 6,9 Hz,
2H), 7,43 (d, J= 6 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7,9 Hz,1H),
7,65 (d, J= 8,36, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,79 (d, J= 8,6
Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,50 (s, 1H). Espectro de masas: (ESI,
[M+H]^{+}):m/z 396.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion
molecular y tiempo de retención): 390 (M-H); 2,88
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
A una solución de
1-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol
(0,483 g, 1,75 mmol) en THF seco (10 ml) a -78ºC se le añadió
n-butil-litio (0,84 ml, 2,1 mmol).
La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a -78ºC
durante 30 minutos, después a -50ºC hasta -40ºC durante 30 minutos.
La temperatura de la reacción se enfrió hasta -78ºC y se le añadió
hielo seco triturado (3,5 g, 80 mmol). La mezcla de reacción se
agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después se
concentró y se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con
sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo
se purificó por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo
al 10-50% en hexano como eluyente. El compuesto del
título se obtuvo en forma de sólido amarillo (0,108 g, 19%), p.f.:
237-239ºC (desc.). Espectro de masas (-APCI,
[M-H]^{-}) m/z 318. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta
12,8-13,2 (s amplio, 1H), 8,0 (d, 2H, J= 8,1
Hz), 7,95 (s, 1H), 7,75-7,85 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H,
J= 8,3 y 1,5 Hz), 7,25 (s, 1H), y 4,10 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de
C_{17}H_{12}F_{3}NO_{2}:
| Calculado: | C, 63,95; H, 3,79; N, 4,39. | |
| Encontrado: | C, 63,86; H, 3,55; N, 4,34. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
El ácido
6-(4-ter-butil-fenil)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
se preparó a partir de
6-(4-ter-butil-fenil)-1-metil-1H-indol
(0,541 g, 2,05 mmol), n-butil-litio
(0,98 ml, 2,5 mmol), hielo seco triturado (3 g, 70 mmol) en THF seco
(10 ml) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 60. La
purificación por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo
al 10-50% en hexano y acetato de etilo al 100% como
eluyentes dio lugar al compuesto del título en forma de sólido
amarillo claro (0,0675 g, 10,7%), p.f.: 236-238ºC
(desc.). Espectro de masas (-APCI,
[M-H]^{-}) m/z 306. ^{1}H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,8-13,0
(s amplio, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,65-7,7 (m, 3H),
7,45-7,5 (m, 2H), 7,4 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y
1,6 Hz), 7,2 (d, 1H, J= 0,75 Hz), 4,05 (s, 3H) y 1,35 ppm
(s, 9H).
Análisis elemental de
C_{20}H_{21}NO_{2}:
| Calculado: | C, 78,15; H, 6,89; N, 4,56. | |
| Encontrado: | C, 77,82; H, 6,89; N, 4,42. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
El ácido
1-bencil-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1H-indol-3-carboxílico
se preparó a partir de
1-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol
(17,99 g, 53,6 mmol), n-butil-litio
(26 ml, 65 mmol), hielo seco triturado (20 g, 450 mmol) en THF seco
(180 ml) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 60. La
purificación por HPLC utilizando acetonitrilo al 85% en agua como
fase móvil dio lugar al compuesto del título en forma de sólido de
color rosa claro (6,51 g, 32%), p.f.: 189-194ºC.
Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 380.
^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta
13,5-13,8 (s amplio, 1H), 8,05 (dd, 1H, J=
6,5 Hz y 2,6 Hz), 8,0 (dd, 1H, J= 6,1 Hz y 2,4 Hz), 7,9 (d,
1H, J= 1,5 Hz), 7,5-7,55 (m, 2H), 7,4 (dd,
1H, J= 8,5 Hz y 2,0 Hz), 7,3-7,35 (m, 2H),
7,2-7,25 (m, 3H), 6,55 (dd, 1H, J= 3,2 Hz y
0,75 Hz) y 5,45 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de
C_{22}H_{15}ClFNO_{2}:
| Calculado: | C, 69,57; H, 3,98; N, 3,69. | |
| Encontrado: | C, 69,87; H, 3,83; N, 3,69. |
Ejemplo
63
Etapa
1
A una mezcla de dimetilamina acuosa al 40% (5,95
g, 52,8 mmol), formaldehído acuoso al 37% (4,21 g, 51,9 mmol) y
ácido acético (7 ml) se le añadió
5-bromo-1H-indol
(9,79 g, 49,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 21
horas a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de hidróxido
de sodio 2,5 N/hielo (200 ml), que se extrajo con acetato de etilo,
se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se
evaporó hasta sequedad. Se secó a 60ºC durante 30 minutos, para dar
lugar a
(5-bromo-1H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina
(11,2 g) en forma de sólido de color marrón: p.f.:
160-162ºC. ^{1}H RMN (200 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,1 (s amplio, 1H), 7,75 (s, 1H),
7,15-7,35 (m, 3H), y 3,5 ppm (s, 2H).
Etapa
2
A una suspensión, enfriada con hielo, de
(5-bromo-1H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina
(11,2 g, 44,1 mmol) en benceno (145 ml) se le añadió yodometano
(8,2 ml, 130 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la
noche a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió
en THF (210 ml). Se añadieron cianuro de trimetilsililo (11,7 ml,
87,7 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (140 ml, 140 mmol de una
solución 1,0 M en THF). Tras agitar durante 2,5 horas a temperatura
ambiente se añadió agua (12 ml). La mezcla se concentró
parcialmente. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua.
La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato
de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. La purificación por
cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al
15-35% en hexano como eluyente dio lugar a
(5-bromo-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
(5,30 g, 51%) en forma de sólido de color malva, p.f.:
105-106ºC. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,35 (s, 1H), 7,8 (d, 1H, J=
2,2 Hz), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,2-7,3
(m, 1H), y 4,0 ppm (s, 2H).
Etapa
3
El
(5-bromo-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
(1,94 g, 8,25 mmol) se acopló al ácido
4-trifluoro-metilfenilborónico
(2,04 g, 10,7 mmol), utilizando complejo de
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio
(II) con diclorometano (1:1) (0,331 g, 0,405 mmol) y carbonato de
potasio (2,30 g, 16,6 mmol) en dioxano (83 ml) y agua (8,3 ml),
siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11, La
purificación por HPLC utilizando 40% (MTBE al 6% en cloruro de
metileno) en hexano como fase móvil dio lugar al compuesto del
título en forma de sólido blanco (0,872 g, 35%). ^{1}H RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,3 (s, 1H), 8,0 (s,
1H), 7,9 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 8,8 Hz),
7,55 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), y 4,1 ppm (s, 2H).
Etapa
4
El
[1-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-acetonitrilo
se preparó a partir de
[5-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-acetonitrilo
(0,377 g, 1,26 mmol), hidruro de sodio (0,117 g, 2,93 mmol de una
dispersión al 60% en aceite mineral), yodometano (0,17 ml, 2,8
mmol) y THF (10 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa
2 del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía rápida,
utilizando acetato de etilo al 5-15% en hexano como
eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de semisólido
de color amarillo (0,237 g, 60%),^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,0 (s, 1H), 7,9 (d, 2H, J=
7,7 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,6 (s, 2H), 7,45 (s, 1H)
4,15 (s, 2H) y 3,8 ppm (s, 3H).
Etapa
5
La mezcla de
[1-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-acetonitrilo
(0,230 g, 0,732 mmol), hidróxido de potasio (2,16 g, 38,5 mmol),
metanol (5 ml) y agua (5 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas.
La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
concentró. Se añadió agua, y la mezcla se acidificó con ácido
clorhídrico 2 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó
con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se
evaporó hasta sequedad. La purificación del residuo por HPLC
utilizando metanol al 4% en cloruro de metileno como fase móvil dio
lugar al compuesto del título en forma de sólido de color marrón
claro (0,0598 g, 25%), p.f.: 167-168ºC. Espectro de
masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 334.H RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,1-12,4
(s amplio, 1H), 7,9 (d, 3H, J= 7,8 Hz), 7,8 (d, 2H,
J= 8,1 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 1,2 Hz), 7,3 (s, 1H), 3,8
(s, 3H) y 3,7 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de
C_{18}H_{14}F_{3}NO_{2}:
| Calculado: | C, 64,86; H, 4,23; N, 4,20. | |
| Encontrado: | C, 64,88; H, 4,17; N, 4,03. |
Ejemplo
64
Se añadió hidracina monohidrato (0,56 ml, 11,75
mmol) a una solución agitada de ácido
2-[1-[4-(ter-butil)bencil]-5-(3-metilfenil)-1H-indol-3-il]-2-oxoacético
(1,0 g, 2,35 mmol) en 2-metoxietanol (10 ml).
Después se calentó la mezcla hasta 60ºC. Se añadió a la mezcla
metóxido de sodio (1,34 g, 23,5 mmol) en porciones. La mezcla de
reacción se calentó lentamente hasta 150ºC, y se concentró. La
mezcla se mantuvo en agitación a 150ºC durante 1 hora. La mezcla de
reacción se enfrió y se vertió en agua con hielo (100 ml). La
mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno y se acidificó con
ácido clorhídrico concentrado a 0ºC. Los extractos orgánicos se
lavaron con agua y salmuera. La evaporación del disolvente y la
purificación por cromatografía rápida en columna (metanol al 5% en
cloruro de metileno) dio lugar a un sólido anaranjado (0,452 g),
p.f.: 91-92ºC. Espectro de masas [+ESI, (M+H)+]
m/z 412. ^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6})\delta 12,00 (s amplio, 1H), 7,75 (s,
1H), 7,51 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,45 (s, 1H),
7,42-7,37 (m, 3H), 7,32-7,29 (m,
3H), 7,15 (d,2H, J= 8,25 Hz), 7,19 (d, 1H, J= 7,48
Hz), 5,34 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), y 1,22 ppm (s,
9H).
Análisis elemental de C_{28}H_{27}NO_{3}
\cdot 0,1 H_{2}O
| Calculado: | C, 81,36; H, 7,12; N, 3,39. | |
| Encontrado: | C, 81,15; H, 6,76; N, 3,52. |
Ejemplo
65
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
{1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético,
hidracina monohidrato y metóxido de sodio siguiendo el
procedimiento descrito en el Ejemplo 64. El producto se obtuvo en
forma de sólido de color marrón, p.f.: 62-63ºC.
Espectro de masas (-ESI, [M-H]^{-})
m/z 438. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 7,79 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J= 8,70 Hz), 7,50 (d,
1H, J= 8,56 Hz), 7,42-7,39 (m, 4H), 7,12 (d,
2H, J= 8,55 Hz), 7,11 (d, 2H, J= 8,55 Hz), 5,34 (s,
2H), y 2,23 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de
C_{25}H_{20}F_{3}NO_{3}:
| Calculado: | C, 68,33; H, 4,59; N, 3,19. | |
| Encontrado: | C, 68,00; H, 4,59; N, 3,40. |
Claims (14)
1. Utilización de un compuesto de fórmula
(I):
en la
que:
X es un enlace químico, -CH_{2}- o
-C(O)-;
R_{1} se seleciona de entre alquilo
C_{1}-C_{8},
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6} en el que n es un número entero de
0 a 6, piridinilo, -CH_{2}-piridinilo, fenilo y
bencilo, estando los anillos de los grupos cicloalquilo,
piridinilo, fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por de 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4},
-O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2}, y
-NO_{2};
R_{2} se seleciona de entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-CH_{2}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, CH_{2}OH y
CH_{2}O(CO)CH_{3};
R_{3} se seleciona de entre H, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-CH_{2}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo
C_{3}-C_{6},
-CH_{2}-cicloalquenilo
C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, y -NO_{2};
R_{4} se seleciona de entre cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-CH_{2}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo
C_{3}-C_{6},
-CH_{2}-cicloalquenilo
C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo, benciloxi,
piridinilo, y -CH_{2}-piridinilo, estando los
anillos de estos grupos opcionalmente sustituidos por de 1 a 3
sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, -O-perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2}, -NO_{2}, y
(CO)-alquilo C_{1}-C_{6};
o una forma de sal o éster del mismo
farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
2. Utilización según la reivindicación 1 de un
compuesto de fórmula:
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} son como se ha definido en la reivindicación 1, o una
forma de sal o éster del mismo farmacéuticamente
aceptable.
3. Utilización según la reivindicación 1 de un
compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 ó 2, en el que
R_{1} se seleciona de entre alquilo
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6} en el que n es un número entero de 0
a 6, y bencilo, estando los anillos de los grupos cicloalquilo y
bencilo opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos seleccionados
de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
perfluoroalquilo C_{1}-C_{4},
-O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2} y
-NO_{2}.
4. Utilización según la reivindicación 1 de un
compuesto como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones
1 a 3, en el que R_{1} se seleciona de entre
2-etilbutilo, 3-metilciclopropilo,
4-fluorobencilo, 4-metilbencilo,
4-ter-butilbencilo, butilo, ciclobutilmetilo,
ciclohexilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilpropilo, etilo, metilo y
metilciclopropilo.
5. Utilización según la reivindicación 1 de un
compuesto como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones
1 a 4, en el que R_{3} se seleciona de entre H, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
CH_{2}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, -NH_{2} y -NO_{2}.
6. Utilización según la reivindicación 1 de un
compuesto como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, en el que R_{4} es fenilo.
7. Utilización según la reivindicación 1 de un
compuesto como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6, en el que R_{2} se seleciona de entre CH_{2}OH, hidrógeno
y CH_{2}O(CO)CH_{3}.
8. Utilización según la reivindicación 1 de un
compuesto como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones
1 a 7, en el que R_{2} es hidrógeno.
9. Utilización según la reivindicación 1 de un
compuesto como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones
1 a 8, en el que R_{3} es hidrógeno.
10. Utilización según la reivindicación 1 de un
compuesto de fórmulas:
en las
que:
R_{1} se seleciona de entre alquilo
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6} en el que n es un número entero de 0
a 6, y bencilo, estando los anillos de los grupos cicloalquilo y
bencilo opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos seleccionados
de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
perfluoroalquilo C_{1}-C_{4},
-O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2} y
-NO_{2};
R_{2} se seleciona de entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-CH_{2}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4} y CH_{2}OH y
CH_{2}O(CO)CH_{3};
R_{3} se seleciona de entre H, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
-CH_{2}-cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, y -NO_{2}; y
R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan
independientemente de entre H, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4},
-O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4},
perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2}, -NO_{2} y
-(CO)alquilo C_{1}-C_{6}; o una forma de
sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.
11. Utilización según la reivindicación 1 de un
compuesto como se ha descrito en la reivindicación 10, en el que
R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente de
entre metilo, trifluorometilo, halógeno, trifluorometoxi, metoxi,
acetilo, ter-butilo e hidrógeno.
12. Utilización según la reivindicación 1 de un
compuesto como se ha descrito en la reivindicación 11, en el que
R_{6} o R_{7} son ambos hidrógeno.
13. Utilización según la reivindicación 1 de un
compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1, que se
seleciona de entre el grupo de:
- a)
- Ácido {1-metil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- b)
- Ácido {1-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- c)
- Ácido {1-etil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- d)
- Ácido {1-etil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- e)
- Ácido {1-bencil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- f)
- Ácido {1-bencil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- g)
- Ácido {1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- h)
- Ácido {1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- i)
- Ácido {1-bencil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- j)
- Ácido {6-[4-(ter-butil)fenil]-1-metil-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- k)
- Ácido [5-(4-acetilfenil)-1-bencil-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- l)
- Ácido {1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- m)
- Ácido {1-bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- n)
- Ácido {1-bencil-5-[4-(ter-butil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- o)
- Ácido [1-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- p)
- Ácido {1-bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- q)
- Ácido {1-bencil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- r)
- Ácido [1-bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- s)
- Ácido {1-(4-ter-butilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- t)
- Ácido {1-bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- u)
- Ácido [1-bencil-6-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- v)
- Ácido {1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- w)
- Ácido (1-bencil-6-fenil-1H-indol-3-il)(oxo)acético;
- x)
- Ácido (1-bencil-5-fenil-1H-indol-3-il)(oxo)acético;
- y)
- Ácido [1-(4-metilbencil)-5-fenil-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- z)
- Ácido {1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- za)
- Ácido {1-(4-fluorobencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- zb)
- Ácido [1-(4-fluorobencil)-5-fenil-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- zc)
- Ácido [1-butil-5-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- zd)
- Ácido [1-butil-5-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- aa)
- Ácido [1-butil-5-(3-metoxifenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- bb)
- Ácido [1-butil-5-(4-metoxifenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- cc)
- Ácido {1-butil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- dd)
- Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(3-metoxifenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- ee)
- Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(4-ter-butilfenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- ff)
- Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- gg)
- Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- hh)
- Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(2-metilfenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- ii)
- Ácido {1-(2-etilbutil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- jj)
- Ácido {2-[(acetiloxi)metil]-1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- kk)
- Ácido {2-(hidroximetil)-1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- ll)
- Ácido {2-[(acetiloxi)metil]-1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- mm)
- Ácido {1-bencil-2-(hidroximetil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
- nn)
- Ácido [5-(3-clorofenil)-1-ciclopentil-1H-indol-3-il]-oxo-acético;
- oo)
- Ácido [5-(3-clorofenil)-1-(ciclobutilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- pp)
- Ácido [5-(3-clorofenil)-1-(3-metilciclopropil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- qq)
- Ácido [5-(3-clorofenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- rr)
- Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- ss)
- Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclobutilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)- acético;
- tt)
- Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(3-metilciclopentil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- uu)
- Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- vv)
- Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentilpropil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- ww)
- Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- xx)
- Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclobutilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- yy)
- Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(3-metilciclopentil)-1H-indol-3-il]-(oxo)acético;
- zz)
- Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- aaa)
- Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentilpropil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- bbb)
- Ácido [5-(4-metoxifenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
- ccc)
- Ácido 1-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-carboxílico;
- ddd)
- Ácido 6-(4-ter-butil-fenil)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico;
- eee)
- Ácido 1-bencil-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1H-indol-3-carboxílico;
- fff)
- Ácido [1-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-acético;
- ggg)
- Ácido 2-[1-[4-(ter-butil)bencil]-5-(3-metilfenil)-1H-indol-3-il]-acético;
- hhh)
- Ácido {1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}acético;
o una forma de sal de los mismos
farmacéuticamente
aceptable.
14. Utilización según la reivindicación 1 de un
compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1, que es el
ácido
[1-(4-ter-butilbencil)-5-(3-metilfenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético,
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
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