DE60306547T2 - Substituierte 3-alkyl- und 3-arylalkyl-1h-indol-1-yl-essigsäure-derivate als plasminogen-aktivator - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf substituierte 3-Alkyl- und 3-Arylalkyl-1H-Indol-1-yl-Essigsäure Derivate, die nützlich sind als Inhibitoren des Plasminogenaktivator-Inhibitors-1(PAI-1), auf Verfahren für deren Zubereitung und solche Verbindungen enthaltende therapeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von durch Fibrinolyse-Störungen hervorgerufenen Zuständen wie tiefe Venenthrombose und Herzgefäßerkrankung und Lungenfibrose.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Der Plasminogenaktivator-Inhibitor-1(PAI-1) ist eine wesentliche regulative Komponente des Plasminogen-Plasminsystems. PAI-1 ist der hauptsächliche physiologische Inhibitor sowohl des Gewebe-Plasminogenaktivators(tPA) als auch des Urokinase-Plasminogenaktivators (uPA). Erhöhte PAI-1-Spiegel im Plasma werden mit thrombotischen Ereignissen in Verbindung gebracht, wie dies in Tierversuchen (Krishnamurti, Blood [Blut], 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis [Arteriosklerose und Thrombose], 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigations [Zeitschrift für klinische Untersuchungen], 92, 2756 (1993)); und klinischen Studien (Rocha, Fibrinolysis [Fibrinolyse], 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis [Hämostase] 24, 243 (1994)) bewiesen wurde. Die Antikörperneutralisierung der Aktivität des PAI-1 führte zur Förderung der endogenen Thrombolyse und Reperfusion (Biemond; Circulation [Blutkreislauf], 91, 1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992)). Erhöhte Spiegel des PAI-1 sind auch bei Frauenleiden wie dem polyzystischen Eierstocksyndrom (Nordt, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism [Zeitschrift für Endokrinologie und Stoffwechsel], 85, 4, 1563 (2000)) und durch Östrogenmangel induzierten Knochenschwund (Daci, Journal of Bone and Mineral Research [Zeitschrift für Knochen- und Mineralienforschung], 15, 8, 1510 (2000)) beteiligt. Demgemäß wären PAI-1 hemmende Agenzien bei der Behandlung von Zuständen, die durch Fibrinolyse-Störungen hervorgerufen werden, wie die tiefe Venenthrombose, koronare Herzkrankheit, Lungenfibrose, das polyzystische Eierstocksyndrom usw., von Nutzen.
  • Die Dokumente WO 99/43654 und WO 99/43651 beschreiben Indolderivate der Formel i als Inhibitoren der Phospholipaseenzyme, die bei der Vorbeugung gegen entzündliche Vorgänge nützlich sind.
  • Figure 00020001
  • Die Dokumente WO 99/50268 und WO 00/32180 legen substituierte Indolalkansäuren der Formel (ii) offen, die für die Behandlung von diabetischen Komplikationen und zur Senkung der Serumglucose und Triglyceridspiegel nützlich sind.
    Figure 00020002
    wobei A eine C1-C4 Alkylengruppe ist, optional substituiert durch C1-C2 Alkyl oder Halogen,
    Z eine Bindung, O, S, C(O)NH oder C1-C3 Alkylen optional substituiert durch C1-C2 Alkyl ist,
    R2, R3, R4 und R5 unabhängig Wasserstoff, Halogen, Nitro, C1-C6 Alkyl, OR, Sr, S(O)R, S(O)2R, C(O)NR2, Phenyl, Heteroaryl, Phenoxy oder eine Gruppe der Formel (a) ist; Ra H, C1-C6 Alkyl, Fluor oder Trifluormethyl und Ar Aryl oder Heteroaryl sind.
  • Das Dokument EP 0655439 beschreibt 5,6 kondensierte bicyclische Ringverbindungen einschließlich Indole, Benzofurane und Benzothiophene, die der allgemeinen Formel (iii) unten entsprechen, als Thrombozytenaggregationsinhibitoren.
  • Figure 00030001
  • Das Dokument US 5 612 360 beschreibt Tetrazolylphenyl-substituierte Heterocyclen der Formel (iv) als Angiotensin II -Inhibitoren.
    Figure 00030002
    wobei:
    R1 -COOH, -S(O)3H, -PO3H2, -C(O)NHSO2R8 oder 5-Tetrazolyl ist;
    R2 Wasserstoff, -OH, -OAc, Halogen, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy ist;
    R3 substituiertes Benzimidazol, Indazol oder Indol (e) ist; R6(CH2)pR1, CONH(1-4C Alkyl), CONH(1-4C Trifluoralkyl) ist;
    R7 C4-C9 Alkyl, C4-C9 Trifluoralkyl, C4-C9 Alkenyl oder C4-C9 Trifluoralkenyl ist;
    R11 Wasserstoff, C1 bis C4 Alkyl, Halogen oder (CH2)nPhenyl ist.
  • Das Dokument WO 9748697 beschreibt substituierte azabicyclische Verbindungen einschließlich Indole, 2,3-Dihydro-1H-Indole und Benzimidazole der Formel (v) zur Behandlung von Zuständen, die sich durch die Verabreichung eines Inhibitors des Tumornekrosefaktors bessern.
    Figure 00040001
    wobei A ein fünfgliedriger Azaheterocyclus ist; B ein sechsgliedriger Azaheterocyclus oder ein optional substituierter Benzenring ist; Z1 eine chemische Bindung, O, S oder NH ist; A1 eine chemische Bindung, C1-C6 Alkyl, C2-C6 Alkenylen oder C2-C6 Alkynylen ist; R1 Wasserstoff oder optional substituiertes C1-C4 Alkyl, ein niedrigeres Alkenyl oder niedrigeres Alkynyl ist; R2 Wasserstoff, Alkenyl, Alkyl, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Aryl, Arylalkoxy, Arylalkylsulfinyl, Arylalkylsulfonyl, Arylalkylthio, Aryloxy, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Arylthio, -CN, Cycloalkenyl, Cycloalkenoxy, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, Heteroaryl, Heteroarylalkyloxy, Heteroaryloxy, -OH, -SO2NR4R5, -NR4SO2R5, -NR4R5, -C(O)R5, -C(O)C(O)R5, -O(C=O)NR4R5, -C(O)OR5 oder -O(C=O)NR4R5 ist; R3 Carboxamid, Acyl, substituiertes Alkenyl, substituiertes Alkyl, Acylamino, Oximino, Alkynyl, Ketomethyl, Aminoalkyl, Sulfonylmethyl, Sulfinylmethyl, CF2OR, Alkylamino, Alkoxy, Alkylsulfanyl, Sulfinyl, Acyloxy, Sulfonyl, OCF2R, Azo, Aminosulfonyl, Sulfonylamino oder Aminooxalyl ist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00050001
    wobei:
    R1 Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl oder C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3 ist, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen optional substituiert sein können durch Halogen, -CN, C1-C6 Alkoxy, -OH, -NH2 oder -NO2;
    R2 Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Thienyl, CH2-Thienyl, Furanyl, CH2-Furanyl, Oxazoyl, CH2-Oxazoyl, Phenyl, Benzyl oder CH2-Naphthyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2;
    R3 Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, C1-C6 Alkoxy, C3-C6 Cycloalkyl oder -CH2-C3-C6 Cycloalkyl ist;
    R4 C3-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Thienyl, CH2-Thienyl, Furanyl, Oxazoyl, Phenyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-S-yl oder Naphthyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -C(O)CH3, – C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2;
    R5 C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Pyridinyl, -CH2-Pyridinyl, Thienyl, CH2-Thienyl, Furanyl, CH2-Furanyl, Oxazoyl, CH2-Oxazoyl, Phenyl, Benzyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-5-yl, Naphthyl, CH2-Naphthyl, 9H-Fluoren-1-yl, 9H-Fluoren-4-yl, 9H-Fluoren-9-yl, 9-Fluorenon-1-yl, 9-Fluorenon-2-yl, 9-Fluorenon-4-yl oder CH2-9H-Fluoren-9-yl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Naphthyl-, Fluorenyl- und Fluorenongruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, Phenoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2, wobei die Phenoxygruppe weiter optional substituiert ist durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl oder C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3;
    R6 Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Pyridyl, Thienyl, CH2-Thienyl, Furanyl, CH2-Furanyl, Oxazoyl, CH2-Oxazoyl, Phenyl, Benzyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo(b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-5-yl, CH2-1-Naphthyl oder CH2-2-Naphthyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2;
    oder R5 und R6 zusammen genommen C3-C6 Cycloalkyl, 3-Indan-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-yl, Chroman-4-yl, 4H-Chromen-4-yl, Thiochroman-4-yl, 9H-Fluoren-9-yl, 9,10-Dihydroanthracen-9-yl, 9H-Xanthen-9-yl, 9H-Thioxanthen-9-yl, 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Benzocyclohepten-5-yl oder 10,11-Dihydro-5H-Dibenzo[a,d]Cyclohepten-5-yl sein können, wobei diese Gruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2 und
    R7 C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl oder Benzyl ist;
    oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel (I), wobei R1–R3 und R5–R7 wie oben definiert sind und
    R4 Thienyl, Furanyl, Oxazoyl, Phenyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-S-yl oder Naphthyl ist, wobei die Ringe der Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R8, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2
    oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  • Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung schließen solche der Formel II ein:
    Figure 00080001
    wobei:
    R1 Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl oder C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3 ist, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen optional substituiert sein können durch Halogen, -CN, C1-C6 Alkoxy, -OH, -NH2 oder -NO2;
    R2 Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl oder -CH2-C3-C6 Cycloalkyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2;
    R3 Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, C1-C6 Alkoxy, C3-C6 Cycloalkyl oder -CH2-C3-C6 Cycloalkyl ist;
    R5 C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Thienyl, Naphthyl oder CH2-Naphthyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Phenyl-, Thienyl- und Benzylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2, -NO2 oder Phenoxy; wobei die Phenoxygruppe optional substituiert sein kann durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl oder C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3;
    R6 Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl oder -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2;
    oder R5 und R6 zusammen genommen eine C3-C6 Cycloalkylgruppe sein können, die optional substituiert ist durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2;
    R8, R9, R10 jedes unabhängig Wasserstoff, Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2 ist;
    oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  • Noch bevorzugtere erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel III:
    Figure 00100001
    wobei
    R1 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl ist;
    R2 Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl, optional substituiert durch Halogen ist;
    R5 C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Thienyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Phenyl-, Thienyl- und Benzylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2;
    R6 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl, optional substituiert durch Halogen ist;
    R8, R9, R10 jedes unabhängig Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2 ist;
    oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Inhibierung des Plasminogenaktivator-Inhibitors (PAI-1) bei einem Säugetier, wobei das Verfahren die Verabreichung an ein Säugetier, das dessen bedarf, einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel Iumfasst:
    Figure 00110001
    wobei:
    R1 Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl oder C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3 ist, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen optional substituiert sein können durch Halogen, -CN, C1-C6 Alkoxy, -OH, -NH2 oder -NO2;
    R2 Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Thienyl, CH2-Thienyl, Furanyl, CH2-Furanyl, Oxazoyl, CH2-Oxazoyl, Phenyl, Benzyl oder CH2-Naphthyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2;
    R3 Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, C1-C6 Alkoxy, C3-C6 Cycloalkyl oder -CH2-C3-C6 Cycloalkyl ist;
    R4 C3-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Thienyl, CH2-Thienyl, Furanyl, Oxazoyl, Phenyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-5-yl oder Naphthyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2;
    R5 C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Pyridinyl, -CH2-Pyridinyl, Thienyl, CH2-Thienyl, Furanyl, CH2-Furanyl, Oxazoyl, CH2-Oxazoyl, Phenyl, Benzyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-S-yl, Naphthyl, CH2-Naphthyl, 9H-Fluoren-1-yl, 9H-Fluoren-4-yl, 9H-Fluoren-9-yl, 9-Fluorenon-1-yl, 9-Fluorenon-2-yl, 9-Fluorenon-4-yl oder CH2-9H-Fluoren-9-yl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Naphthyl-, Fluorenyl- und Fluorenongruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 (Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, Phenoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2, wobei die Phenoxygruppe weiter optional substituiert ist durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl oder C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3;
    R6 Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Pyridyl, Thienyl, CH2-Thienyl, Furanyl, CH2-Furanyl, Oxazoyl, CH2-Oxazoyl, Phenyl, Benzyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-5-yl, CH2-1-Naphthyl oder CH2-2-Naphthyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzyl-, Benzofuranyl-, Elenzothienyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2;
    oder R5 und R6 zusammen genommen C3-C6 Cycloalkyl, 3-Indan-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-yl, Chroman-4-yl, 4H-Chromen-4-yl, Thiochroman-4-yl, 9H-Fluoren-9-yl, 9,1O-Dihydroanthracen-9-yl, 9H-Xanthen-9-yl, 9H-Thioxanthen-9-yl, 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Benzocyclohepten-5-yl oder 10,11-Dihydro-5H-Dibenzo[a,d]Cyclohepten-5-yl sein können, wobei diese Gruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C6 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2 und
    R7 C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl oder Benzyl ist;
    oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  • Spezifische Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen sind:
    {5-(3-Trifluormethoxyphenyl)-3-[1-(4-Trifluormethylphenyl)-Ethyl]-Indol-1-yl}Essigsäure,
    {3-[3,5-Bistrifluormethyl)Benzyl]-5-[4-(Trifluormethoxy)Phenyl]-1H-Indol-1-yl}Essigsäure,
    [3-3,5-Bis(Trifluormethyl)Benzyl]-5-(2,4-Dichlorphenyl)-1H-Indol-1-yl]Essigsäure,
    {3-[3,5-Bis(Trifluormethyl)Benzyl]-5-[3-(Trifluormethyl)Phenyl]-1H-Indol-1-yl}Essigsäure,
    {5-(3-Chlorphenyl)-3-[1-(2-Thienyl)Ethyl]-1H-Indol-1-yl}Essigsäure,
    [3-(1-Phenylethyl)-5-(3-Trifluormethylphenyl)-Indol-1-yl]Essigsäure,
    [3-(1-Thiophen-2-yl-Ethyl)-5-(3-Trifluormethylphenyl)-Indol-1-yl]Essigsäure,
    [3-(1-Cyclohexylethyl)-5-(3-Trifluormethylphenyl)-Indol-1-yl]Essigsäure,
    [3-(4-Isopropylbenzyl)-5-(3-Trifluormethylphenyl)-Indol-1-yl]Essigsäure,
    [5-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(1,3-Dimethylbutyl)-Indol-1-ylJEssigsäure,
    [5-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(1-Phenylethyl)-Indol-1-yl]Essigsäure und
    [3-(1-Cyclohexylethyl)-5-(2,4-Dichlorphenyl)-Indol-1-yl]Essigsäure oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  • Es versteht sich von selbst, dass die Substitution der Alkylgruppen bei R2 und R6 jeden Grad der Halogensubstitution, die für die fragliche Alkylkette möglich ist, einschließen kann. Zum Beispiel könnte die Fluorination oder Perfluorination einer Alkylgruppe -CF3, -CH2CF3, -CF2-CF3, usw. einschließen.
  • Die bevorzugten Salzformen der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen zum Beispiel Natriumsalze und Kaliumsalze. Weitere nützliche Salzformen dieser Verbindungen schließen solche ein, die aus pharmazeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Basen zubereitet und in der Technologie bekannt sind. Aus anorganischen Basen zubereitete Salzformen umfassen Hydroxide, Carbonate oder Bicarbonate der therapeutisch annehmbaren Alkalimetalle oder alkalischen Erdmetalle, wie Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Ähnliches. Annehmbare organische Basen umfassen Amine, wie Benzylamin, Mono-, Di- und Trialkylamine, vorzugsweise solche, die Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, bevorzugter 1 bis 3 C-Atomen besitzen, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Mono-, Di- und Triethanolamin. Ebenfalls nützlich sind Alkylendiamine, die bis zu 6 C-Atome enthalten, wie Hexamethylendiamin, zyklische gesättigte oder ungesättigte Basen, die bis zu 6 C-Atome enthalten, einschließlich Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin und ihre N-Alkyl- und N-Hydroxyalkylderivate, wie N-Methylmorpholin und N-(2-Hyroxyethyl)Piperidin oder -Pyridin. Quatemäre Salze können auch zubereitet werden, wie die Tetralkylformen, wie die Tetramethylformen, Alkyl-Alkanolformen, wie Methyl-, Triethanol- oder Trimethyl-Monoethanolformen, und zyklische Ammoniumsalzformen, wie N-Methylpyridinium-, N-Methyl-N-(2-Hydroxyethyl)-Morpholinium-, N,N-Dimethyl-Morpholinium-, N-Methyl-N-(2-Hydroxyethyl)-Morpholinium- oder N,N-Dimethyl-Piperidiniumsalzformen. Diese Salzformen können unter Verwendung der Säureverbindungen der Formel I und Anwendung in der Technologie bekannter Verfahren zubereitet werden.
  • Die Esterformen der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen geradkettige Alkylester mit 1 bis 6 C-Atomen oder verzweigtkettige Alkylgruppen, die 3 oder 6 C-Atome enthalten, einschließlich der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, 2-Methylpropyl- und 1,1-Dimethylethylester. Weitere erfindungsgemäß nützliche Ester umfassen solche der Formel -COOR11, wobei R11 ausgewählt ist aus den Formeln:
    Figure 00150001
    wobei R12 R13, R14, R15 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Aryl mit 6 bis 12 C-Atomen, Arylalkyl mit 6 bis 12 C-Atomen, Heteroaryl oder Alkylheteroaryl, wobei der Heteroarylring durch eine Alkylkette mit 1 bis 6 C-Atomen gebunden ist.
  • Unter den bevorzugten Esterformen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind zum Beispiel die C1-C6 Alkylester, C3-C6 verzweigte Alkylester, Benzylester usw..
  • Wie er hier verwendet wird, bezieht sich der Begriff "Aryl" auf eine ungesättigte aromatische carbocyclische Gruppe aus 6 bis 14 C-Atomen, die einen einzigen Ring (z.B. Phenyl) oder multiple zusammengelagerte (kondensierte) Ringe (z.B. Naphthyl oder Anthryl) besitzen. Bevorzugte Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl und Ähnliches. Wie er hier verwendet wird bezieht sich der Begriff "Heteroaryl" auf eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe aus 1 bis C-Atomen und 1 bis 4 Heteroatomen, die ausgewählt sind aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel innerhalb wenigstens eines Rings (wenn mehr Ringe als einer vorhanden sind). Solche Heteroarylgruppen können einen einzigen Ring haben, wie die Pyridyl-, Pyrrolyl- oder Furylgruppen, oder multiple zusammengelagerte Ringe, wie die Indolyl-, Indolizinyl-, Benzofuranyl- oder Benzothienylgruppen. Bevorzugte Heteroaryle umfassen Pyridyl, Pyrrolyl und Furyl.
  • Wenn dies nicht anderweitig eingeschränkt ist durch die Definition der hier beschriebenen Aryl- oder Heteroarylgruppen, können solche Gruppen optional substituiert sein durch 1 bis 5 Substituenten, die aus der aus Acyloxy, Hydroxy, Acyl, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen, Alkynyl mit 2 bis 6 C-Atomen, substituiertem Alkyl, substituiertem Alkoxy, substituiertem Alkenyl, substituiertem Alkynyl, Amino, Amino substituiert durch eine oder zwei Alkylgruppen aus 1 bis 6 C-Atomen, Aminoacyl, Acylamino, Azido, Cyano, Halo, Nitro, Thioalkoxy aus 1 bis 6 C-Atomen, substituiertem Thioalkoxy aus 1 bis 6 C-Atomen und Trihalomethyl bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Die Substituenten auf den oben erwähnten Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Thioalkoxy- und Alkoxygruppen umfassen Halogene, CN-, OH- und Aminogruppen. Bevorzugte Substituenten auf den hier beschriebenen Arylgruppen umfassen Alkyl, Alkoxy, Halo, Cyano, Nitro, Trihalomethyl und Thioalkoxy.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren des Serinprotease-Inhibitors PAI-1 und daher nützlich bei der Behandlung, Inhibierung, Verhütung oder Prophylaxe bei einem Säugetier, vorzugsweise beim Menschen, von solchen Prozessen, die die Produktion und/oder Aktion von of PAI-1 involvieren. Somit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich für die Behandlung oder Verhütung von nicht insulinabhängigem Diabetes mellitus und der dadurch verursachten koronaren Herzkrankheit und für die Vorbeugung gegen thrombotische Ereignisse im Zusammenhang mit einer Koronararterien- und zerebrovaskulären Erkrankung. Diese Verbindungen sind auch nützlich zur Inhibierung von Krankheitsprozessen, die thrombotische und prothrombotische Zustände involvieren, die zum Beispiel die Bildung von atherosklerotischen Plaques, Venen- und Arterienthrombose, Myokardischämie, Vorhofflimmern, tiefe Venenthrombose, Koagulationssyndrome, Lungenfibrose, zerebrale Thrombose, thrombembolische Komplikationen bei Operationen (wie Gelenksersatz) und peripheren Arterienverschluss umfassen. Diese Verbindungen sind auch nützlich zur Behandlung des Schlaganfalls im Zusammenhang mit Vorhofflimmern oder durch ein solches verursacht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die mit extrazellulärer Matrixanhäufung zusammenhängen, einschließlich zum Beispiel Nierenfibrose, chronischer obstruktiver Atemwegserkrankung, des polyzystischen Eierstocksyndroms, der Restenose, Nierengefäßerkrankung und Organtransplantatabstoßung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von Malignitäten und Krankheiten in Verbindung mit Neoangiogenese (wie der diabetischen Retinopathie) verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Verbindung mit und nach Prozessen oder Verfahren verwendet werden, die die Aufrechterhaltung der Blutgefäßweite involvieren, einschließlich der Gefäßchirurgie, Weitung von Gefäßtransplantaten und Stents, Organ-, Gewebe- und Zellimplantation und -transplantation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen, eines septischen Schocks und mit Infektionen verbundenen Gefäßschadens nützlich sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nützlich für die Behandlung von Blut und Blutprodukten, die für die Dialyse, Blutlagerung in flüssiger Phase, insbesondere ex vivo Thrombozytenaggregation verwendet werden. Die vorliegenden Verbindungen können auch während der Analyse der Blutchemie in Krankenhauslabors humanem Plasma zugefügt werden, um dessen Fibrinolysekapazität zu bestimmen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit prothrombolytischen, fibrinolytischen Agenzien und Antikoagulanzien verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch verwendet werden, um Krebs zu behandeln, einschließlich zum Beispiel Brust- und Eierstockkrebs, und als Bildgebungsagenzien für die Identifikation von metastasischen Krebsformen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit verwendet werden. Dieses Verfahren kann auch als die Inhibition des Plasminogenaktivators durch PAI-1 gekennzeichnet werden bei einem Säugetier, insbesondere bei einem Menschen, der an Alzheimer-Krankheit leidet oder von dieser betreffen ist. Dieses Verfahren kann auch als ein Verfahren zur Erhöhung oder Normalisierung der Spiegel der Plasminkonzentration gekennzeichnet werden bei einem Säugetier, insbesondere einem Säugetier, das an Alzheimer-Krankheit leidet oder von dieser betroffen ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Behandlung von Myelofibrose mit myeloider Metaplasie durch Regulierung der Stromazellenhyperplasie und Vermehrung extrazellulärer Matrixproteine verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Verbindung mit einer einen Proteaseinhibitor enthaltenden, hochaktiven, antiretroviralen Therapie (HAART) zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, deren Ursache in der Fibrinolyse-Störung und Hyperkoagulabilität bei HIV-1 infizierten, mit dieser Therapie behandelten Patienten liegt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung der diabetischen Nephropathie und zur Nierendialyse in Verbindung mit Nephropathie verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Krebs, Septikämie, Obesitas, Insulinresistenz, proliferierenden Krankheiten wie Psoriasis, zur Verbesserung der Koagulationshomöostase, von zerebrovaskulären Krankheiten, der mikrovaskulären Krankheit, Hypertonie, Demenz, Osteoporose, Arthritis, des Asthmas, Herzversagens, der Arrhythmie, Angina pectoris und als Hormonersatzmittel zur Behandlung und Umkehrung des Fortschreitens der Atherosklerose, Alzheimer-Krankheit, Osteoporose, des Knochenschwunds und Vorbeugung gegen diese Leiden; zur Reduzierung von Entzündungsmarkern, Reduzierung des C-reaktiven Proteins oder Behandlung niedriggradiger Gefäßentzündung, des Schlaganfalls, der Demenz, koronaren Herzkrankheit oder Vorbeugung dagegen, zur primären und sekundären Vorbeugung gegen Myokardinfarkt, stabile und instabile Angina pectoris, zur primären Vorbeugung gegen koronare Ereignisse, zur sekundären Vorbeugung gegen kardiovaskuläre Ereignisse, periphere Gefäßerkrankung, periphere Arterienerkrankung, akute vaskuläre Syndrome, zur Reduzierung des Risikos, sich einem Myokardrevaskularisationsverfahren unterziehen zu müssen, des Auftretens einer mikrovaskulären Erkrankung wie Nephropathie, Neuropathie, Retinopathie und des nephrotischen Syndroms, der Hypertonie, des Typ 1 und 2 Diabetes und damit verbundener Erkrankungen, der Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, maligner Läsionen, prämaligner Läsionen, gastrointestinaler Malignitäten, Liposarkome und epithelialer Tumore, proliferierender Krankheiten wie Psoriasis; zur Verbesserung der Koagulationshomöostase und/oder Verbesserung der endothelialen Funktion und aller Formen der zerebrovaskulären Krankheiten verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für topische Applikationen in der Wundheilung zur Vorbeugung gegen Narbenbildung verwendet werden.
  • Verfahren zur Behandlung, Inhibierung, Vorbeugung oder Prophylaxe bei einem Säugetier eines jeden der hier aufgezählten Zustände oder Krankheiten sind Teil dieser Erfindung. Jedes Verfahren umfasst die Verabreichung einer pharmazeutisch oder therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer pharmazeutisch annehmbaren Salz- oder Esterform davon an ein Säugetier, das derer bedarf.
  • Diese Erfindung schlägt auch pharmazeutische Zusammensetzungen vor, die eine pharmazeutisch oder therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einer pharmazeutisch annehmbaren Salz- oder Esterform davon umfassen, entweder allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder sonstigen Bestandteil oder mit mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder sonstigen Bestandteilen (z.B. pharmazeutisch annehmbaren Materialien ohne pharmakologische Wirkungen). Eine pharmazeutisch oder therapeutisch wirksame Menge einer hier beschriebenen Verbindung soll so verstanden werden, dass sie sich auf eine Menge der fraglichen Verbindung bezieht, die in ausreichender Weise den Serinprotease-Inhibitor PAI-1 bei einem Säugetier, das ihrer bedarf, in einem ausreichendem Maße hemmt, um eine wünschenswerte Besserung des betreffenden Zustands herbeizuführen oder eine ausreichende Inhibierung des Serinprotease-Inhibitors PAI-1 zu erreichen, um den Ausbruch der physiologischen Basis für die betreffende Krankheit oder den betreffenden Zustand zu verhindern, hemmen oder begrenzen.
  • DAS ERFINDUNGSGEMÄSSE VERFAHREN
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach folgenden Reaktionsschemata oder nach einer ihrer Modifikationen unter Anwendung fertig erhältlicher Ausgangsmaterialien, Reagenzien und herkömmlicher synthetischer Verfahren leicht zubereitet werden. Es ist auch möglich, Varianten dieser Verfahrensschritte auszuführen, die an sich dem Medizinchemiker bekannt sind und völlig innerhalb seines Zubereitungskönnens liegen. Bei den folgenden Schemata sind R1–R10 aus den oben definierten Gruppen ausgewählt.
  • Verfahren A
  • Beim Verfahren A wird Indol, substituiert auf dem Benzenring durch Bromid, Iod oder Triflat, über Kreuz an eine Arylborsäure gekoppelt in Anwesenheit eines Palladiumkatalysators, wie Pd(PPh3)4, einer Base, wie Na2CO3 oder NaHCO3, in einem Lösungsmittel wie Wasser, Dioxan, THF, Toluen, Methanol oder Ethanol, oder in einem zwei oder mehrere der vorgenannten Lösungsmittel umfassenden, gemischten Lösungsmittelsystem bei 50–110°C. Borsäurederivate des Benzens, Furans, Thiophens, Benz[b]Thiophens und Naphthylens sind in der Literatur beschrieben und viele sind zurzeit kommerziell erhältlich. Die Arylindol-Zwischenprodukte können auf Stickstoff alkyliert werden mit Estern der Bromessigsäure, vorzugsweise t-Butylbromacetat, in Anwesenheit einer Base, wie NaH, Na(SiMe3)2 oder KOt-Bu in DMF oder THF, um Arylindo-1-yl-Essigsäure-Methylester oder -t-Butylester zu liefern. Die Arylindo-1-yl-Essigsäure-t-Butylester können zusammen gelagert werden entweder mit Aldehyden oder Ketonen in Anwesenheit einer Säure, wie Essig- oder Trifluoressigsäure, und einem reduzierenden Reagens, wie Triethylsilan, in einem inerten Lösungsmittel bei 0–60°C. Irgendein inertes Lösungsmittel, wie DCM, DCE oder Toluen kann verwendet werden. Die Reduktion des Benzylidin-Zwischenprodukts und Spaltung des t-Butylesters erfolgen gleichzeitig. Die Indol-1-yl Essigsäureprodukte können durch Chromatographie oder HPLC gereinigt werden.
  • Figure 00220001
  • Verfahren B
  • Indole, die Alkyl-, Alkenyl- und Alkynylsubstituenten enthalten, können auch aus auf dem Benzenring durch Bromid, Iod oder Triflat substituiertem Indol über die mit Palladium katalysierte Kopplungsreaktion mit primären Acetylenen einfach zubereitet werden. Diese Reaktion kann unter Verwendung eines Palladiumkatalysators, wie Pd(PPh3)4, einer Base, wie HN(i-Pr)2 oder EtN(i-Pr)2, mit einem Kupfersalz, wie Cul oder CuBr, oder ohne ein solches in einem inerten Lösungsmittel, wie McCN oder Toluen durchgeführt werden. Die resultierenden Alkynylindole können zu Alkenyl- oder Alkylindolen durch katalytische Hydrierung reduziert werden. Indole, die durch Alkyl-, Cycloalkyl- und Benzylgruppen substituiert sind, können aus denselben substituierten Indolen durch eine mit Nickel katalysierte Kopplungsreaktion zubereitet werden. Diese Reaktion verwendet einen Alkylmagnesium-Kopplungspartner, wie C6H11CH2MgCl, PhCH2MgCl oder PhCMe2CH2MgCl, und einen Nickelkatalysator, wie Ni(dppf)Cl2 (dppf = 1,1'-Bis(Diphenylphosphin)Ferrocen), um die entsprechenden substituierten Indole zu ergeben. Diese Indole können dann wie in Verfahren A beschrieben weiter bearbeitet werden, um die gewünschten Indol-1-yl Essigsäuren zu erhalten.
  • Figure 00230001
  • Diese Erfindung schlägt auch pharmazeutische Zusammensetzungen vor, die die Verbindungen der Formel I, entweder allein oder in Kombination mit sonstigen Bestandteilen (d. h. pharmazeutisch annehmbaren Materialien ohne pharmakologische Wirkungen) umfassen, wobei solche Zusammensetzungen zur Behandlung von Zuständen, die durch Fibrinolyse-Störungen wie tiefe Venenthrombose und koronare Herzkrankheit, Lungenfibrose, usw. hervorgerufen werden, angewandt werden.
  • Die genaue anzuwendende Dosierung hängt von mehreren Faktoren ab, einschließlich des Wirts, sowohl in der Tier- als auch in der Humanmedizin, von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands, vom Verabreichungsmodus und von der besonderen angewandten aktiven Substanz. Die Verbindungen können auf jeder herkömmlichen Route, insbesondere enteral, vorzugsweise oral in Form von Tabletten oder Kapseln verabreicht werden. Verabreichte Verbindungen können in der freien Form oder in der pharmazeutisch annehmbaren Salzform vorliegen, je nachdem, wie sie sich für die Verwendung als ein Pharmazeutikum eignen, insbesondere für die Verwendung in der prophylaktischen oder kurativen Behandlung der Atherosklerose und Folgeschäden (der Angina pectoris, des Myokardinfarkts, von Arrhythmien, des Herzversagens, Nierenversagens, Schlaganfalls, peripheren Arterienverschlusses und damit verbundener Krankheitszustände). Diese Maßnahmen verlangsamen die Rate des Fortschreitens des Krankheitszustands und unterstützen den Körper bei der Prozessrichtungsumkehrung auf natürliche Weise.
  • Jeder in der Technologie bekannte geeignete Träger kann verwendet werden, um die pharmazeutischen Zusammensetzungen zuzubereiten. In einer solchen Zusammensetzung kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gemisch aus einem Feststoff und einer Flüssigkeit sein. Feste Zusammensetzungen umfassen Pulver, Tabletten und Kapseln. Ein Feststoffträger kann aus einer Substanz oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Geschmacksstoff, Schmiermittel, Lösungsvermittler, Suspendier-, Binde- oder Tablettenauflösungsmittel fungieren können. In Pulvern ist der Träger ein fein zerteilter Feststoff, der mit einem fein zerteilten Wirkstoff eine Beimengung bildet. In Tabletten ist der Wirkstoff mit einem Träger, der die notwendigen Bindungseigenschaften besitzt, in geeigneten Anteilen vermischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Geeignete feste Träger sind Magnesiumkarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragantgummi, Methylzellulose, Hydroxymethylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, ein Wachs mit niedrigem Schmelzpunkt, Kakaobutter und Ähnliches. Einkapselungsmaterialien können auch mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden und der Begriff "Zusammensetzung" soll so ausgelegt werden, dass er den Wirkstoff in einer Beimengung mit einem Einkapselungsmaterial als Zubereitung mit anderen Trägern oder ohne solche umfasst. Oblatenkapseln können auch für die Verabreichung des erfindungsgemäßen anti-atherosklerotischen Medikaments verwendet werden.
  • Sterile flüssige Zusammensetzungen umfassen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in dem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie sterilem Wasser, einem sterilen organischen Lösungsmittel oder einer Mixtur aus beiden gelöst oder suspendiert sein. Vorzugsweise ist der flüssige Träger ein für die parenterale Injektion geeigneter Träger. Sind die Verbindungen ausreichend löslich, können sie direkt in normaler Salzlösung mit oder ohne Verwendung geeigneter organischer Lösungsmittel, wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol, gelöst werden. Wenn dies gewünscht wird, können Dispersionen der fein zerteilten Verbindungen in wässriger Stärke- oder Natriumcarboxymethylzelluloselösung oder in einem geeigneten Öl, wie Erdnussöl, verarbeitet sein. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zur intramuskulären, intraperitonealen oder subkutanen Injektion verwendet werden. In vielen Fällen kann eine flüssige Zusammensetzungsform anstelle des bevorzugten festen oralen Verabreichungsmodus verwendet werden.
  • Auf bevorzugte Weise werden aus den Verbindungen Einheitsverabreichungsformen für Standardverabreichungsschemata hergestellt. Auf diese Weise kann die Zusammensetzung auf Anweisung des Arztes leicht in kleinere Dosen unterteilt werden. Zum Beispiel können Einheitsdosierungen in abgepackten Pulvern, Fläschchen oder Ampullen und vorzugsweise in Kapsel- oder Tablettenform hergestellt sein. Die in diesen Einheitsdosierungsformen der Zusammensetzung enthaltene aktive Verbindung kann in einer Menge von etwa einem Gramm bis etwa fünfzehn Gramm oder mehr vorliegen zur einzelnen oder mehrfachen täglichen Verabreichung, je nach den besonderen Bedürfnissen des Patienten. Die Tagesdosis der aktiven Verbindung schwankt je nach der Verabreichungsroute, der Größe, des Alters und Geschlechts des Patienten, der Schwere des Krankheitszustands und der Reaktion auf die Therapie, wie sie sich in der Blutanalyse und Genesungsrate des Patienten niederschlägt. Durch die Initiierung des Behandlungsschemas mit einer minimalen Tagesdosis von etwa einem Gramm kann anhand der Analyse der PAI-1 Spiegel im Blut und der symptomatischen Linderung der Patienten bestimmt werden, ob eine größere Dosis indiziert ist. Auf der Basis der nachstehend dargestellten Daten beträgt die geplante Tagesdosis für die Anwendung sowohl beim Menschen wie beim Tier von etwa 25 bis etwa 200 Milligramm/Kilogramm pro Tag und üblicherweise von etwa 50 bis etwa 100 Milligramm/Kilogramm pro Tag.
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, den Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 zu hemmen, wurde durch folgende experimentelle Verfahren nachgewiesen:
  • PRIMÄRER SIEBTEST BEZÜGLICH DER PAI-1-INHIBITION
  • Testverbindungen wurden in DMSO mit einer Endkonzentration von 10 mM gelöst, dann 100-mal in physiologischem Puffer verdünnt. Die Inhibitionsprüfung wurde initiiert durch Zugabe der Testverbindung (1–100 μM Endkonzentration, maximale DMSO Konzentration von 0,2%) in einem pH 6,6 Puffer, der 140 nM rekombinanten humanen Plasminogenaktivator-Inhibitor-1 enthielt (Molecular Innovations, [Molekulare Innovationen] Royal Oak, MI). Nach 1 Stunde Inkubation bei Raumtemperatur wurden 70 nM rekombinanten humanen Gewebe-Plasminogenaktivators (tPA) hinzugefügt und das Gemisch aus Testverbindung, PAI-1 und tPA wurde weitere 30 Minuten inkubiert. Nach der zweiten Inkubation wurde Spectrozym-tPA (American Diagnostica, [Amerikanische Diagnostik] Greenwich, CT), ein chromogenes Substrat für tPA, hinzugefügt und der Absorptionskoeffizient bei 405 nm nach 0 und 60 Minuten abgelesen. Die relative PAI-1-Inhibition ist gleich der residualen tPA Aktivität in Anwesenheit von Testverbindung und PAI-1. Kontrollbehandlungen ergaben die komplette Inhibition des tPA durch PAI-1 bei dem verwendeten molaren Verhältnis (2 : 1) und das Fehlen jeglicher Wirkung auf tPA der Testverbindung allein.
  • PRÜFUNG ZUR BESTIMMUNG DER IC50 DER INHIBITION DES PAI-1
  • Diese Prüfung basierte auf der nicht SDS-dissoziierbaren Interaktion zwischen tPA und dem aktiven PAI-1. Prüfplättchen wurden zu Beginn mit humanem tPA (10 μg/ml) überzogen. Die Testverbindungen wurden in DMSO bis auf 10 mM gelöst, dann mit physiologischem Puffer (pH 7,5) bis zu einer Endkonzentration von 1–50 μM verdünnt. Die Testverbindungen wurden mit humanem PAI-1 (50 ng/ml) 15 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert. Das tPA-überzogene Plättchen wurde mit einer Lösung von 0,05% Tween 20 und 0,1% BSA gewaschen, dann mit einer Lösung von 3% BSA blockiert. Eine Aliquote der Testverbindung/PAI-1-Lösung wurde dann zu dem tPA-überzogenen Plättchen hinzugefügt, bei Raumtemperatur 1 Stunde lang inkubiert und gewaschen. Das aktive, an das Plättchen gebundene PAI-1 wurde durch Zugabe einer Aliquote einer 1 : 1000 Verdünnung des monoklonalen Antikörpers 33B8 gegen humanes PAI-1 bewertet und das Plättchen bei Raumtemperatur 1 Stunde lang inkubiert (Molecular Innovations, Royal Oak, MI). Das Plättchen wurde wieder gewaschen und eine Lösung des Konjugats aus Ziegen-Anti-Maus-IgG – alkalischer Phosphatase in einer Verdünnung von 1 : 50.000 in Ziegenserum hinzugefügt. Das Plättchen wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert, gewaschen und eine Lösung eines Substrats der alkalischen Phosphatase wurde zugegeben. Das Plättchen wurde 45 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert und die Farbentwicklung bei OD405nm bestimmt. Die Quantifizierung des an tPA gebundenen aktiven PAI-1 bei unterschiedlichen Konzentrationen der Testverbindung wurde verwendet, um die IC50 zu bestimmen. Die Resultate wurden analysiert unter Verwendung einer logarithmischen Annäherungsgleichung. Die Prüfempfindlichkeit betrug 5 ng/ml des humanen PAI-1, bestimmt durch eine von 0 bis 100 ng/ml reichende Standardkurve.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmten den Plasminogenaktivator Inhibitor-1, wie in Tabelle 1 zusammengefasst. Tabelle 1 Inhibition des Plasminogenaktivator-Inhibitors-1 durch die Beispiele 1 bis 12
    Figure 00280001
    Beispiel 1: {5-(3-Trifluormethoxyphenyl)-3-(1-(4-Trifluormethylphenyl)-Ethyl]-Indol-1-yl}-Essigsäure
    Figure 00280002
  • Schritt 1:
  • Eine Lösung aus 9,37 g (88,4 mmol) Na2CO3 und 44 ml Wasser wurde zubereitet. Zu dieser Lösung wurden 22 ml EtOH, 4,3 g (22,1 mmol) 5-Bromindol, 5 g (24,3 mmol) 4-Trifluormethoxybenzenborsäure und 0,89 g (0,77 mmol) Pd(PPh3)4 zugefügt. Die resultierende Mixtur wurde bis auf Refluxtemperatur während 8 Stunden erhitzt. Nachdem die Mixtur auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde DCM hinzugefügt, um die Feststoffe zu lösen, und die resultierende Lösung wurde dann mit EtOAc verdünnt, durch Celite® gefiltert und mit Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden vermischt und zweimal mit Sole gewaschen und dann mit MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wurde chromatographiert auf SiO2 (5–20% EtOAc-Hexan), um 5,99 g 5-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1H-Indol zu ergeben.
  • Schritt 2:
  • In einen trockenen, rundbödigen 250 ml Glaskolben wurden 72 ml wasserfreies DMF, 0,38 g (9,6 mmol) NaH und 1,99 g (7,18 mmol) 5-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1H-Indol gefüllt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt. 1,17 ml (7,9 mmol) t-Butylbrommethylacetat wurden dann zugefügt und die Lösung während 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, um den rohen [5-(4-Trifluormethoxyphenyl)-Indol-1-yl]-Essigsäure- tert-Butylester zu liefern, der direkt beim nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 3:
  • Etwa 1,4 g (3,59 mmol) des Produkts des Schritts 2 wurde suspendiert in Dichlorethan (DCE). Zu dieser Suspension wurden 0,66 ml (4,31 mmol) 3-Trifluormethylacetophenon und 1,72 ml (10,77 mmol) Triethylsilan hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann wurden 0,83 ml (10,77 mmol) Trifluor-Essigsäure langsam zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktion auf 6O°C während 8 Stunden erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rest durch RP-HPLC gereinigt, um 0,914 g des Beispiels 1 zu ergeben: Schmelzpunkt 54–60°C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,74 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 4,91 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,20–7,28 (m, 3H), 7,35–7,50 (m, 7H), 7,59 (s, 1H); MS: m/z (ESI) 506,1 (M-H); Anal. errechnet für (C26H19F6NO3) C, H, N.
  • Die Verbindungen der Beispiele 2, 3 und 4 wurden durch dieselben Schritte zubereitet unter Verwendung von 5-Bromindol, 4-Trifluormethoxybenzenborsäure, 2,4-Dichlorbenzenborsäure, 3-Trifluormethylbenzenborsäure und 3,5-bis(Trifluormethyl)Benzaldehyd. Beispiel 2: {3-[3,5-bis(Trifluormethyl)Benzyl]-5-[4-(Trifluormethoxy) Phenyl]-1H-Indol-1-yl}Essigsäure
    Figure 00300001
    • Schmelzpunkt 188–19O°C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,26 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,25–7,30 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,55–7,60 (m, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (s, 3H); MS: m/z (ESI) 560,1 (M-H); Anal. errechnet für (C26H16F9NO3) C, H, N.
  • Beispiel 3: [3-[3,5-bis(Trifluormethyl)Benzyl]-5-(2,4-Dichlorphenyl)-1H-Indol-1-yl]Essigsäure
    Figure 00310001
    • Schmelzpunkt 15O–155°C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4,27 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48–7,60 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,70–7,80 (m, 5H); MS: m/z (ESI) 544,1 (M-H); Anal. errechnet für (C26H16F9NO2)C, H, N.
  • Beispiel 4: {3-[3,5-bis(Trifluormethyl)Benzyl]-5-[3-(Trifluormethyl)Phenyl]-1H-Indol-1-yl}Essigsäure
    Figure 00310002
    • Schmelzpunkt 175–176°C; 1H NMR (CDCl3) 400 MHz) δ 4,23 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,25–7,28 (m, 4H), 7,47 (s, 2H), 7,73 (s, 3H); MS: m/z (ESI) 544,0 (M-H); Anal. errechnet für (C25H15CL2F6NO2) C, H, N.
  • Beispiel 5: {5-(3-Chlorphenyl)-3-[1-(2-Thienyl)Ethyl]-1H-Indol-1-yl}Essigsäure
    Figure 00320001
  • Schritt 1:
  • Eine Lösung von 9,37 g (88,4 mmol) Na2CO3 und 44 ml Wasser wurde zubereitet. Zu dieser Lösung wurden 22 ml EtOH, 4,3 g (22,1 mmol) 5-Bromindol, 5 g (24,3 mmol) 4-Trifluormethoxyphenylborsäure und 0,89 g (0,77 mmol) Pd(PPh3)4 zugefügt. Die resultierende Mixtur wurde bis Reflux während 8 Stunden erhitzt. Nachdem die Mixtur auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde DCM zugefügt, um die Feststoffe zu lösen, und die resultierende Lösung wurde dann mit EtOAc verdünnt, durch Kieselgur gefiltert und mit Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden vermischt und zweimal mit Sole gewaschen und dann mit MgSO4 getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wurde auf SiO2 (5–20 EtOAc -Hexan) chromatographiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum konzentriert. Der Rest wurde aus Ether/Hexan kristallisiert, um 2,38 g 5-(3-Chlorphenyl)-1H-Indol zu liefern.
  • Schritt 2:
  • In einen trockenen, 500 ml Syncore Glaskolben wurden 50 ml wasserfreies DMF, 0,25 g (6,25 mmol) NaH und 1,135 g (5,0 mmol) 5-(3-Chlorphenyl)-1H-Indol eingefüllt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt. Dann wurden 0,998 ml (7,5 mmol) t-Butylbrommethylacetat zugefügt und die Lösung wurde 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde konzentriert unter Vakuum unter Erhitzen, um den rohen [5-(3-Chlorphenyl)-Indol-1-yl]-Essigsäure tert-Butylester zu liefern, der direkt beim nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt 3:
  • Etwa 53,3 mg (0,156 mmol) des Produkts aus dem Schritt 2 wurden in Dichlorethan (DCE) suspendiert. Zu der Suspension wurden 0,045 ml (0,417 mmol) 2-Acetylthiophen und 0,2 ml (1,25 mmol) Triethylsilan zugefügt. Die resultierende Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt und dann wurden 0,16 ml (2,07 mmol) Trifluoressigsäure langsam hinzu gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktion auf 6O°C während 18 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rest durch RP-HPLC gereinigt, um 6,2 mg des Beispiels 5 zu ergeben.
  • Die Beispiele 6–12 wurden synthetisiert unter Anwendung des für die Zubereitung des Beispiels 5 beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von 3-(Trifluormethyl)Phenylborsäure, 2,6-Dichlorphenylborsäure, Acetophenon, 2-Acetylthiophen, Cyclohexylmethylketon, 4-Isopropylbenzaldehyd und 4-Methyl-2-Pentanon.
  • Beispiel 6
  • [3-(1-Phenylethyl)-5-(3-Trifluormethylphenyl)-Indol-1-yl]-Essigsäure
  • Beispiel 7
  • [3-(1-Thiophen-2-yl-Ethyl)-5-(3-Trifluormethylphenyl)-Indol-l-yl]-Essigsäure
  • Beispiel 8
  • [3-(1-Cyclohexylethyl)-5-(3-Trifluormethylphenyl)-Indol-1-yl]-Essigsäure
  • Beispiel 9
  • [3-(4-Isopropylbenzyl)-5-(3-Trifluormethylphenyl)-Indol-1-yl]-Essigsäure
  • Beispiel 10
  • [5-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(1,3-Dimethylbutyl)-Indol-l-yl]-Essigsäure
  • Beispiel 11
  • [5-(2,4-Dichtorphenyl)-3-(1-Phenylethyl)-Indol-1-yl]-Essigsäure
  • Beispiel 12
  • [3-(1-Cyclohexylethyl)-5-(2,4-Dichlorphenyl)-Indol-1-yl]-Essigsäure
  • Tabelle 2 (LCMS2 Daten: Molekulares Ion und Retentionszeit)
    Figure 00340001
  • Figure 00340002
  • Anmerkungen:
  • 1. Semi-präparative RP-HPLC Bedingungen:
    • Gilson Semi-Preparative HPLC System mit der Unipoint Software
    • Säule: Phenomenex C18 Luna 21,6 mm × 60 mm, 5 μM;
    • Lösungsmittel A: Wasser (0,02% TFA Puffer);
    • Lösungsmittel B: Acetonitril (0,02% TFA Puffer);
    • Lösungsmittelgradient: Zeit 0: 5% B; 2,5 min.: 5% B; 7 min.: 95% B;
    • Verweilzeit 95% B 5 min.
    • Fließrate: 22,5 ml/min.
  • Die Produktspitze wurde auf UV Absorption basierend erfasst und konzentriert.
  • 2. Analytische LCMS Bedingungen:
    • Hewlett Packard 1100 MSD mit der Software ChemStation
    • Säule: YMC ODS-AM 2,0 mm × 50 mm 5 μ Säule bei 23°C
    • Lösungsmittel A: Wasser (0,02% TFA Puffer)
    • Lösungsmittel B: Acetonitril (0,02% TFA Puffer)
    • Gradient: Zeit 0: 5% B; 0,3 min: 5% B; 3,0 min: 90% B;
    • Verweilzeit 95% B 2 min.
    • Fließrate 1,5 ml/min.
    • Erfassung: 254 nm DAD; API-ES Scanning Modus positiv 15O–700;
    • Fragmentor 70 mV.

Claims (18)

  1. Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00360001
    wobei: R1 Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl oder C1-C3 Perfluoralkyl ist, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen optional substituiert sein können durch Halogen, -CN, C1-C6 Alkoxy, -OH, -NH2, oder -NO2; R2 Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Thienyl, CH2-Thienyl, Furanyl, CH2-Furanyl, Oxazoyl, CH2-Oxazoyl, Phenyl, Benzyl oder CH2-Naphthyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2; R3 Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C6 Alkoxy, C3-C6 Cycloalkyl oder -CH2-C3-C6 Cycloalkyl ist; R4 C3-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Thienyl, CH2-Thienyl, Furanyl, Oxazoyl, Phenyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-5-yl oder Naphthyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2; R5 C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Pyridinyl, -CH2-Pyridinyl, Thienyl, CH2-Thienyl, Furanyl, CH2-Furanyl, Oxazoyl, CH2-Oxazoyl, Phenyl, Benzyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-S-yl, Naphthyl, CH2-Naphthyl, 9H-Fluoren-1-yl, 9H-Fluoren-4-yl, 9H-Fluoren-9-yl, 9-Fluorenon-1-yl, 9-Fluorenon-2-yl, 9-Fluorenon-4-yl oder CH2-9H-Fluoren-9-yl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Pyridinyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Naphthyl-, Fluorenyl- und Fluorenongruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2, -NO2 oder Phenoxy, wobei die Phenoxygruppe weiter optional substituiert ist durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl oder C1-C3 Perfluoralkyl; R6 Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Pyridyl, Thienyl, CH2-Thienyl, Furanyl, CH2-Furanyl, Oxazoyl, CH2-Oxazoyl, Phenyl, Benzyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-S-yl, CH2-1-Naphthyl oder CH2-2-Naphthyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2; oder R5 und R6 zusammen genommen C3-C6 Cycloalkyl, 3-Indan-1-yl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen-1-yl, Chroman-4-yl, 4H-Chromen-4-yl, Thiochroman-4-yl, 9H-Fluoren-9-yl, 9,1O-Dihydroanthracen-9-yl, 9H-Xanthen-9-yl, 9H-Thioxanthen-9-yl, 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-Benzocyclohepten-5-yl oder 10,11-Dihydro-5H-Dibenzo[a,d]Cyclohepten-5-yl sein können, wobei diese Gruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2 und R7 C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl oder Benzyl ist; oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4 Thienyl, Furanyl, Oxazoyl, Phenyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-5-yl oder Naphthyl ist, wobei die Ringe der Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R8, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2 oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R4 Phenyl ist, optional substituiert durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R8, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2 oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  4. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R3 Wasserstoff ist.
  5. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 mit der Formel III:
    Figure 00390001
    wobei R8, R9, R10 jedes unabhängig Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2 ist oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  6. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R2 Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl oder -CH2-C3-C6 Cycloalkyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2, oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  7. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R2 Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl ist, optional substituiert durch Halogen, oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  8. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7, wobei R1 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl ist oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  9. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 8, wobei R5 C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl oder CH2-Naphthyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Phenyl- und Benzylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2, -NO2 oder Phenoxy, wobei die Phenoxygruppe optional substituiert ist durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl oder C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, oder R5 und R6 zusammen genommen eine C3-C6 Cycloalkylgruppe sein können, optional substituiert durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2, oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  10. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, wobei R6 Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl oder -CH2-C3-C6 Cycloalkyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2, oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  11. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R6 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl ist, oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  12. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
    Figure 00410001
    wobei R1–R3 und R5–R7 wie in Anspruch 1 definiert sind und R4 Thienyl, Furanyl, Oxazoyl, Phenyl, Benzo[b]Furan-2-yl, Benzo[b]Thien-2-yl, Benzo[1,3]Dioxol-5-yl oder Naphthyl ist, wobei die Ringe der Thienyl-, Furanyl-, Oxazoyl-, Phenyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl- und Naphthylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -CO2R8, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2, oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  13. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel II:
    Figure 00410002
    wobei: R1 Wasserstoff, C1-C6 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl oder C1-C3 Perfluoralkyl ist, wobei die Alkyl- und Cycloalkylgruppen optional substituiert sein können durch Halogen, -CN, C1-C6 Alkoxy, -OH, -NH2 oder -NO2; R2 Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C3C6 Cycloalkyl oder -CH2-C3-C6 Cycloalkyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2; R3 Wasserstoff, Halogen, C1-C6 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C6 Alkoxy, C3-C6 Cycloalkyl oder -CH2-C3-C6 Cycloalkyl; R5 C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl oder CH2-Naphthyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Phenyl- und Benzylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2, -NO2 oder Phenoxy, wobei die Phenoxygruppe optional substituiert ist durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl oder C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3; R6 Wasserstoff, C1-C8 alkyl, C3-C6 Cycloalkyl oder -CH2-C3-C6 Cycloalkyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S- C1-C3 Perfluoralkyl, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2; oder R5 und R6 zusammen genommen eine C3-C6 Cycloalkylgruppe sein können, optional substituiert durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2; R8, R9, R10 jedes unabhängig Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2 sind, oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  14. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel III:
    Figure 00430001
    wobei: R1 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl ist; R2 Wasserstoff oder C1-C3 Alkyl, optional durch Halogen substituiert ist; R5 C1-C8 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, -CH2-C3-C6 Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder Thienyl ist, wobei die Alkylgruppe und die Ringe der Cycloalkyl-, Phenyl-, Thienyl- und Benzylgruppen optional substituiert sein können durch 1 bis 3 Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, C1-C3 Alkyl, C3-C6 Cycloalkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2; R6 Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl ist; R8, R9, R10 jedes unabhängig Halogen, C1-C3 Alkyl, C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -CF3, -O-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -OCF3, -S-C1-C3 Perfluoralkyl, vorzugsweise -SCF3, C1-C3 Alkoxy, -OCHF2, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 oder -NO2 ist, oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, die eine der folgenden Verbindungen ist: {5-(3-Trifluormethoxyphenyl)-3-[1-(4-Trifluormethylphenyl)-Ethyl]-Indol-1-yl}Essigsäure, {3-[3,5-Bis(Trifluormethyl)Benzyl]-5-[4-(Trifluormethoxy}Phenyl]-1H-Indol-1-yl}Essigsäure, [3-[3,5-Bis(Trifluormethyl)Benzyl]-5-(2,4-Dichlorphenyl)-1H-Indol-1-yl]Essigsäure, {3-[3,5-Bis(Trifluormethyl)Benzyl]-5-[3-(Trifluormethyl)Phenyl]-1H-Indol-1-yl}Essigsäure, {5-(3-Chlorphenyl)-3-[1-(2-Thienyl)Ethyl]-1H-Indol-1-yl}Essigsäure, [3-(1-Phenylethyl)-5-(3-Trifluormethylphenyl)-Indol-1-yl]Essigsäure, [3-(1-Thiophen-2-yl-Ethyl)-5-(3-Trifluormethylphenyl)-Indol-1-yl]Essigsäure, [3-(1-Cyclohexylethyl)-5-(3-Trifluormethylphenyl)-Indol-1-yl]Essigsäure, [3-(4-Isopropylbenzyl)-5-(3-Trifluormethylphenyl)-Indol-1-yl]Essigsäure, [5-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(1,3-Dimethylbutyl)-Indol-1-yl]Essigsäure, [5-(2,4-Dichlorphenyl)-3-(1-Phenylethyl)-Indol-1-yl]Essigsäure, [3-(1-Cyclohexylethyl)-5-(2,4-Dichlorphenyl)-Indol-1-yl]Essigsäure oder eine pharmazeutisch annehmbare Salz- oder Esterform davon.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 und einen pharmazeutischen Träger.
  17. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 15 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der Thrombose oder Fibrinolyse-Störung, peripheren Arterienkrankheit, dem mit Vorhofflimmern verbundenen oder durch ein solches verursachten Schlaganfalls, der tiefen Venenthrombose, Myokardischämie, durch nicht insulinabhängigen Diabetes mellitus verursachten koronaren Herzkrankheit, von atherosklerotischen Plaques, der chronischen obstruktiven Atemwegserkrankung, Nierenfibrose, des polyzystischen Eierstocksyndroms, der Alzheimer-Krankheit oder eines Karzinoms bei einem Säugetier.
  18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die Thrombose oder Fibrinolyse-Störung mit der Bildung von atherosklerotischen Plaques, Venen- und Arterienthrombose, einer Myokardischämie, von Vorhofflimmern, einer tiefen Venenthrombose, Koagulationssyndromen, einer Lungenfibrose, Zerebralthrombose, von thrombembolischen Komplikationen bei Operationen oder peripherem Arterienverschluss verbunden ist.
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