ES2314289T3 - Derivados del acido 1h-indol-3-il glioxilico sustituidos con arilo, ariloxi y alquloxi como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1(pai-1). - Google Patents

Derivados del acido 1h-indol-3-il glioxilico sustituidos con arilo, ariloxi y alquloxi como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1(pai-1). Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o perfluoroalquilo C1-C3, en el que los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por halógeno, -CN, alcoxi C C1-C6, -OH, , -NH2 o -NO2; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2furanilo, oxazoílo, CH2-oxazoílo, fenilo, bencilo, o CH2-naftilo; en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquiloC1-C3, -S-perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O) NH2, -S(O)2CH2, -OH, -NH2 o -NO2; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, o -CH2-ci cloalquilo C3-C6; R4 es alquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, o naftilo; en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3, -S-perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -OCHF2, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O) NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 o -NO2; R5 es alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2-piridinilo, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoílo, CH2-oxazoílo, fenilo, bencilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1, 3] dioxol-5-ilo, naftilo, CH2-naftilo, 9H-fluoren-1-ilo, 9H-fluoren-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9-fluorenona-1-ilo, 9-fluorenona-2-ilo, 9-fluorenona-4-ilo, o CH2-9H-fluoren-9-il; en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo, naftilo, fluorenilo y fluorenona pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3, -S-perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2, -NO2, o fenoxi, estando además el grupo fenoxi opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, o perfluoroalquilo C1-C3; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridilo, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoílo, CH2-oxazoílo, fenilo, bencilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1, 3]dioxol-5ilo, CH2-1-naftilo, o CH2-2-naftilo; enel que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo C1C3, -S-perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 o -NO2; o R5 y R6 tomados conjuntamente pueden ser cicloalquilo C3-C6, 3-indan-1-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-1-ilo, croman-4-ilo, 4H-cromen-4-ilo, tiocroman-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9, 10-dihidroantracen-9-ilo, 9H-xanten-9-ilo, 9Htioxanten-9-ilo, 6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ilo, o 10, 11-dihidro-5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-ilo, en los que dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3, -S-perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 o -NO2; y R7 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o bencilo.

Description

Derivados del ácido 1H-indol-3-il glioxílico sustituidos con arilo, ariloxi y alquiloxi como inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno-1(PAI-1).
La presente invención se refiere a derivados del ácido indol-3-il-glioxílico sustituidos con arilo, ariloxi y alquiloxi, que resultan útiles como inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), y a composiciones terapéuticas para el tratamiento de afecciones originadas por trastornos fibrinolíticos tales como trombosis venosa profunda, cardiopatía coronaria, y fibrosis pulmonar.
Antecedentes de la invención
El inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) es uno de los principales componentes reguladores del sistema plasminógeno-plasmina. El PAI-1 es el principal inhibidor fisiológico del activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA) y del activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA). Los niveles plasmáticos elevados de PAI-1 se han asociado a acontecimientos trombóticos, como indican los experimentos con animales (Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigations, 92, 2756 (1993)) y los estudios clínicos (Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)). La neutralización de la actividad PAI-1 por anticuerpos dio lugar a un aumento de la trombólisis y reperfusión endógenas (Biemond, Circulation, 91,1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992)). Los niveles elevados de PAI-1 también han sido relacionados con trastornos ginecológicos tales como el síndrome de ovario poliquístico (Nordt, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)) y la osteopenia provocada por la insuficiencia de estrógenos (Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)). Por consiguiente, los agentes que inhiben el PAI-1 resultarían de utilidad en el tratamiento de afecciones originadas por trastornos fibrinolíticos tales como trombosis venosa profunda, cardiopatía coronaria, fibrosis pulmonar, enfermedad de Alzheimer, síndrome de ovario poliquístico, etc.
Los documentos WO 99/43654 y WO 99/43651 describen derivados de indol de fórmula i como inhibidores de enzimas fosfolipasas, que resultan útiles para la prevención de trastornos inflamatorios:
1
El documento WO 96/32379 describe compuestos que son inhibidores de PDE, de fórmula ii:
2
en la que:
R_{1} es un hidrógeno, halógeno, nitro, carboxi, carboxi protegido, acilo, ciano, hidroxiimino, alquenilo inferior, opcionalmente sustituido con oxo, o alquilo inferior, opcionalmente sustituido con carboxi protegido, carboxi, o hidrógeno;
R_{2} es un hidrógeno, halógeno, carboxi, alquenilo inferior, o acilo o alquilo inferior opcionalmente sustituido con carboxi protegido, carboxi, alcoxi inferior o hidroxi;
R_{3} es un alquenilo inferior, o alquenilo inferior, ambos opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por oxo, arilo, y un grupo heterocíclico, y
R_{4} es carboxi, carboxi protegido, o acilo, ciano, halógeno, un grupo heterocíclico, amino, o alquilo inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento EP 0 655 439 se refiere compuestos bicíclicos de anillos 5,6 fusionados de fórmula correspondiente iii, como inhibidores de la agregación plaquetaria.
3
Dicha patente describe compuestos de anillos bicíclicos 5,6 fusionados que tienen tanto un grupo ácido "A" unido al anillo de cinco miembros mediante un grupo conector, como un grupo básico "B" unido al anillo de seis miembros mediante un grupo conector.
El documento WO 97/48697 describe compuestos azabicíclicos sustituidos, que incluyen indoles, 2,3-dihidro-1H-indoles y bencimidazoles de fórmula (iv) para el tratamiento de trastornos que mejoran mediante la administración de un inhibidor del factor de necrosis tumoral:
4
en los que:
A es un aza-heterociclo de cinco miembros;
B es un aza-heterociclo de seis miembros o un anillo benceno opcionalmente sustituido;
Z es un enlace, O, S, o NH;
A_{1} es un enlace, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, o alquinilo C_{2}-C_{6};
R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con OH o uno o más halógenos; y
R_{3} es carboxamida, acilo, alquenilo sustituido, alquilo sustituido, acilamino, oximino, alquinilo, cetometilo, aminoalquilo, sulfonilmetilo, sulfinilmetilo, CF_{2}OR, alquilamino, alcoxi, alquilsulfanilo, sulfinilo, aciloxi, sulfonilo,
OCF_{2}R, azo, aminosulfonilo, sulfonilamino, o aminooxalilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento DE 4338770 se refiere a derivados de ácido indol-carboxílico o tetrazol de fórmula (v) útiles como inhibidores de la fosfolipasa A2.
5
en los que:
Q es CO, CH_{2}, o CHNHCOR,
R_{1} es XH, Ar, o XAr;
X, Y, Z es alquilo C1-19, alquenilo C2-19, alquinilo C2-19 opcionalmente sustituido un átomo de O;
R_{2} es COOH, YCOOH, tetrazolilo, o Y-tetrazolilo; y
R_{3} es H, ZH, Ar, ZAr, ZOR, ZSR, ZNHR.
\vskip1.000000\baselineskip
Un ácido indolilglioxílico de fórmula (vi), aislado en forma de éster metílico ha sido identificado como un producto de oxidación de un producto de degradación ácida de violaceína, el pigmento de la bacteria Chromobacterium violaceum (J. A. Ballantine et al., Journal of the Chemical Society Abstracts, 2222-2227 (1957)):
6
En el curso de la investigación de la bromación de derivados de indol, el tratamiento del 1-metilindol-3-glioxilato de etilo con bromo en anhídrido acético dio lugar a una mezcla de 5- y 6-bromo-1-metilindol-3-glioxilatos de etilo, que, tras la saponificación, dieron lugar a una mezcla análoga de los correspondientes ácidos glioxílicos de fórmula (vii) (A. Da Settimo et al., Journal of Organic Chemistry, 35, 2546-2551 (1970)):
7
El documento EP 0 540 956 describe un procedimiento para la preparación de maleimidas sustituidas de fórmula (viii):
8
en las que R^{1} representa alquilo, arilo o heteroarilo, y R^{2} representa hidrógeno, alquilo, alcoxicarbonilo, arilo o heteroarilo, haciendo reaccionar un glioxilato activado con un imidato. En un ejemplo, el glioxilato activado se genera mediante la reacción de un ácido glioxílico de fórmula (ix) con trietilamina y cloroformato de isobutilo:
9
El documento WO 99/46260 se refiere a quinoxalinonas que son inhibidoras de la proteína-quinasa C. Un intermediario en la síntesis de uno de los ejemplos, la sal de ácido trifluoroacético de 3-(1-etil-1H-indol-3-il)-1-piperidin-3-ilmetil-1H-quinoxalin-2-ona es un ácido glioxílico de fórmula (x):
10
El documento WO 03/000253 describe derivados de ácidos indólicos sustituidos de fórmula (xi) cómo inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno-1, que son útiles para el tratamiento de afecciones que sobrevienen a consecuencia de trastornos fibrinolíticos:
11
en los que X es un enlace químico, -CH_{2}- o -C(O)-;
R_{1} se selecciona de entre alquilo C_{1}-C_{8}, preferentemente alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, piridinilo, -CH_{2}-piridinilo, fenilo y bencilo, los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, fenilo y bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2}, y -NO_{2};
R_{2} se selecciona de entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, y perfluoroalquilo C_{1}-C_{4};
R_{3} se selecciona de entre H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, -NH_{2}, y -NO_{2};
R_{4} se selecciona de entre cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo, benciloxi, piridinilo, y -CH_{2} -piridinilo, y los anillos de dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, -OH, -NH_{2}, y -NO_{2};
o una forma de sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable
Descripción de la invención
En un primer aspecto, la presente invención se refiera compuestos de fórmula I:
12
en los que:
R_{1} es:
a)
el radical:
13
o
b)
alquilo C_{1}-C_{8}, benzo[1,3]dioxol-5-il-metilo, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{15}, heteroarilalquilo C_{10}-C_{17}, o arilalquilo C_{7}-C_{14}, en el que los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, alquiltio C_{1}-C_{3}, perfluoroalquiltio C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
R_{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, alquiltio C_{1}-C_{3}, perfluoroalquiltio C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o NO_{2};
X es O, S, o NH;
R_{5} es alquilo C_{1}-C_{8}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3-}C_{6}, heteroarilo, -CH_{2}-heteroarilo, fenilo, o arilalquilo C_{7}-C_{18}, en el que los anillos de los grupos cicloalquilo, heteroarilo, fenilo, y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, alquiltio C_{1}-C_{3}, perfluoroalquiltio C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, en el que los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por halógeno, -CN, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
R_{3} es: el radical X-R_{6};
R_{6} es alquenilo C_{2}-C_{8}, en el que el grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2}; y
R_{7} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o aril-alquilo C_{7}-C_{18};
o una forma de sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen los de fórmulas (II) y (III):
14
en los que:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se ha definido anteriormente en la presente memoria. En una forma de realización preferida de las fórmulas (I), (II) y (III) anteriores R_{2} es hidrógeno. En otra realización R_{3} es -O-alquenilo C_{2}-C_{8}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la presente invención son también los de fórmula (III):
15
en los que:
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{8}, benzo[1,3]dioxol-5-il-metilo, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{15}, heteroarilalquilo C_{10}-C_{17}, o arilalquilo C_{7}-C_{14}, en el que los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, en el que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, -CN, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH, CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
R_{6} es alquenilo C_{2}-C_{8}; y
R_{7} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o aril-alquilo C_{7}-C_{18};
o una forma de sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización preferida de un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) R_{1} es un grupo arilalquilo C_{7}-C_{14} seleccionado de entre bencilo, CH_{2}-1-naftilo, CH_{2}-2-naftilo, CH_{2}CH_{2}-fenilo, o CH_{2}CH_{2}-naftilo.
Los ejemplos específicos de compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente según la presente invención incluyen:
Ácido (5-aliloxi-1-ciclobutilmetil-1H-indol-3-il)-oxo-acético;
Ácido (5-aliloxi-1-fenetil-1H-indol-3-il)-oxo-acético;
Ácido (5-aliloxi-1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-1H-indol-3-il)-oxo-acético;
Ácido {5-aliloxi-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-1H-indol-3-il}-oxo-acético;
Ácido [5-aliloxi-1-(2-naftalen-1-il-etil)-1H-indol-3-il]-oxo-acético;
Ácido {5-aliloxi-1-[2-(3-trifluorometilfenil)-etil]-1H-indol-3-il}-oxo-acético;
Ácido {5-aliloxi-1-[2-(4-bromofenil)-etil]-1H-indol-3-il}-oxo-acético;
o formas de sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, en el que los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por halógeno, -CN, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
R_{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, alquiltio C_{1}-C_{3}, perfluoroalquiltio C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
R_{5} es cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heteroarilo, -CH_{2}-heteroarilo, o arilalquilo C_{7}-C_{18}, en el que los anillos de los grupos cicloalquilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, alquiltio C_{1}-C_{3}, perfluoroalquiltio C_{1}-C_{3}, OCHF_{2}, -CN, -COOH, CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
R_{3} es: (a) hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heteroarilo, o fenilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, alquiltio C_{1}-C_{3}, perfluoroalquiltio C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o
-NO_{2};
o (b): el radical X-R_{6};
X es O, S, o NH;
R_{6} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2} -cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heteroarilo, fenilo, aril-alquilo C_{7}-C_{18}, CH_{2}CH_{2}-fenilo, o CH_{2}CH_{2}-naftilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, fenilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, NH_{2}. o -NO_{2}; y
R_{7} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o aril-alquilo C_{7}-C_{18};
o una forma de sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización R_{2} es hidrógeno. En otra realización R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1} -C_{8}, halógeno o -O-alquenilo C_{2}-C_{8}.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la invención incluyen los de fórmula (IV):
17
en los que:
R_{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, C(O)CH_{3}, CO_{2}R_{7}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
R_{5} es -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-heteroarilo, o aril-alquilo C_{7}-C_{18}, en el que los anillos de los grupos cicloalquilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, OCHF_{2}, -CN, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -S(O)_{2}CH_{3}, OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, en el que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, -CN, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH, CH_{2}CO_{2}H, C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heteroarilo, o fenilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, OCHF_{2}, -CN, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
R_{7} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o aril-alquilo C_{7}-C_{18};
o una forma de sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos específicos de compuestos de fórmula (IV) como se han definido anteriormente son:
Ácido (1-{4-[(4-cianobencil)oxi]fenil)-1H-indol-3-il)(oxo)acético,
Ácido {1-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]1H-indol-3-il}-oxo-acético,
Ácido {1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]1H-indol-3-il}-oxo-acético,
Ácido {1-[4-(4-cianobenciloxi)-fenil]-5-fluoro-1H-indol-3-il}-oxo-acético,
Ácido {1-[4-(3,5-dimetoxi-benciloxi)-fenil]-5-fluoro-1H-indol-3-il}-oxo-acético
Ácido {1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-metil-1H-indol-3-il}-oxo-acético,
Ácido {1-[4-(2,4-diclorobenciloxi)-fenil]-5-metil-1H-indol-3-il}-oxo-acético,
Ácido {5-cloro-1-[3-(4-ciano-benciloxi)-fenil]-1H-indol-3-il}-oxo-acético,
Ácido {5-cloro-1-[3-(3,5-dimetoxibenciloxi)-fenil]1H-indol-3-il}-oxo-acético,
Ácido {1-[4-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-fenil]1H-indol-3-il}-oxo-acético,
Ácido {1-[4-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-1H-indol-3-il}-oxo-acético,
Ácido [1-(4-{[5-(etoxicarbonil)-2-furil]metoxi}fenil)-5-fluoro-1H-indol-3-il](oxo)acético,
Ácido {1-[4-(2,6-dicloropiridin-4-ilmetoxi)-fenil]-5-metil-1H-indol-3-il}-oxo-acético,
Ácido {5-cloro-1-[3-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-fenil]1H-indol-3-il}-oxo-acético, o
Ácido [5-cloro-1-(3-{[5-etoxicarbonil-2-furil]metoxi}fenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético,
Ácido {5-cloro-1-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetoxi)-fenil]1H-indol-3-il}-oxo-acético;
o una forma de sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto en la invención se refiere a los compuestos siguientes:
Ácido {1-[4-(4-ter-butil-benciloxi)-fenil]-5-metil-1H-indol-3-il}-oxo-acético,
Ácido {1-[4-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-benciloxi)-fenil]-1H-indol-3-il}-oxo-acético,
Ácido {5-cloro-1-[3-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-benciloxi)-fenil]1H-indol-3-il}-oxo-acético
Ácido [1,5-bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-indol-3-il]-oxo-acético,
Ácido {1-(4-fluorobencil)-5-[2-(4-fluorofenil)etoxi]-1H-indol-3-il}(oxo)acético,
Ácido (1-bencil-5-benciloxi-1H-indol-3-il)-oxo-acético, o
Ácido [1-bencil-5-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
o una forma de sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable.
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Las formas de sales preferidas de los compuestos de la presente memoria incluyen, sin limitarse a las mismas, sales de sodio y sales de potasio. Otras formas útiles de sales de dichos compuestos incluyen las formadas con bases inorgánicas y orgánicas, farmacéuticamente aceptables, conocidas en la técnica. Las formas de sales preparadas utilizando bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de los metales alcalinos o alcalinotérreos aceptables desde el punto de vista terapéutico, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares. Las bases orgánicas aceptables incluyen aminas, tales como bencilamina, mono-, di- y trialquilaminas, preferentemente las que tienen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, mono-, di- y trietanolamina. También son útiles alquil-diaminas que contienen hasta 6 átomos de carbono, tales como hexametilendiamina; bases cíclicas saturadas o insaturadas que contienen hasta 6 átomos de carbono, incluidas pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, y sus derivados N-alquilo y N-hidroxialquilo, tales como N-metil-morfolina y N-(2-hidroxietil)-piperidina, o piridina. También pueden formarse sales cuaternarias, tales como formas de tetralquilo, tales como formas de tetrametilo, formas de alquil-alcanol, tales como formas de metil-trietanol o trimetil-monoetanol, y formas de sales de amonio cíclicas, tales como formas de sales de N-metilpiridinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio, N,N-di-metil-morfolinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio o N,N-dimetilpiperidinio. Dichas formas de sales pueden prepararse utilizando el compuesto o compuestos ácidos de Fórmula I y procedimientos conocidos en la técnica.
Las formas de ésteres de los compuestos de la presente invención incluyen ésteres de alquilo de cadena lineal que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo de cadena ramificada que contienen 3 o 6 átomos de carbono, incluidos ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metilpropilo y 1,1-dimetiletilo. Otros ésteres útiles en la presente invención incluyen los de fórmula -COOR_{9}, en los que R_{9} se selecciona de entre las fórmulas:
18
en las que R_{10}, R_{11}, R_{12} y R_{13} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, arilalquilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo o alquilheteroarilo en el que el anillo heteroarilo está unido por una cadena de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Entre las formas de ésteres preferidas de los compuestos de la presente memoria se incluyen, sin limitarse a los mismos, ésteres de alquilo C_{1}-C_{6}, ésteres de alquilo ramificado C_{3}-C_{6}, ésteres bencílicos, etc.
En el contexto de la presente invención, el término "alquilo" incluye radicales alquilo de cadena lineal y ramificada, preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono. El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático que contiene un enlace doble e incluye radicales alquenilo de cadena lineal y ramificada de 2 a 7 átomos de carbono. Dichos radicales alquenilo pueden existir en las configuraciones E o Z; los compuestos de la presente invención incluyen ambas configuraciones. El término "alquinilo" incluye radicales de cadena lineal y ramificada que contienen 2 a 7 átomos de carbono, que tienen por lo menos un enlace triple. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos de hidrocarburos alicíclicos que tienen 3 a 12 átomos de carbono, e incluye, sin limitarse a los mismos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, o adamantilo. En el contexto de la presente invención, el término "arilo" se define como un radical hidrocarburo aromático que puede estar sustituido o no sustituido. Un arilo puede seleccionarse de entre los siguientes grupos, sin limitarse a los mismos: grupos fenilo, \alpha-naftilo, \beta-naftilo, bifenilo, antrilo, tetrahidronaftilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo, o fenantrenilo.
En el contexto de la presente invención, el término "heteroarilo" se define como un sistema de anillos heterocíclicos aromáticos (monocíclicos o bicíclicos) en el que los radicales heteroarilo son anillos de cinco a seis miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre el grupo constituido por S, N y O, e incluyen, sin limitación: (1) furano, tiofeno, indol, azaindol, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, imidazol, N-metil-imidazol, piridina, pirimidina, pirazina, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, 1,3, 4-oxadiazol, 1,2,4-triazol, 1-metil-1,2,4-triazol, 1H-tetrazol, 1-metiltetrazol, benzoxazol, benzotiazol, benzofurano, bencisoxazol, bencimidazol, N-metilbencimidazol, azabencimidazol, indazol, quinazolina, quinolina, pirrolidinilo; (2) un heterociclo aromático bicíclico en el que un anillo de fenilo, piridina, pirimidina o piridazina está: (i) unido a un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno; (ii) fusionado con un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 o 6 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno; (iii) fusionado con un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de cinco miembros que tiene un átomo de nitrógeno junto con un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; o (iv) fusionado con un ani-
llo heterocíclico aromático (insaturado) de cinco miembros que tiene un heteroátomo seleccionado de entre O, N o S.
En el contexto de la presente invención el término "alcoxi" se define como alquilo C_{1}-C_{6}-O-; en el que alquilo se ha definido anteriormente.
En el contexto de la presente invención, el término "arilalquilo" se define como aril-alquilo C_{1}-C_{6}; los radicales arilalquilo incluyen bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, y similares. En el contexto de la presente invención, el término "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que está, además, sustituido con un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores del inhibidor de serina-proteasa PAI-1, y son, por consiguiente, útiles para el tratamiento, la inhibición, la prevención o la profilaxis en un mamífero, preferentemente en un ser humano, de los procesos en los que está implicada la producción y/o la acción del PAI-1. De este modo, los compuestos de la invención resultan útiles para el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus no insulinodependiente y la enfermedad cardiovascular causada por dicho trastorno, y para la prevención de acontecimientos trombóticos asociados a la arteriopatía coronaria y a la enfermedad cerebrovascular. Dichos compuestos también son útiles para la inhibición de los procesos patológicos que cursan con estados trombóticos y protrombóticos que incluyen, sin limitarse a los mismos, formación de placas ateroscleróticas, trombosis venosa y arterial, isquemia miocárdica, fibrilación auricular, trombosis venosa profunda, síndromes de coagulación, fibrosis pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas de la cirugía (tales como artroplastia), y oclusión arterial periférica. Dichos compuestos resultan asimismo útiles para el tratamiento del ictus asociado, o debido, a la fibrilación auricular.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades asociadas a la acumulación de la matriz extracelular, incluidas, sin limitarse a las mismas, fibrosis renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de ovario poliquístico, reestenosis, enfermedad renovascular y rechazo de trasplantes de órganos.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de neoplasias malignas y enfermedades asociadas a la neoangiogénesis (tales como la retinopatía diabética).
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse al mismo tiempo, o después, de procesos y procedimientos en los que está implicado el mantenimiento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, incluidas la cirugía vascular, injertos vasculares y permeabilidad de endoprótesis vasculares, implantes o trasplantes de órganos, tejidos y células.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, choque septicémico y lesiones vasculares asociadas a infecciones.
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la sangre y de productos sanguíneos utilizados en diálisis, conservación de sangre en fase líquida, especialmente agregación plaquetaria ex vivo. Los compuestos de la presente memoria también pueden añadirse al plasma humano durante los análisis de sangre en hospitales para determinar la capacidad fibrinolítica de la misma.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse junto con agentes protrombolíticos, fibrinolíticos y anticoagulantes.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para el tratamiento del cáncer, incluidos, sin limitarse a los mismos, cáncer de mama y de ovario, y como agentes para la formación de imágenes en la identificación de cánceres metastásicos.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Este método también puede caracterizarse como la inhibición del activador del plasminógeno por PAI-1 en un mamífero, particularmente un ser humano, que sufre o está afectado por la enfermedad de Alzheimer. Este método también puede caracterizarse como un método para aumentar o normalizar los niveles de la concentración de plasmina en un mamífero, particularmente los que sufren o están afectados por la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de la mielofibrosis con metaplasia mieloide por medio de la regulación de la hiperplasia de las células del estroma y del aumento de las proteínas de la matriz extracelular.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse junto con la terapia antirretroviral de alta actividad (HAART) que contiene un inhibidor de proteasas para el tratamiento de enfermedades debidas a deficiencia fibrinolítica y características hipercoagulantes de pacientes infectados por el VIH-1 y sometidos a dicha terapia.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de la nefropatía diabética y de la diálisis renal asociada a la nefropatía.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento del cáncer, septicemia, obesidad, resistencia a la insulina, enfermedades proliferativas tales como psoriasis, para la mejora de la homeostasis de la coagulación, enfermedades cerebrovasculares, enfermedad microvascular, hipertensión, demencia, osteoporosis, artritis, asma, insuficiencia cardíaca, arritmia, angina de pecho, y como agentes para la hormonoterapia sustitutiva, para el tratamiento, la prevención o la inversión de la progresión de la aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, osteopenia; para la reducción de los marcadores inflamatorios, la reducción de la proteína C reactiva, o para la prevención o el tratamiento de la inflamación vascular leve, ictus, demencia, cardiopatía coronaria, prevención primaria y secundaria del infarto de miocardio, angina de pecho estable e inestable, prevención primaria de acontecimientos coronarios, prevención secundaria de acontecimientos cardiovasculares, vasculopatía periférica, arteriopatía periférica, síndromes vasculares agudos, reducción del riesgo de sufrir un procedimiento de revascularización del miocardio, microvasculopatías tales como nefropatía, neuropatía, retinopatía y síndrome nefrótico, hipertensión, diabetes de tipo 1 y 2 y enfermedades relacionadas, hiperglucemia, hiperinsulinemia, lesiones malignas, lesiones premalignas, neoplasias gastrointestinales malignas, liposarcomas y tumores epiteliales, enfermedades proliferativas tales como psoriasis, mejora de la homeostasis de la coagulación, y/o mejora de la función endotelial, y para todas las formas de enfermedades cerebrovasculares.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para aplicaciones tópicas en la curación de heridas para la prevención de la formación de cicatrices.
Por consiguiente, la utilización de los compuestos descritos anteriormente en la presente memoria para la preparación de un medicamento para el tratamiento, la inhibición, la prevención o la profilaxis en un mamífero de cada uno de los trastornos o afecciones mencionados en la presente memoria es parte asimismo de la presente invención.
Procedimiento para la preparación de los compuestos de la invención
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente siguiendo los métodos y ejemplos descritos a continuación, utilizando materiales de partida y reactivos de fácil obtención, y procedimientos de síntesis convencionales. También es posible utilizar variantes de dichas etapas del procedimiento, que son en sí mismas conocidas y se encuentran dentro del alcance de la técnica del experto en química médica. En los siguientes esquemas de reacción R_{1} a R_{8} se seleccionan de entre los grupos definidos anteriormente.
Método A
El indol sustituido se somete en primer lugar a arilación en nitrógeno con yoduros, bromuros, cloruros y triflatos de arilo que presentan un asa adecuada para el procesamiento posterior. Esta asa puede ser, sin limitación, un sustituyente éter tal como metoxi o benciloxi. El indol puede arilarse en nitrógeno por reacción con haluros de arilo, especialmente yoduros de arilo, en presencia de sales de cobre (I) o cobre (II) y una base en un disolvente tal como piridina, collidina, dimetilformamida (DMF), N-metil-pirrolidinona (NMP), o DMSO a temperaturas elevadas de 100 a 210ºC. La N-arilación del indol también puede llevarse a cabo con yoduros, bromuros, cloruros y triflatos de arilo en presencia de una base, preferentemente NaOt-Bu o K_{3}PO_{4}, y ligandos de fosfina, voluminosos, ricos electrones, en combinación con Pd_{2}(dba)_{3} en un disolvente inerte tal como tolueno a 80 a 100ºC. A continuación puede eliminarse el grupo protector de éter mediante cualquier forma conveniente, por ejemplo, para éteres metílicos, tratamiento con BBr3 en un disolvente inerte tal como diclorometano (DCM) a -78 a +25ºC o, para éteres bencílicos, hidrogenación con paladio en carbono (Pd-C) en un disolvente polar, tal como metanol. El grupo hidroxilo, a su vez, puede alquilarse después con un yoduro, bromuro, cloruro o triflato de alquilo o bencilo en presencia de una base, tal como KOH o NaH, en un disolvente inerte, tal como THF, dioxano, piridina, DMF, NMP, o DMSO, a -40 a +100ºC. El producto puede hacerse reaccionar después con 1-100 equivalentes de cloruro de oxalilo, bien solo o en un disolvente inerte tal como DCM, THF, o dioxano, a -40 a +64ºC. El intermediario resultante de cloruro glioxílico puede después hidrolizarse con agua o con una solución acuosa de una base, tal como Na_{2}CO_{3}, NaHCO_{3}, o NaOH. El tolueno puede acidificarse y extraerse con un disolvente hidrófobo tal como diclorometano o acetato de etilo, para aislar el producto.
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Método B
El 3- o 4-hidroxi-indol puede alquilarse en presencia de yoduro, bromuro, cloruro o triflato de bencilo, difenilmetilo o naftilmetilo en presencia de una base, tal como KOH o NaH, en un disolvente inerte, tal como THF, dioxano, piridina, DMF, NMP, o DMSO, a -40 a +100ºC. El éter resultante puede desprotegerse selectivamente por hidrogenación, preferentemente por hidrogenación de transferencia, utilizando Pd-C, una fuente de hidrógeno tal como H_{2}, NH_{4}CHO, NH_{4}OAc, HCO_{2}H, ciclohexadieno, o alcohol isopropílico, bien solos o bien en un disolvente, tal como metanol, etanol o propanol, a 25-100ºC. El hidroxi-indol resultante puede someterse después a O-arilación con fluoruro, cloruro, bromuro, o yoduro de arilo en presencia de una base, tal como Cs_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3}, en un disolvente inerte tal como piridina, collidina, DMF, NMP, o DMSO a 25-110ºC. El intermediario de éter puede convertirse en el producto de ácido glioxílico utilizando el procedimiento descrito anteriormente en el Método A.
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Ar = fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, naftilo;
R_{14}, R_{15} = sustitución opcional con halógeno, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, C(O)CH_{3}, o -NO_{2};
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Método C
El 5-hidroxiindol puede someterse a O-alquilación con alcoholes alifáticos en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilatos, especialmente azodicarboxilatos de dietilo, diisopropilo, o di-t-butilo, en un disolvente inerte, preferentemente THF, a 0-25ºC. Como alternativa, el N-bencil-5-hidroxiindol puede prepararse siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en el Método B y alquilarse en presencia de yoduro, bromuro, cloruro o triflato de alquilo, bencilo, fenetilo o naftilmetilo en presencia de una base, tal como K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, KOH o NaH, en un disolvente inerte, tal como THF, dioxano, piridina, DMF, NMP, o DMSO, a -40 a +100ºC. El intermediario de 1H-indol puede alquilarse a su vez con yoduro, bromuro, cloruro o triflato de alquilo, bencilo, fenetilo, o naftilmetilo, como se acaba de describir. El indol N,O-alquilado resultante puede hacerse reaccionar con cloruro de oxalilo como se ha descrito anteriormente, para formar el producto.
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R_{14} = sustitución opcional con halógeno, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, C(O)CH_{3}, o -NO_{2};
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención, solos o en combinación con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichas composiciones son útiles para el tratamiento de afecciones originadas por trastornos fibrinolíticos tales como trombosis venosa profunda y cardiopatía coronaria, fibrosis pulmonar, etc.
La dosis precisa que se ha de utilizar depende de diversos factores, que incluyen el hospedador, ya sea en veterinaria o en medicina, la naturaleza y la gravedad del trastorno que se va a tratar, la vía de administración, y la sustancia activa particular empleada. Los compuestos pueden administrarse por cualquier vía convencional, en particular por vía entérica, preferentemente por vía oral en forma de comprimidos o cápsulas. Los compuestos administrados pueden estar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, según sea necesario para su utilización como medicamentos, en particular para su utilización en el tratamiento profiláctico o curativo de la aterosclerosis y de sus secuelas (angina de pecho, infarto de miocardio, arritmias, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, ictus, oclusión arterial periférica, y trastornos patológicos relacionados). Estas medidas ralentizarán el progreso del trastorno patológico y ayudarán al organismo a invertir la dirección del proceso de forma natural.
Puede utilizarse cualquier excipiente adecuado conocido en la técnica para preparar las composiciones farmacéuticas. En dicha composición el excipiente puede ser un sólido, un líquido, o una mezcla de un sólido y un líquido. Las composiciones sólidas incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un excipiente sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, aglutinantes o desintegrantes de comprimidos. En los polvos el excipiente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos el principio activo está mezclado en proporciones adecuadas con un excipiente que tiene las propiedades de aglutinación necesarias y que se comprime hasta alcanzar la forma y tamaño deseados. Los excipientes sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. También pueden emplearse materiales de encapsulación con los compuestos de la presente invención, y el término "composición" incluye el principio activo en combinación con un material encapsulante en forma de formulación, con o sin otros excipientes. También pueden utilizarse obleas para el suministro del medicamento anti-aterosclerótico de la presente invención.
Las composiciones líquidas estériles incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Los compuestos de la presente invención pueden disolverse o suspenderse en el excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, un disolvente orgánico estéril, o una mezcla de ambos. Preferentemente, el excipiente líquido es adecuado para la inyección parenteral. Si los compuestos son suficientemente solubles, pueden disolverse directamente en solución salina normal, con o sin de disolventes orgánicos adecuados, tales como propilenglicol o polietilenglicol. Si se desea, pueden prepararse dispersiones de los compuestos finamente divididos en almidón acuoso o en solución de carboximetilcelulosa de sodio, o en un aceite adecuado, tal como aceite de cacahuete. Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones o suspensiones estériles, pueden utilizarse para la inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. En muchos casos puede utilizarse una forma de composición líquida en lugar del método preferido de administración de sólido por vía oral.
Resulta preferido preparar formas de dosis unitarias de los compuestos para las pautas de administración estándar. De este modo, la composición puede subdividirse fácilmente en dosis más pequeñas según lo indique el médico. Por ejemplo, las dosis unitarias pueden prepararse en forma de polvos envasados, viales o ampollas, y preferentemente en forma de cápsula o comprimido. El compuesto activo presente en dichas formas de dosis unitarias de la composición puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un gramo hasta aproximadamente quince gramos o más, para la administración diaria única o múltiple, en función de las necesidades particulares del paciente. La dosis diaria del compuesto activo variará en función de la vía de administración, la talla, la edad y el sexo del paciente, la gravedad de la enfermedad, y la respuesta al tratamiento determinada por análisis de sangre y por la tasa de recuperación de los pacientes. Al iniciar la pauta de tratamiento con una dosis diaria mínima de aproximadamente un gramo, pueden utilizarse los niveles sanguíneos del PAI-1 y el análisis del alivio de los síntomas del paciente para determinar si está indicada una dosis mayor. Sobre la base de los datos presentados más adelante, la dosis diaria prevista tanto para su utilización en seres humanos como en veterinaria será de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 200 miligramos/kilogramo al día, y más habitualmente de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 miligramos/kilogramo al día.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir el inhibidor del activador del plasminógeno-1 se determinó mediante los siguientes procedimientos experimentales:
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Cribado primario de la inhibición del PAI-1
Los compuestos problema se disolvieron en DMSO a una concentración final de 10 mM, y después se diluyeron 100 veces en tampón fisiológico. El ensayo de inhibición se inició añadiendo el compuesto problema (concentración final: 1-100 \muM, concentración máxima de DMSO: 0,2%) en tampón de pH 6,6 que contenía una concentración de 140 nM del inhibidor del activador del plasminógeno-1 humano recombinante (Molecular Innovations, Royal Oak, MI). Después de una hora de incubación a temperatura ambiente, se añadió una concentración de 70 nM del activador del plasminógeno tisular humano recombinante (tPA) y la combinación del compuesto problema, PAI-1 y tPA se incubó durante otros 30 minutos. Tras la segunda incubación, se añadió Spectrozyme-tPA (American Diagnostica, Greenwich, CT), un sustrato cromógeno del tPA, y se midió la absorbancia a 405 nm a los 0 y 60 minutos. La inhibición relativa del PAI-1 es igual a la actividad residual del tPA en presencia del compuesto problema y PAI-1. Los tratamientos testigo incluyeron la inhibición completa del tPA por PAI-1 a la relación molar empleada (2:1), y la ausencia de cualquier efecto del compuesto problema en tPA solo.
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Ensayo para determinar la CI_{50} de la inhibición del PAI-1
Este ensayo se basaba en la interacción, no disociable por SDS, entre tPA y PAI-1 activo. Las placas de ensayo se recubrieron inicialmente con tPA humano (10 \mug/ml). Los compuestos problema se disolvieron en DMSO a una concentración de 10 mM, y después se diluyeron en tampón fisiológico (pH 7,5) hasta una concentración final de 1-50 \muM. Los compuestos problema se incubaron con PAI-1 humano (50 ng/ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La placa recubierta con tPA se lavó con una solución de Tween 20 al 0,05% y BSA al 0,1%, y después se bloqueó la placa con una solución de BSA al 3%. Después se añadió una parte alícuota de la solución de compuesto problema/PAI-1 a la placa recubierta con tPA, se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se lavó. El PAI-1 activo unido a la placa se valoró añadiendo una parte alícuota de una dilución 1:1000 del anticuerpo monoclonal 33B8 contra el PAI-1 humano, y la placa se incubó a temperatura ambiente durante una hora (Molecular Innovations, Royal Oak, MI). La placa se lavó una vez más, y se añadió una solución de conjugado de anticuerpos caprinos contra la IgG de ratón y fosfatasa alcalina a una dilución 1:50.000 en suero caprino. La placa se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se lavó y se añadió una solución de sustrato de fosfatasa alcalina. Las placas se incubaron durante 45 minutos a temperatura ambiente, y el color generado se determinó a DO_{405 \ nm}. La cuantificación del PAI-1 activo unido a tPA a distintas concentraciones del compuesto problema se utilizó para determinar la CI_{50}. Los resultados se analizaron utilizando una ecuación logarítmica para el ajuste óptimo. La sensibilidad del ensayo fue 5 ng/ml de PAI-1 humano, determinada de entre una curva patrón de 0-100 ng/ml.
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Los compuestos de la presente invención inhibían el inhibidor del activador del plasminógeno-1 como se resume en la Tabla I.
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TABLA 1
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Ejemplo 1 Ácido (1-{4-[(4-cianobencil)oxi]fenil}-1H-indol-3-il)(oxo)acético
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Etapa 1
Una suspensión espesa de 2,63 g (22,5 mmoles) de indol, 5,26 g (22,5 mmoles) de 4-yodoanisol, 0,43 g (3 mmoles) de CuBr y 4,14 g (30 mmoles) de K_{2}CO_{3} en 60 ml de N-metil-pirrolidinona (NMP) anhidra se calentó hasta reflujo con agitación durante 16 h. La solución se dejó enfriar y después se vertió en agua y se agitó con acetato de etilo. Todo el sistema bifásico se filtró a través de una almohadilla de Celite, las fases se separaron, y la fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró. El producto crudo se sometió a cromatografía en sílice (EtOAc al 5-7%-hexano), para dar lugar a 3,53 g de 1-(4-metoxi-fenil)-1H-indol en forma de sólido incoloro.
Etapa 2
A 2,90 g (13 mmoles) de 1-(4-metoxifenil)-1H-indol en 80 ml de DCM anhidro a -78ºC se le añadieron 2,27 ml (24 mmoles) de BBr_{3}. La solución se dejó calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se vertió en una suspensión espesa de hielo y agua. Se añadió salmuera y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró. El producto crudo se sometió a cromatografía en SiO_{2}, para dar lugar a 0,73 g de 1-(4-hidroxi-fenil)-1H-indol en forma de aceite.
Etapa 3
A una solución de 0,038 g (0,18 mmoles) de 1-(4-hidroxifenil)-1H-indol en 1,2 ml de DMF se le añadieron 0,05 g (0,38 mmoles) de K_{2}CO_{3}, y la suspensión espesa se mezcló durante 30 min. Se añadieron 59 mg (0,3 mmoles) de \alpha-bromo-p-tolunitrilo y 0,01 g (66 \mumoles) de NaI, y la suspensión espesa se mezcló a 60ºC durante 4 h. La solución se dejó enfriar y se añadieron otros 2 ml de DMF, seguido por 0,10 g de reactivo eliminador PS-Trisamine (Argonaut Technologies, San Carlos, CA). La suspensión espesa se mezcló a 60ºC durante otras 3 h y se dejó enfriar. La reacción se filtró y la solución se concentró, para dar lugar a 0,045 g de 1-{4-[(4-cianobencil)oxi]fenil}-1H-indol en forma de aceite.
Etapa 4
A una solución del producto de la Parte 3 en 1 ml de THF se le añadieron 200 \mul de (COCI)_{2} 1 M en THF. La solución se mezcló durante 5 min y después se añadieron otros 200 \mul de (COCI)_{2} 1 M. La solución se calentó hasta 55ºC durante 6 h y se dejó enfriar. La solución se vertió de entre el recipiente de la reacción en un vial que contenía 2 ml de NaHCO_{3} acuoso, y el sistema bifásico se mezcló durante toda la noche, y después se añadió 1 ml de HCl 2 N acuoso. El producto se extrajo con 2 ml de DCM, la fase orgánica se separó y se concentró. El residuo se purificó por RP-HPLC (véase la Nota 1 a continuación), para dar lugar al ácido (1-{4-[(4-cianobencil)oxi]fenil}-1H-indol-3-il)(oxo)acético (19,9 mg) en forma de aceite. Datos de CL/EM (véase la Nota 2 a continuación) (ion molecular y tiempo de retención): m/z 397 (M+H); 1,97 min.
Nota 1. Condiciones de la RP-HPLC semipreparativa:
Sistema Gilson de HPLC semi-preparativa con software Unipoint
Columna: Phenomenex C_{18} Luna 21,6 mm x 60 mm, 5 \muM
Disolvente A: Agua (tampón TFA al 0,02%); Disolvente B: Acetonitrilo (tampón TFA al 0,02%); Gradiente de disolvente: Tiempo 0: 5% de B; 2,5 min: 5% de B; 7 min: 95% de B; Retención: 95% de B; 5 min.
Caudal: 22,5 ml/min
El pico del producto se recogió atendiendo a la absorción UV, y se concentró.
Nota 2. Condiciones de la CL-EM analítica:
Hewlett Packard 1100 MSD con software ChemStation
Columna: columna YMC ODS-AM 2,0 mm x 50 mm, 5 \mu a 23ºC
Disolvente A: Agua (tampón TFA al 0,02%)
Disolvente B: Acetonitrilo (tampón TFA al 0,02%)
Gradiente: Tiempo 0: 5% de B; 0,3 min: 5% de B; 3,0 min: 90% de B; Retención: 95% de B 2 min.
Caudal: 1,5 ml/min
Detección: DAD a 254 nm; API-ES Modo positivo de barrido 150-700;
Fragmentador: 70 mV.
Los compuestos de los Ejemplos 2-19 se prepararon siguiendo las mismas etapas presentadas en el Ejemplo 1, utilizando indol, 5-fluoroindol, 5-metilindol, 5-cloroindol, 4-yodoanisol, 3-yodoanisol, \alpha-bromo-p-tolunitrilo, 3-metoxibencilbromuro, 3-clorobencilbromuro, 3,5-dimetoxibencilbromuro, 4-t-butilbencilbromuro, 2,4-diclorobencilbromuro, bromuro de 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometil)bencilo, 4-(4-bromometil)fenil-1,2,3-tiadiazol, 4-(bromometil)-2,6-dicloropiridina, y 5-clorometilfuran-carboxilato de etilo.
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Nota 3. El compuesto del Ejemplo 5 se sintetizó de nuevo a mayor escala utilizando una ruta diferente, y se recristalizó en EtOAc, para dar lugar a un sólido de color amarillo: p.f. 175-177ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 2,49 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,57 -7,63 (m, 4H), 8,10 (s, 1H), 8,47 (s, 1 H); EM: m/z (ESI) 420 (M+H); Análisis calculado de (C_{24}H_{18}CINO_{4}) C, H, N.
Ejemplo 20 Ácido [1,5-bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-indol-3-il]-oxo-acético 
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25
Etapa 1
Una suspensión espesa agitada de 6,56 g (62 mmoles) de Na_{2}CO_{3}, 3,03 g (15,5 mmoles) de 5-bromoindol, 3,415 g (16,5 mmoles) de ácido 4-(trifluorometoxi)fenilborónico, y 0,50 g (0,43 mmoles) de tetrakistrifenilfosfina-paladio se calentó hasta reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se vertió en 300 ml de agua y se agitó con acetato de etilo. Las fases acuosas y orgánicas combinadas se filtraron, y la capa orgánica se separó, se secó con MgSO_{4}, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en sílice (eluyendo con EtOAc al 20-33%-hexano), para dar lugar a 2,49 g (58%) de 5-[4-(trifluorometoxi)fenil]indol en forma de sólido.
Etapa 2
Una mezcla de 0,6 g (2,6 mmoles) de 5-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-indol, 0,53 ml (2,8 mmoles) de 4-(trifluoro-
metoxi)yodobenceno, 0,075 g (0,52 mmoles) de bromuro de cobre (l) y 0,54 g (3,9 mmoles) de K_{2}CO_{3} en 10 ml de N-metil-pirrolidinona anhidra se calentó hasta reflujo durante toda la noche con agitación. La reacción se dejó enfriar y después se vertió en 200 ml de agua. La solución acuosa se agitó con 200 ml de acetato de etilo, las fases acuosas y orgánicas combinadas se filtraron, y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo una vez más con 200 ml de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron. El producto crudo se sometió a cromatografía en sílice (EtOAc al 5-7%-hexano como eluyente), para proporcionar a 0,505 g (rendimiento del 44%) de 1,5-bis-(4-trifluorometoxifenil)-1H-indol.
La Etapa 3 del Ejemplo 14 se llevó a cabo utilizando un sintetizador paralelo Quest 210 (Argonaut Technologies, San Carlos, CA) utilizando recipientes de reacción de teflón, de 5 ml. El mezclado de los componentes de las mezclas de reacción se llevó a cabo con movimiento vertical con un agitador magnético presente en el recipiente de reacción. El vertido de los recipientes de reacción se llevó a cabo aplicando presión positiva de nitrógeno al recipiente de reacción.
Etapa 3
A una solución de 0,505 g (1,15 mmoles) de 1,5-bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-indol en 3 ml de THF anhidro se le añadieron 0,13 ml (2,9 mmoles) de cloruro de oxalilo. La solución se mezcló a temperatura ambiente durante 18 h, y después se vertió el contenido del recipiente de reacción en un vial que contenía 10 ml de NaHCO_{3} acuoso. El vial se tapó y se agitó, y después la solución se acidificó añadiendo, gota a gota, 10 ml de HCl acuoso 2 N. La fase orgánica se extrajo y se concentró. El producto crudo se purificó por RP-HPLC (véase la Nota 1), para dar lugar a 0,142 g del éster etílico del ácido [1,5-bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-indol-3-il]-oxo-acético.
Etapa 4
A una solución de 0,142 g del éster etílico del ácido [1,5-bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-indol-3-il]-oxo-acético de la Etapa 3 en 1 ml de THF se le añadieron 2 ml de LiOH acuoso 0,5 M. La reacción se mezcló con agitación orbital durante 5 h, después de lo cual la TLC indicó que la reacción se había completado. La solución se acidificó añadiendo, gota a gota, HCl acuoso 2 N, y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó por filtración a través de una columna ChemElute (Varian Inc., Palo Alto, CA) y el disolvente se evaporó, para dar lugar a 82 mg de ácido [1,5-bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-indol-3-il]-oxo-acético en forma de sólido amarillo: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 9,13 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,70 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,57-7,68 (m, 3H), 7,46-7,56 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H), EM: m/z (ESI) 508,2 (M-H);
Ejemplo 21 Ácido {1-(4-fluorobencil)-5-[2-(4-fluorofenil)etoxi]-1H-indol-3-il}(oxo)acético 
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26
Etapa 1
A una solución de 1,06 g (8 mmoles) de 5-hidroxiindol y 2,09 g (8 mmoles) de trifenilfosfina en 40 ml de THF anhidro, enfriado hasta 0ºC en hielo, se le añadió 1,0 ml (8 mmoles) de 4-fluorofenetilalcohol y 1,6 ml (8 mmoles) de diisopropilazodicarboxilato. Se dejó que la solución alcanzase gradualmente la temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en sílice utilizando EtOAc al 20-25%-hexano, para dar lugar a 0,525 g de 5-[2-(4-fluoro-fenil)-etoxi]-1H-indol en forma de sólido blanco.
Etapa 2
A 0,2 g de una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral, suspendida en 20 ml de THF anhidro, se le añadieron 0,61 g (2,38 mmoles) del 5-[2-(4-fluoro-fenil)-etoxi]-1H-indol de la Etapa 1. La suspensión espesa se agitó durante 15 min, y después se añadieron 0,33 ml (2,6 mmoles) de 4-fluorobencilbromuro. La suspensión espesa se agitó durante toda la noche. La suspensión espesa se concentró en vacío y el residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en sílice, para dar lugar a 0,61 g de 1-(4-fluoro-bencil)-5-[2-(4-fluoro-fenil)-etoxi]-1H-indol en forma de polvo apelusado.
Etapa 3
A una solución del producto de la Parte 3 en 10 ml de THF anhidro se le añadieron 0,30 ml de (COCI)_{2}. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 noches. La solución se vertió en un matraz que contenía 20 ml de NaHCO_{3} acuoso, se añadieron 10 ml de HCl acuoso 2 N para acidificar la reacción, la solución se extrajo con DCM, y la fase orgánica se concentró. El residuo se purificó por RP-HPLC (véase la Nota 1 anterior), para dar lugar a 0,43 g de cristales amarillos: p.f. 171-173ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 3,10 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,24 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,90-6,93 (m, 1H), 6,97-7,05 (m, 4H), 7,14-7,18 (m, 3H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,92 (s, 1H); EM: m/z (ESI) 434 (M-H).
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Ejemplo 22 Ácido (1-bencil-5-benciloxi-1H-indol-3-il)-oxo-acético
Utilizando 1-bencil-5-benciloxi-1H-indol se preparó el ácido (1-bencil-5-benciloxi-1H-indol-3-il)-oxo-acético siguiendo el procedimiento de la Etapa 3 del Ejemplo 21: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,60 (s, 1H), 7,79 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,45-7,52 (m, 3H), 7,25-7,43 (m, 7H), 6,99 (dd, J = 6,8, 2,5 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), EM: m/z (ESI) 386 (M+H).
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Ejemplo 23 Ácido {1-bencil-5-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-1H-indol-3-il}(oxo)acético 
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27 
\newpage
Etapa 1
Una suspensión espesa de 0,98 g (3,12 mmoles) de 1-bencil-5-benciloxi-1H-indol, 0,20 g de paladio al 20% en carbono, y 1,51 g (24 mmoles) de NH_{4}CHO se calentó hasta reflujo con agitación durante 3 días. La reacción se dejó enfriar y se añadieron otros 0,20 g de paladio al 20% en carbono y 1,33 g de NH_{4}CHO. La reacción se sometió a reflujo durante otras 24 horas, después de lo cual la TLC indicó que la reacción se había completado. La reacción se filtró a través de papel y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en sílice utilizando EtOAc al 25-40%-hexano, para dar lugar a 0,44 g de 1-bencil-5-hidroxi-1H-indol en forma de sólido.
Etapa 2
Una suspensión espesa de 0,413 g (1,85 mmoles) de 1-bencil-5-hidroxi-1H-indol, 0,3 ml (2,2 mmoles) de 3-cloro-4-fluorobenzotrifluoruro, y 1,0 g (3,0 mmoles) de Cs_{2}CO_{3} en 12 ml de DMF se calentó a 130ºC con agitación durante 16 h. La solución se dejó enfriar y después se filtró para eliminar el Cs_{2}CO_{3}. La solución se concentró en vacío y se cromatografió en sílice utilizando EtOAc al 5-7%-hexano, para dar lugar a 0,51 g de 1 -bencil-5-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-1H-indol en forma de aceite.
Etapa 3
A una solución del producto de la Parte 2 en 8 ml de THF anhidro se le añadieron 0,22 ml de (COCI)_{2}. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadieron 10 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado, y el sistema bifásico se agitó durante ½ h. Se añadió HCl acuoso 2 N para acidificar la reacción, la solución se extrajo con DCM, y la fase orgánica se concentró. El residuo se purificó por RP-HPLC, para dar lugar a 0,315 g de cristales amarillos: p.f. 152-154ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 5,42 (s, 2H), 6,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 6,2 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,34-7,40 (m, 5H), 7,74 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 9,04 (s, 1 H); EM: m/z (ESI) 472 (M-H).
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Ejemplo 24 Ácido (5-aliloxi-1-ciclobutilmetil-1H-indol-3-il)-oxo-acético 
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28 
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Etapa 1
A una suspensión espesa de 2,92 g (22 mmoles) de 5-hidroxiindol y 12,43 g (90 mmoles) de K_{2}CO_{3} en 110 ml de acetona se le añadieron 2,07 ml (24 mmoles) de bromuro de alilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, después de lo cual la TLC indicaba que la reacción no se había completado. Se añadieron otros 0,66 ml de bromuro de alilo y la reacción se calentó hasta reflujo durante 1,5 h y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se filtró para eliminar el precipitado, y se concentró. El producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc al 20-33%-hexano, para dar lugar a 3,128 g (18 mmoles) de 5-aliloxiindol en forma de aceite.
Etapa 2
A una suspensión espesa de 0,45 g (9,4 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al 50% en aceite mineral) en 40 ml de THF anhidro se le añadieron 1,90 g de 5-aliloxiindol. La suspensión espesa se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, y después se añadieron 1,14 ml (9 mmoles) de cloruro de benceno-sulfonilo gota a gota. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres noches, y después se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con MgSO_{4} y se concentraron. El producto se solidificó tras la concentración, y el material crudo se trituró con éter dietílico, para dar lugar a 1,36 g de 5-aliloxi-1-bencenosulfonil-1H-indol en forma de sólido de color marrón claro.
\newpage
Etapa 3
A una solución de 43 mg (0,14 mmoles) de 5-aliloxi-1-bencenosulfonil-1H-indol en 1,6 ml de tolueno en un vial con tapa rosca se le añadieron 31 \mul (0,4 mmoles) de ciclobutano-metanol y 0,66 ml de solución 0,6 M de bis(trimetilsililamida) de sodio en tolueno. La solución se calentó a 100ºC durante toda la noche con agitación orbital. La reacción se concentró, y el producto crudo se disolvió de nuevo en 2,4 ml de HCl acuoso 1 N, y la solución acuosa se extrajo con 1,6 ml diclorometano. Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró, y el residuo se secó en vacío con calentamiento moderado (aproximadamente 50ºC) durante toda la noche.
Etapa 4
El 5-aliloxi-1-ciclobutilmetil-1H-indol crudo de la Etapa 3 se disolvió en 0,5 ml de THF anhidro y se le añadieron 0,22 ml (2,5 mmoles) de cloruro de oxalilo. La reacción se mezcló durante toda la noche en un agitador orbital. La reacción se concentró y el producto crudo se disolvió de nuevo en un volumen mínimo de diclorometano. Se añadieron 0,8 ml de NaOH acuoso 1 N y la reacción se tapó y se agitó. La solución se acidificó añadiendo gota a gota HCl acuoso 2 N, y se extrajo con 1,6 ml de diclorometano. La CL/EM (véase la Nota 2) indicaba que la reacción no se había completado. El material crudo se disolvió de nuevo en 0,5 ml de THF anhidro, se le añadieron 0,16 ml de cloruro de oxalilo, y la reacción se mezcló a 40ºC durante 6 h con agitación orbital. La reacción se trató como se ha descrito previamente y los productos crudos se purificaron por RP -HPLC (véase la Nota 1), para dar lugar a 6,2 mg (19,8 \mumoles) de ácido (5-aliloxi-1-ciclobutilmetil-1H-indol-3-il)-oxo-acético: Datos de CL/EM (ion molecular y tiempo de retención): m/z 312 (M-H); 2,49 min.
Utilizando los procedimientos presentados en las Etapas 3 y 4 del Ejemplo 24 y empleando alcohol fenetílico, alcohol piperonílico, alcohol 4-metoxifenetílico, 1-naftilen-etanol, alcohol 3-trifluorometilfenetílico, y alcohol 4-bromofenetílico, se prepararon los compuestos de los Ejemplos 25-30.
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29

Claims (19)

  1. \global\parskip0.970000\baselineskip
    1. Compuesto de fórmula I:
    30
    en la que:
    R_{1} es:
    a)
    el radical:
    31
    o
    b)
    alquilo C_{1}-C_{8}, benzo[1,3]dioxol-5-il-metilo, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{15}, heteroarilalquilo C_{10}-C_{17}, o arilalquilo C_{7}-C_{14}, en el que los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, alquiltio C_{1}-C_{3}, perfluoroalquiltio C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
    \quad
    R_{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, alquiltio C_{1}-C_{3}, perfluoroalquiltio C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o NO_{2};
    \quad
    X es O, S, o NH;
    \quad
    R_{5} es alquilo C_{1}-C_{8}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3-}C_{6}, heteroarilo, -CH_{2}-heteroarilo, fenilo, o arilalquilo C_{7}-C_{18}, en el que los anillos de los grupos cicloalquilo, heteroarilo, fenilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, alquiltio C_{1}-C_{3}, perfluoroalquiltio C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
    \quad
    R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, en el que los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por halógeno, -CN, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
    \quad
    R_{3} es: el radical X-R_{6};
    \quad
    R_{6} es alquenilo C_{2}-C_{8}, en el que el grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido por de 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2}; y
    \quad
    R_{7} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o aril-alquilo C_{7}-C_{18};
    en la que el término "heteroarilo", tal como se utiliza anteriormente, se refiere a un sistema de anillo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico en el que los radicales heteroarilo son anillos de cinco o seis miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre el grupo constituido por S, N, y O; o una forma de sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.
    \global\parskip1.000000\baselineskip
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula (II)
    32
    en la que R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se ha definido en la reivindicación 1.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1, de fórmula (III)
    33
    en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se ha definido en la reivindicación 1.
  4. 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{2} es hidrógeno.
  5. 5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{3} es -O-alquenilo C_{2}-C_{8}.
  6. 6. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula (III):
    34
    en la que:
    \quad
    R_{1} es alquilo C_{1}-C_{8}, benzo[1,3]dioxol-5-il-metilo, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{15}, heteroarilalquilo C_{10}-C_{17}, o arilalquilo C_{7}-C_{14}, en el que los grupos alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
    \quad
    R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, en el que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, -CN, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH, CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
    \quad
    R_{6} es alquenilo C_{2}-C_{8}; y
    \quad
    R_{7} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o aril-alquilo C_{7} -C_{18};
    o una forma de sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{1} es un grupo arilalquilo C_{7}-C_{14} seleccionado de entre bencilo, CH_{2}-1-naftilo, CH_{2}-2-naftilo, CH_{2}CH_{2}-fenilo, o CH_{2}CH_{2}-naftilo.
  8. 8. Compuesto según la reivindicación 1, que es
    el ácido (5-aliloxi-1-ciclobutilmetil-1H-indol-3-il)-oxo-acético,
    el ácido (5-aliloxi-1-fenetil-1H-indol-3-il)-oxo-acético,
    el ácido (5-aliloxi-1-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-1H-indol-3-il)-oxo-acético,
    el ácido (5-aliloxi-1-[2-(4-metoxifenil)-etil]-1H-indol-3-il)-oxo-acético,
    el ácido (5-aliloxi-1-[2-naftalen-1-il-etil]-1H-indol-3-il]-oxo-acético,
    el ácido (5-aliloxi-1-[2-(3-trifluorometilfenil)-etil]-1H-indol-3-il)-oxo-acético; o
    el ácido (5-aliloxi-1-[2-(4-bromofenil)-etil]-1H-indol-3-il)-oxo-acético;
    o una forma de sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. Compuesto de fórmula (IV)
    35
    \quad
    R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, en el que los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por halógeno, CN, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, S(O)_{2}CH_{3}, -OH, NH_{2}, o -NO_{2};
    \quad
    R_{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, alquiltio C_{1}-C_{3}, perfluoroalquiltio C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
    \quad
    R_{5} es cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heteroarilo, -CH_{2}-heteroarilo, o arilalquilo C_{7}-C_{18}, en el que los anillos de los grupos cicloalquilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, alquiltio C_{1}-C_{3}, perfluoroalquiltio C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
    \quad
    R_{3} es: (a) hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heteroarilo, o fenilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, alquiltio C_{1}-C_{3}, perfluoroalquiltio C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
    \quad
    o (b) el radical X-R_{6};
    \quad
    X es O, S, o NH;
    \quad
    R_{6} es alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2} -cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heteroarilo, fenilo, aril-alquilo C_{7}-C_{18}, CH_{2}CH_{2}-fenilo, o CH_{2}CH_{2} -naftilo,
    \quad
    en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, fenilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -C(O)CH_{3}, CO_{2}R_{7}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, NH_{2}, o -NO_{2}; y
    \quad
    R_{7} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o aril-alquilo C_{7}-C_{18};
    \quad
    en los que el término "heteroarilo" tal como se utiliza anteriormente, se refiere a un sistema de anillo heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico en el que los radicales heteroarilo son anillos de cinco o seis miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre de entre el grupo constituido por S, N y O;
    \quad
    o una forma de sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R_{2} es hidrógeno.
  11. 11. Compuesto según la reivindicación 9 ó 10, en el que R_{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, halógeno o -O-alquenilo C_{2}-C_{8}.
  12. 12. Compuesto según la reivindicación 9, que presenta la fórmula (IV)
    \vskip1.000000\baselineskip
    36
    en la que:
    \quad
    R_{4} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, C(O)CH_{3}, CO_{2}R_{7}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
    \quad
    R_{5} es -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-heteroarilo, o aril-alquilo C_{7}-C_{18}, en el que los anillos de los grupos cicloalquilo, heteroarilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por de 1 a 5 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, OCHF_{2}, -CN, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -S(O)_{2}CH_{3}, OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
    \quad
    R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, en el que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, -CN, alcoxi C_{1}-C_{6}, -COOH, CH_{2}CO_{2}H, C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
    \quad
    R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heteroarilo, o fenilo, en el que los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo y fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos por de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, OCHF_{2}, -CN, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{7}, S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
    \quad
    R_{7} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o aril-alquilo C_{7}-C_{18};
    \quad
    o una forma de sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Compuesto según la reivindicación 9, que es
    el ácido (1-{4-[(4-cianobencil)oxi]fenil}-1H-indol-3-il)(oxo)acético,
    el ácido {1-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]1H-indol-3-il}-oxo-acético,
    el ácido {1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]1H-indol-3-il}-oxo-acético,
    el ácido {1-[4-(4-cianobenciloxi)-fenil]-5-fluoro-1H-indol-3-il}-oxo-acético,
    el ácido {1-[4-(3,5-dimetoxi-benciloxi)-fenil]-5-fluoro-1H-indol-3-il}-oxo-acético,
    el ácido {1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-metil-1H-indol-3-il}-oxo-acético,
    el ácido {1-[4-(2,4-diclorobenciloxi)-fenil]-5-metil-1H-indol-3-il}-oxo-acético,
    el ácido {5-cloro-1-[3-(4-ciano-benciloxi)-fenil]-1H-indol-3-il}-oxo-acético,
    el ácido {5-cloro-1-[3-(3,5-dimetoxibenciloxi)-fenil]1H-indol-3-il}-oxo-acético,
    el ácido {1-[4-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-fenil]1H-indol-3-il}-oxo-acético,
    el ácido {1-[4-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-1H-indol-3-il}-oxo-acético,
    el ácido [1-(4-{[5-(etoxicarbonil)-2-furil]metoxi}fenil)-5-fluoro-1H-indol-3-il](oxo)acético,
    el ácido {1-[4-(2,6-dicloropiridin-4-ilmetoxi)-fenil]-5-metil-1H-indol-3-il}-oxo-acético,
    el ácido {5-cloro-1-[3-(2,3,5,6-tetrafluoro-4-trifluorometil-benciloxi)-fenil]1H-indol-3-il} -oxo-acético, o
    el ácido [5-cloro-1-(3-{[5-etoxicarbonil-2-furil]metoxi}fenil)-1H-indol-3-il](oxo)acético,
    el ácido {5-cloro-1-[3-(2,6-dicloro-piridin-4-ilmetoxi)-fenil]1H-indol-3-il}-oxo-acético;
    o una forma de sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. Compuesto que es
    el ácido {1-[4-(4-ter-butil-benciloxi)-fenil]-5-metil-1H-indol-3-il}-oxo-acético,
    el ácido {1-[4-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-benciloxi)-fenil]-1H-indol-3-il}-oxo-acético,
    el ácido {5-cloro-1-[3-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-benciloxi)-fenil]1H-indol-3-il}-oxo-acético,
    el ácido [1,5-bis-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-indol-3-il]-oxo-acético,
    el ácido {1-(4-fluorobencil)-5-[2-(4-fluorofenil)etoxi]-1H-indol-3-il}(oxo)acético,
    el ácido (1-bencil-5-benciloxi-1H-indol-3-il)-oxo-acético, o
    el ácido [1-bencil-5-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-1H-indol-3-il](oxo)acético;
    o una forma de sal o éster de los mismos farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un portador farmacéutico.
  16. 16. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de trombosis, deficiencia fibrinolítica, arteriopatía periférica, ictus asociado a o como resultado de la fibrilación auricular, trombosis venosa profunda, isquemia miocárdica, enfermedad cardiovascular causada por diabetes mellitus no insulinodependiente, la formación de placas ateroscleróticas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis renal, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad de Alzheimer, o cáncer en un mamífero.
  17. 17. Utilización según la reivindicación 16, en la que la trombosis o la deficiencia fibrinolítica está asociada a la formación de placas ateroscleróticas, trombosis venosa y arterial, isquemia miocárdica, fibrilación auricular, trombosis venosa profunda, síndromes de coagulación, fibrosis pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas de la cirugía u oclusión arterial periférica.
  18. 18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para el tratamiento de trombosis, deficiencia fibrinolítica, arteriopatía periférica, ictus asociado a o como resultado de la fibrilación auricular, trombosis venosa profunda, isquemia miocárdica, enfermedad cardiovascular causada por diabetes mellitus no insulinodependiente, la formación de placas ateroscleróticas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis renal, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad de Alzheimer, o cáncer en un mamífero.
  19. 19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para el tratamiento de trombosis o deficiencia fibrinolítica que está asociada a la formación de placas ateroscleróticas, trombosis venosa y arterial, isquemia miocárdica, fibrilación auricular, trombosis venosa profunda, síndromes de coagulación, fibrosis pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas de la cirugía u oclusión arterial periférica.
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