ES2290318T3 - Derivados sustituidos de acido indolico como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1 (pai-1). - Google Patents

Derivados sustituidos de acido indolico como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1 (pai-1). Download PDF

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David Zenan Li
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Abstract

Utilización de un compuesto de fórmula (I): en la que: X es un enlace químico, -CH2- o -C(O)-; R1 se seleciona de entre alquilo C1-C8, -(CH2)n-cicloalquilo C3-C6 en el que n es un número entero de 0 a 6, piridinilo, -CH2-piridinilo, fenilo y bencilo, estando los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C1-C4, -O-perfluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -OH, -NH2, y -NO2; R2 se seleciona de entre H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo C1-C4, CH2OH y CH2O(CO)CH3; R3 se seleciona de entre H, halógeno, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, -CH2-cicloalquenilo C3-C6, -NH2, y -NO2; R4 se seleciona de entre cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, -CH2-cicloalquenilo C3-C6, fenilo, bencilo, benciloxi, piridinilo, y -CH2-piridinilo, estando los anillos de estos grupos opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C4, perfluoroalquilo C1-C4, -O-perfluoroalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -OH, -NH2, -NO2, y (CO)-alquilo C1-C6; o una forma de sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Description

Derivados sustituidos de ácido indólico como inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1).
La presente invención se refiere a la utilización de derivados sustituidos de indol que son inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes de la invención
El inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) es uno de los principales componentes reguladores del sistema plasminógeno-plasmina. El PAI-1 es el principal inhibidor fisiológico del activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA) y del activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA). Los niveles plasmáticos elevados de PAI-1 se han asociado a acontecimientos trombóticos, como indican los experimentos con animales (Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993)) y los estudios clínicos (Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)). La neutralización de la actividad PAI-1 por anticuerpos dio lugar a un aumento de la trombólisis y reperfusión endógenas (Biemond, Circulation, 91,1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992)). Los niveles elevados de PAI-1 también se han relacionado con trastornos ginecológicos tales como el síndrome de ovario poliquístico (Nordt, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)) y la osteopenia provocada por la insuficiencia de estrógenos (Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)). Por consiguiente, los agentes que inhiben el PAI-1 serían de utilidad en el tratamiento de afecciones originadas por trastornos fibrinolíticos tales como trombosis venosa profunda, cardiopatía coronaria, fibrosis pulmonar, síndrome de ovario poliquístico,
etc.
Los documentos WO 99/43654 y WO 99/43651 (American Home Products Co.) describen derivados de indol de fórmula I como inhibidores de enzimas fosfolipasas, que son útiles para la prevención de trastornos inflamatorios.
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La patente US nº 4.851.406 (Boehringer Mannheim GmbH) reivindica compuestos cardiotónicos de fórmula I
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en la que:
A es un anillo de heterociclo de cinco miembros o de seis miembros;
X es un enlace, un radical alquileno o vinileno;
R_{1} es un hidrógeno, radical alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxilo, ciano, alquil-carbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o arilo;
R_{2} es un hidrógeno, radical alquilo, trihalogenometilo, hidroxilo, cicloalquilo, ciano, carboxilo, etc. cicloalquenilo, carboxilo, ciano, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo o arilo;
R_{3} es un átomo de hidrógeno.
El documento WO 96/32379 (Fujisawa Pharmaceutical Co.) describe compuestos inhibidores de PDE de fórmula I, en la que:
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R_{1} es un H, halo, nitro, carboxi, carboxi protegido, alquenilo inferior, o acilo; R_{2} es un H, halo, carboxi, alquenilo inferior, o acilo; R_{3} es un alquenilo inferior, o alquenilo inferior, ambos opcionalmente sustituidos; y R_{4} es carboxi, carboxi protegido, o acilo.
El documento WO 9928297 (DE19753522) (Boehringer IngelheimPharma KG) describe indoles sustituidos de fórmula I que tienen un efecto inhibidor de la trombina y un efecto antagonista del receptor del fibrinógeno:
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en la que Ra es halógeno, carboxi, R_{3} R_{4}N-CO-, R_{3} R_{4}SO_{2}-, o R_{4}R_{5}N-; Rb y Rd son alquilo o R_{2}-A en el que R_{2} es un fenilo opcionalmente sustituido y A es un alquileno o un alquileno sustituido; y Rc es un hidrógeno, o alquilo.
El documento EP 0 655 439 (Eli Lilly and Company) describe compuestos bicíclicos de anillos 5,6 fusionados, incluidos indoles, benzofuranos y benzotiofenos, que corresponden a la fórmula general I, como inhibidores de la agregación plaquetaria.
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El documento EP 1 092 716 (Adir et Compagnie) describe derivados de benzotiofenos, benzofuranos e indoles de fórmula
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como inhibidores del PAI-1.
El documento EP 0 819 686 (Eli Lilly and Company) describe compuestos de benzotiofeno de fórmula
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y su utilización como inhibidores del PAI-1.
Descripción de la invención
La presente invención comprende la utilización de compuestos de fórmula I:
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en la que:
X es un enlace químico, -CH_{2}- o -C(O)-;
R_{1} se selecciona de entre alquilo C_{1}-C_{8}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -(CH_{2})n-cicloalquilo C_{3}-C_{6} en el que n es un número entero de 0 a 6, piridinilo, -CH_{2}-piridinilo, fenilo y bencilo, estando los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2}, y -NO_{2};
R_{2} se seleciona de entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, CH_{2}OH y CH_{2}O(CO)CH_{3};
R_{3} se seleciona de entre H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, y -NO_{2};
R_{4} se seleciona de entre cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo, benciloxi, piridinilo y -CH_{2}-piridinilo, estando los anillos de dichos grupos opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2}, y -NO_{2}, y (CO)-alquilo C_{1}-C_{6};
o una forma de sal o éster del mismo, farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Un subgrupo de los compuestos de la presente invención está constituido por los de las fórmulas:
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en los que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se ha definido anteriormente, o una forma de sal o éster de los mismos, farmacéuticamente aceptable.
En una forma de realización preferida de la invención, R_{1} se seleciona de entre alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -(CH_{2})n-cicloalquilo C_{3}-C_{6} en el que n es un número entero de 0 a 6, y bencilo, estando los anillos de los grupos cicloalquilo y bencilo opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2}, y -NO_{2}. Más preferentemente, R_{1} se seleciona de entre 2-etilbutilo, 3-metilciclopropilo, 4-fluorobencilo, 4-metilbencilo, 4-ter-butilbencilo, butilo, ciclobutilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilpropilo, etilo, metilo y metilciclopropilo.
En otra forma de realización preferida de la invención, R_{3} se seleciona de entre H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, y -NO_{2}.
En otra forma de realización preferida de la invención, R_{4} es fenilo.
En otra forma de realización preferida de la invención, R_{2} se seleciona de entre CH_{2}OH, hidrógeno y CH_{2}O(CO)CH_{3}. Preferentemente, R_{2} es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de la invención R_{3} es hidrógeno.
Otro subgrupo de los compuestos de la presente invención está constituido por los que presentan las fórmulas:
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en las que:
R_{1} se seleciona de entre alquilo C_{1}-C_{8}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -(CH_{2})n-cicloalquilo C_{3}-C_{6} en el que n es un número entero de 0 a 6, y bencilo, estando los anillos de los grupos cicloalquilo y bencilo opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2}, y -NO_{2};
R_{2} se seleciona de entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, CH_{2}OH y CH_{2}O(CO)CH_{3};
R_{3} se seleciona de entre H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, y -NO_{2};
R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente de entre H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2}, -NO_{2} y -(CO)alquilo C_{1}-C_{6};
o una forma de sal o éster de los mismos, farmacéuticamente aceptable.
En una forma de realización preferida de la invención, R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente de entre metilo, trifluorometilo, halógeno, trifluorometoxi, metoxi, acetilo, ter-butilo e hidrógeno. Preferentemente, R_{6} o R_{7} o son ambos hidrógeno.
Cuando un sustituyente es perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, es preferentemente trifluorometilo.
Cuando un sustituyente es -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, es preferentemente trifluorometoxi.
Las formas de sales preferidas de los compuestos de la presente memoria incluyen, sin limitarse a las mismas, sales de sodio y sales de potasio. Otras formas útiles de sales de dichos compuestos incluyen las formadas con bases inorgánicas y orgánicas, aceptables desde el punto de vista farmacéutico, conocidas en la técnica. Las formas de sales preparadas utilizando bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de los metales alcalinos o alcalinotérreos aceptables desde el punto de vista terapéutico, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares. Las bases orgánicas aceptables incluyen aminas, tales como bencilamina, mono-, di- y trialquilaminas, preferentemente las que presentan grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, mono-, di- y trietanolamina. También son útiles alquileno-diaminas que contienen hasta 6 átomos de carbono, tales como hexametilendiamina; bases cíclicas saturadas o insaturadas que contienen hasta 6 átomos de carbono, incluidas pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, y sus derivados N-alquilo y N-hidroxialquilo, tales como N-metil-morfolina y N-(2-hidroxietil)-piperidina, o piridina. También pueden formarse sales cuaternarias, tales como formas de tetralquilo, tales como formas de tetrametilo, formas de alquil-alcanol, tales como formas de metil-trietanol o trimetil-monoetanol, y formas de sales de amonio cíclicas, tales como formas de sales de N-metilpiridinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio, N,N-di-metil-morfolinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio o N,N-dimetilpiperidinio. Dichas formas de sales pueden prepararse utilizando el compuesto o compuestos ácidos de Fórmula I y procedimientos conocidos en la técnica.
Las formas de ésteres de los compuestos de la presente invención incluyen ésteres de alquilo de cadena lineal que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, o grupos alquilo de cadena ramificada que contienen 3 ó 6 átomos de carbono, incluidos ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metilpropilo y 1,1-dimetiletilo. Otros ésteres útiles en la presente invención incluyen los de fórmula -COO R_{5}, en los que R_{5} se seleciona de entre las fórmulas:
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en las que R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14}, se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, arilalquilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo o alquilheteroarilo en el que el anillo heteroarilo está unido por una cadena de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Entre las formas de ésteres preferidas de los compuestos de la presente memoria se incluyen, sin limitarse a los mismos, ésteres de alquilo C_{1}-C_{6}, ésteres de alquilo ramificado C_{3}-C_{6}, ésteres bencílicos, etc.
Alquilo, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático e incluye cadenas lineales y ramificadas, por ejemplo de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo e isohexilo. Halógeno, haluro o halo se refiere a yodo, bromo, cloro y flúor.
Tal como se utiliza en la presente memoria, "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo, y similares. Tal como se utiliza en la presente memoria, "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico o bicíclico de 1 a 9 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, incluidos en por lo menos un anillo (si hay más de un anillo). Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo, como en el caso de grupos piridilo, pirrolilo o furilo, o múltiples anillos condensados, como en el caso de grupos indolilo, indolizinilo, benzofuranilo o benzotienilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, pirrolilo y furilo.
A no ser que queden limitados por la definición de los grupos arilo o heteroarilo de la presente memoria, dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo formado por aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalometilo. Los sustituyentes en los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, tioalcoxi y alcoxi mencionados anteriormente incluyen grupos halógeno, CN, OH y amino. Los sustituyentes preferidos de los grupos arilo de la presente memoria incluyen alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi.
Los compuestos de la presente invención pueden contener un átomo de carbono o grupo sulfóxido asimétrico, y algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden dar lugar, por tanto, a isómeros ópticos y diastereómeros. Aunque se muestra sin atender a la estereoquímica en la Fórmula I, la presente invención incluye dichos isómeros ópticos y diastereómeros; así como los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos o resueltos; así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales de los mismos, aceptables desde el punto de vista farmacéutico.
Se reconoce asimismo que pueden existir tautómeros de los compuestos reivindicados. Las reivindicaciones de la presente solicitud, bien sea del compuesto del títulos o de los intermediarios, tienen por objeto comprender tanto los tautómeros como las mezclas de ambos.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores del inhibidor de serina-proteasa PAI-1, y son, por consiguiente, útiles para el tratamiento, la inhibición, la prevención o la profilaxis en un mamífero, preferentemente en un ser humano, de los procesos en los que están implicadas la producción y/o la acción del PAI-1. De este modo, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus no insulinodependiente y la enfermedad cardiovascular causada por dicho trastorno, y para la prevención de acontecimientos trombóticos asociados a la arteriopatía coronaria y a la enfermedad cerebrovascular. Dichos compuestos también son útiles para la inhibición de los procesos patológicos que cursan con estados trombóticos y protrombóticos que incluyen, sin limitarse a los mismos, formación de placas ateroscleróticas, trombosis venosa y arterial, isquemia miocárdica, fibrilación auricular, trombosis venosa profunda, síndromes de coagulación, fibrosis pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas de la cirugía (tales como artroplastia), y oclusión arterial periférica. Dichos compuestos son también útiles para el tratamiento del ictus asociado, o debido, a la fibrilación auricular.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades asociadas a la acumulación de la matriz extracelular, incluidas, sin limitarse a las mismas, fibrosis renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de ovario poliquístico, reestenosis, enfermedad renovascular y rechazo de trasplantes de órganos.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de neoplasias malignas y enfermedades asociadas a la neoangiogénesis (tales como la retinopatía diabética).
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse al mismo tiempo, o después, de procesos y procedimientos en los que está implicado el mantenimiento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, incluidas la cirugía vascular, injertos vasculares y permeabilidad de endoprótesis vasculares, implantes o trasplantes de órganos, tejidos y células.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, choque septicémico y lesiones vasculares asociadas a infecciones.
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la sangre y de productos sanguíneos utilizados en diálisis, conservación de sangre en fase líquida, especialmente agregación plaquetaria ex vivo. Los compuestos de la presente memoria también pueden añadirse al plasma humano durante los análisis de sangre en hospitales para determinar la capacidad fibrinolítica de la misma.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse junto con agentes protrombolíticos, fibrinolíticos y anticoagulantes.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para el tratamiento del cáncer, incluidos, sin limitarse a los mismos, cáncer de mama y de ovario, y como agentes para la formación de imágenes en la identificación de cánceres metastásicos.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Este método también puede caracterizarse como la inhibición del activador del plasminógeno por PAI-1 en un mamífero, particularmente un ser humano, que sufre o está afectado por la enfermedad de Alzheimer. Este método también puede caracterizarse como un método para aumentar o normalizar los niveles de la concentración de plasmina en un mamífero, particularmente los que sufren o están afectados por la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de la mielofibrosis con metaplasia mieloide por medio de la regulación de la hiperplasia de las células del estroma y del aumento de las proteínas de la matriz extracelular.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse junto con la terapia antirretroviral de alta actividad (HAART) que contiene un inhibidor de proteasas para el tratamiento de enfermedades debidas a deficiencia fibrinolítica y características hipercoagulantes de pacientes infectados por el VIH-1 y sometidos a dicha terapia.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de la nefropatía diabética y de la diálisis renal asociada a la nefropatía.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento del cáncer, septicemia, obesidad, resistencia a la insulina, enfermedades proliferativos tales como psoriasis, para la mejora de la homeostasis de la coagulación, enfermedades cerebrovasculares, enfermedad microvascular, hipertensión, demencia, osteoporosis, artritis, asma, insuficiencia cardíaca, arritmia, angina de pecho, y como agentes para la hormonoterapia sustitutiva, para el tratamiento, la prevención o la inversión de la progresión de la aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, osteopenia; para la reducción de los marcadores inflamatorios, reducción de la proteína C reactiva, o para la prevención o el tratamiento de la inflamación vascular leve, ictus, demencia, cardiopatía coronaria, prevención primaria y secundaria del infarto de miocardio, angina de pecho estable e inestable, prevención primaria de acontecimientos coronarios, prevención secundaria de acontecimientos cardiovasculares, vasculopatía periférica, arteriopatía periférica, síndromes vasculares agudos, reducción del riesgo de sufrir un procedimiento de revascularización del miocardio, microvasculopatías tales como nefropatía, neuropatía, retinopatía y síndrome nefrótico, hipertensión, diabetes de tipo 1 y 2 y enfermedades relacionadas, hiperglucemia, hiperinsulinemia, lesiones malignas, lesiones premalignas, neoplasias gastrointestinales malignas, liposarcomas y tumores epiteliales, enfermedades proliferativas tales como psoriasis, mejora de la homeostasis de la coagulación, y/o mejora de la función endotelial, y para todas las formas de enfermedades cerebrovasculares.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para aplicaciones tópicas en la curación de heridas para la prevención de la formación de cicatrices.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en métodos para el tratamiento, la inhibición, la prevención o la profilaxis en un mamífero de cada uno de los trastornos o afecciones mencionados en la presente memoria. Cada método comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz desde el punto de vista farmacéutico o terapéutico de un compuesto de la presente invención, o una sal o éster del mismo, farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de fórmula (2)
12
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y X son como se ha definido anteriormente, o una sal o éster del mismo, farmacéuticamente aceptable, puede prepararse mediante un procedimiento que comprende hidrolizar un compuesto de fórmula
13
en la que Y es CN, CO-halógeno, COOR_{12}, CONR_{13}R_{14} en el que
R_{12} se seleciona de entre alquilo C_{1} a C_{6}, CO(alquilo C_{1} a C_{6}), bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi;
R_{13} y R_{14} se seleccionan independientemente de entre alquilo C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6}, hidrógeno, CO(alquilo C_{1} a C_{6}), bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi; o
(b)
convertir un compuesto de fórmula (2) en un éster o una sal del mismo por adición de base, farmacéuticamente aceptable; o
(c)
resolver una mezcla isomérica de compuestos de fórmula (2) para aislar un enantiómero de un compuesto de fórmula (2) o una forma de sal o éster del mismo, farmacéuticamente aceptable.
Procedimiento de la invención
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente siguiendo el método A o el método B descritos en los siguientes esquemas de reacción, o mediante una modificación de los mismos, utilizando materiales de partida y reactivos de fácil obtención y procedimientos de síntesis convencionales. También es posible emplear variantes de dichas etapas del procedimiento, que son en sí mismas conocidas y se encuentran dentro del alcance de la técnica del experto en química médica. En los siguientes esquemas de reacción R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} se seleccionan de entre los grupos definidos anteriormente.
Los bromo-indoles (II) estaban comercializados o se prepararon siguiendo procedimientos conocidos en la literatura (Ayer et al., Tetrahedron Letters, 48 (14) 2919-2924,1992; Rapoport et al., JOC, 51, 5106-5110, 1986).
En el método A (Esquema I), los bromo-indoles (II) se hicieron reaccionar con haluros de alquilo o con haluros de aril-alquilo, utilizando una base tal como hidruro de sodio en DMF o THF, para proporcionar los bromo-indoles N-sustituidos (III). Los bromo-indoles N-sustituidos (III) se convirtieron en los correspondientes ácidos borónicos (IV) por tratamiento de III en THF con nBuLi, seguido por triisopropil-borato y la desactivación subsiguiente con ácido acuoso. Los ácidos borónicos (IV) se sometieron después a un acoplamiento cruzado catalizado por paladio con varios haluros de arilo sustituidos, para dar lugar a los aril-indoles (VI). Como alternativa, los bromo-indoles N-sustituidos (III) fueron sometidos a acoplamiento cruzado catalizado por paladio con varios ácidos aril-borónicos sustituidos, para dar lugar a los aril-indoles (VI). Además, la reacción de los bromo-indoles (II) con varios ácidos aril-borónicos sustituidos en condiciones de acoplamiento cruzado catalizado por paladio dio lugar a los aril-indoles (V). La alquilación de (V) con haluros de alquilo o haluros de aril-alquilo en condiciones básicas, como se ha descrito anteriormente, dio lugar a los aril-indoles N-sustituidos (VI). La reacción de VI con n-butil-litio y dióxido de carbono dio lugar a los ácidos (l) deseados. La reacción de VI con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno seguido por la desactivación con agua dio lugar a los cetoácidos deseados (I, Y=O), que se purificaron por cristalización. Como alternativa la reacción de VI con cloruro de oxalilo en cloruro de metileno, seguido por la desactivación con alcohol dio lugar a los ceto-ésteres (VII). Los cetoésteres (VII) pueden purificarse por cristalización o por cromatografía. La conversión de los cetoésteres (VII) en los correspondientes cetoácidos (I, Y=O) se logró por saponificación del éster, seguido por neutralización con un ácido tal como ácido clorhídrico. La reacción de (I, Y=O) con hidracina, seguido por tratamiento con una base tal como metóxido de sodio con calentamiento en un disolvente tal como 2-metoxietanol, dio lugar al correspondiente ácido acético (I, Y=H,H). Como alternativa, los bromoindoles (II) se hicieron reaccionar con dimetil-amina y formaldehído, y el producto se trató después con cianuro de potasio, para dar lugar a los derivados de indol-acetonitrilo (IIa). La conversión de IIa en IIb se llevó a cabo como se ha descrito anteriormente. La hidrólisis alcalina del nitrilo de IIb para formar el correspondiente ácido dio lugar los compuestos deseados
(I, Y=H,H).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema I
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En el método B (Esquema II), un indol (II) sustituido en el anillo de benceno con bromuro, yodo o triflato, se acopla con un ácido aril-borónico en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh_{3})_{4}, una base, tal como Na_{2}CO_{3} o NaHCO_{3}, en un disolvente, tal como agua, metanol o etanol, o en un sistema de mezcla de codisolventes que comprende dos o más de los disolventes mencionados anteriormente, a 50-110ºC. Los derivados de ácido borónico con benceno, furano, tiofeno, benz[b]tiofeno y naftaleno están descritos en la literatura y muchos están comercializados en la actualidad. El aril-indol (V) resultante puede someterse a sulfonilación en nitrógeno, utilizando cloruro de fenilsulfonilo o cloruro de toluenosulfonilo en presencia de una base, tal como NaH o KOt-Bu, en un disolvente inerte, tal como THF o DMF. El 5-aril-1H-arilsulfonil-indol resultante (VIII) se hace reaccionar con alcoholes en presencia de una base, tal como NaH o KOt-Bu, en un disolvente inerte, preferentemente tolueno o DMF, a 80-200ºC, para dar lugar a los 5-aril-1H-alquil-indoles (VI). La reacción con cloruro de oxalilo, solo o en un disolvente inerte, da lugar al cloruro indol-3-il-glioxílico. La desactivación la reacción con agua da lugar a los ácidos 5-aril-1H-alquil indol-3-il-glioxílicos deseados (I).
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Esquema II
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La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéutica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o una forma de sal o éster del mismo, farmacéuticamente aceptable, solo o combinado con uno o más portadores o excipientes aceptables desde el punto vista farmacéutico (es decir, materiales farmacéuticamente aceptables sin efectos farmacológicos). Deberá entenderse que una cantidad eficaz desde el punto de vista farmacéutico o terapéutico de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto en cuestión que será suficiente para inhibir el inhibidor de serina-proteasa PAI-1 en un mamífero que lo necesite, hasta un grado suficiente para proporcionar una mejora deseable en el trastorno en cuestión, o para proporcionar suficiente inhibición del inhibidor de serina-proteasa PAI-1 como para prevenir, inhibir o limitar el comienzo de la base fisiológica de la afección o trastorno en
cuestión.
La dosis precisa que se ha de emplear depende de diversos factores, que incluyen el hospedador, ya sea en veterinaria o en medicina, la naturaleza y la gravedad del trastorno que se va a tratar, la vía de administración, y la sustancia activa particular empleada. Los compuestos pueden administrarse por cualquier vía convencional, en particular por vía entérica, preferentemente por vía oral en forma de comprimidos o cápsulas. Los compuestos administrados pueden estar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, según sea necesario para su utilización como medicamentos, en particular para su utilización en el tratamiento profiláctico o curativo de la aterosclerosis y de sus secuelas (angina de pecho, infarto de miocardio, arritmias, insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, ictus, oclusión arterial periférica, y trastornos patológicos relacionados). Estas medidas ralentizarán el progreso del trastorno patológico y ayudarán al organismo a invertir la dirección del proceso de forma
natural.
Puede utilizarse cualquier excipiente adecuado conocido en la técnica para preparar las composiciones farmacéuticas. En dicha composición, el excipiente puede ser un sólido, un líquido, o una mezcla de un sólido y un líquido. Las composiciones sólidas incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un excipiente sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, aglutinantes o desintegrantes de comprimidos. En los polvos el excipiente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos el principio activo está mezclado, en proporciones adecuadas, con un excipiente que tiene las propiedades de aglutinación necesarias y que se comprime hasta alcanzar la forma y tamaño deseados. Los excipientes sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. También pueden emplearse materiales de encapsulación con los compuestos de la presente invención, y el término "composición" incluye el principio activo en combinación con un material encapsulante en forma de formulación, con o sin otros excipientes. También pueden utilizarse obleas para el suministro del medicamento antiaterosclerótico de la presente
invención.
Las composiciones líquidas estériles incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Los compuestos de la presente invención pueden disolverse o suspenderse en el excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, un disolvente orgánico estéril, o una mezcla de ambos. Preferentemente, el excipiente líquido es adecuado para la inyección parenteral. Si los compuestos son suficientemente solubles, pueden disolverse directamente en solución salina normal con o sin de disolventes orgánicos adecuados, tales como propilenglicol o polietilenglicol. Si se desea, pueden prepararse dispersiones de los compuestos finamente divididos en almidón acuoso o en solución de carboximetilcelulosa de sodio, o en un aceite adecuado, tal como aceite de cacahuete. Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones o suspensiones estériles, pueden utilizarse para la inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. En muchos casos puede utilizarse una forma de composición líquida en lugar del método preferido de administración de sólido por vía oral.
Resulta preferido preparar formas de dosis unitarias de los compuestos para las pautas de administración estándar. De este modo, la composición puede subdividirse fácilmente en dosis más pequeñas según lo indique el médico. Por ejemplo, las dosis unitarias pueden prepararse en forma de polvos envasados, viales o ampollas, y preferentemente en forma de cápsula o comprimido. El compuesto activo presente en dichas formas de dosis unitarias de la composición puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un gramo hasta aproximadamente quince gramos o más, para la administración diaria única o múltiple, en función de las necesidades particulares del paciente. La dosis diaria del compuesto activo variará en función de la vía de administración, la talla, la edad y el sexo del paciente, la gravedad de la enfermedad, y la respuesta al tratamiento determinada por análisis de sangre y por la tasa de recuperación de los pacientes. Al iniciar la pauta de tratamiento con una dosis diaria mínima de aproximadamente un gramo, pueden utilizarse los niveles sanguíneos del PAI-1 y el análisis del alivio de los síntomas del paciente para determinar si está indicada una dosis mayor. Sobre la base de los datos presentados a continuación, la dosis diaria prevista tanto para su utilización en seres humanos como en veterinaria será de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 200 miligramos/kilogramo al día, y más habitualmente de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 miligramos/kilogramo al día.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir el inhibidor del activador del plasminógeno-1 se determinó mediante los siguientes procedimientos experimentales:
Cribado primario de la inhibición del PAI-1
Los compuestos problema se disolvieron en DMSO a una concentración final de 10 mM, después se diluyeron 100X veces en tampón fisiológico. El ensayo de inhibición se inició añadiendo el compuesto problema (concentración final: 1-100 \muM, concentración máxima de DMSO: 0,2%) en tampón de pH 6,6 que contenía una concentración de 140 nM del inhibidor del activador del plasminógeno-1 humano recombinante (Molecular Innovations, Royal Oak, MI). Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, se añadió una concentración de 70 nM del activador del plasminógeno tisular humano recombinante (tPA) y la combinación del compuesto problema, PAI-1 y tPA se incubó durante otros 30 minutos. Tras la segunda incubación, se añadió Spectrozyme-tPA (American Diagnostica, Greenwich, CT), un sustrato cromógeno del tPA, y se midió la absorbancia a 405 nm a los 0 y 60 minutos. La inhibición relativa del PAI-1 es igual a la actividad residual del tPA en presencia del compuesto problema y PAI-1. Los tratamientos testigo incluyeron la inhibición completa del tPA por PAI-1 a la relación molar empleada (2:1), y la ausencia de cualquier efecto del compuesto problema en tPA solo.
Ensayo para determinar la CI_{50} de la inhibición del PAI-1
Este ensayo se basaba en la interacción, no disociable por SDS, entre tPA y PAI-1 activo. Las placas de ensayo se recubrieron inicialmente con tPA humano (10 \mug/ml). Los compuestos problema se disolvieron en DMSO a una concentración de 10 mM, y después se diluyeron en tampón fisiológico (pH 7,5) hasta una concentración final de 1-50 \muM. Los compuestos problema se incubaron con PAI-1 humano (50 ng/ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La placa recubierta con tPA se lavó con una solución de Tween 20 al 0,05% y BSA al 0,1%, y después se bloqueó la placa con una solución de BSA al 3%. Después se añadió una parte alícuota de la solución de compuesto problema/PAI-1 a la placa recubierta con tPA, se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se lavó. El PAI-1 activo unido a la placa se valoró añadiendo una parte alícuota de una dilución 1:1.000 del anticuerpo monoclonal 33B8 contra el PAI-1 humano, y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora (Molecular Innovations, Royal Oak, MI). La placa se lavó una vez más, y se añadió una solución de conjugado de anticuerpos caprinos contra la IgG de ratón y fosfatasa alcalina a una dilución 1:50.000 en suero caprino. La placa se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se lavó y se añadió una solución de sustrato de fosfatasa alcalina. Las placas se incubaron durante 45 minutos a temperatura ambiente, y el color generado se determinó a DO_{405} nm. La cuantificación del PAI-1 activo unido a tPA a distintas concentraciones del compuesto problema se utilizó para determinar la CI_{50}. Los resultados se analizaron utilizando una ecuación logarítmica para el ajuste óptimo. La sensibilidad del ensayo fue 5 ng/ml de PAI-1 humano, determinada a partir de una curva patrón de 0-100 ng/ml.
Los compuestos de la presente invención inhibían el inhibidor del activador del plasminógeno-1 como se resume en la Tabla I.
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TABLA I 
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TABLA I (continuación)
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Ejemplo 1
Ácido {1-metil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
6-(4-trifluorometoxifenil)-1H-indol
La mezcla de 6-bromo-1H-indol (1,22 g, 6,22 mmol), ácido 4-trifluorometoxifenil-borónico (1,41 g, 6,84 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,213 g, 0,184 mmol) y carbonato de sodio (2,64 g, 24,9 mmol) en agua (12,5 ml), etanol (4 ml), y tolueno (25 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 horas, después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se evaporó después hasta sequedad y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía rápida, utilizando cloroformo al 10-30% en hexano como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido blanco (0,874 g, 51%), p.f.: 165-166ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,25 (s, 1H), 7,8 (d, 2H, J= 7,0 Hz), 7,65 (d, 2H, J= 7,0 Hz), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,3 (d, 1H, J= 8,8 Hz), y 6,45 ppm
(s, 1H).
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Etapa 2
6-(4-trifluorometoxifenil)-1-metil-1H-indol
A una solución de 6-(4-trifluorometoxifenil)-1H-indol (0,853, 3,08 mmol) en THF seco (10 ml) se le añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,47 g, 12,3 mmol), en porciones. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución de yodometano (0,38 ml, 6,1 mmol) en THF seco (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se vertió después en un exceso de agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando éter t-butil-metílico al 0,5% en hexano como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido de color crema, que se secó en vacío a 66ºC (0,623 g, 70%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,85 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,3-7,4 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), y 3,85 ppm (s, 3H).
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Etapa 3
2-[6-(4-trifluorometoxifenil)-1-metil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de metilo
A una solución de 6-(4-trifluorometoxifenil)-1-metil-1H-indol (0,304 g, 1,04 mmol) en THF seco (5 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC se le añadió cloruro de oxalilo (0,11 ml, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se le añadió metanol (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se vertió en un exceso de solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando acetato de etilo al 20-50% en hexano como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido de color crema (0,196 g, 50%), p.f.: 152-153ºC. Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 378; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,55 (s, 1H), 8,2 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,95 (t, 1H, J= 0,77 Hz), 7,90-7,95 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 4,0 (s, 3H), y 3,9 ppm (m, 3H).
Análisis elemental de C_{19}H_{14}F_{3}NO_{4}:
Calculado: C, 60,48; H, 3,74; N, 3,71.
Encontrado: C, 60,60; H, 3,86; N, 3,60. 
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Etapa 4
Ácido {1-metil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
La mezcla de 2-[6-(4-trifluorometoxifenil)-1-metil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de metilo (0,120 g, 0,318 mmol) e hidróxido de sodio (1 N, 1 ml, 1,0 mmol) en metanol (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se vertió en un exceso de agua y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. La fase orgánica se evaporó hasta sequedad y se secó en vacío a 55ºC durante 12 horas, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo (0,0686 g, 59,1%), p.f.: 233-235ºC (desc.). Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 364; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,0 (s amplio, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,95 (d, 1H, J= 1,1 Hz), 7,85-7,95 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J= 8,2 y 1,6 Hz), 7,45 (dd, 2H, J= 8,8 Hz y 0,88 Hz), y 4,0 ppm (s,
3H).
Análisis elemental de C_{19}H_{14}F_{3}NO_{4}:
Calculado: C, 59,51; H, 3,33; N, 3,86.
Encontrado: C, 59,39; H, 3,38; N, 3,71. 
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Ejemplo 2
Ácido {1-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
6-bromo-1-metil-1H-indol
Una solución de 6-bromo-1H-indol (2,34 g, 11,9 mmol) en THF seco (25 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió hidruro de sodio (1,12 g de dispersión al 60% en aceite, 28,0 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió yodometano (1,6 ml, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se vertió en un exceso de agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía rápida, utilizando hexano como eluyente, para dar lugar a 6-bromo-1-metil-1H-indol, 2,04 g (81,6%, 9,71 mmol), en forma de aceite amarillo. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,7 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 2,1 Hz), 7,15 (d, 1H, 7,3 Hz), 6,4 (d, 1H, J= 1,3 Hz), y 3,75 ppm (s, 3H).
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Etapa 2
6-(4-trifluorometilfenil)-1-metil-1H-indol
La mezcla de 6-bromo-1-metil-1H-indol (0,216 g, 1,03 mmol), ácido 4-trifluorometil- bencenoborónico (0,216 g, 1,14 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,0541 g, 0,0468 mmol) y carbonato de sodio (0,438 g, 4,13 mmol) en agua (2,5 ml), etanol (1 ml) y tolueno (5 ml) se sometió a reflujo durante 1,6 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, después se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al 0-0,2% en hexano como eluyente, para dar lugar al compuesto del título (0,144 g, 51%) en forma de sólido blanco, p.f.: \sim100ºC; ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,0 (d, 2H, J= 6,6 Hz), 7,8 (d, 3H, J= 8,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,35-7,5 (m, 2H), 6,45 (d, 1H, J= 2,6 Hz), y 3,8-3,95 ppm (m, 3H).
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Etapa 3
2-[6-(4-trifluorometilfenil)-1-metil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de metilo
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1, el 6-(4-trifluorometilfenil)-1-metil-1H-indol (0,135 g, 0,490 mmol) se convirtió en 2-[6-(4-trifluorometilfenil)-1-metil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de metilo. La purificación por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al 20-50% en hexano como eluyente dio lugar a un sólido de color amarillo pálido (0,103 g, 58%), p.f.: 199-200ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,6 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,0 (d, 3H, J= 7,5 Hz), 7,85 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,7 (s, 1H, J= 7,5 Hz), 4,0 (s, 3H), y 3,9 ppm (s, 3H).
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Etapa 4
Ácido {1-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1, el 2-[6-(4-trifluorometilfenil)-1-metil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de metilo (0,0988 g, 0,273 mmol) se convirtió en ácido {1-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético en forma de sólido amarillo (0,0557 g, 59%), p.f.: 256-257ºC (desc.). Espectro de masas (-ESI, [M-H]^{-}) m/z 346. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,0 (s amplio, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,3 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 8,0-8,05 (m, 3H), 7,85 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,70 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,5 Hz), y 4,0 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de C_{18}H_{12}F_{3}NO_{3}:
Calculado: C, 62,25; H, 3,48; N, 4,03.
Encontrado: C, 62,02; H, 3,36; N, 3,98. 
\newpage
Ejemplo 3
Ácido {1-etil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
6-bromo-1-etil-1H-indol
Una solución de 6-bromoindol (1,01 g, 5,15 mmol) en THF (10 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se le añadió hidruro de sodio (0,459 g de dispersión al 60% en aceite, 11,5 mmol). Tras agitar durante 35 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo en un baño de hielo, y se le añadió yodoetano (0,90 ml, 11 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se vertió en un exceso de agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía rápida, utilizando hexano como eluyente, para dar lugar a 6-bromo-1-etil-1H-indol (0,812 g, 71%) en forma de aceite amarillo.
H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,75 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,15 (dd, 1H, J= 7,8 Hz y 1,6 Hz), 6,45 (s, 1H), 4,2 (q, 2H, J= 7,1 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,0 Hz).
Etapa 2
6-(4-trifluorometoxifenil)-1-etil-1H-indol
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2, se hizo reaccionar 6-bromo-1-etil-1H-indol (0,410 g, 1,83 mmol) con ácido 4-trifluorometoxibenceno-borónico (0,422 g, 2,05 mmol), utilizando tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,0651 g, 0,0563 mmol), y carbonato de sodio (0,792 g, 7,47 mmol) en agua (3,7 ml), etanol (1,4 ml), y tolueno (8 ml). La purificación por cromatografía rápida, utilizando hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de aceite amarillo (0,312 g, 56%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,85 (d, 2H, J= 6,3 Hz), 7,8 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,35 (d, 1H, J= 6,2 Hz), 6,45 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 4,3 (q, 2H, J= 7,0 Hz), y 1,4 ppm (t, 3H, J= 7,0 Hz).
Etapa 3
2-[6-(4-trifluorometoxifenil)-1-etil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1, el 2-[6-(4-trifluorometoxifenil)-1-etil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo se preparó a partir de 6-(4-trifluorometoxifenil)-1-etil-1H-indol (0,284 g, 0,930 mmol), cloruro de oxalilo (0,10 ml, 1,1 mmol), y etanol (2 ml). La purificación por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al 3-10% en hexano como eluyente dio lugar a (0,247 g, 66%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo, p.f.: 114-116ºC. Espectro de masas (El, M^{+}) m/z 405; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 8,0 (d, 1H, J= 0,98 Hz), 7,85-7,9 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,4 Hz), 7,45 (dd, 2H, J= 8,8 Hz y 0,98 Hz), 4,35-4,45 (m, 4H), 1,45 (t, 3H, J= 7,2 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,1 Hz).
Análisis elemental de C_{21}H_{18}F_{3}NO_{4}:
Calculado: C, 62,22; H, 4,48; N, 3,46.
Encontrado: C, 62,27; H, 4,39; N, 3,41.
Etapa 4
Ácido {1-etil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 2, el 2-[6-(4-trifluorometoxifenil)-1-etil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo (0,156 g, 0,385 mmol) se convirtió en el compuesto del título en forma de sólido amarillo (0,121 g, 83%), p.f.: 204-205ºC. Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 378; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,0 (s amplio, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 0,49 Hz), 8,0 (t, 1H, J= 0,73 Hz), 7,85-7,90 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,5 Hz), 7,45 (dd, 2H, J= 8,8 Hz y 0,98 Hz), 4,45 (q, 2H, J= 7,2 Hz), y 1,45 ppm (t, 3H, J= 7,2 Hz).
Análisis elemental de C_{19}H_{14}F_{3}NO_{4}:
Calculado: C, 60,48; H, 3,74; N, 3,71.
Encontrado: C, 60,39; H, 3,52; N, 3,61.
Ejemplo 4
Ácido {1-etil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
6-(4-trifluorometilfenil)-1-etil-1H-indol
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2, el 6-bromo-1-etil-1H-indol (0,400 g, 1,78 mmol), se acopló al ácido 4-trifluorometilbenceno-borónico (0,348 g, 1,83 mmol), utilizando tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,0668 g, 0,0578 mmol), y carbonato de sodio (0,769 g, 7,26 mmol) en agua (3,6 ml), etanol (1,5 ml), y tolueno (8 ml). La purificación por cromatografía rápida, utilizando hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de aceite amarillo (0,289 g, 56%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,95 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,9 (s, 1H), 7,8 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,5 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 7,45 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 6,45 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 4,3 (q, 2H, J= 6,9 Hz) y 1,4 ppm (t, 3H, J= 6,9 Hz).
Etapa 2
2-[6-(4-trifluorometilfenil)-1-etil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1, el 2-[6-(4-trifluorometilfenil)-1-etil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo se preparó a partir de 6-(4-trifluorometilfenil)-1-etil-1H-indol (0,289 g, 0,999 mmol), cloruro de oxalilo (0,10 ml, 1,1 mmol), y etanol (2 ml). La purificación por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al 3-10% en hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo (0,145 g, 37%), p.f.: 139-141ºC. Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 390; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,55 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 0,98 Hz), 8,0 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,85 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,5 Hz), 4,45 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 4,4 (q, 2H, J= 7,1 Hz), 1,45 (t, 3H, J= 7,2 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,1 Hz).
Análisis elemental de C_{21}H_{18}F_{3}NO_{3}:
Calculado: C, 64,78; H, 4,66; N, 3,60.
Encontrado: C, 64,67; H, 4,56; N, 3,54.
Etapa 3
Ácido {1-etil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 2, utilizando el 2-[6-(4-(trifluorometilfenil)-1-etil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo (0,0987 g, 0,253 mmol) e hidróxido de sodio 1 N (0,76 ml, 0,76 mmol) en metanol (5 ml), se preparó el ácido 2-[6-(4-trifluorometilfenil)-1-etil-1H-indol-3-il]-2-oxoacético (0,0714 g, 78%) en forma de sólido amarillo, p.f.: 247-248ºC. Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 362; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,7-14,1 (s amplio, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,3 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 0,98 Hz), 8,0 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,7 (dd, 1H, J= 8,5 Hz y 1,6 Hz), 4,45 (q, 2H, J= 7,2 Hz), y 1,45 ppm (t, 3H, J= 7,2 Hz).
Análisis elemental de C_{19}H_{14}F_{3}NO_{3}:
Calculado: C, 63,16; H, 3,91; N, 3,88.
Encontrado: C, 62,91; H, 3,67; N, 3,73. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Ácido {1-bencil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
1-bencil-6-bromo-1H-indol
Una solución de 6-bromoindol (5,0 g, 26 mmol) en DMF seca (45 ml) se enfrió en un baño de hielo. Se añadió hidruro de sodio (2,2 g de dispersión al 60% en aceite, 55 mmol). Tras agitar durante 30 minutos en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y se le añadió bromuro de bencilo (6,1 ml, 51 mmol). Tras agitar durante una hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en un exceso de agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó después con agua y salmuera, después se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. La purificación del residuo por cromatografía rápida, utilizando hexano como eluyente, y el secado durante 30 minutos a 60ºC, dio lugar a 1-bencil-6-bromo-1H-indol (5,83 g, 80%) en forma de sólido ceroso, p.f.: 85-88ºC. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 286; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,7 (d, 1H, J= 0,61 Hz), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,30 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,2 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,15 (dd, 1H, J= 8,4 Hz y 1,7 Hz), 6,5 (dd, 1H, J= 3,1 Hz y 0,77 Hz), y 5,45 ppm (s, 2H).
Etapa 2
1-bencil-6-(4-trifluorometoxilfenil)-1H-indol
La mezcla de 1-bencil-6-bromo-1H-indol (0,272 g, 0,950 mmol), ácido 4-trifluorometoxi-bencenoborónico (0,217 g, 1,05 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,0340 g, 0,0294 mmol) y carbonato de sodio (0,405 g, 3,82 mmol) en agua (1,9 ml), etanol (1 ml) y tolueno (5 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía rápida, utilizando hexano como eluyente, para dar lugar al compuesto del título en forma de aceite amarillo espeso. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,8 (d, 3H, J= 7,7 Hz), 7,65 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 2,0 Hz), 7,2-7,5 (m, 5H), 6,55 (d, 1H, J= 1,5 Hz), y 5,5 ppm (s, 2H).
Etapa 3
2-[1-bencil-6-(4-trifluorometoxilfenil)-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1, el 2-[1-bencil-6-(4-(trifluorometoxifenil)-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo se preparó a partir de 1-bencil-6-(4-trifluorometoxifenil)-1H-indol (1,20 g, 3,27 mmol), cloruro de oxalilo (0,85 ml, 10 mmol) en THF (20 ml), y etanol (5 ml). La purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de goma de color amarillo (0,128 g, 84%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 7,7 Hz y 0,77 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,25-7,4 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,2 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,2 Hz).
Etapa 4
Ácido {1-bencil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Una mezcla de 2-[1-bencil-6-(4-trifluorometoxifenil)-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo (1,27 g, 2,72 mmol), hidróxido de potasio (0,539 g, 9,61 mmol) en THF (12 ml) y agua (12 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla se vertió en un exceso de agua, se acidificó con ácido clorhídrico 2 N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se secó en vacío a 92ºC durante 15 horas, para dar lugar al compuesto del título (0,985 g, 82%) en forma de sólido amarillo. Una muestra cristalizó en isopropanol y dio lugar a un sólido, p.f.: 202-204ºC (desc.). Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 440; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,2 (s amplio, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,95 (t, 1H, J= 0,73 Hz), 7,8-7,85 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,25-7,4 (m, 5H), y 5,65 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{24}H_{16}F_{3}NO_{4}:
Calculado: C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19.
Encontrado: C, 65,59; H, 3,54; N, 3,18. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Ácido {1-bencil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
1-bencil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 5, el 1-bencil-6-bromo-1H-indol (0,490 g, 1,71 mmol), se acopló al ácido 4-trifluorometilbencenoborónico (0,376 g, 1,98 mmol), utilizando tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,0663 g, 0,057 mmol) y carbonato de sodio (0,733 g, 6,92 mmol) en agua (3,5 ml), etanol (2 ml) y tolueno (10 ml). La purificación por cromatografía rápida utilizando acetato de etilo al 0-1% en hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo (0,426 g, 71%), p.f.: 83-85ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,9 (d, 3H, J= 7,7 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,7 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,6 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 7,4 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,2-7,4 (m, 5H), 6,55 (d, 1H, J= 2,3 Hz), y 5,55 ppm (s, 2H).
Etapa 2
2-{1-bencil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1, el 2-[1-bencil-6-4-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo se preparó a partir de 1-bencil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol (0,392 g, 1,12 mmol), cloruro de oxalilo (0,11 ml, 1,2 mmol), y etanol (1,4 ml). La purificación por cromatografía rápida utilizando acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente, seguido por la trituración con hexano, dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (0,314 g, 62%), p.f.: 109-110ºC. Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 452; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,75 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 0,98 Hz), 7,95 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,5 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H), 5,7 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,2 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,1 Hz).
Análisis elemental de C_{26}H_{20}F_{3}NO_{3} \cdot 0,25 H_{2}O:
Calculado: C, 68,49; H, 4,53; N, 3,07.
Encontrado: C, 68,24; H, 4,46; N, 3,10.
Etapa 3
Ácido {1-bencil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5, el ácido {1-bencil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético se preparó a partir de 2-[1-bencil-6-(4-trifluorometil)-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo (0,208 g, 0,461 mmol) utilizando hidróxido de sodio 1 N (1,4 ml, 1,4 mmol) en etanol (12 ml). El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido amarillo claro (0,155 g, 80%), p.f.: 223-224ºC (desc.). Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 424; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,95-14,05 (s amplio, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,3 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 0,49 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 0,98 Hz), 7,9 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,7 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H), y 5,7 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{24}H_{16}F_{3}NO_{3} \cdot 0,10 H_{2}O:
Calculado: C, 67,80; H, 3,84; N, 3,29.
Encontrado: C, 67,58; H, 3,63; N, 3,29. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Ácido {1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
6-bromo-1-[4-(ter-butil)bencil]-1H-indol
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 5, el 6-bromo-1-[4-(ter-butil)bencil]-1H-indol se preparó a partir de 6-bromoindol (6,00 g, 30,6 mmol), y 1-(bromometil)-4-(ter-butil)-benceno (11,2 ml, 60 mmol), utilizando hidruro de sodio (2,42 g de dispersión al 60% en aceite, 60,5 mmol) en DMF seca (60 ml). La cromatografía rápida en un aparato Biotage utilizando hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de jarabe de color verde (8,23 g, 79%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,75 (s, 1H), 7,5 (t, 2H, J= 6,1 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 6,1 Hz), 7,0-7,2 (m, 3H), 6,5 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 5,2 (s, 2H), y 1,3 ppm (s, 9H).
Etapa 2
1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 5, el 6-bromo-1-[4-(ter-butil)-bencil]-1H-indol (0,490 g, 1,43 mmol) se acopló al ácido 4-trifluorometilbenceno-borónico (0,300 g, 1,58 mmol), utilizando tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,0560 g, 0,0484 mmol) y carbonato de sodio (0,615 g, 5,80 mmol) en agua (2,8 ml), etanol (1,4 ml) y tolueno (10 ml). La purificación por cromatografía rápida, utilizando hexano como eluyente dio lugar a 1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol en forma de sólido blanco (0,392 g, 67%), p.f.: 134-135ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,85 (d, 3H, J= 7,7 Hz), 7,75 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,25-7,4 (m, 3H), 7,15 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 6,5 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 5,45 (s, 2H), y 1,2 ppm (s,
9H).
\newpage
Etapa 3
2-{1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1, el 2-{1-[4-(ter-butil)-bencil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo se preparó a partir de 1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol (0,382 g, 0,932 mmol), cloruro de oxalilo (0,09 ml,1 mmol), y etanol (2 ml). La purificación por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al 2,5-10% en hexano como eluyente, seguido por el secado a 65ºC durante 50 minutos dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (0,267 g, 56%), p.f.: 164-165ºC. Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 508; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 8,1 (d, 1H, J= 0,98 Hz), 7,95 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,5 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 1,35 (t, 3H, J= 7,1 Hz), y 1,2 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{30}H_{28}F_{3}NO_{3}:
Calculado: C, 70,99; H, 5,56; N, 2,76.
Encontrado: C, 70,71; H, 5,50; N, 2,67.
Etapa 4
Ácido {1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5, el ácido {1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluoro-
metil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético se preparó a partir de 2-{1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo (0,185 g, 0,365 mmol), utilizando hidróxido de sodio 1 N (1,1 ml, 1,1 mmol) y etanol (10 ml). El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido amarillo (0,137 g, 78%), p.f.: 205-206ºC (desc.). Espectro de masas (-ESI, M^{-}) m/z 479; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,1 (s amplio, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,3 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 0,49 Hz), 8,05 (d, 1H, J= 0,98 Hz), 7,95 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,7 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,5 Hz), 7,35-7,4 (m, 2H), 7,25-7,3 (m, 2H), 5,65 (s, 2H), y 1,2 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{28}H_{24}F_{3}NO_{3}:
Calculado: C, 70,14; H, 5,04; N, 2,92.
Encontrado: C, 69,79; H, 5,04; N, 2,92. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Ácido {1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 5, el 6-bromo-1-[4-(ter-butil)-bencil]-1H-indol (0,488 g, 1,43 mmol) se acopló al ácido 4-trifluorometoxi-benceno-borónico (0,329 g, 1,60 mmol), utilizando tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,0574 g, 0,0496 mmol) y carbonato de sodio (0,617 g, 5,82 mmol) en agua (2,8 ml), etanol (1,4 ml) y tolueno (10 ml). La purificación por cromatografía rápida, utilizando hexano como eluyente dio lugar a 1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometoxifenil]-1H-indol en forma de sólido blanco (0,372 g, 61%), p.f.: 100-102ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,8 (d, 3H, J= 8,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 7,3-7,5 (m, 5H), 7,15 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 6,5 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 5,45 (s, 2H), y 1,2 ppm (s, 9H).
Etapa 2
1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)-acetato de etilo
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1, el {1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo se preparó a partir de 1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol (3,52 g, 8,31 mmol), cloruro de oxalilo (2,9 ml, 33 mmol) y etanol (10 ml). La purificación por cromatografía rápida, utilizando éter ter-butil-metílico al 10% en hexano como eluyente, y la cristalización en acetonitrilo, dieron lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (2,69 g, 62%), p.f.: 146-147ºC. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 524; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,0 (d, 1H, J= 0,61 Hz), 7,85 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,5 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,1 Hz), 1,35 (t, 3H, J= 7,1 Hz), y 1,2 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{30}H_{28}F_{3}NO_{4}:
Calculado: C, 68,82; H, 5,39; N, 2,68.
Encontrado: C, 68,56; H, 5,19; N, 2,88.
Etapa 3
Ácido {1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5, el ácido {1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluoro-
metoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético se preparó a partir de 2-{1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo (2,53 g, 4,83 mmol) utilizando hidróxido de potasio (0,897 g, 16,0 mmol) en THF (25 ml) y agua (25 ml). La cristalización en acetonitrilo y el secado durante 24 horas a 92ºC dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo (1,51 g, 63%), p.f.: 183-186ºC. Espectro de masas (-ESI, [M-H]^{-}) m/z 494; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,1 (s amplio, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,0 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,60 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 5,65 (s, 2H), y 1,2 ppm (m, 9H).
Análisis elemental de C_{28}H_{24}F_{3}NO_{4}:
Calculado: C, 67,87; H, 4,88; N, 2,83.
Encontrado: C, 67,92; H, 4,72; N, 2,72. 
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Ejemplo 9
Ácido {1-bencil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
1-bencil-5-bromo-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromoindol (5,02 g, 25,6 mmol) y bromuro de bencilo (6,7 ml, 56 mmol), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 5. La purificación por cromatografía rápida en un aparato Biotage utilizando hexano como eluyente dio lugar a 1-bencil-5-bromo-1H-indol en forma de sólido blanco (5,69 g, 78%), p.f.: 93-95ºC. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 286; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,7 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 3,1 Hz), 7,4 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,15-7,30 (m, 6H), 6,45 (dd, 1H, J= 3,2 Hz y 0,6 Hz), y 5,45 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{15}H_{12}BrN:
Calculado: C, 62,96; H, 4,23; N, 4,89.
Encontrado: C, 63,36; H, 4,31; N, 4,73.
Etapa 2
1-bencil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 5, el 1-bencil-5-bromo-1H-indol (2,22 g, 7,76 mmol) se acopló al ácido 4-trifluorometilfenil-borónico (1,62 g, 8,54 mmol), utilizando tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,892 g, 0,772 mmol), y carbonato de potasio (4,29 g, 31,1 mmol) en agua (17 ml), etanol (4 ml), y tolueno (37 ml). La purificación por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al 0,5-1,0% en hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (0,317 g, 12%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,7-8,0 (m, 5H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,15-7,4 (m, 5H), 6,6 (d, 1H, J= 3,6 Hz), y 5,45 ppm (s, 2H).
Etapa 3
2-{1-bencil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo
El 2-{1-bencil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo se preparó a partir de 1-bencil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol (0,307 g, 0,874 mmol), cloruro de oxalilo (0,29 ml, 3,3 mmol), y etanol (3 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El compuesto se purificó por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al 10-20% en hexano como eluyente, y se secó durante 20 minutos a 60ºC, para dar lugar a un sólido de color amarillo claro (0,249 g, 63%), p.f.: 99-100ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,6-7,95 (m, 6H), 7,25-7,4 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,7 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,7 Hz).
Etapa 4
Ácido {1-bencil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5, el ácido {1-bencil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético se preparó a partir de 2-{1-bencil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo (0,232 g, 0,515 mmol), hidróxido de potasio (0,113 g, 2,37 mmol) en THF (3 ml) y agua (3 ml). El compuesto se secó durante 2,5 horas a 60ºC, para dar lugar a un sólido de color amarillo claro (0,181 g, 83%), p.f.: 201-202ºC (desc.). Espectro de masas (-APCI, [M-H]^{-}) m/z 422; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,2 (s amplio, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,5 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 7,9 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,7 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 8,6 Hz y 1,8 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H), y 5,65 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{24}H_{16}F_{3}NO_{4}:
Calculado: C, 68,08; H, 3,81; N, 3,31.
Encontrado: C, 67,99; H, 3,63; N, 3,29. 
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Ejemplo 10
Ácido {6-[4-(ter-butil)fenil]-1-metil-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
6-[4-(ter-butil)fenil]-1-metil-1H-indol
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 5, el 6-bromo-1-metil-1H-indol (1,12 g, 5,33 mmol) se acopló al ácido 4-(ter-butil)fenilborónico (1,07 g, 6,00 mmol), utilizando tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0,655 g, 0,567 mmol), y carbonato de potasio (2,94 g, 21,3 mmol) en agua (10,6 ml), etanol (2,2 ml), y tolueno (23 ml). La purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando acetato de etilo al 0-1% en hexano como eluyente, y el secado posterior a 60ºC, dieron lugar a 6-[4-(ter-butil)fenil]-1-metil-1H-indol en forma de sólido amarillo (0,790 g, 56%), p.f.: 92-94ºC.
^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,55-7,7 (m, 5H), 7,45 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,3 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 6,6 (d, 1H, J= 3,5 Hz), 3,9 (s, 3H), y 1,3 ppm (s, 9H).
Etapa 2
2-{6-[4-(ter-butil)fenil]-1-metil-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo
El 2-{6-[4-(ter-butil)fenil]-1-metil-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo se preparó a partir de 6-[4-(ter-butil)fenil]-1-metil-1H-indol (0,230 g, 0,874 mmol), cloruro de oxalilo (0,16 ml, 1,8 mmol), y etanol (2 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. El compuesto se purificó por HPLC utilizando acetato de etilo al 30% en hexano como fase móvil, y se secó durante 20 minutos a 60ºC, para dar lugar a un sólido de color amarillo claro (0,141 g, 44%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,9 (s, 1H), 7,7 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,5 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 4,35 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 3,95 (s, 3H), y 1,3-1,4 ppm
(m, 12H).
Etapa 3
Ácido {6-[4-(ter-butil)fenil]-1-metil-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5, el ácido {6-[4-(ter-butil)fenil]1-metil-1H-indol-3-il}(oxo)acético se preparó a partir de 2-{6-[4-(ter-butil)fenil]-1-metil-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo (0,136 g, 0,374 mmol) e hidróxido de potasio (0,096 g, 1,71 mmol) en THF (10 ml) y agua (10 ml). El compuesto se secó durante 3 horas a 70ºC, para dar lugar a un sólido amarillo (0,0943 g, 75%), p.f.: 201-202ºC (desc.). Espectro de masas (-APCI, [M-H]^{-}) m/z 334; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,1 (s amplio, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,85 (d, 1H, J= 0,98 Hz), 7,7 (dd, 2H, J= 6,6 Hz y 2,0 Hz), 7,6 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,5 Hz), 7,5 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 4,0 (s, 3H), y 1,3 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{21}H_{21}NO_{3} \cdot 0,20 H_{2}O:
Calculado: C, 74,40; H, 6,36; N, 4,13.
Encontrado: C, 74,58; H, 6,13; N, 4,04.
Ejemplo 11
Ácido [5-(4-acetilfenil)-1-bencil-1H-indol-3-il](oxo)acético
Etapa 1
1-[4-(1-bencil-1H-indol-5-il)fenil]-1-etanona
Una mezcla de 1-bencil-5-bromo-1H-indol (1,00 g, 3,49 mmol), ácido 4-acetilfenilborónico (0,692 g, 4,22 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,0581 g, 0,0711 mmol), carbonato de potasio (0,725 g, 5,25 mmol) en dioxano (35 ml) y agua (3,5 ml) se calentó a 65-70ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2 N. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al 1-10% en hexano y cloroformo al 10-15% en hexano) para dar lugar a 1-[4-(1-bencil-1H-indol-5-il)fenil]-1-etanona en forma de sólido de color beige (0,262 g, 23%), p.f.: 134-135ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,95-8,1 (m, 3H), 7,85 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,5-7,65 (m, 3H), 7,2-7,4 (m, 5H), 6,6 (d, 1H, J= 2,5 Hz), 5,5 (s, 2H), y 2,6 ppm (s, 3H).
Etapa 2
2-[5-(4-acetilfenil)-1-bencil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo
El 2-[5-(4-acetilfenil)-1-bencil-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo se preparó a partir de 1-[4-(1-bencil-1H-indol-5-il)fenil]-1-etanona (0,255 g, 0,784 mmol), cloruro de oxalilo (0,14 ml, 1,6 mmol), y etanol (2 ml), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía rápida, utilizando cloroformo al 30-50% en hexano como eluyente, y el secado a 55ºC, dio lugar a un sólido de color amarronado (0,243 g, 73%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,75 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,05 (d, 2H, J= 9,2 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,7 (q, 2H, J= 8,5 Hz), 7,25-7,4 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,2 Hz), 2,6 (s, 3H), y 1,35 ppm (t, 3H, J=
7,3 Hz).
Etapa 3
Ácido [5-(4-acetilfenil)-1-bencil-1H-indol-3-il](oxo)acético
El ácido [5-(4-acetilfenil)-1-bencil-1H-indol-3-il](oxo)acético se preparó a partir de [5-(4-acetilfenil)-1-bencil-1H-indol-3-il](oxo)acetato de etilo (0,225 g, 0,529 mmol) e hidróxido de potasio (0,104 g, 1,85 mmol) en THF (7 ml) y agua (7 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. Tras secar durante 15 horas a 96ºC, el compuesto del título se obtuvo en forma de sólido de color canela (0,166 g, 79%), p.f.: 213-214ºC (desc.). Espectro de masas (-APCI, [M-H]^{-}) m/z 396; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,75 (s, 1H), 8,5 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 8,05 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,7 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 8,7 Hz y 1,6 Hz), 7,25-7,4 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), y 2,6 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de C_{25}H_{19}NO_{4} \cdot 0,50 H_{2}O:
Calculado: C, 73,87; H, 4,96; N, 3,45.
Encontrado: C, 73,54; H, 4,64; N, 3,32. 
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Ejemplo 12
Ácido {1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
El 1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol se preparó por acoplamiento de 1-bencil-5-bromo-1H-indol (5, 2 g, 18 mmol) y ácido 4-trifluorometoxifenilborónico (4,7 g, 23 mmol), utilizando complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,88 g, 1,1 mmol), y carbonato de potasio (3,8 g, 27 mmol) en dioxano (135 ml) y agua (13,5 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11. La purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (2,8 g, 42%), p.f.: 62-63ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,85 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,4 (d, 3H, J= 7,7 Hz), 7,2-7,35 (m, 5H), 6,6 (d, 1H, J= 3,9 Hz), y 5,45 ppm (s,
2H).
\newpage
Etapa 2
2-{1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo
El {1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo se preparó a partir de 1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol (2,80 g, 7,62 mmol), cloruro de oxalilo (2,0 ml, 23 mmol), y etanol (4,5 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente, y secando después a 60ºC, proporcionó el compuesto del título en forma de goma de color amarillo (3,05 g, 86%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,75 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,8 (d, 2H, J= 9,2 Hz), 7,75 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 7,6 (d, 1H, J= 9,2 Hz), 7,45 (d,2H, J= 9,2 Hz), 7,3-7,4 (m, 5H), 5,85 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,5 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,5 Hz).
Etapa 3
Ácido {1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
El ácido {1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético se preparó a partir de 2-{1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo (0,463 g, 0,991 mmol), hidróxido de potasio (0,224 g, 3,99 mmol) en THF (5 ml) y agua (5 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido amarillo claro (0,314 g, 78%), p.f.: 169-171ºC. Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 440; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,2 (s amplio, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 7,75-7,8 (m, 2H), 7,7 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,6 (dd, 1H, J= 8,7 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H), y 5,65 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{24}H_{16}F_{3}NO_{4}:
Calculado: C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19.
Encontrado: C, 65,59; H, 3,54; N, 3,17.
Ejemplo 13
Ácido {1-bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
1-bencil-4-bromo-1H-indol
El 1-bencil-4-bromo-1H-indol se preparó a partir de 4-bromo-1H-indol (1,58 g, 8,06 mmol), hidruro de sodio (0,680 g de dispersión al 60% en aceite, 17,0 mmol), y bromuro de bencilo (2,0 ml, 17 mmol) en DMF (15 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 5. La purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando hexano como eluyente dio lugar a un aceite de color amarillo claro (1,61 g, 70%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,65 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 7,5 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,15-7,35 (m,6H), 7,05 (t, 1H, J= 7,7 Hz), 6,45 (d, 1H, J= 3,1 Hz), y 5,6 ppm (s, 2H).
Etapa 2
1-bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol
El 1-bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol se preparó por acoplamiento de 1-bencil-4-bromo-1H-indol (0,428 g, 1,50 mmol) y ácido 4-trifluorometilfenilborónico (0,374 g, 1,97 mmol), utilizando complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,0638 g, 0,0781 mmol), y carbonato de potasio (0,416 g, 3,01 mmol) en dioxano (15 ml) y agua (1,5 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11. La purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de goma de color amarillo (0,259 g, 49%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,8-7,95 (m, 4H), 7,65 (d, 1H, J= 3 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,15-7,35 (m, 7H), 6,65 (d, 1H, J= 3 Hz), y 5,5 ppm (s, 2H).
Etapa 3
{1-bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo
El {1-bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo se preparó a partir de 1-bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol (0,257 g, 0,731 mmol), cloruro de oxalilo (2,2 ml, 26 mmol), y etanol (6 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. La purificación por HPLC utilizando etanol al 3% en hexano como fase móvil dio lugar al compuesto del título en forma de goma dura de color amarillo (0,064 g, 19%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 7,7 (d, 3H, J= 7,7 Hz), 7,15-7,5 (m, 9H), 5,65 (s, 2H), 4,25 (q, 2H, J= 7,0 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,1 Hz).
Etapa 4
Ácido {1-bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
El ácido 2-{1-bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacético se preparó a partir de {1-bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo (0,064 g, 0,142 mmol) e hidróxido de potasio (0,0471 g, 0,839 mmol) en THF (2,5 ml) y agua (2,5 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido amarillo claro (0,0497 g, 89%), p.f.: 183-184ºC. Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 424; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,5-14,0 (s amplio, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,65-7,7 (m, 3H), 7,25-7,45 (m, 8H), 7,2 (dd, 1H, J= 7,3 Hz y 0,73 Hz), y 5,65 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{24}H_{16}F_{3}NO_{3} \cdot 0,20 H_{2}O:
Calculado: C, 67,51; H, 3,87; N, 3,28.
Encontrado: C, 67,54; H, 3,56; N, 3,17. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14
Ácido {1-bencil-5-[4-(ter-butil)fenil)]-1H-indol-3-il)}(oxo)acético
Etapa 1
1-bencil-5-[4-(ter-butil)fenil]-1H-indol
El 1-bencil-5-[4-(ter-butil)fenil]-1H-indol se preparó por acoplamiento de 1-bencil-5-bromo-1H-indol (1,44 g, 5,03 mmol), y ácido 4-(ter-butil)fenilborónico (1,08 g, 6,07 mmol), utilizando complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,204 g, 0,250 mmol), y carbonato de potasio (1,39 g, 10,1 mmol) en dioxano (50 ml) y agua (5 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11. La purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando cloroformo al 0-5% en hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de sólido acuoso (0,741 g, 43%), p.f.: 136-137ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,8 (s, 1H), 7,2-7,6 (m, 12H), 6,55 (d, 1H, J= 2,6 Hz), 5,45 (s, 2H), y 1,3 ppm (s, 9H).
Etapa 2
{1-bencil-5-[4-(ter-butil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo
El {1-bencil-5-[4-(ter-butil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo se preparó a partir de 1-bencil-5-[4-(ter-butil)fenil]-1H-indol (0,732 g, 2,16 mmol), cloruro de oxalilo (0,75 ml, 8,6 mmol), y etanol (6 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (0,671 g, 71%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,45-7,7 (m, 6H), 7,35 (s, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 6,7 Hz), y 1,3-1,45 ppm (m, 12H).
Etapa 3
Ácido {1-bencil-5-[4-(ter-butil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
El ácido {1-bencil-5-[4-(ter-butil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético se preparó a partir de {1-bencil-5-[4-(ter-butil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo (0,669 g, 1,52 mmol), hidróxido de potasio (0,30 g, 5,3 mmol) en THF (15 ml) y agua (15 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. La purificación por cristalización en acetonitrilo y el secado a 90ºC proporcionaron el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (0,391 g, 63%), p.f.: 210-211ºC (desc.). Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 412; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,2 (s amplio, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,55-7,6 (m, 3H), 7,5 (dd, 2H, J= 6,5 Hz y 1,8 Hz), 7,3-7,35 (m, 5H), 5,6 (s, 2H), y 1,3 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{27}H_{25}NO_{3} \cdot 0,1 H_{2}O:
Calculado: C, 78,46; H, 6,15; N, 3,39.
Encontrado: C, 78,34; H, 5,94; N, 3,35. 
\newpage
Ejemplo 15
Ácido [1-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
Etapa 1
1-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol
El 1-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol se preparó por acoplamiento de 1-bencil-5-bromo-1H-indol (1,46 g, 5,10 mmol), y ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico (1,08 g, 6,19 mmol), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,209 g, 0,256 mmol), carbonato de potasio (1,44 g, 10,4 mmol) en dioxano (51 ml) y agua (5 ml), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11. La purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando hexano como eluyente, y el secado a 60ºC proporcionaron el compuesto del título en forma de goma de color marrón claro (0,706 g, 41%). ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,8-7,9 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,15-7,4 (m, 6H), 6,55 (d, 1H, J= 2,5 Hz), y 5,45 ppm (s,
2H).
Etapa 2
[1-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acetato de etilo
El [1-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acetato de etilo se preparó a partir de 1-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol (0,705 g, 2,10 mmol), cloruro de oxalilo (0,73 ml, 8,4 mmol), y etanol (6 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo (0,616 g, 67%), p.f.: 148-149ºC. Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 436; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,75 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J= 2,0 Hz), 7,85 (dd, 1H, J= 7,1 Hz y 2,4 Hz), 7,6-7,7 (m, 3H), 7,5 (t, 1H, J= 8,9 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,1 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,1 Hz).
Etapa 3
Ácido [1-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
El ácido [1-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético se preparó a partir de [1-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acetato de etilo (0,540 g, 1,24 mmol) e hidróxido de potasio (0,218 g, 3,89 mmol) en THF (6 ml) y agua (6 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. La purificación por cristalización en cloruro de metileno/hexano y el secado a 85ºC proporcionaron el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,319 g, 63%), p.f.: 145-146ºC (desc.). Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 408; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,3 (s amplio, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 7,8 (dd, 1H, J= 7,2 Hz y 2,3 Hz), 7,65-7,7 (m, 2H), 7,6 (dd, 1H, J= 8,5 Hz y 2,0 Hz), 7,5 (t, 1H, J= 8,9 Hz), 7,25-7,35 (m, 5H), y 5,6 ppm (s,
2H).
Análisis elemental de C_{23}H_{15}ClFNO_{3} \cdot H_{2}O:
Calculado: C, 67,44; H, 3,74; N, 3,42.
Encontrado: C, 67,24; H, 3,6; N, 3,36. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16
Ácido {1-bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
1-bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-indol
El 1-bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-indol se preparó por acoplamiento de 1-bencil-5-bromo-1H-indol (1,44 g, 5,03 mmol), y ácido 3,5-bis-(trifluorometil)fenilborónico (1,63 g, 6,32 mmol), utilizando complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,211 g, 0,258 mmol), y carbonato de potasio (1,38 g, 9,98 mmol) en dioxano (54 ml) y agua (5,4 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11. La mezcla de reacción se calentó hasta 85ºC durante 3 horas. La purificación por HPLC utilizando cloruro de metileno al 10% en hexano como fase móvil proporcionó el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (1,08 g, 51%), p.f.: 90-95ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,3 (s, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (s, 3H), 7,15-7,4 (m, 5H), 6,6 (d, 1H, J= 2,6 Hz), y 5,5 ppm (s, 2H).
\newpage
Etapa 2
{1-bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo
El 2-{1-bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}-2-oxoacetato de etilo se preparó a partir de 1-bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-indol (1,07 g, 2,56 mmol), cloruro de oxalilo (1,3 ml, 15 mmol), y etanol (6 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. La purificación por HPLC (columna de fase inversa) utilizando acetonitrilo al 85% y ácido trifluoroacético al 0,1% en agua como fase móvil dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (0,746 g, 56%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,3 (s, 2H), 8,1 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,25-7,4 (m, 5H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,5 Hz), 
\hbox{y 1,35 ppm
(t, 3H,  J = 7,5 Hz).}
Etapa 3
Ácido {1-bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
El ácido {1-bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético se preparó a partir de {1-bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo (0,737 g, 1,42 mmol), hidróxido de potasio (0,260 g, 4,63 mmol) en THF (9 ml) y agua (9 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. La purificación por cristalización en acetonitrilo y el secado a 88ºC proporcionaron el compuesto del título en forma de sólido blanco (0,326 g, 47%), p.f.: 206-207ºC. Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 492; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,3 (s amplio, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,25 (s, 2H), 8,1 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H), y 5,6 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{25}H_{15}F_{6}NO_{3}:
Calculado: C, 61,11; H, 3,08; N, 2,85.
Encontrado: C, 60,91; H, 2,87; N, 2,83. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17
Ácido {1-bencil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
1-bencil-7-bromo-1H-indol
El 1-bencil-7-bromo-1H-indol se preparó a partir de 7-bromo-1H-indol (0,500 g, 2,55 mmol), hidruro de sodio (0,285 g, 7,13 mmol de dispersión al 60% en aceite mineral), bromuro de bencilo (0,67 ml, 5,6 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora tras la adición de hidruro de sodio, y durante 1 hora tras la adición de bromuro de bencilo. El compuesto se purificó por cromatografía rápida (utilizando hexano como eluyente) y se secó a 60ºC durante 30 minutos, para dar lugar a un sólido de color crema (0,508 g, 70%), p.f.: 74-75ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,5-7,65 (m, 2H), 7,15-7,35 (m, 4H), 6,8-7,0 (m, 3H), 6,6 (s, 1H), y 5,8 ppm (s, 2H).
Etapa 2
1-bencil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
El 1-bencil-7-bromo-1H-indol (0,677 g, 2,37 mmol) se acopló al ácido 4-trifluorometoxi-fenilborónico (0,585 g, 2,84 mmol), utilizando complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,0585 g, 0,0716 mmol), y carbonato de potasio (0,492 g, 3,56 mmol), en dioxano (18 ml) y agua (1,8 ml), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11. La purificación por HPLC utilizando hexano como fase móvil dio lugar al compuesto del título en forma de sólido de color verde salvia (0,432 g, 50%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,65 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,5 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 7,15-7,35 (m, 4H), 7,0-7,15 (m, 4H), 6,8 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 6,25 (d, 2H, J= 7,5 Hz), y 5,05 ppm (s, 2H).
Etapa 3
{1-bencil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo
El {1-bencil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo se preparó a partir de 1-bencil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol (0,421 g, 1,15 mmol), cloruro de oxalilo (0,60 ml, 6,9 mmol), y etanol (3 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando acetato de etilo al 3-7,5% en hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de goma de color amarillo (0,328 g, 61%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J= 7,7 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 7,7 Hz), 7,0-7,3 (m,8H), 6,3 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 5,25 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,4 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,3 Hz).
Etapa 4
Ácido {1-bencil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
El ácido {1-bencil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético se preparó a partir de {1-bencil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo (0,318 g, 0,680 mmol) e hidróxido de potasio (0,123 g, 2,19 mmol) en THF (3 ml) y agua (3 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. La purificación por cristalización en isopropanol y el secado durante 12 horas a 80ºC dio lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco (0,171 g, 57%), p.f.: 177-178ºC. Espectro de masas (-ESI, [M-H]^{-}) m/z 438; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,2 (s amplio, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,35 (dd, 1H, J= 7,9 Hz y 1,1 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 7,6 Hz), 7,2-7,25 (m, 4H), 7,1 (t, 1H, J= 7,3 Hz), 7,0-7,05 (m, 3H), 6,25 (d, 2H, J= 7,3 Hz), y 5,6 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{24}H_{16}F_{3}NO_{4}:
Calculado: C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19.
Encontrado: C, 65,48; H, 3,44; N, 3,16. 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18
Ácido [1-bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
Etapa 1
1-bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol
El 1-bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol se preparó por acoplamiento de 1-bencil-7-bromo-1H-indol (0,691 g, 2,41 mmol) y ácido 3-cloro-4-fluorofenilborónico (0,538 g, 3,09 mmol), utilizando complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,0628 g, 0,0769 mmol), y carbonato de potasio (0,502 g, 3,63 mmol) en dioxano (18 ml) y agua (1,8 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11. La purificación por HPLC utilizando acetato de etilo al 1,5% en hexano como fase móvil proporcionó el compuesto del título en forma de goma transparente (0,189 g, 23%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,65 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,5 (s, 1H), 7,3 (t, 1H, J= 8,3 Hz), 7,05-7,2 (m, 6H), 6,85 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,65 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 6,3-6,4 (m, 2H), y 4,95-5,2 ppm (m, 2H).
Etapa 2
[1-bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acetato de etilo
El [1-bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acetato de etilo se preparó a partir de 1-bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol (0,182 g, 0,542 mmol), cloruro de oxalilo (0,28 ml, 3,3 mmol), y etanol (0,75 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. La purificación por HPLC utilizando acetato de etilo al 20% en hexano como fase móvil dio lugar al compuesto del título en forma de goma dura de color amarillo (0,143 g, 61%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,3-7,4 (m, 2H), 7,0-7,25 (m, 6H), 6,35 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 5,35 (d, 1H, J= 15,8 Hz), 5,15 (d, 1H, J= 15,8 Hz), 4,35 (q, 2H, J= 7,5 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J=
7,5 Hz).
Etapa 3
Ácido [1-bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
El ácido [1-bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético se preparó a partir de 2-[1-bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo (0,139 g, 0,319 mmol) e hidróxido de potasio (0,076 g, 1,35 mmol) en THF (2,5 ml) y agua (2,5 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. Después del tratamiento y la trituración del residuo con hexano, se obtuvo un sólido. El secado durante 12 horas a 82ºC dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo (0,0836 g, 64%), p.f.: 153-156ºC. Espectro de masas (-ESI, [M-H]^{-})
m/z 406; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,2 (s amplio, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,3-7,35 (m, 2H), 7,05-7,2 (m, 5H), 7,0 (s, 1H, J= 7,1 Hz), 6,35 (d, 2H, J= 6,9 Hz), 5,35 (d, 1H, J= 16,6 Hz), y 5,15 ppm (d, 1H, J= 16,6 Hz).
Análisis elemental de C_{23}H_{15}ClFNO_{3}:
Calculado: C, 67,74; H, 3,71; N, 3,43.
Encontrado: C, 67,53; H, 3,9; N, 3,3.
Ejemplo 19
Ácido {1-(4-ter-butilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
1-[4-(ter-butil)bencil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
El 1-[4-(ter-butil)bencil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol se preparó por acoplamiento de 1-[4-(ter-butil)bencil]-5-bromo-1H-indol (5,34 g, 15,6 mmol) y ácido 4-trifluorometoxifenil-borónico (3,86 g, 18,7 mmol), utilizando complejo de [1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,453 g, 0,555 mmol), y carbonato de potasio (3,22 g, 23,3 mmol) en dioxano (120 ml) y agua (11,8 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11. La purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando hexano como fase móvil dio lugar a una goma de color amarillo oscuro que solidificó tras reposar, para formar un sólido de color amarillo claro (2,53 g, 38%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,95 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,55-7,6 (m, 2H), 7,45 (d, 3H, J= 7,7 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,15 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 6,45 (d, 1H, J= 3,9 Hz), 5,4 (s, 2H), y 1,2 ppm (s, 9H).
Etapa 2
{1-[4-(ter-butil)bencil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo
El {1-[4-(ter-butil)bencil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo se preparó a partir de 1-[4-(ter-butil)bencil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol (2,52 g, 5,95 mmol), cloruro de oxalilo (1,6 ml, 18 mmol), y etanol (5 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. La purificación por HPLC en fase inversa utilizando acetonitrilo al 92% y agua al 8% como fase móvil, seguido por el secado durante 12 horas a 82ºC, dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (1,84 g, 59%), p.f.: 141-142ºC. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 524; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H J= 1,5 Hz), 7,75-8,0 (m, 3H), 7,6 (dd, 1H, J= 8,6 Hz y 1,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,25 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 5,6 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,1 Hz), 1,35 (t, 3H, J= 7,0 Hz), y 1,2 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{30}H_{28}F_{3}NO_{4}:
Calculado: C, 68,82; H, 5,39; N, 2,68;
Encontrado: C, 68,84; H, 5,69; N, 2,57.
Etapa 3
Ácido {1-(4-ter-butilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
El ácido {1-[4-ter-butil)bencil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético se preparó a partir de {1-[4-(ter-butil)bencil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo (1,72 g, 3,29 mmol) e hidróxido de potasio (0,614 g, 10,9 mmol) en THF (20 ml) y agua (20 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. Después del tratamiento y la trituración del residuo con hexano, se obtuvo un sólido. La cristalización en cloruro de metileno/hexano y el secado durante 10 horas a 82ºC dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo (1,12 g, 69%), p.f.: 158-160ºC. Espectro de masas (-ESI, [M-H]^{-}) m/z 494; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,1 (s amplio, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J= 1,4 Hz), 7,75 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,7 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,6 (dd, 1H, J= 8,6 Hz y 1,7 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,25 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 5,6 (s, 2H), y 1,2 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{28}H_{24}F_{3}NO_{4}:
Calculado: C, 67,87; H, 4,88; N, 2,83.
Encontrado: C, 67,69; H, 4,83; N, 2,52.
Ejemplo 20
Ácido {1-bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
1-bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
El 1-bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol se preparó por acoplamiento de 1-bencil-4-bromo-1H-indol
(0,787 g, 2,75 mmol) y ácido 4-trifluorometoxifenilborónico (0,683 g, 3,32 mmol), utilizando complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,0679 g, 0,0831 mmol), y carbonato de potasio (0,575 g, 4,16 mmol) en dioxano (21 ml) y agua (2,1 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11. La purificación por HPLC utilizando hexano como fase móvil dio lugar al compuesto del título en forma de goma de color amarillo claro (0,246 g, 24%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,75 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 2,3 Hz), 7,45-7,55 (m, 3H), 7,1-7,4 (m, 7H), 6,6 (d, 1H, J= 2,3 Hz), y 5,45 ppm (s, 2H).
Etapa 2
{1-bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo
El {1-bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo se preparó a partir de 1-bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol (0,243 g, 0,661 mmol), cloruro de oxalilo (1,03 ml, 13,0 mmol), y etanol (5 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. La purificación se llevó a cabo por HPLC en fase inversa, utilizando agua al 22% en acetonitrilo como fase móvil. La extracción con acetato de etilo, el lavado con salmuera, y la evaporación hasta sequedad dio lugar al compuesto del título en forma de goma de color amarillo (0,169 g, 55%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,65 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 7,3-7,45 (m, 10H), 7,2 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 5,65 (s, 2H), 4,25 (q, 2H, J= 7,3 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,5 Hz).
Etapa 3
Ácido {1-bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
El ácido {1-bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético se preparó a partir de {1-bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo (0,167 g, 0,357 mmol) e hidróxido de potasio (0,103 g, 1,84 mmol) en THF (5 ml) y agua (5 ml), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. El secado durante 12 horas a 90ºC dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (0,131 g, 83%), p.f.: 167-169ºC (desc.). Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 440; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,5-14,0 (s amplio, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,25-7,4 (m, 10H), 7,15 (d, 2H, J= 7,3 Hz), y 5,6 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{24}H_{16}F_{3}NO_{4}:
Calculado: C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19.
Encontrado: C, 65,57; 3,50; N, 3,16.
Ejemplo 21
Ácido [1-bencil-6-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
Etapa 1
1-bencil-6-(3-clorofenil)-1H-indol
Se añadió ácido 3-clorofenilborónico (1,21 g, 7,76 mmol) en cuatro porciones a la mezcla de 1-bencil-6-bromo-1H-indol (1,12 g, 3,91 mmol), acetato de paladio (II) (0,0191 g, 0,0850 mmol), y bromuro de tetrabutilamonio (1,26 g, 3,91 mmol) en agua (22,5 ml) y THF (2,5 ml) mientras se calentaba a 70ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se añadió lentamente ácido clorhídrico 2 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando acetato de etilo al 0-100% en hexano como eluyente. El secado a 60ºC durante 40 minutos dio lugar a (0,621 g, 50%) de 1-bencil-6-(3-clorofenil)-1H-indol en forma de goma de color amarillo. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 318; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,85 (s, 1H), 7,75 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,6-7,65 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, J= 3,1 Hz), 7,45 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,25-7,35 (m, 4H), 7,2-7,25 (m, 3H), 6,5 (d, 1H, J= 3,1 Hz), y 5,5 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{21}H_{16}ClN:
Calculado: C, 79,36; H, 5,07; N, 4,41.
Encontrado: C, 79,32; H, 5,21; N, 4,28.
Etapa 2
2-[1-bencil-6-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il]-2-oxoacetato de etilo
El [1-bencil-6-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acetato de etilo se preparó a partir de 1-bencil-6-(3-clorofenil)-1H-indol (0,591 g, 1,86 mmol), cloruro de oxalilo (0,49 ml, 5,6 mmol), y etanol (2 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al 5-100% en hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de goma dura de color rojizo (0,520 g, 67%). Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 418; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 8,0 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,65-7,0 (m, 2H), 7,5 (t, 1H, J= 7,9 Hz), 7,4 (d, 1H, J= 0,92 Hz), 7,35-7,4 (m, 4H), 7,25-7,3 (m, 1H), 5,7 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,1 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,2 Hz).
Etapa 3
Ácido [1-bencil-6-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
El ácido {1-bencil-6-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético se preparó a partir de [1-bencil-6-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acetato de etilo (0,489 g, 1,17 mmol) e hidróxido de potasio (0,214 g, 3,81 mmol) en THF (10 ml) y agua (10 ml), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. La cristalización en acetonitrilo y el secado durante 24 horas a 94ºC proporcionaron el compuesto del título en forma de sólido amarillo (0,275 g, 60%), p.f.: 186-188ºC. Espectro de masas (-ESI, [M-H]^{-}) m/z 388; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,2 (s amplio, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,0 (d, 1H, J= 0,76 Hz), 7,75 (t, 1H, J= 1,8 Hz), 7,65-7,7 (m, 2H), 7,5 (t, 1H, J= 7,9 Hz), 7,4 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 4H), 7,25-7,3 (m, 1H), y 5,7 ppm (s, 1H).
Análisis elemental de C_{23}H_{16}ClNO_{3} \cdot 0,05 H_{2}O:
Calculado: C, 70,70; H, 4,15; N, 3,58.
Encontrado: C, 70,45; H, 3,97; N, 3,71. 
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Ejemplo 22
Ácido {1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
El 1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol se preparó por acoplamiento de 1-bencil-5-bromo-1H-indol (2,28 g, 7,97 mmol), y ácido 3-(trifluorometoxi)fenilborónico (1,66 g, 8,06 mmol), utilizando carbonato de potasio (2,75, 19,9 mmol), acetato de paladio (II) (0,0731 g, 0,326 mmol), y bromuro de tetrabutilamonio (2,78 g, 8,62 mmol) en agua (45 ml) y THF (5 ml), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 21. Después del tratamiento, el residuo se purificó por HPLC en fase inversa, utilizando acetonitrilo al 81% y TFA al 0,1% en agua como fase móvil. La evaporación del acetonitrilo, la extracción de la fase acuosa con acetato de etilo, y la evaporación hasta sequedad dio lugar al compuesto del título en forma den sólido de color anaranjado (1,10 g, 38%), p.f.: 62-65ºC. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 368,5; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,9 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 4H), 7,45 (dd, 1H, J= 8,6 Hz y 1,8 Hz), 7,2-7,3 (m, 6H), 6,55 (m, 1H), y 5,45 ppm (s, 1H).
Análisis elemental de C_{22}H_{16}F_{3}NO:
Calculado: C, 71,93; H, 4,39; N, 3,81.
Encontrado: C, 71,53; H, 4,16; N, 3,79.
Etapa 2
{1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo
El {1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo se preparó a partir de 1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol (1,06 g, 2,89 mmol), cloruro de oxalilo (1,04 ml, 13,0 mmol), y etanol (1,5 ml), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de goma de color marrón claro (1,14 g, 84%). Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 468; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,75 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J= 1,4 Hz), 7,7 (m, 2H), 7,6-7,65 (m, 3H), 7,25-7,4 (m, 6H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,1 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,2 Hz).
Análisis elemental de C_{26}H_{20}F_{3}NO_{4}:
Calculado: C, 66,81; H, 4,31; N, 3,00.
Encontrado: C, 66,82; H, 4,28; N, 2,98. 
\newpage
Etapa 3
Ácido {1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
El ácido 1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético se preparó a partir de {1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo (1,1 g, 2,4 mmol) e hidróxido de potasio (0,44 g, 7,8 mmol) en THF (25 ml) y agua (25 ml), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. La cristalización en cloruro de metileno/hexano dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (0,596 g, 54%), p.f.: 141-142ºC. Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 440; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,2 (s amplio, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,6 (t, 3H, J= 4,4 Hz), 7,25-7,35 (m, 6H), y 5,65 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{24}H_{16}F_{3}NO_{4}:
Calculado: C, 65,61; H, 3,67; N, 3,19.
Encontrado: C, 65,41; H, 3,39; N, 3,09. 
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Ejemplo 23
Ácido (1-bencil-6-fenil-1H-indol-3-il)(oxo)acético
Etapa 1
1-bencil-6-fenil-1H-indol (15)
El 1-bencil-6-fenil-1H-indol se preparó por acoplamiento de 1-bencil-6-bromo-1H-indol (3,48 g, 12,2 mmol), y ácido fenilborónico (1,63 g, 13,4 mmol), utilizando tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,976 g, 0,846 mmol), y carbonato de sodio (5,2 g, 49 mmol) en agua (25 ml), etanol (5 ml), y tolueno (55 ml), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 2. La purificación por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al 0-2,5% en hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de sólido de color verde claro (2,02 g, 58%), p.f.: 109-110ºC. Espectro de masas (+ES, [M+H]^{+}) m/z 284; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,75 (s, 1H), 7,6-7,65 (m, 3H), 7,55 (d, 1H, J= 3,1 Hz), 7,45 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 7,3-7,35 (m, 4H), 7,2-7,25 (m, 3H), 6,5 (d, 1H, J= 3,0 Hz), y 5,5 ppm
(s, 2H).
Análisis elemental de C_{21}H_{17}N:
Calculado: C, 89,01; H, 6,05; N, 4,94.
Encontrado: C, 89,04; H, 5,87; N, 4,79.
Etapa 2
(1-bencil-6-fenil-1H-indol-3-il)(oxo)acetato de etilo
El (1-bencil-6-fenil-1H-indol-3-il)(oxo)acetato de etilo se preparó a partir de 1-bencil-6-fenil-1H-indol (1,90 g, 6,71 mmol), cloruro de oxalilo (1,8 ml, 20 mmol), y etanol (4 ml). La purificación por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al 5-12,5% en hexano como eluyente, dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (1,98 g, 77%), p.f.: 121-123ºC. Espectro de masas (+ES, [M+H]^{+}) m/z 384; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,9 (d, 1H, J= 0,46 Hz), 7,7 (d, 2H, J= 7,9 Hz), 7,65 (dd, 1H, J= 8,2 Hz y 0,76 Hz), 7,45 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 7,35-7,4 (m, 5H), 7,25-7,35 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,1 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,1).
Análisis elemental de C_{25}H_{17}NO_{3}:
Calculado: C, 78,31; H, 5,52; N, 3,65.
Encontrado: C, 77,93; H, 5,40; N, 3,58.
Etapa 3
Ácido (1-bencil-6-fenil-1H-indol-3-il)(oxo)acético
El ácido (1-bencil-6-fenil-1H-indol-3-il)(oxo)acético se preparó a partir de (1-bencil-6-fenil-1H-indol-3-il)(oxo)acetato de etilo (1,90 g, 4,96 mmol) e hidróxido de potasio (0,856 g, 15,3 mmol) en THF (20 ml) y agua (20 ml), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. La cristalización en acetonitrilo y el secado durante 8 horas a 70ºC dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (1,23 g, 70%), p.f.: 210-212ºC (desc.). Espectro de masas (+ES, [M+H]^{+}) m/z 356; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,8-14,2 (s amplio, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,9 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,6 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,45 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 7,3-7,35 (m, 5H), 7,25-7,3 (m, 1H), y 5,65 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{23}H_{17}NO_{3}:
Calculado: C, 77,73; H, 4,82; N, 3,94.
Encontrado: C, 77,58; H, 4,68; N, 3,90. 
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Ejemplo 24
Ácido (1-bencil-5-fenil-1H-indol-3-il)(oxo)acético
Etapa 1
1-bencil-5-fenil-1H-indol
El 1-bencil-5-fenil-1H-indol se preparó por acoplamiento de 1-bencil-5-bromo-1H-indol (2,72 g, 9,50 mmol), y ácido fenilborónico (1,39 g, 11,4 mmol), utilizando complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,266 g, 0,326 mmol), y carbonato de potasio (2,06 g, 14,9 mmol) en dioxano (72 ml) y agua (7,2 ml), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11. La purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (0,928 g, 35%), p.f.: 105-106ºC. Espectro de masas (+ES, [M+H]^{+}) m/z 284; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,8 (d, 1H, J= 0,92 Hz), 7,65 (dd, 2H, J= 8,2 Hz y 0,84 Hz), 7,5-7,55 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 6H), 6,55 (dd, 1H, J= 3,1 Hz y 0,61 Hz), y 5,45 ppm (s, 2H).
Etapa 2
2-(1-bencil-5-fenil-1H-indol-3-il)-2-oxoacetato de etilo
El {1-bencil-5-fenil-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo se preparó a partir de 1-bencil-5-fenil-1H-indol (0,846 g, 2,99 mmol), cloruro de oxalilo (0,78 ml, 9,0 mmol), y etanol (2 ml), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía rápida (aparato Biotage) utilizando acetato de etilo al 5-7,5% en hexano como eluyente dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (0,754 g, 66%), p.f.: 116-117ºC. Espectro de masas (+ES, [M+H]^{+}) m/z 384; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,7 (s, 1H), 8,4 (d, 1H, J= 0,92 Hz), 7,6-7,7 (m, 3H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7,45 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 7,3-7,4 (m, 6H), 5,65 (s, 2H), 4,35 (q, 2H, J= 7,1 Hz), y 1,35 ppm (t, 3H, J= 7,1 Hz).
Análisis elemental de C_{25}H_{21}NO_{3}:
Calculado: C, 78,31; H, 5,52; N, 3,65.
Encontrado: C, 78,15; H, 5,63; N, 3,51.
Etapa 3
Ácido (1-bencil-5-fenil-1H-indol-3-il)(oxo)acético
El ácido [1-bencil-5-fenil-1H-indol-3-il}(oxo)acético se preparó a partir de {1-bencil- 5-fenil-1H-indol-3-il}(oxo)acetato de etilo (0,680 g, 1,77 mmol) e hidróxido de potasio (0,322 g, 5,74 mmol) en THF (10 ml) y agua (10 ml), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 5. La cristalización en acetonitrilo, y el secado durante 3,5 horas a 70ºC, dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo (0,392 g, 62%), p.f.: 193-195ºC (desc.). Espectro de masas (+ES, [M+H]^{+}) m/z 356; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,7-14,2 (s amplio, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J= 0,61 Hz), 7,65 (m, 3H), 7,55 (dd, 1H, J= 8,7 Hz y 1,1 Hz), 7,45 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 7,25-7,35 (m, 6H), y 5,65 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{23}H_{17}NO_{3}:
Calculado: C, 77,73; H, 4,82; N, 3,94.
Encontrado: C, 77,52; H, 4,81; N, 3,95. 
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Ejemplo 25
Ácido [1-(4-metilbencil)-5-fenil-1H-indol-3-il](oxo)acético
Etapa 1
5-bromo-1-(4-metilbencil)-1H-indol
Se añadió NaH (60%, 2,53 g, 63,1 mmol) en porciones a una solución agitada de 5-bromoindol (8,25 g, 42,1 mmol) en DMF (80 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno durante un período de 10 min. La mezcla se calentó después hasta la temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora, se le añadió bromuro de 4-metilbencilo (12,0 g, 63,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se desactivó con cloruro de amonio acuoso y se diluyó con agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, después se secó con sulfato de magnesio anhidro. Esta mezcla se concentró, para dar lugar a un aceite crudo (14,1 g, 71%). La cristalización en éter de petróleo dio lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco, p.f.: 56-57ºC. Espectro de masas (APCI, [M+H]^{+}) m/z 300 ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,73 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 7,18 (d, 1H, J= 10,5 Hz), 7,09 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 7,07 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 6,45 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), y 2,22 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de C_{16}H_{14}BrN:
Calculado: C, 64,02; H, 4,70; N, 4,67.
Encontrado: C, 63,66; H, 4,59; N, 4,71.
Etapa 2
1-(4-metilbencil)-5-fenil-1H-indol
Una mezcla de 5-bromo-1-(4-metilbencil)-1H-indol (1,0 g, 3,33 mmol), ácido bencenoborónico (0,621 g, 5,0 mmol), carbonato de potasio (0,691 g, 5,0 mmol), y complejo de [1'1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con cloruro de metileno (1:1) (0,816 g, 1,0 mmol) en dioxano-agua (10:1, 16,5 ml) se agitó a 70ºC durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, y después se concentró hasta obtener un aceite. El residuo se purificó por cromatografía rápida en columna utilizando hexano/acetato de etilo (96:4) como eluyente, para dar lugar al compuesto del título en forma de semisólido (0,48 g, 49%). Espectro de masas (+ESI, [M+H]^{+}) m/z 298. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,80 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,48 (d, 2H, J= 11,1 Hz), 7,38-7,45 (m, 3H), 7,11 (m, 4 H), 6,52 (d, 2H, J= 2,8 Hz), 5,38 (s, 2H), y 2,22 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de C_{22}H_{19}N:
Calculado: C, 88,85; H, 6,44; N, 4,71.
Encontrado: C, 88,65; H, 6,42; N, 4,61.
Etapa 3
Ácido [1-(4-metilbencil)-5-fenil-1H-indol-3-il](oxo)acético
Se añadió cloruro de oxalilo (0,474 ml, 5,43 mmol) gota a gota a una solución agitada de 1-(4-metilbencil)-5-fenil-1H-indol (0,46 g, 1,55 mmol) en THF (15 ml) a temperatura ambiente durante un período de 5 minutos en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas, la reacción se desactivó cuidadosamente con agua. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo (0,41 g, 72%), p.f.: 195-196ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 370 ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,95 (s amplio, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,63-7,66 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J= 10,4 Hz), 7,47 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 7,35 (t, 1H, J= 7,3 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,15 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 5,56 (s, 2H), y 2,25 ppm
(s, 3H).
Análisis elemental de C_{24}H_{19}NO_{3} \cdot 0,3 H_{2}O:
Calculado: C, 76,91; H, 5,27; N, 3,74.
Encontrado: C, 76,85; H, 5,18; N, 3,61. 
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Ejemplo 26
Ácido {1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-1-(4-metilbencil)-1H-indol (Etapa 1 del Ejemplo 25) y ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 382. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,83 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,53 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,41-7,38 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 6,54 (d, 1H, J= 3 Hz), 5,39 (s, 2H), y 2,23 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de C_{23}H_{18}F_{3}NO:
Calculado: C, 72,43; H, 4,76; N, 3,67.
Encontrado: C, 72,38; H, 4,70; N, 3,59.
Etapa 2
Ácido {1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-1H-indol y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido amarillo, p.f.: 192-193ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 454. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,50 (s amplio, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,67 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,58 (dd, 1H, J= 8,7 Hz y 1,8 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 7,9 Hz), 7,15 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 5,57 (s, 2H), y 2,25 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de C_{25}H_{18}F_{3}NO_{4} \cdot 0,2 H_{2}O:
Calculado: C, 65,70; H, 4,06; N, 3,06.
Encontrado: C, 65,74; H, 4,05; N, 2,94.
Ejemplo 27
Ácido {1-(4-fluorobencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
5-bromo-1-(4-fluorobencil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de bromuro de 4-fluorobencilo y 5-bromoindol siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido blanco; p.f.: 57-58ºC. Espectro de masas (APCI, [M+H]^{+}) m/z 304. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,73 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 3,2 Hz), 7,43 (d, 1H, J= 8,9 Hz), 7,24-7,19 (m, 3H), 7,12 (t, 2H, J= 8,9 Hz), 6,47 (d, 1H, J= 3,6 Hz), 5,40 (s, 2H), y 2,22 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de C_{15}H_{11}BrFN:
Calculado: C, 59,23; H, 3,65; N, 4,61.
Encontrado: C, 59,00; H, 3,55; N, 4,58.
Etapa 2
1-(4-fluorobencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-1-(4-fluorobencil)-1H-indol y ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 386. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,84 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J= 9,7 Hz), 7,41-7,39 (m, 3H), 7,23 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,16 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,55 (d, 1H, J= 3,1 Hz), y 5,44 ppm (s, 2H).
Etapa 3
Ácido {1-(4-fluorobencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(4-fluorobencil)-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-1H-indol y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido blanco; p.f.: 158-159ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 458. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 14,00 (s amplio, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J= 6,7 Hz), 7,70 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,59 (dd, 1H, J= 8,7 Hz y 1,7 Hz), 7,45 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,18 (t, 2H, J= 9,1 Hz), y 5,61 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{24}H_{15}F_{4}NO_{4} \cdot 0,2 H_{2}O:
Calculado: C, 62,53; H, 3,37; N, 3,04.
Encontrado: C, 62,31; H, 3,20; N, 3,12. 
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Ejemplo 28
Ácido [1-(4-fluorobencil)-5-fenil-1H-indol-3-il](oxo)acético
Etapa 1
1-(4-fluorobencil)-5-fenil-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-1-(4-fluorobencil)-1H-indol (Etapa 1 del Ejemplo 27) y ácido bencenoborónico siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 302. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,81 (s, 1H), 7,63 (d, 2H, J= 8,3 Hz), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,45-7,37 (m, 3H), 7,30-7,22 (m, 3H), 7,20-7,08 (m, 2H), 6,54 (d, 1H, J= 6,0 Hz), y 5,43 ppm (s, 2H).
Etapa 2
Ácido [1-(4-fluorobencil)-5-fenil-1H-indol-3-il](oxo)acético
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(4-fluorobencil)-5-fenil-1H-indol y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido de color marrón claro, p.f.: 165-166ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 374. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,54 (s amplio, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 7,64 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,58 (dd, 1H, J= 8,6 Hz y 1,7 Hz), 7,47 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,37 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 7,34 (t, 1H, J= 7,4 Hz), y 5,61 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{23}H_{16}FNO_{3} \cdot 0,4 H_{2}O:
Calculado: C, 72,59; H, 4,45; N, 3,68.
Encontrado: C, 72,58; H, 4,29; N, 3,62. 
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Ejemplo 29
Ácido [1-butil-5-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
Etapa 1
5-bromo-1-butil-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de 1-bromobutano (11 ml, 101 mmol) y 5-bromoindol (20 g, 101 mmol) siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 252. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,71 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J= 8,7 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 3,1 Hz), 7,22 (dd, 1H, J= 6,7 Hz y J= 2,0 Hz), 6,40 (d, 1H, J= 3,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 1,70 (q, 2H, J= 7,0 Hz), 1,19 (h, 2H, J= 7,47 Hz), y 0,85 ppm (t, 3H, J=
7,47 Hz).
\newpage
Etapa 2
1-butil-5-(4-clorofenil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-1-butil-1H-indol y ácido 4-clorofenilborónico siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 284. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,81 (s, 1H), 7,67 (d, 2H, J= 8,56 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,46 (d, 2H, J= 8,55 Hz), 7,42-7,40 (m, 2H), 6,47 (d, 1H, J= 3,0 Hz), 4,18 (t, 2H, J= 7,02 Hz), 1,73 (p, 2H, J= 7,18 Hz), 1,24 (h, 2H, J= 7,47 Hz), y 0,88 ppm (t, 3H, J= 7,33 Hz).
Análisis elemental de C_{18}H_{18}ClN:
Calculado: C, 76,18; H, 6,39; N, 4,94.
Encontrado: C, 75,71; H, 6,16; N, 4,74.
Etapa 3
Ácido [1-butil-5-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
El compuesto del título se preparó a partir de 1-butil-5-(4-clorofenil)-1H-indol y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido amarillo, p.f.: 136-137ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 356. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,90 (s amplio, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,42 ((d, 1H, J= 1,38 Hz), 7,76 (d, 1H, J= 8,57 Hz), 7,70 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,62 (d, 1H, J= 10,39 Hz), 7,53 (d, 2H, J= 8,70 Hz), 4,35 (t, 2H, J= 7,02 Hz), 1,79 (p, 2H, J= 7,33 Hz), 1,28 (h, 2H, J= 7,64 Hz), y 0,89 ppm (t, 3H, J= 7,33 Hz).
Análisis elemental de C_{20}H_{18}ClNO_{3}:
Calculado: C, 67,51; H, 5,10; N, 3,94.
Encontrado: C, 67,62; H, 5,05; N, 3,81. 
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Ejemplo 30
Ácido [1-butil-5-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
Etapa 1
1-butil-5-(3-clorofenil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-1-butil-1H-indol (Etapa 1 del Ejemplo 29) y ácido 3-clorofenilborónico siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (APCI, [M+H]^{+}) m/z 284. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,85 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J= 8,36 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,47-7,41 (m, 3H), 7,34 (d, 1H, J= 7,94 Hz), 6,48 (d, 1H, J= 3,05 Hz), 4,19 (t, 2H, J= 7,01 Hz), 1,73 (p, 2H, J= 7,16 Hz), 1,25 (h, 2H, J= 7,46 Hz), y 0,88 ppm (t, 3H, J= 7,31 Hz).
Análisis elemental de C_{18}H_{18}ClN:
Calculado: C, 76,18; H, 6,39; N, 4,94.
Encontrado: C, 76,85; H, 6,23; N, 4,81.
Etapa 2
Ácido [1-butil-5-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
El compuesto del título se preparó a partir de 1-butil-5-(3-clorofenil)-1H-indol y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido amarillo, p.f.: 108-109ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 356. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,90 (s amplio, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J= 1,36 Hz), 7,77 (d, 1H, J= 8,70 Hz), 7,69 (d, 1H, J= 1,70 Hz), 7,65 (d, 1H, J= 9,01 Hz), 7,50 (dd, 1H, J= 7,79 y 7,94 Hz), 7,42 (dd, 1H, J= 7,94 y 0,92 Hz), 4,36 (t, 2H, J= 7,04 Hz), 1,79 (p, 2H, J= 7,26 Hz), 1,27 (h, 2H, J= 7,73 Hz), y 0,89 ppm (t, 3H, J= 7,36 Hz).
Análisis elemental de C_{20}H_{18}ClNO_{3}:
Calculado: C, 67,51; H, 5,10; N, 3,94.
Encontrado: C, 67,58; H, 5,08; N, 3,71. 
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Ejemplo 31
Ácido [1-butil-5-(3-metoxifenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
Etapa 1
1-butil-5-(3-metoxifenil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-1-butil-1H-indol (Etapa 1 del Ejemplo 29) y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (APCI, [M+H]^{+}) m/z 280. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,81 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J= 8,30 Hz), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H, J= 7,70 y 7,91 Hz), 7,22 (d, 1H, J= 8,50 Hz), 7,17 (s, 1H), 6,85 (d, 1H, J= 7,10 Hz), 6,46 (d, 1H, J= 3,05 Hz), 4,18 (t, 2H, J= 7,01 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,73 (p, 2H, J= 7,16 Hz), 1,25 (h, 2H, J= 7,46 Hz), y 0,87 ppm (t, 3H, J= 7,31 Hz).
Análisis elemental de C_{19}H_{21}NO:
Calculado: C, 76,18; H, 6,39; N, 4,94.
Encontrado: C, 76,85; H, 6,23; N, 4,81.
Etapa 2
Ácido [1-butil-5-(3-metoxifenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
El compuesto del título se preparó a partir de 1-butil-5-(3-metoxifenil)-1H-indol y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido amarillo, p.f.: 108-109ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 352. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,56 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,54 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 7,33 (d, 1H, J= 7,03 Hz), 7,19 (d, 1H, J= 6,56 Hz), 7,14 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J= 7,33 Hz), 4,27 (t, 2H, J= 7,01 Hz), 3,81 (s, 3H), 1,75 (p, 2H, J= 7,24 Hz), 1,25 (h, 2H, J= 7,51 Hz), y 0,87 ppm (t, 3H, J= 7,33 Hz).
Análisis elemental de C_{21}H_{21}NO_{4} \cdot 0,2 H_{2}O:
Calculado: C, 71,05; H, 6,08; N, 3,95.
Encontrado: C, 70,93; H, 6,03; N, 3,88. 
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Ejemplo 32
Ácido [1-butil-5-(4-metoxifenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
Etapa 1
1-butil-5-(4-metoxifenil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-1-butil-1H-indol (Etapa 1 del Ejemplo 29) y ácido 4-metoxifenilborónico siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 280. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,72 (s, 1H), 7,58 (dd, 2H, J= 8,86 y 1,99 Hz), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,37-7,35 (m, 2H), 6,98 (dd, 1H, J= 7,33 y 7,34 Hz), 6,44 (d, 1H, J= 3,05 Hz), 4,17 (t, 2H, J= 7,01 Hz), 3,78 (s, 3H), 1,73 (p, 2H, J= 7,16 Hz), 1,25 (h, 2H, J= 7,46 Hz), y 0,88 ppm (t, 3H, J= 7,31 Hz).
Etapa 2
Ácido [1-butil-5-(4-metoxifenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
El compuesto del título se preparó a partir de 1-butil-5-(4-metoxifenil)-1H-indol y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido amarillo, p.f.: 172-173ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 352. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,90 (s amplio, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,61-7,55 (m, 3H), 7,05 (d, 2H, J= 7,03 Hz), 4,34 (t, 2H, J= 7,01 Hz), 3,80 (s, 3H), 1,79 (p, 2H, J= 7,24 Hz), 1,26 (h, 2H, J= 7,51 Hz), y 0,89 ppm (t, 3H, J= 7,33 Hz).
Análisis elemental de C_{21}H_{21}NO_{4}:
Calculado: C, 71,78; H, 6,02; N, 3,99.
Encontrado: C, 72,01; H, 5,93; N, 3,98.
Ejemplo 33
Ácido {1-butil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
1-butil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-1-butil-1H-indol (Etapa 1 del Ejemplo 29) y ácido 4-trifluorometilfenilborónico siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite, p.f.: 52-53ºC. Espectro de masas (APCI, [M+H]^{+}) m/z 318. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,91-7,88 (m, 3H), 7,76 (d, 2H, J= 8,24 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,49 (d, 1H, J= 8,56 Hz), 7,43 (d, 1H, J= 3,06 Hz), 6,51 (d, 1H, J= 3,05 Hz), 4,20 (t, 2H, J= 7,01 Hz), 1,74 (p, 2H, J= 7,19 Hz), 1,25 (h, 2H, J= 7,48 Hz), y 0,88 ppm (t, 3H, J= 7,32 Hz).
Análisis elemental de C_{19}H_{18}F_{3}N:
Calculado: C, 71,91; H, 5,72; N, 4,41.
Encontrado: C, 71,53; H, 5,61; N, 4,36.
Etapa 2
Ácido {1-butil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
El compuesto del título se preparó a partir de 1-butil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido amarillo claro; p.f.: 149-149ºC. Espectro de masas (ESI, [M-H]^{-}) m/z 388. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,90 (s amplio, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,90 (d, 2H, J= 8,25 Hz), 7,84-7,80 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H, J= 8,85 y 2,33 Hz), 4,37 (t, 2H, J= 7,01 Hz), 1,79 (p, 2H, J= 7,24 Hz), 1,28 (h, 2H, J= 7,51 Hz), y 0,90 ppm (t, 3H, J= 7,33 Hz).
Análisis elemental de C_{21}H_{18}F_{3}NO_{3}:
Calculado: C, 64,78; H, 4,66; N, 3,60.
Encontrado: C, 65,08; H, 4,76; N, 3,61.
Ejemplo 34
Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(3-metilfenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
Etapa 1
5-bromo-1-[4-(ter-butil)bencil]-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de bromuro de 4-(ter-butil)bencilo (180 g, 768 mmol) y 5-bromoindol (152 g, 768 mmol) siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 25. El producto (257 g, 97%) se obtuvo en forma de sólido amarillo, p.f.: 108-109ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 342. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,73 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,44 (d, 1H, J= 8,71 Hz), 7,30 (d, 2H, J= 7,96 Hz), 7,19 (d, 1H, J= 8,71 Hz), 7,10 (d, 2H, J= 7,63 Hz), 6,46 (s, 1H), 5,36 (s, 2H), y 1,21 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{19}H_{20}BrN:
Calculado: C, 66,67; H, 5,89; N, 4,09.
Encontrado: C, 66,78; H, 5,86; N, 4,02.
Etapa 2
1-[4-(ter-butil)bencil]-5-(3-metilfenil)-1H-indol
La mezcla de 5-bromo-1-(4-ter-butilbencil)-1H-indol (67,5 g, 197,2 mmol), ácido 3-metilbencenoborónico (27,6 g, 197,2 mmol), carbonato de potasio (27,2 g, 493 mmol), acetato de paladio (II) (0,338 g) y bromuro de tetrabutilamonio (63,5 g, 197,2 mmol) en dioxano al 10% en agua (desgasificada, 1,72 l) se agitó a 70ºC. La reacción se controló por TLC. Se añadió ácido 3-metilbencenoborónico (45,2 g, 394,4 mmol) en cuatro porciones cada 10 horas, después de lo cual el 5-bromo-1-(4-ter-butilbencil)-1H-indol ya no se detectaba por TLC. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se decantó. El aceite oscuro de aspecto gomoso se lavó con agua y se extrajo con éter de petróleo (4 x 2 l). Los extractos combinados de éter de petróleo se lavaron con agua y se filtraron. Esta mezcla se concentró hasta un volumen de aproximadamente 1,5 l y se dejó cristalizar. El sólido se aisló por filtración y se secó en vacío a 60ºC durante 10 horas, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco (50,8 g, 73%), p.f.: 94-95ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 354 ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,79 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,41 (d, 1H, J= 7,79 Hz), 7,37 (d, 2H, J= 8,55 Hz), 7,32-7,28 (m, 3H), 7,14 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 7,09 (d, 1H, J= 8,40 Hz), 6,51 (d, 1H, J= 2,75 Hz), 5,38 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), y 1,21 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{26}H_{27}N:
Calculado: C, 88,34; H, 7,70; N, 3,96.
Encontrado: C, 88,24; H, 7,64; N, 3,92.
Etapa 3
Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(3-metilfenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[4-(ter-butil)bencil]-5-(3-metilfenil)-1H-indol (44,6 g, 126,2 mmol) y cloruro de oxalilo (22,0 ml, 252,4 mmol) siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido amarillo (51,4 g, 96%), p.f.: 128-129ºC. Espectro de masas (ESI, [M-H]^{-}) m/z 424. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,50 (s amplio, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J= 8,71 Hz), 7,56 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,45-7,42 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 3H), 7,24 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 7,16 (d, 1H, J= 7,49 Hz), 5,57 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), y 1,22 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{28}H_{27}NO_{3}:
Calculado: C, 79,03; H, 6,40; N, 3,29.
Encontrado: C, 78,77; H, 6,29; N, 3,25.
Ejemplo 35
Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(3-metoxifenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
Etapa 1
1-[4-(ter-butil)bencil]-5-(3-metoxifenil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-1-[4-(ter-butil)bencil]-1H-indol (Etapa 1 del Ejemplo 34) y ácido 3-metoxifenilborónico siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 370. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,81 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,34-7,30 (m, 3H), 7,20 (d, 1H, J= 7,64 Hz), 7,15-7,13 (m, 3H), 6,85 (d, 1H, J= 8,25 Hz), 6,52 (d, 1H, J= 3,05 Hz), 5,39 (s, 2H), 5,81 (s, 3H), y 1,21 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{26}H_{27}NO:
Calculado: C, 84,51; H, 7,37; N, 3,79.
Encontrado: C, 83,30; H, 7,42; N, 3,74.
Etapa 2
Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(3-metoxifenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[4-(ter-butil)bencil]-5-(3-metoxifenil)-1H-indol y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido amarillo, p.f.: 86-87ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 442. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,50 (s amplio, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,58 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,24 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 7,20 (d, 1H, J= 7,64 Hz), 7,14 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J= 8,25 Hz), 5,57 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), y 1,22 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{28}H_{27}NO_{4} \cdot 0,1 H_{2}O:
Calculado: C, 75,86; H, 6,18; N, 3,16.
Encontrado: C, 75,84; H, 5,91; N, 2,98.
Ejemplo 36
Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(4-ter-butilfenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
Etapa 1
1-[4-(ter-butil)bencil]-5-[4-(ter-butil)fenil]-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-1-[4-(ter-butil)bencil]-1H-indol (Etapa 1 del Ejemplo 34) y ácido 4-(ter-butil)fenilborónico siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido de color blancuzco, p.f.: 167-168ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 396. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,77 (d, 1H, J= 1,38 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 8,56 Hz), 7,52-7,51 (m, 2H), 7,43 (d, 1H, J= 8,40 Hz), 7,36 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,31 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 7,14 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 6,51 (d, 1H, J= 3,05 Hz), 5,38 (s, 2H), 1,30 (s, 9H), y 1,21 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{29}H_{33}N \cdot 0,3 H_{2}O:
Calculado: C, 86,87; H, 8,46; N, 3,49.
Encontrado: C, 87,08; H, 8,51; N, 3,46.
Etapa 2
Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(4-ter-butilfenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[4-(ter-butil)bencil]-5-[4-(ter-butil)fenil]-1H-indol y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido de color marrón claro, p.f.: 111-112ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 468. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,50 (s amplio, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,58-7,54 (m, 3H), 7,48 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 7,36 (d, 2H, J= 8,25 Hz), 7,25 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 5,56 (s, 2H), 1,31 (s, 9H), y 1,22 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{31}H_{33}NO_{3} \cdot 0,2 H_{2}O:
Calculado: C, 79,02; H, 7,14; N, 2,97.
Encontrado: C, 78,97; H, 7,22; N, 2,90.
Ejemplo 37
Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
Etapa 1
1-[4-(ter-butil)bencil]-5-(3-clorofenil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-1-[4-(ter-butil)bencil]-1H-indol (Etapa 1 del Ejemplo 34) y ácido 3-clorofenilborónico siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 374. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,86 (d, 1H, J= 1,53 Hz), 7,68 (dd, 1H, J= 1,84 y 1,83 Hz), 7,61 (d, 1H, J= 7,79 Hz), 7,43 (d, 1H, J= 8,40 Hz), 7,36 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,55-7,54 (m, 2H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,34 (d, 1H, J= 1,07 Hz), 7,31 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 7,13 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 6,53 (d, 1H, J= 3,06 Hz), 5,40 (s, 2H), 1,30 (s, 9H), y 1,21 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{26}H_{27}NO:
Calculado: C, 84,51; H, 7,37; N, 3,79.
Encontrado: C, 85,08; H, 7,35; N, 3,66.
Etapa 2
Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[4-(ter-butil)bencil]-5-(3-clorofenil)-1H-indol y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido de color marrón claro, p.f.: 138-139ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 446. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,50 (s amplio, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,72 (d, 1H, J= 8,71 Hz), 7,67 (dd, 1H, J= 1,83 Hz y 1,83 Hz), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,50 (dd, 1H, J= 7,94 Hz y 7,79 Hz), 7,41 (d, 1H, J= 7,95 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 7,24 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 5,56 (s, 2H), y 1,22 ppm (s,9 H).
Análisis elemental de C_{27}H_{24}ClNO_{3}:
Calculado: C, 72,72; H, 5,42; N, 3,14.
Encontrado: C, 72,43; H, 5,39; N, 3,07.
Ejemplo 38
Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
Etapa 1
1-[4-(ter-butil)bencil]-5-(4-clorofenil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-1-[4-(ter-butil)bencil]-1H-indol (Etapa 1 del Ejemplo 34) y ácido 4-clorofenilborónico siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 374. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,82 (d, 1H, J= 1,52 Hz), 7,66 (d, 2H, J= 8,55 Hz), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,46 (d, 2H, J= 8,55 Hz), 7,39 (d, 1H, J= 8,56 Hz), 7,31 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 7,13 (d, 2H, J= 8,24 Hz), 6,53 (d, 1H, J= 3,05 Hz), 5,39 (s, 2H), y 1,21 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{25}H_{24}ClN:
Calculado: C, 78,05; H, 6,60; N, 3,64.
Encontrado: C, 78,02; H, 6,27; N, 3,53.
Etapa 2
Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[4-(ter-butil)bencil-5-(4-clorofenil)-1H-indol y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido de color marrón claro, p.f.: 183-184ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 446. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,50 (s amplio, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,67 (d, 2H, J= 8,70 Hz), 7,59 (d, 2H, J= 8,70 Hz), 7,51 (d, 2H, J= 8,55 Hz), 7,35 (d, 2H, J= 8,24 Hz), 7,24 (d, 2H, J= 8,40 Hz), 5,57 (s, 2H), y 1,22 ppm (s, 9 H).
Análisis elemental de C_{27}H_{24}ClNO_{3}:
Calculado: C, 72,72; H, 5,42; N, 3,14.
Encontrado: C, 72,40; H, 5,43; N, 3,04.
Ejemplo 39
Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(2-metilfenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
Etapa 1
1-[4-(ter-butil)bencil]-5-(2-metilfenil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-1-[4-(ter-butil)bencil]-1H-indol (Etapa 1 del Ejemplo 34) y ácido 2-metilfenilborónico siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite de color marrón. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 354. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,53 (d, 1H, J= 3,06 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,46 (d, 1H, J= 0,95 Hz), 7,33 (d, 2H, J= 7,96 Hz), 7,26-7,18 (m, 5H), 7,05 (d, 1H, J= 8,40 Hz), 6,48 (d, 1H, J= 3,06 Hz), 
\hbox{5,38 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), y 1,22 ppm (s,
9H).}
Análisis elemental de C_{26}H_{27}N:
Calculado: C, 88,34; H, 7,70; N, 3,96.
Encontrado: C, 88,28; H, 7,58; N, 3,75.
Etapa 2
Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(2-metilfenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
El compuesto del título se preparó a partir de 1-[4-(ter-butil)bencil]-5-(2-metilfenil)-1H-indol y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido de color marrón claro, p.f.: 97-98ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 426 ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,59 (s amplio, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,37 (d,2H, J= 8,25 Hz), 7,30-7,20 (m, 7H), 5,57 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), y 1,23 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{26}H_{27}NO_{3}:
Calculado: C, 79,03; H, 6,40; N, 3,29.
Encontrado: C, 78,70; H, 6,42; N, 3,28.
Ejemplo 40
Ácido {1-(2-etilbutil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
5-bromo-1-(2-etilbutil)-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de 1-bromo-2-etilbutano (14,14 ml, 101 mmol) y 5-bromoindol (20 g, 101 mmol) siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 25. El producto (17,78 g, 62%) se obtuvo en forma de aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 280. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,71 (d, 1H, J= 1,83 Hz), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,21 (dd, 2H, J= 8,72 y 1,99 Hz), 6,41 (d, 1H, J= 2,90 Hz), 4,04 (d, 2H, J= 7,48 Hz), 1,76 (hep, 1H),1,21 (p, 4 H), y 0,82 ppm (t, 6 H).
Análisis elemental de C_{14}H_{18}BrN:
Calculado: C, 60,01; H, 6,47; N, 5,00.
Encontrado: C, 60,20; H, 6,46; N, 4,96.
Etapa 2
1-(2-etilbutil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-1-(2-etilbutil)-1H-indol y ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (APCI, [M+H]^{+}) m/z 362. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J= 8,56 Hz), 7,51 (d, 1H, J= 8,50 Hz), 7,44-7,39 (m, 4H), 6,49 (d, 1H, J= 3,12 Hz), 4,07 (d, 2H, J= 7,32 Hz), 1,80 (hep, 1H), 1,24 (p, 4 H), y 0,85 ppm (t, 6 H).
Análisis elemental de C_{21}H_{22}F_{3}NO:
Calculado: C, 69,79; H, 6,14; N, 3,88.
Encontrado: C, 69,79; H, 5,85; N, 3,82.
Etapa 3
Ácido {1-(2-etilbutil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(2-etilbutil)-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-1H-indol y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido de color marrón claro, p.f.: 98-99ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 434. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,59 (s amplio, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,74 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,64 (d, 1H, J= 7,82 Hz), 7,63 (d, 2H, J= 7,80 Hz), 7,47 (d, 2H, J= 8,24 Hz), 4,26 (d, 2H, J= 7,49 Hz), 1,86 (hep, 1H), 1,27 (p, 4 H), y 0,86 ppm (t, 6 H).
Análisis elemental de C_{23}H_{22}F_{3}NO_{4}:
Calculado: C, 69,79; H, 6,14; N, 3,88.
Encontrado: C, 69,79; H, 5,85; N, 3,82.
Ejemplo 41
Ácido (2-[(acetiloxi)metil]-1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
5-bromo-1-(4-metilbencil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-1H-indol-2-carboxilato de etilo y bromuro de 4-metilbencilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de semisólido que contenía 0,8 equivalentes molares de DMF. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 372. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,93 (d, 1H, J= 7,94 Hz), 7,55 (d, 1H, J= 9,01 Hz), 7,40 (dd, 1H, J= 8,85 y 1,98 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,04 (d, 2H, J= 7,96 Hz), 6,90 (d, 2H, J= 7,94 Hz), 5,79 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), 2,20 (s, 3H), y 1,28 ppm (t, 3H).
Etapa 2
1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-1-(4-metilbencil)-1H-indol-2-carboxilato de etilo y ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido de color blancuzco, p.f.: 77-78ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 454. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,00 (s, 1H), 7,78 (d, 2H, J= 8,70 Hz), 7,67 (d, 1H, J= 8,85 Hz), 7,61 (dd, 1H, J= 8,70 y 1,68 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,42-7,41 (m, 3H), 7,06 (d, 2H, J= 7,94 Hz), 6,94 (d, 2H, J= 8,09 Hz), 5,83 (s, 2H), 4,29 (q, 2H), 2,21 (s, 3H), y 1,30 ppm (t, 3H).
Análisis elemental de C_{26}H_{22}F_{3}NO_{3}:
Calculado: C, 68,87; H, 4,89; N, 3,09.
Encontrado: C, 69,00; H, 4,66; N, 3,06.
Etapa 3
{1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-2-il}metanol
Se añadieron hidruro de aluminio y litio (0,244 g, 6,1 mmol) en porciones a una solución agitada de 1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (2,0 g, 4,4 mmol) en éter etílico (17 ml) a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno, durante un período de 5 minutos. La mezcla se calentó después hasta la temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas, la reacción se desactivó cuidadosamente con agua, y después se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco (1,56 g, 86%). Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 412. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,81 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J= 6,71 Hz), 7,45-7,35 (m, 4H), 7,08 (d, 2H, J= 7,74 Hz), 6,96 (d, 2H, J= 8,09 Hz), 6,50 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,35 (t, 1H), 4,60 (d, 2H), y 2,23 ppm (t, 3H).
Análisis elemental de C_{24}H_{20}F_{3}NO_{2}:
Calculado: C, 70,07; H, 4,90; N, 3,40.
Encontrado: C, 69,80; H, 4,75; N, 3,34.
Etapa 4
{1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-2-il}acetato de metilo
Se añadió cloruro de acetilo (0,222 ml, 3,08 mmol) a una solución agitada de {1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluoro-
metoxi)fenil]-1H-indol-2-il}metanol (0,507 g, 1,23 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,547 ml, 3,08 mmol) en cloruro de metileno (8 ml) a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno, durante un período de 5 minutos. Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche, la reacción se desactivó cuidadosamente con agua. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido (0,557 g, 99,6%), p.f.: 125-126ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 454. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,86 (s, 1H), 8,77 (d, 2H, J= 8,96 Hz), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,09 (d, 2H, J= 7,94 Hz), 6,90 (d, 2H, J= 7,94 Hz), 6,70 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), y 1,85 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de C_{26}H_{22}F_{3}NO_{3}:
Calculado: C, 68,32; H, 4,94; N, 3,07.
Encontrado: C, 67,96; H, 4,57; N, 2,96.
Etapa 5
Ácido {2-[(acetiloxi)metil]-1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
El compuesto del título se preparó a partir de {1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-1H-indol-2-il}acetato de metilo y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido de color marrón claro, p.f.: 79-80ºC. Espectro de masas (ESI, [M-H]^{-}) m/z 524. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 14,50 (s amplio, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,74 (d, 2H, J= 8,55 Hz), 7,70 (d, 1H, J= 8,69 Hz), 7,62 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,47 (d, 2H, J= 8,25 Hz), 7,15 (d, 2H, J= 7,88 Hz), 6,99 (d, 2H, J= 7,78 Hz), 5,64 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), y 1,83 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de C_{28}H_{22}F_{3}NO_{6}:
Calculado: C, 64,00; H, 2,67; N, 2,67.
Encontrado: C, 63,77; H, 3,99; N, 2,65. 
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Ejemplo 42
Ácido {2-(hidroximetil)-1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético, sal de potasio
Una solución del ácido {2-[(acetiloxi)metil]-1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético (0,50 g, 0,96 mmol) (Etapa 5 del Ejemplo 41) e hidróxido de potasio acuoso (1,0 N, 2,38 ml, 2,38 mmol) en THF:agua (1:1, 16 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El sólido residual se agitó en agua:hexano (8:92, 100 ml) y se filtró, para dar lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco (0,4 g), p.f.: 248-249,5ºC. Espectro de masas (ESI, [M-H]^{-}) m/z 482. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,51 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J= 8,86 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 8,56 Hz), 7,45 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,43 (d, 2H, J= 7,94 Hz), 7,09 (d, 2H, J= 8,09 Hz), 7,05 (d, 2H, J= 8,09 Hz), 5,74 (t, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,80 (d, 2H, J= 6,80 Hz), y 2,23 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de C_{26}H_{20}F_{3}NO_{5} \cdot 1,0 K \cdot 0,8 H_{2}O:
Calculado: C, 58,27; H, 3,87; N, 2,61.
Encontrado: C, 58,14; H, 3,82; N, 2,59. 
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Ejemplo 43
Ácido {2-[(acetiloxi)metil]-1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético
Etapa 1
5-bromo-1-bencil-1H-indol-2-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-1H-indol-2-carboxilato de etilo y bromuro de bencilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido amarillo claro. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 358. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,94 (s, 1H), 7,55 (d, 1H, J= 9,01 Hz), 7,42 (d, 1H, J= 8,85 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,30-7,21 (m, 3H), 6,99 (d, 2H, J= 7,94 Hz), 5,85 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), y 1,28 ppm (t, 3H).
Análisis elemental de C_{18}H_{16}BrNO_{2}:
Calculado: C, 60,35; H, 4,50; N, 3,91.
Encontrado: C, 69,19; H, 4,51; N, 3,75.
Etapa 2
1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo
El compuesto del título se preparó a partir de 5-bromo-1-bencil-1H-indol-2-carboxilato de etilo y ácido 4-(trifluoro-
metoxi)fenilborónico siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 440. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,01 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J= 8,86 Hz), 7,67 (d, 1H, J= 8,85 Hz), 7,62 (dd, 1H, J= 8,70 y 1,68 Hz), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,28-7,20 (m, 3H), 7,04 (d, 2H, J= 7,94 Hz), 5,88 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), y 1,29 ppm (t, 3H).
Etapa 3
{1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-2-il} metanol
El compuesto del título se preparó a partir de 1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Etapa 2 del Ejemplo 25) e hidruro de aluminio y litio siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 21. El producto se obtuvo en forma de sólido blanco, p.f.: 108-109ºC. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 398. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,82 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J= 8,86 Hz), 7,42-7,36 (m, 4H), 7,29 (d, 1H, J= 7,03 Hz), 7,27 (d, 1H, J= 7,63 Hz), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,06 (d, 2H, J= 7,03 Hz), 6,52 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,36 (t, 1H), y 4,60 ppm (d, 2H).
Análisis elemental de C_{23}H_{18}F_{3}NO_{2}:
Calculado: C, 69,52; H, 4,57; N, 3,52.
Encontrado: C, 69,21; H, 4,38; N, 3,40.
Etapa 4
{1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-2-il}acetato de metilo
El compuesto del título se preparó a partir de {1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-2-il}metanol siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 42. El producto se obtuvo en forma de aceite. Espectro de masas (ESI, [M+H]^{+}) m/z 440. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,88 (s, 1H), 7,77 (d, 2H, J= 8,87 Hz), 7,48-7,40 (m, 4H), 7,29-7,22 (d, 3H), 7,00 (d, 2H, J= 7,01 Hz), 6,72 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), y 1,80 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de C_{25}H_{20}F_{3}NO_{3}:
Calculado: C, 68,33; H, 4,59; N, 3,19.
Encontrado: C, 68,18; H, 4,70; N, 3,06.
Etapa 5
Ácido {2-[(acetiloxi)metil]-1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo) acético
El compuesto del título se preparó a partir de {1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-2-il}acetato de metilo y cloruro de oxalilo siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 25. El producto se obtuvo en forma de sólido de color marrón, p.f.: 85-86ºC. Espectro de masas (ESI, [M-H]^{-}) m/z 510. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 14,40 (s amplio, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,76 (d, 2H, J= 6,72 Hz), 7,72 (d, 1H, J= 8,70 Hz), 7,63 (d, 1H, J= 8,70 Hz), 7,48 (d, 2H, J= 8,24 Hz), 7,34-7,25 (m, 3H), 7,08 (d, 1H, J= 7,23 Hz), 5,70 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), y 1,78 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de C_{27}H_{20}F_{3}NO_{6}:
Calculado: C, 63,41; H, 3,94; N, 2,74.
Encontrado: C, 63,02; H, 3,97; N, 2,64.
Ejemplo 44
Ácido {1-bencil-2-(hidroximetil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético, sal de potasio
El compuesto del título se preparó a partir de ácido {2-[(acetiloxi)metil]-1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil-1H-indol-3-il}(oxo)acético (Etapa 5 del Ejemplo 43) e hidróxido de potasio acuoso siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 42. El producto se obtuvo en forma de sólido blanco, p.f.: 280-282ºC. Espectro de masas (ESI, [M-H]^{-}) m/z 468. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,51 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, J= 8,70 Hz), 7,52 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,47-7,43 (m, 3H), 7,31-28 (m, 2H), 7,23 (d, 1H, J= 7,18 Hz), 7,15 (d, 2H, J= 7,18 Hz), 5,75 (t, 1H), 5,62 (s, 2H), y 4,81 ppm (d, 2H, J= 6,72 Hz).
Análisis elemental de C_{25}H_{18}F_{3}NO_{5} \cdot 1,0 K \cdot 1,0 H_{2}O:
Calculado: C, 57,14; H, 3,64; N, 2,67.
Encontrado: C, 57,05; H, 3,42; N, 2,55.
Ejemplo 45
Ácido [5-(3-clorofenil)-1-ciclopentil-1H-indol-3-il]-oxo-acético
Etapa 1
5-(3-clorofenil)indol
Una suspensión espesa agitada de 4,23 g (40 mmol) de Na_{2}CO_{3}, 1,84 g (9,4 mmol) de 5-bromoindol, 1,88 g (10 mmol) de ácido 3-clorofenilborónico, y 0,29 g (0,25 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4} en 50 ml de EtOH-agua 1:1 se calentó hasta reflujo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se vertió en 400 ml agua, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó con MgSO_{4} y se concentró, para dar lugar a 2,15 g de 5-(3-clorofenil)indol crudo en forma de sólido de color canela.
Etapa 2
1-bencenosulfonil-5-(3-clorofenil)-1H-indol
A una suspensión espesa agitada de 0,61 g (12,7 mmol), dispersión de NaH al 50% en aceite mineral, en 36 ml de THF anhidro se le añadieron 2,15 g de 5-(3-clorofenil)indol crudo (Etapa 1 del Ejemplo 45). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, y en ese momento se le añadieron 1,2 ml (9,4 mmol) de cloruro de fenilsulfonilo, gota a gota. La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró. El producto crudo se cromatografió en SiO_{2} utilizando EtOAc al 10-25% en Hex, para dar lugar a 1,46 g de 1-bencenosulfonil-5-(3-clorofenil)-1H-indol en forma de sólido de color canela.
Etapa 3
5-(3-clorofenil)-1-ciclopentil-1H-indol
Un recipiente de reacción para reactor de microondas, de vidrio, cónico, de 5 ml, equipado con una barra agitadora, sellado con un diafragma y burbujeado con nitrógeno se cargó con una solución de 0,08 g (0,22 mmol) de 1-(bencenosulfonil-5-(3-clorofenil)-1H-indol en 1,2 ml de tolueno anhidro. Se añadieron 32 \mul (0,33 mmol) de ciclopentanol con agitación, seguido por 0,3 ml de solución de KOt-Bu 1,0 M en THF. El diafragma se retiró y el vial se selló con una tapa. El recipiente de reacción se calentó hasta 150ºC durante 350 segundos en un reactor de microondas (Personal Chemistry Inc., Milford, MA) y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se extrajo una parte alícuota para su análisis por CL, que indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción cruda se recogió en 10 ml de salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se filtró a través de una columna de separación de material acuoso/orgánico, de 8 ml (Alltech Associates, Inc., Deerfield, IL), y se concentró. El residuo se purificó por RP-HPLC (ver la Nota 1 a continuación), para dar lugar a 11,2 mg de 5-(3-clorofenil)-1-ciclopentil-1H-indol en forma de aceite.
Etapa 4
Ácido [5-(3-clorofenil)-1-ciclopentil-1H-indol-3-il]-oxo-acético
El producto de la Etapa 3 del Ejemplo 45 se disolvió en 0,5 ml de THF anhidro y se le añadieron 50 \mul de (COCl)_{2}.
La solución se mezcló a temperatura ambiente durante toda la noche con agitación orbital. Se extrajo una parte alícuota para su análisis por CL, que indicó que la reacción se había completado. La solución se añadió a 1 ml de NaHCO_{3} acuoso y el vial se tapó y se agitó. Se añadieron 0,1 ml de HCl 2 N y el vial se tapó y se agitó de nuevo. La reacción se concentró hasta sequedad en vacío. El residuo se purificó por RP-HPLC (ver la Nota 1 a continuación), para dar lugar a 6,4 mg del compuesto del título en forma de aceite.
Datos de la CL-EM (ver la Nota 2 más adelante):
Ion molecular y tiempo de retención:
366 (M-H); 2,98 min.
Nota 1
Condiciones de la RP-HPLC semipreparativa
Sistema Gilson de HPLC semipreparativa, con software Unipoint
Columna: Phenomenex C18 Luna 21,6 mm x 60 mm, 5 \muM; Disolvente A: Agua (tampón de TFA al 0,02%); Disolvente B: Acetonitrilo (tampón de TFA al 0,02%); Gradiente de disolventes: Tiempo 0: 5% de B; 2,5 min: 5% de B; 7 min: 95% de B; Retención: 95% de B, 5 min.
Caudal: 22,5 ml/min
El pico del producto se recogió atendiendo a la absorción UV, y se concentró.
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Nota 2
Condiciones de la CL-EM analítica
Hewlett Packard 1100 MSD con software ChemStation
Columna: columna YMC ODS-AM 2,0 mm x 50 mm, 5 \mu a 50ºC
Disolvente A: Agua (tampón de ácido fórmico al 0,02%)
Disolvente B: Acetonitrilo (tampón de ácido fórmico al 0,02%)
Gradiente: Tiempo 0: 5% de B; 0,3 min: 5% de B; 3,0 min: 95% de B; Retención 95% de B, 2 min.
Caudal 1,0 ml/min
Detección: 254 nm DAD; API-ES Modo positivo de barrido 150-700; Fragmentador: 70 mV.
Siguiendo el procedimiento descrito en las Etapas 1-4 del Ejemplo 45, y utilizando 5-bromoindol, ácido 3-clorofenil-borónico, ácido 4-metoxifenilborónico, ácido 4-trifluoro-metilfenilborónico, o ácido 3-trifluorofenilborónico, y ciclopentanol, ciclohexilmetanol, ciclobutilmetanol, 3-metilciclopentanol o ciclopentil-propanol, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 46-59:
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Ejemplo 46
Ácido [5-(3-clorofenil)-1-(ciclobutilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion molecular y tiempo de retención): 366 (M-H); 3,02 min.
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Ejemplo 47
Ácido [5-(3-clorofenil)-1-(3-metilciclopropil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion molecular y tiempo de retención): 380 (M-H); 3,15 min.
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Ejemplo 48
Ácido [5-(3-clorofenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion molecular y tiempo de retención): 394 (M-H); 3,37 min.
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Ejemplo 49
Ácido [5-(trifluorometilfenil)-1-(ciclopentil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion molecular y tiempo de retención): 400 (M-H); 3,06 min.
Ejemplo 50
Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclobutilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion molecular y tiempo de retención): 400 (M-H); 3,10 min.
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Ejemplo 51
Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(3-metilciclopentil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion molecular y tiempo de retención): 414 (M-H); 3,22 min.
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Ejemplo 52
Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion molecular y tiempo de retención): 428 (M-H); 3,36 min.
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Ejemplo 53
Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentilpropil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion molecular y tiempo de retención): 442 (M-H); 3,53 min.
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Ejemplo 54
Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion molecular y tiempo de retención): 400 (M-H); 3,08 min.
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Ejemplo 55
Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclobutilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion molecular y tiempo de retención): 400 (M-H); 3,08 min.
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Ejemplo 56
Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(3-metilciclopentil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion molecular y tiempo de retención): 414 (M-H); 3,22 min.
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Ejemplo 57
Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion molecular y tiempo de retención): 428 (M-H); 3,35 min.
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Ejemplo 58
Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentilpropil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion molecular y tiempo de retención): 442 (M-H); 3,51 min.
El compuesto del Ejemplo 58 se sintetizó de nuevo a mayor escala y se purificó por HPLC preparativa, para dar lugar a un sólido amarillo: ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz) \delta 0,95-1,20 (m, 5H), 1,50-1,71 (M, 5H), 1,78-1,90 (m, 1H), 4,22 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 6 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7,9 Hz,1H), 7,65 (d, J= 8,36, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,79 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,50 (s, 1H). Espectro de masas: (ESI, [M+H]^{+}):m/z 396.
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Ejemplo 59
Ácido [5-(4-metoxifenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético
(Datos de la CL-EM^{2}: Ion molecular y tiempo de retención): 390 (M-H); 2,88 min.
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Ejemplo 60
Ácido 1-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-carboxílico
A una solución de 1-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol (0,483 g, 1,75 mmol) en THF seco (10 ml) a -78ºC se le añadió n-butil-litio (0,84 ml, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de nitrógeno a -78ºC durante 30 minutos, después a -50ºC hasta -40ºC durante 30 minutos. La temperatura de la reacción se enfrió hasta -78ºC y se le añadió hielo seco triturado (3,5 g, 80 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después se concentró y se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al 10-50% en hexano como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de sólido amarillo (0,108 g, 19%), p.f.: 237-239ºC (desc.). Espectro de masas (-APCI, [M-H]^{-}) m/z 318. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,8-13,2 (s amplio, 1H), 8,0 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,95 (s, 1H), 7,75-7,85 (m, 3H), 7,5 (dd, 1H, J= 8,3 y 1,5 Hz), 7,25 (s, 1H), y 4,10 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de C_{17}H_{12}F_{3}NO_{2}:
Calculado: C, 63,95; H, 3,79; N, 4,39.
Encontrado: C, 63,86; H, 3,55; N, 4,34. 
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Ejemplo 61
Ácido 6-(4-ter-butil-fenil)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico
El ácido 6-(4-ter-butil-fenil)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico se preparó a partir de 6-(4-ter-butil-fenil)-1-metil-1H-indol (0,541 g, 2,05 mmol), n-butil-litio (0,98 ml, 2,5 mmol), hielo seco triturado (3 g, 70 mmol) en THF seco (10 ml) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 60. La purificación por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al 10-50% en hexano y acetato de etilo al 100% como eluyentes dio lugar al compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (0,0675 g, 10,7%), p.f.: 236-238ºC (desc.). Espectro de masas (-APCI, [M-H]^{-}) m/z 306. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,8-13,0 (s amplio, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,65-7,7 (m, 3H), 7,45-7,5 (m, 2H), 7,4 (dd, 1H, J= 8,3 Hz y 1,6 Hz), 7,2 (d, 1H, J= 0,75 Hz), 4,05 (s, 3H) y 1,35 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{20}H_{21}NO_{2}:
Calculado: C, 78,15; H, 6,89; N, 4,56.
Encontrado: C, 77,82; H, 6,89; N, 4,42. 
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Ejemplo 62
Ácido 1-bencil-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1H-indol-3-carboxílico
El ácido 1-bencil-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1H-indol-3-carboxílico se preparó a partir de 1-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol (17,99 g, 53,6 mmol), n-butil-litio (26 ml, 65 mmol), hielo seco triturado (20 g, 450 mmol) en THF seco (180 ml) siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 60. La purificación por HPLC utilizando acetonitrilo al 85% en agua como fase móvil dio lugar al compuesto del título en forma de sólido de color rosa claro (6,51 g, 32%), p.f.: 189-194ºC. Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 380. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 13,5-13,8 (s amplio, 1H), 8,05 (dd, 1H, J= 6,5 Hz y 2,6 Hz), 8,0 (dd, 1H, J= 6,1 Hz y 2,4 Hz), 7,9 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 7,5-7,55 (m, 2H), 7,4 (dd, 1H, J= 8,5 Hz y 2,0 Hz), 7,3-7,35 (m, 2H), 7,2-7,25 (m, 3H), 6,55 (dd, 1H, J= 3,2 Hz y 0,75 Hz) y 5,45 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{22}H_{15}ClFNO_{2}:
Calculado: C, 69,57; H, 3,98; N, 3,69.
Encontrado: C, 69,87; H, 3,83; N, 3,69.
Ejemplo 63
Ácido [1-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-acético
Etapa 1
(5-bromo-1H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina
A una mezcla de dimetilamina acuosa al 40% (5,95 g, 52,8 mmol), formaldehído acuoso al 37% (4,21 g, 51,9 mmol) y ácido acético (7 ml) se le añadió 5-bromo-1H-indol (9,79 g, 49,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 21 horas a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de hidróxido de sodio 2,5 N/hielo (200 ml), que se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad. Se secó a 60ºC durante 30 minutos, para dar lugar a (5-bromo-1H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina (11,2 g) en forma de sólido de color marrón: p.f.: 160-162ºC. ^{1}H RMN (200 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,1 (s amplio, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,15-7,35 (m, 3H), y 3,5 ppm (s, 2H).
Etapa 2
(5-bromo-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
A una suspensión, enfriada con hielo, de (5-bromo-1H-indol-3-ilmetil)-dimetil-amina (11,2 g, 44,1 mmol) en benceno (145 ml) se le añadió yodometano (8,2 ml, 130 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en THF (210 ml). Se añadieron cianuro de trimetilsililo (11,7 ml, 87,7 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (140 ml, 140 mmol de una solución 1,0 M en THF). Tras agitar durante 2,5 horas a temperatura ambiente se añadió agua (12 ml). La mezcla se concentró parcialmente. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. La purificación por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al 15-35% en hexano como eluyente dio lugar a (5-bromo-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (5,30 g, 51%) en forma de sólido de color malva, p.f.: 105-106ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,35 (s, 1H), 7,8 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), y 4,0 ppm (s, 2H).
Etapa 3
[5-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-acetonitrilo
El (5-bromo-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (1,94 g, 8,25 mmol) se acopló al ácido 4-trifluoro-metilfenilborónico (2,04 g, 10,7 mmol), utilizando complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,331 g, 0,405 mmol) y carbonato de potasio (2,30 g, 16,6 mmol) en dioxano (83 ml) y agua (8,3 ml), siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 11, La purificación por HPLC utilizando 40% (MTBE al 6% en cloruro de metileno) en hexano como fase móvil dio lugar al compuesto del título en forma de sólido blanco (0,872 g, 35%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,3 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,55 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), y 4,1 ppm (s, 2H).
Etapa 4
[1-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-acetonitrilo
El [1-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-acetonitrilo se preparó a partir de [5-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-acetonitrilo (0,377 g, 1,26 mmol), hidruro de sodio (0,117 g, 2,93 mmol de una dispersión al 60% en aceite mineral), yodometano (0,17 ml, 2,8 mmol) y THF (10 ml) siguiendo el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 1. La purificación por cromatografía rápida, utilizando acetato de etilo al 5-15% en hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título en forma de semisólido de color amarillo (0,237 g, 60%),^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,0 (s, 1H), 7,9 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 7,7 Hz), 7,6 (s, 2H), 7,45 (s, 1H) 4,15 (s, 2H) y 3,8 ppm (s, 3H).
Etapa 5
Ácido [1-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-acético
La mezcla de [1-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-acetonitrilo (0,230 g, 0,732 mmol), hidróxido de potasio (2,16 g, 38,5 mmol), metanol (5 ml) y agua (5 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró. Se añadió agua, y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 2 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó hasta sequedad. La purificación del residuo por HPLC utilizando metanol al 4% en cloruro de metileno como fase móvil dio lugar al compuesto del título en forma de sólido de color marrón claro (0,0598 g, 25%), p.f.: 167-168ºC. Espectro de masas (+APCI, [M+H]^{+}) m/z 334.H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 12,1-12,4 (s amplio, 1H), 7,9 (d, 3H, J= 7,8 Hz), 7,8 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,55 (d, 2H, J= 1,2 Hz), 7,3 (s, 1H), 3,8 (s, 3H) y 3,7 ppm (s, 2H).
Análisis elemental de C_{18}H_{14}F_{3}NO_{2}:
Calculado: C, 64,86; H, 4,23; N, 4,20.
Encontrado: C, 64,88; H, 4,17; N, 4,03.
Ejemplo 64
Ácido 2-[1-[4-(ter-butil)bencil]-5-(3-metilfenil)-1H-indol-3-il]-acético
Se añadió hidracina monohidrato (0,56 ml, 11,75 mmol) a una solución agitada de ácido 2-[1-[4-(ter-butil)bencil]-5-(3-metilfenil)-1H-indol-3-il]-2-oxoacético (1,0 g, 2,35 mmol) en 2-metoxietanol (10 ml). Después se calentó la mezcla hasta 60ºC. Se añadió a la mezcla metóxido de sodio (1,34 g, 23,5 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 150ºC, y se concentró. La mezcla se mantuvo en agitación a 150ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua con hielo (100 ml). La mezcla acuosa se extrajo con cloruro de metileno y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a 0ºC. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera. La evaporación del disolvente y la purificación por cromatografía rápida en columna (metanol al 5% en cloruro de metileno) dio lugar a un sólido anaranjado (0,452 g), p.f.: 91-92ºC. Espectro de masas [+ESI, (M+H)+] m/z 412. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6})\delta 12,00 (s amplio, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J= 8,55 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 3H), 7,32-7,29 (m, 3H), 7,15 (d,2H, J= 8,25 Hz), 7,19 (d, 1H, J= 7,48 Hz), 5,34 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), y 1,22 ppm (s, 9H).
Análisis elemental de C_{28}H_{27}NO_{3} \cdot 0,1 H_{2}O
Calculado: C, 81,36; H, 7,12; N, 3,39.
Encontrado: C, 81,15; H, 6,76; N, 3,52.
Ejemplo 65
Ácido {1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il acético
El compuesto del título se preparó a partir de ácido {1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético, hidracina monohidrato y metóxido de sodio siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 64. El producto se obtuvo en forma de sólido de color marrón, p.f.: 62-63ºC. Espectro de masas (-ESI, [M-H]^{-}) m/z 438. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,79 (s, 1H), 7,75 (d, 2H, J= 8,70 Hz), 7,50 (d, 1H, J= 8,56 Hz), 7,42-7,39 (m, 4H), 7,12 (d, 2H, J= 8,55 Hz), 7,11 (d, 2H, J= 8,55 Hz), 5,34 (s, 2H), y 2,23 ppm (s, 3H).
Análisis elemental de C_{25}H_{20}F_{3}NO_{3}:
Calculado: C, 68,33; H, 4,59; N, 3,19.
Encontrado: C, 68,00; H, 4,59; N, 3,40.

Claims (14)

1. Utilización de un compuesto de fórmula (I):
18
en la que:
X es un enlace químico, -CH_{2}- o -C(O)-;
R_{1} se seleciona de entre alquilo C_{1}-C_{8}, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3}-C_{6} en el que n es un número entero de 0 a 6, piridinilo, -CH_{2}-piridinilo, fenilo y bencilo, estando los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2}, y -NO_{2};
R_{2} se seleciona de entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, CH_{2}OH y CH_{2}O(CO)CH_{3};
R_{3} se seleciona de entre H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, y -NO_{2};
R_{4} se seleciona de entre cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo, benciloxi, piridinilo, y -CH_{2}-piridinilo, estando los anillos de estos grupos opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2}, -NO_{2}, y (CO)-alquilo C_{1}-C_{6};
o una forma de sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
2. Utilización según la reivindicación 1 de un compuesto de fórmula:
19
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son como se ha definido en la reivindicación 1, o una forma de sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.
3. Utilización según la reivindicación 1 de un compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1 ó 2, en el que R_{1} se seleciona de entre alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3}-C_{6} en el que n es un número entero de 0 a 6, y bencilo, estando los anillos de los grupos cicloalquilo y bencilo opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2} y -NO_{2}.
4. Utilización según la reivindicación 1 de un compuesto como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{1} se seleciona de entre 2-etilbutilo, 3-metilciclopropilo, 4-fluorobencilo, 4-metilbencilo, 4-ter-butilbencilo, butilo, ciclobutilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopentilo, ciclopentilpropilo, etilo, metilo y metilciclopropilo.
5. Utilización según la reivindicación 1 de un compuesto como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{3} se seleciona de entre H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2} y -NO_{2}.
6. Utilización según la reivindicación 1 de un compuesto como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{4} es fenilo.
7. Utilización según la reivindicación 1 de un compuesto como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{2} se seleciona de entre CH_{2}OH, hidrógeno y CH_{2}O(CO)CH_{3}.
8. Utilización según la reivindicación 1 de un compuesto como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{2} es hidrógeno.
9. Utilización según la reivindicación 1 de un compuesto como se ha descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{3} es hidrógeno.
10. Utilización según la reivindicación 1 de un compuesto de fórmulas:
20
en las que:
R_{1} se seleciona de entre alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo C_{3}-C_{6} en el que n es un número entero de 0 a 6, y bencilo, estando los anillos de los grupos cicloalquilo y bencilo opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2} y -NO_{2};
R_{2} se seleciona de entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} y CH_{2}OH y CH_{2}O(CO)CH_{3};
R_{3} se seleciona de entre H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, y -NO_{2}; y
R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente de entre H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2}, -NO_{2} y -(CO)alquilo C_{1}-C_{6}; o una forma de sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.
11. Utilización según la reivindicación 1 de un compuesto como se ha descrito en la reivindicación 10, en el que R_{5}, R_{6} y R_{7} se seleccionan independientemente de entre metilo, trifluorometilo, halógeno, trifluorometoxi, metoxi, acetilo, ter-butilo e hidrógeno.
12. Utilización según la reivindicación 1 de un compuesto como se ha descrito en la reivindicación 11, en el que R_{6} o R_{7} son ambos hidrógeno.
13. Utilización según la reivindicación 1 de un compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1, que se seleciona de entre el grupo de:
a)
Ácido {1-metil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
b)
Ácido {1-metil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
c)
Ácido {1-etil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
d)
Ácido {1-etil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
e)
Ácido {1-bencil-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
f)
Ácido {1-bencil-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
g)
Ácido {1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
h)
Ácido {1-[4-(ter-butil)bencil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
i)
Ácido {1-bencil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
j)
Ácido {6-[4-(ter-butil)fenil]-1-metil-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
k)
Ácido [5-(4-acetilfenil)-1-bencil-1H-indol-3-il](oxo)acético;
l)
Ácido {1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
m)
Ácido {1-bencil-4-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
n)
Ácido {1-bencil-5-[4-(ter-butil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
o)
Ácido [1-bencil-5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
p)
Ácido {1-bencil-5-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
q)
Ácido {1-bencil-7-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
r)
Ácido [1-bencil-7-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
s)
Ácido {1-(4-ter-butilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
t)
Ácido {1-bencil-4-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
u)
Ácido [1-bencil-6-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
v)
Ácido {1-bencil-5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
w)
Ácido (1-bencil-6-fenil-1H-indol-3-il)(oxo)acético;
x)
Ácido (1-bencil-5-fenil-1H-indol-3-il)(oxo)acético;
y)
Ácido [1-(4-metilbencil)-5-fenil-1H-indol-3-il](oxo)acético;
z)
Ácido {1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
za)
Ácido {1-(4-fluorobencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
zb)
Ácido [1-(4-fluorobencil)-5-fenil-1H-indol-3-il](oxo)acético;
zc)
Ácido [1-butil-5-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
zd)
Ácido [1-butil-5-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
aa)
Ácido [1-butil-5-(3-metoxifenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
bb)
Ácido [1-butil-5-(4-metoxifenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
cc)
Ácido {1-butil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
dd)
Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(3-metoxifenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
ee)
Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(4-ter-butilfenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
ff)
Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(3-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
gg)
Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(4-clorofenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
hh)
Ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(2-metilfenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
ii)
Ácido {1-(2-etilbutil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
jj)
Ácido {2-[(acetiloxi)metil]-1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
kk)
Ácido {2-(hidroximetil)-1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
ll)
Ácido {2-[(acetiloxi)metil]-1-bencil-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
mm)
Ácido {1-bencil-2-(hidroximetil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}(oxo)acético;
nn)
Ácido [5-(3-clorofenil)-1-ciclopentil-1H-indol-3-il]-oxo-acético;
oo)
Ácido [5-(3-clorofenil)-1-(ciclobutilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
pp)
Ácido [5-(3-clorofenil)-1-(3-metilciclopropil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
qq)
Ácido [5-(3-clorofenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
rr)
Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
ss)
Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclobutilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)- acético;
tt)
Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(3-metilciclopentil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
uu)
Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
vv)
Ácido [5-(4-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentilpropil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
ww)
Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
xx)
Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclobutilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
yy)
Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(3-metilciclopentil)-1H-indol-3-il]-(oxo)acético;
zz)
Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
aaa)
Ácido [5-(3-trifluorometilfenil)-1-(ciclopentilpropil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
bbb)
Ácido [5-(4-metoxifenil)-1-(ciclohexilmetil)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
ccc)
Ácido 1-metil-6-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-carboxílico;
ddd)
Ácido 6-(4-ter-butil-fenil)-1-metil-1H-indol-3-carboxílico;
eee)
Ácido 1-bencil-5-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1H-indol-3-carboxílico;
fff)
Ácido [1-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-3-il]-acético;
ggg)
Ácido 2-[1-[4-(ter-butil)bencil]-5-(3-metilfenil)-1H-indol-3-il]-acético;
hhh)
Ácido {1-(4-metilbencil)-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-il}acético;
o una forma de sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
14. Utilización según la reivindicación 1 de un compuesto como se ha descrito en la reivindicación 1, que es el ácido [1-(4-ter-butilbencil)-5-(3-metilfenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
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