ES2268480T3 - Derivados del acido 3-alquilo- y 3-arilalquilo-1h-indol-1-il-acetico sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1 (pai-1). - Google Patents

Derivados del acido 3-alquilo- y 3-arilalquilo-1h-indol-1-il-acetico sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno-1 (pai-1). Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, o perfluoroalquilo C1-C3, en el que los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por halógeno, -CN, alcoxi C1-C6, -OH, -NH2 o -NO2; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoílo, CH2-oxazoílo, fenilo, bencilo, o CH2-naftilo; en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3, -S-perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O) NH2, -S(O)2CH2, -OH, -NH2 o -NO2; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C6, o -CH2-cicloalquilo C3-C6; R4 es alquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, o naftilo; en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3, -S-perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -OCHF2, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O) NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 o -NO2; R5 es alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridinilo, -CH2-piridinilo, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoílo, CH2-oxazoílo, fenilo, bencilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3] dioxol-5-ilo, naftilo, CH2-naftilo, 9H-fluoren-1-ilo, 9H-fluoren-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9-fluorenona-1-ilo, 9-fluorenona- 2-ilo, 9-fluorenona-4-ilo, o CH2-9H-fluoren-9-il; en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo, naftilo, fluorenilo y fluorenona pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3, -S-perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2, -NO2, o fenoxi, estando además el grupo fenoxi opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, o perfluoroalquilo C1-C3; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6, -CH2-cicloalquilo C3-C6, piridilo, tienilo, CH2-tienilo, furanilo, CH2-furanilo, oxazoílo, CH2-oxazoílo, fenilo, bencilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, CH2-1-naftilo, o CH2-2-naftilo; en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3, -S-perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 o -NO2; o R5 y R6 tomados conjuntamente pueden ser cicloalquilo C3-C6, 3-indan-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, croman-4-ilo, 4H-cromen-4-ilo, tiocroman-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9,10-dihidroantracen-9-ilo, 9H-xanten-9-ilo, 9H-tioxanten- 9-ilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ilo, o 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilo, en los que dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C1-C3, perfluoroalquilo C1-C3, -O-perfluoroalquilo C1-C3, -S-perfluoroalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, -OCHF2, -CN, -COOH, -CH2CO2H, -C(O)CH3, -C(O)OR7, -C(O)NH2, -S(O)2CH3, -OH, -NH2 o -NO2; y R7 es...

Description

Derivados del ácido 3-alquilo y 3-arilalquilo-1H-indol-1-il-acético sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1).
La presente invención se refiere a derivados del ácido 1H-indol-1-il-acético sustituidos con 3-alquilo y 3-arilalquilo, que son útiles como inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), a procedimientos para la preparación de los mismos, y a composiciones terapéuticas que los contienen para el tratamiento de afecciones originadas por trastornos fibrinolíticos tales como trombosis venosa profunda y cardiopatía coronaria, y fibrosis pulmonar.
Antecedentes de la invención
El inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) es uno de los principales componentes reguladores del sistema plasminógeno-plasmina. El PAI-1 es el principal inhibidor fisiológico del activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA) y del activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA). Los niveles plasmáticos elevados de PAI-1 se han asociado a acontecimientos trombóticos, como indican los experimentos con animales (Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigations, 92, 2756 (1993)) y los estudios clínicos (Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)). La neutralización de la actividad PAI-1 por anticuerpos dio lugar a un aumento de la trombólisis y reperfusión endógenas (Biemond, Circulation, 91,1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992)). Los niveles elevados de PAI-1 también han sido asociados a trastornos ginecológicos tales como el síndrome de ovario poliquístico (Nordt, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)) y la osteopenia provocada por la insuficiencia de estrógenos (Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)). Por consiguiente, los agentes que inhiben el PAI-1 serían de utilidad en el tratamiento de afecciones originadas por trastornos fibrinolíticos tales como trombosis venosa profunda, cardiopatía coronaria, fibrosis pulmonar, síndrome de ovario poliquístico, etc.
Los documentos WO 99/43654 y WO 99/43651 describen derivados de indol de fórmula i como inhibidores de enzimas fosfolipasas, que son útiles para la prevención de trastornos inflamatorios.
1
Los documentos WO 99/50268 y WO 00/32180 dan a conocer ácidos indolalcanoicos sustituidos de fórmula (ii) útiles para el tratamiento de complicaciones diabéticas y para reducir los niveles séricos de glucosa y de triglicéridos.
2
en los que: A es un grupo alquileno C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{2} o halógeno;
Z es un enlace, O, S, C(O)NH, o alquileno C_{1}-C_{3} opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{2};
R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, OR, Sr, S)O)R, S(O)_{2}R, C(O)NR_{2}, fenilo, heteroarilo, fenoxi, o un grupo de fórmula (a); R_{a} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoro, o trifluorometilo; y Ar es arilo o heteroarilo.
El documento EP 0655439 describe compuestos bicíclicos de anillos 5,6 fusionados, incluidos indoles, benzofuranos y benzotiofenos, que corresponden a la fórmula general (iii) presentada a continuación, como inhibidores de la agregación plaquetaria.
3
El documento US nº 5.612.360 describe heterociclos, sustituidos con tetrazolilfenilo, de fórmula (iv) como inhibidores de la angiotensina II.
4
en los que: R_{1} es -COOH, -S(O)_{3}H, -PO_{3}H_{2}, -C(O)NHSO_{2}R_{8}, o 5-tetrazolilo; R_{2} es H, -OH, -OAc, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, o alcoxi C_{1}-C_{4}; R_{3} es bencimidazol sustituido, indazol, o indol (e); R_{6} es (CH_{2})_{p}R_{1}, CONH(alquilo C_{1}-C_{4}), CONH(trifluoroalquilo C_{1}-C_{4}), R_{7} es alquilo C_{4}-C_{9}, trifluoroalquilo C_{4}-C_{9}, alquenilo C_{4}-C_{9}, o trifluoroalquenilo C_{4}-C_{9}; R_{11} es hidrógeno, alquilo C_{1} a C_{4}, halógeno, o (CH_{2})_{n}fenilo.
El documento WO 9748697 describe compuestos azabicíclicos sustituidos que incluyen indoles, 2,3-dihidro-1H-indoles y bencimidazoles de fórmula (v) para el tratamiento de trastornos que mejoran mediante la administración de un inhibidor del factor de necrosis tumoral:
5
en los que: A es un aza-heterociclo de cinco miembros; B es un aza-heterociclo de seis miembros o un anillo benceno opcionalmente sustituido; Z_{1} es un enlace, O, S o NH; A_{1} es un enlace, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6} o alquinileno C_{2}-C_{6}; R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, alquenilo inferior o alquinilo inferior; R_{2} es hidrógeno, alquenilo, alquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, arilo, arilalcoxi, arilalquilsulfinilo, arilalquilsulfonilo, arilalquiltio, ariloxi, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, -CN, cicloalquenilo, cicloalquenoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, heteroarilo, heteroarilalquiloxi, heteroariloxi, -OH, -SO_{2}NR_{4}R_{5}, -NR_{4}SO_{2}R_{5}, -NR_{4}R_{5}, -C(O)R_{5}, -C(O)C(O)R_{5}, -O(C=O)NR_{4}R_{5}, -C(O)OR_{5}, -O(C=O)NR_{4}R_{5}; R_{3} es carboxamida, acilo, alquenilo sustituido, alquilo sustituido, acilamino, oximino, alquinilo, cetometilo, aminoalquilo, sulfonilmetilo, sulfinilmetilo, CF_{2}OR, alquilamino, alcoxi, alquilsulfanilo, sulfinilo, aciloxi, sulfonilo, OCF_{2}R, azo, aminosulfonilo, sulfonilamino, o aminooxalilo.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I):
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en los que:
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, en el que los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por halógeno, -CN, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, tienilo, CH_{2}-tienilo, furanilo, CH_{2}-furanilo, oxazoílo, CH_{2}-oxazoílo, fenilo, bencilo, o CH_{2}-naftilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R_{4} es alquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, tienilo, CH_{2}-tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, o naftilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{5} es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, piridinilo, -CH_{2}-piridinilo, tienilo, CH_{2}-tienilo, furanilo, CH_{2}-furanilo, oxazoílo, CH_{2}-oxazoílo, fenilo, bencilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, naftilo, CH_{2}-naftilo, 9H-fluoren-1-ilo, 9H-fluoren-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9-fluorenona-1-ilo, 9-fluorenona-2-ilo, 9-fluorenona-4-ilo o CH_{2}-9H-fluoren-9-ilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo, naftilo, fluorenilo y fluorenona pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, fenoxi, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}, en el que el grupo fenoxi puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3};
R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, piridilo, tienilo, CH_{2}-tienilo, furanilo, CH_{2}-furanilo, oxazoílo, CH_{2}-oxazoílo, fenilo, bencilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, CH_{2}-1-naftilo, o CH_{2}-2-naftilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
o R_{5} y R_{6} pueden ser juntos cicloalquilo C_{3}-C_{6}, 3-indan-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, croman-4-ilo, 4H-cromen-4-ilo, tiocroman-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9,10-dihidroantracen-9-ilo, 9H-xanten-9-ilo, 9H-tioxanten-9-ilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ilo, o 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilo, en los que estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}; y
R_{7} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o bencilo;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos preferidos de la presente invención son los de fórmula (I) en los que R_{1}-R_{3} y R_{5}-R_{7} son como se ha definido anteriormente, y
R_{4} es tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, o naftilo, en el que los anillos de los grupos tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{8}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen los de fórmula II:
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en los que:
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, en el que los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por halógeno, -CN, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, C_{1}-C_{6} alcoxi, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R_{5} es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo, tienilo, naftilo, o CH_{2}-naftilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, fenilo, tienilo y bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, -NO_{2}, o fenoxi; en el que el grupo fenoxi puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3};
R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
o R_{5} y R_{6} pueden ser juntos un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{8}, R_{9}, R_{10} son, cada uno independientemente, hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -C(O)CH_{3}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos aún más preferidos de la presente invención incluyen los de fórmula III:
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en los que:
R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}, opcionalmente sustituido por halógeno;
R_{5} es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo, o tienilo en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, fenilo, tienilo y bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{6} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido por halógeno;
R_{8}, R_{9}, R_{10} son, cada uno independientemente, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -C(O)CH_{3}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención se refiere también a un método para inhibir el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1) en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de fórmula I:
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en el que:
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, en el que los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por halógeno, -CN, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, tienilo, CH_{2}-tienilo, furanilo, CH_{2}-furanilo, oxazoílo, CH_{2}-oxazoílo, fenilo, bencilo, o CH_{2}-naftilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NH_{2};
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R_{4} es alquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, tienilo, CH_{2}-tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, o naftilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{5} es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, piridinilo, -CH_{2}-piridinilo, tienilo, CH_{2}-tienilo, furanilo, CH_{2}-furanilo, oxazoílo, CH_{2}-oxazoílo, fenilo, bencilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, naftilo, CH_{2}-naftilo, 9H-fluoren-1-ilo, 9H-fluoren-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9-fluorenona-1-ilo, 9-fluorenona-2-ilo, 9-fluorenona-4-ilo, o CH_{2}-9H-fluoren-9-ilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo, naftilo, fluorenilo y fluorenona pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, fenoxi, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}, en el que el grupo fenoxi puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3};
R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, piridilo, tienilo, CH_{2}-tienilo, furanilo, CH_{2}-furanilo, oxazoílo, CH_{2}-oxazoílo, fenilo, bencilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, CH_{2}-1-naftilo, o CH_{2}-2-naftilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
o R_{5} y R_{6} pueden ser juntos cicloalquilo C_{3}-C_{6}, 3-indan-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, croman-4-ilo, 4H-cromen-4-ilo, tiocroman-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9,10-dihidroantracen-9-ilo, 9H-xanten-9-ilo, 9H-tioxanten-9-ilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ilo, o 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclo-hepten-5-ilo, en los que estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)-_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}; y
R_{7} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o bencilo;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los ejemplos específicos de compuestos de la presente invención incluyen:
Ácido {5-(3-trifluorometoxifenil)-3-[1-(4-trifluorometilfenil)-etil]indol-1-il}-acético;
Ácido {3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-1-il}acético;
Ácido [3-3,5-bis(trifluorometil)bencil]-5-(2,4-diclorofenil)-1H-indol-1-il]acético;
Ácido {3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-5-[3 (trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}acético;
Ácido {5-(3-clorofenil)-3-[1-(2-tienil)etil]-1H-indol-1-il}acético;
Ácido [3-(1-feniletil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-indol-1-il]acético;
Ácido [3-(1-tiofen-2-il-etil)-5-(3-trifluorometilfenil)-indol-1-il]acético;
Ácido [3-(1-ciclohexil-etil)-5-(3-trifluorometilfenil)-indol-1-il]acético;
Ácido [3-(4-isopropil-bencil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-indol-1-il]acético;
Ácido {5-(2,4-diclorofenil)-3-(1,3-dimetil-butil)-indol-1-il]acético;
Ácido [5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(1-fenil-etil)-indol-1-il]acético; y
Ácido [3-(1-ciclohexil-etil))-5-(2,4-diclorofenil)-indol-1-il]acético,
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Deberá entenderse que la sustitución de los grupos alquilo en R_{2} y R_{6} puede incluir cualquier grado de sustitución de halógeno posible para la cadena alquilo en cuestión. Por ejemplo, la fluoración o perfluoración de un grupo alquilo podría incluir -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CF_{2}-CF_{3}, etc.
Las formas de sales preferidas de los compuestos de la presente memoria incluyen, sin limitarse a las mismas, sales de sodio y sales de potasio. Otras formas útiles de sales de dichos compuestos incluyen las formadas con bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables, conocidas en la técnica. Las formas de sales preparadas utilizando bases inorgánicas incluyen hidróxidos, carbonatos o bicarbonatos de los metales alcalinos o alcalinotérreos terapéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares. Las bases orgánicas aceptables incluyen aminas, tales como bencilamina, mono-, di- y trialquilaminas, preferentemente las que tienen grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferentemente 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, mono-, di- y trietanolamina. También son útiles alquileno-diaminas que contienen hasta 6 átomos de carbono, tales como hexametilendiamina; bases cíclicas saturadas o insaturadas que contienen hasta 6 átomos de carbono, incluidas pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, y sus derivados N-alquilo y N-hidroxialquilo, tales como N-metil-morfolina y N-(2-hidroxietil)-piperidina, o piridina. También pueden formarse sales cuaternarias, tales como formas de tetralquilo, tales como formas de tetrametilo, formas de alquil-alcanol, tales como formas de metil-trietanol o trimetil-monoetanol, y formas de sales de amonio cíclicas, tales como formas de sales de N-metilpiridinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio, N,N-di-metil-morfolinio, N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio o N,N-dimetilpiperidinio. Dichas formas de sales pueden prepararse utilizando el compuesto o compuestos ácidos de Fórmula I y procedimientos conocidos en la técnica.
Las formas de ésteres de los compuestos de la presente invención incluyen ésteres de alquilo de cadena lineal que tienen de 1 a 6 átomos de carbono o grupos alquilo de cadena ramificada que contienen 3 ó 6 átomos de carbono, incluidos ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metilpropilo y 1,1-dimetiletilo. Otros ésteres útiles en la presente invención incluyen los de fórmula -COOR_{11}, en los que R_{11} se selecciona a partir de las fórmulas:
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en los que R_{12}, R_{13}, R_{14}, R_{15} se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de carbono, arilalquilo de 6 a 12 átomos de carbono, heteroarilo o alquilheteroarilo en el que el anillo heteroarilo está unido por una cadena de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Entre las formas de ésteres preferidas de los compuestos de la presente memoria se incluyen, sin limitarse a los mismos, ésteres de alquilo C_{1}-C_{6}, ésteres de alquilo ramificado C_{3}-C_{6}, ésteres bencílicos, etc.
Tal como se utiliza en la presente memoria, "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o antrilo). Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo, y similares. Tal como se utiliza en la presente memoria, "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico o bicíclico de 1 a átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre, incluidos en por lo menos un anillo (si hay más de un anillo). Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo, tal como grupos piridilo, pirrolilo o furilo, o múltiples anillos condensados, tales como grupos indolilo, indolizinilo, benzofuranilo o benzotienilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, pirrolilo y furilo.
A no ser que queden limitados por la definición de los grupos arilo o heteroarilo de la presente memoria, dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados de entrel grupo formado por aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo, nitro, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalometilo. Los sustituyentes en los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, tioalcoxi y alcoxi mencionados anteriormente incluyen grupos halógeno, CN, OH y amino. Los sustituyentes preferidos de los grupos arilo de la presente memoria incluyen alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo y tioalcoxi.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores del inhibidor de serina-proteasa PAI-1, y son, por consiguiente, útiles para el tratamiento, la inhibición, la prevención o la profilaxis en un mamífero, preferentemente en un ser humano, de los procesos en los que está implicada la producción y/o la acción del PAI-1. Así, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento o la prevención de la diabetes mellitus no insulinodependiente y la enfermedad cardiovascular causada por dicho trastorno, y para la prevención de acontecimientos trombóticos asociados a la arteriopatía coronaria y a la enfermedad cerebrovascular. Dichos compuestos también son útiles para la inhibición de los procesos patológicos que cursan con estados trombóticos y protrombóticos que incluyen, sin limitarse a los mismos, formación de placas ateroscleróticas, trombosis venosa y arterial, isquemia miocárdica, fibrilación auricular, trombosis venosa profunda, síndromes de coagulación, fibrosis pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas de la cirugía (tales como artroplastia), y oclusión arterial periférica. Dichos compuestos son también útiles para el tratamiento del ictus asociado, o debido, a la fibrilación auricular.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades asociadas a la acumulación de la matriz extracelular, incluidas, sin limitarse a las mismas, fibrosis renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de ovario poliquístico, reestenosis, enfermedad renovascular y rechazo de trasplantes de órganos.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de neoplasias malignas y enfermedades asociadas a la neoangiogénesis (tales como la retinopatía diabética).
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse al mismo tiempo o después de procesos y procedimientos en los que está implicado el mantenimiento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos, incluidas la cirugía vascular, injertos vasculares y permeabilidad de endoprótesis vasculares, implantes o trasplantes de órganos, tejidos y células.
Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, choque septicémico y lesiones vasculares asociadas a infecciones.
Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de la sangre y de productos sanguíneos utilizados en diálisis, conservación de sangre en fase líquida, especialmente agregación plaquetaria ex vivo. Los compuestos de la presente memoria también pueden añadirse al plasma humano durante los análisis de sangre en hospitales para determinar la capacidad fibrinolítica de la misma.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse junto con agentes protrombolíticos, fibrinolíticos y anticoagulantes.
Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse para el tratamiento del cáncer, incluidos, sin limitarse a los mismos, cáncer de mama y de ovario, y como agentes para la formación de imágenes en la identificación de cánceres metastásicos.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Este método también puede caracterizarse como la inhibición del activador del plasminógeno por PAI-1 en un mamífero, particularmente un ser humano, que sufre o está afectado por la enfermedad de Alzheimer. Este método también puede caracterizarse como un método para aumentar o normalizar los niveles de la concentración de plasmina en un mamífero, particularmente los que sufren o están afectados por la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de la mielofibrosis con metaplasia mieloide por medio de la regulación de la hiperplasia de las células del estroma y del aumento de las proteínas de la matriz extracelular.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse junto con la terapia antirretroviral de alta actividad (HAART) que contiene un inhibidor de proteasas para el tratamiento de enfermedades debidas a deficiencia fibrinolítica y características hipercoagulantes de pacientes infectados por el VIH-1 y sometidos a dicha terapia.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de la nefropatía diabética y de la diálisis renal asociada a la nefropatía.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento del cáncer, septicemia, obesidad, resistencia a la insulina, enfermedades proliferativos tales como psoriasis, para la mejora de la homeostasis de la coagulación, enfermedades cerebrovasculares, enfermedad microvascular, hipertensión, demencia, osteoporosis, artritis, asma, insuficiencia cardíaca, arritmia, angina de pecho, y como agentes para la hormonoterapia sustitutiva, para el tratamiento, la prevención o la inversión de la progresión de la aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, osteopenia; para la reducción de los marcadores inflamatorios, reducción de la proteína C reactiva, o para la prevención o el tratamiento de la inflamación vascular leve, ictus, demencia, cardiopatía coronaria, prevención primaria y secundaria del infarto de miocardio, angina de pecho estable e inestable, prevención primaria de acontecimientos coronarios, prevención secundaria de acontecimientos cardiovasculares, vasculopatía periférica, arteriopatía periférica, síndromes vasculares agudos, reducción del riesgo de sufrir un procedimiento de revascularización del miocardio, microvasculopatías tales como nefropatía, neuropatía, retinopatía y síndrome nefrótico, hipertensión, diabetes de tipo 1 y 2 y enfermedades relacionadas, hiperglucemia, hiperinsulinemia, lesiones malignas, lesiones premalignas, neoplasias gastrointestinales malignas, liposarcomas y tumores epiteliales, enfermedades proliferativas tales como psoriasis, mejora de la homeostasis de la coagulación, y/o mejora de la función endotelial, y para todas las formas de enfermedades cerebrovasculares.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse para aplicaciones tópicas en la curación de heridas para la prevención de la formación de cicatrices.
Los métodos para el tratamiento, la inhibición, la prevención o la profilaxis en un mamífero de cada uno de los trastornos o afecciones mencionados en la presente memoria forman parte de la presente invención. Cada método comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz desde el punto de vista farmacéutico o terapéutico de un compuesto de la presente invención, o una sal o éster del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz desde el punto de vista farmacéutico o terapéutico de un compuesto de la presente invención, o una sal o éster del mismo, aceptable desde el punto de vista farmacéutico, solo o combinado con excipientes (es decir, materiales aceptables desde el punto vista farmacéutico sin efectos farmacológicos). Deberá entenderse que una cantidad eficaz desde el punto de vista farmacéutico o terapéutico de un compuesto de la presente invención se refiere a una cantidad del compuesto en cuestión que será suficiente para inhibir el inhibidor de serina-proteasa PAI-I en un mamífero que lo necesite, hasta un grado suficiente para proporcionar una mejora deseable en el trastorno en cuestión, o para proporcionar suficiente inhibición del inhibidor de serina-proteasa PAI-I como para prevenir, inhibir o limitar el comienzo de la base fisiológica de la afección o trastorno en cuestión.
Procedimiento de la invención
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente mediante los siguientes esquemas de reacción o mediante una modificación de los mismos, utilizando materiales de partida y reactivos de fácil obtención y procedimientos de síntesis convencionales. También es posible emplear variantes de dichas etapas del procedimiento, que son en sí mismas conocidas y se encuentran dentro del alcance de la técnica del experto en química médica. En los siguientes esquemas de reacción R_{1}-R_{10} se seleccionan a partir de los grupos definidos anteriormente.
Método A
En el Método A se somete a acoplamiento cruzado un indol, sustituido en el anillo de benceno con bromuro, yodo o triflato, con un ácido aril-borónico en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd(PPh_{3})_{4}, una base tal como Na_{2}CO_{3} o NaHCO_{3}, en un disolvente tal como agua, dioxano, THF, tolueno, metanol o etanol, o en un sistema de mezcla de disolventes que comprende dos o más de los disolventes mencionados anteriormente, a 50-110°C. Los derivados de ácido borónico con benceno, furano, tiofeno, benz[b]tiofeno y naftileno se han descrito en la literatura y muchos están disponibles actualmente en el mercado. Los intermediarios de aril-indol pueden alquilarse en nitrógeno utilizando ésteres del ácido bromoacético, preferentemente bromoacetato de t-butilo, en presencia de una base tal como NaH, Na(SiMe_{3})_{2} o KOt-Bu, en DMF o THF, para dar lugar a los ésteres metílico o t-butílico del ácido aril-indo-1-il-acético. Los ésteres t-butílicos del ácido aril-indo-1-il-acético pueden condensarse con aldehídos o cetonas en presencia de un ácido, tal como ácido acético o trifluoroacético, y un agente reductor, tal como trietilsilano, en un disolvente inerte a 0-60ºC. Puede utilizarse cualquier disolvente inerte, tal como DCM, DCE o tolueno. La reducción del intermediario de bencilidina y la escisión del éster t-butílico tienen lugar simultáneamente. Los productos del ácido indol-1-il-acético pueden purificarse por cromatografía o por
HPLC.
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Método B
Los indoles que contienen sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo también pueden prepararse fácilmente a partir del indol sustituido en el anillo de benceno con bromuro, yodo o triflato, mediante una reacción de acoplamiento, catalizada por paladio, con acetilenos primarios. Esta reacción puede llevarse a cabo utilizando un catalizador de paladio, tal como Pd(PPh_{3})_{4}, una base tal como HN(i-Pr)_{2} o EtN(i-Pr)_{2}, con o sin una sal de cobre, tal como CuI o CuBr, en un disolvente inerte tal como MeCN o tolueno. Los alquinilindoles resultantes pueden reducirse hasta formar alquenil- o alquil-indoles mediante hidrogenación catalítica. Los indoles sustituidos con grupos alquilo, cicloalquilo y bencilo pueden prepararse a partir de los mismos indoles sustituidos mediante una reacción de acoplamiento catalizada por níquel. La reacción utiliza un componente de acoplamiento de alquil-magnesio, tal como C_{6}H_{11}CH_{2}MgCl, PhCH_{2}MgCl o PhCMe_{2}CH_{2}MgCl y un catalizador de níquel tal como Ni(dppf)Cl_{2} (dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno), para dar lugar a los indoles sustituidos correspondientes. Estos indoles pueden tratarse adicionalmente como se ha descrito en el Método A, para dar lugar a los ácidos indol-1-il-acéticos deseados.
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La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula I solos o combinados con excipientes (es decir, materiales aceptables desde el punto vista farmacéutico sin efectos farmacológicos). Dichas composiciones sirven para el tratamiento de afecciones originadas por trastornos fibrinolíticos tales como trombosis venosa profunda y cardiopatía coronaria, fibrosis pulmonar, etc.
La dosis precisa que se ha de emplear depende de diversos factores, que incluyen el hospedador, ya sea en veterinaria o en medicina, la naturaleza y la gravedad del trastorno que se va a tratar, la vía de administración, y la sustancia activa particular empleada. Los compuestos pueden administrarse por cualquier vía convencional, en particular por vía entérica, preferentemente por vía oral en forma de comprimidos o cápsulas. Los compuestos administrados pueden estar en forma libre o en forma de sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, según sea necesario para su utilización como medicamentos, en particular para su utilización en el tratamiento profiláctico o curativo de la aterosclerosis y de sus secuelas (angina de pecho, infarto de miocardio, arritmias, insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, ictus, oclusión arterial periférica, y trastornos patológicos relacionados). Estas medidas ralentizarán el progreso del trastorno patológico y ayudarán al organismo a invertir la dirección del proceso de forma natural.
Puede utilizarse cualquier excipiente adecuado conocido en la técnica para preparar las composiciones farmacéuticas. En dicha composición, el excipiente puede ser un sólido, un líquido, o una mezcla de un sólido y un líquido. Las composiciones sólidas incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un excipiente sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como saborizantes, lubricantes, solubilizantes, dispersantes, aglutinantes o desintegrantes de comprimidos. En los polvos el excipiente es un sólido finamente dividido que está mezclado con el principio activo finamente dividido. En los comprimidos el principio activo está mezclado, en proporciones adecuadas, con un excipiente que tiene las propiedades de aglutinación necesarias y que se comprime hasta alcanzar la forma y tamaño deseados. Los excipientes sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. También pueden emplearse materiales de encapsulación con los compuestos de la presente invención, y el término "composición" incluye el principio activo en combinación con un material encapsulante en forma de formulación, con o sin otros excipientes. También pueden utilizarse obleas para el suministro del medicamento antiaterosclerótico de la presente invención.
Las composiciones líquidas estériles incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Los compuestos de la presente invención pueden disolverse o suspenderse en el excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como agua estéril, un disolvente orgánico estéril, o una mezcla de ambos. Preferentemente, el excipiente líquido es adecuado para la inyección parenteral. Si los compuestos son suficientemente solubles, pueden disolverse directamente en solución salina normal con o sin de disolventes orgánicos adecuados, tales como propilenglicol o polietilenglicol. Si se desea, pueden prepararse dispersiones de los compuestos finamente divididos en almidón acuoso o en solución de carboximetilcelulosa de sodio, o en un aceite adecuado, tal como aceite de cacahuete. Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones o suspensiones estériles, pueden utilizarse para la inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. En muchos casos puede utilizarse una forma de composición líquida en lugar del método preferido de administración de sólido por vía oral.
Es preferible preparar formas de dosis unitarias de los compuestos para las pautas de administración estándar. De este modo, la composición puede subdividirse fácilmente en dosis más pequeñas según lo indique el médico. Por ejemplo, las dosis unitarias pueden prepararse en forma de polvos envasados, viales o ampollas, y preferentemente en forma de cápsula o comprimido. El compuesto activo presente en dichas formas de dosis unitarias de la composición puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un gramo hasta aproximadamente quince gramos o más, para la administración diaria única o múltiple, en función de las necesidades particulares del paciente. La dosis diaria del compuesto activo variará en función de la vía de administración, la talla, la edad y el sexo del paciente, la gravedad de la enfermedad, y la respuesta al tratamiento determinada por análisis de sangre y por la tasa de recuperación de los pacientes. Al iniciar la pauta de tratamiento con una dosis diaria mínima de aproximadamente un gramo, pueden utilizarse los niveles sanguíneos del PAI-1 y el análisis del alivio de los síntomas del paciente para determinar si está indicada una dosis mayor. Sobre la base de los datos presentados a continuación, la dosis diaria prevista tanto para su utilización en seres humanos como en veterinaria será de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 200 miligramos/kilogramo al día, y más habitualmente de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 miligramos/kilogramo al día.
La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir el inhibidor del activador del plasminógeno-1 se determinó mediante los siguientes procedimientos experimentales:
Cribado primario de la inhibición del PAI-1
Los compuestos problema se disolvieron en DMSO a una concentración final de 10 mM, después se diluyeron 100X veces en tampón fisiológico. El ensayo de inhibición se inició añadiendo el compuesto problema (concentración final: 1-100 \muM, concentración máxima de DMSO: 0,2%) en tampón de pH 6,6 que contenía una concentración de 140 nM del inhibidor del activador del plasminógeno-1 humano recombinante (Molecular Innovations, Royal Oak, MI). Después de una hora de incubación a temperatura ambiente, se añadió una concentración de 70 nM del activador del plasminógeno tisular humano recombinante (tPA) y la combinación del compuesto problema, PAI-1 y tPA se incubó durante otros 30 minutos. Tras la segunda incubación, se añadió Spectrozyme-tPA (American Diagnostica, Greenwich, CT), un sustrato cromógeno del tPA, y se midió la absorbancia a 405 nm a los 0 y 60 minutos. La inhibición relativa del PAI-1 es igual a la actividad residual del tPA en presencia del compuesto problema y PAI-1. Los tratamientos testigo incluyeron la inhibición completa del tPA por PAI-1 a la relación molar empleada (2:1), y la ausencia de cualquier efecto del compuesto problema en tPA solo.
Ensayo para determinar la CI_{50} de la inhibición del PAI-1
Este ensayo se basaba en la interacción, no disociable por SDS, entre tPA y PAI-1 activo. Las placas de ensayo se recubrieron inicialmente con tPA humano (10 \mug/ml). Los compuestos problema se disolvieron en DMSO a una concentración de 10 mM, y después se diluyeron en tampón fisiológico (pH 7,5) hasta una concentración final de 1-50 \muM. Los compuestos problema se incubaron con PAI-1 humano (50 ng/ml) durante 15 minutos a temperatura ambiente. La placa recubierta con tPA se lavó con una solución de Tween 20 al 0,05% y BSA al 0,1%, y después se bloqueó la placa con una solución de BSA al 3%. Después se añadió una parte alícuota de la solución de compuesto problema/PAI-1 a la placa recubierta con tPA, se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se lavó. El PAI-1 activo unido a la placa se valoró añadiendo una parte alícuota de una dilución 1:1000 del anticuerpo monoclonal 33B8 contra el PAI-1 humano, y la placa se incubó a temperatura ambiente durante una hora (Molecular Innovations, Royal Oak, MI). La placa se lavó una vez más, y se añadió una solución de conjugado de anticuerpos caprinos contra la IgG de ratón y fosfatasa alcalina a una dilución 1:50.000 en suero caprino. La placa se incubó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se lavó y se añadió una solución de sustrato de fosfatasa alcalina. Las placas se incubaron durante 45 minutos a temperatura ambiente, y el color generado se determinó a DO_{405 nm}. La cuantificación del PAI-1 activo unido a tPA a distintas concentraciones del compuesto problema se utilizó para determinar la CI_{50}. Los resultados se analizaron utilizando una ecuación logarítmica para el ajuste óptimo. La sensibilidad del ensayo fue 5 ng/ml de PAI-1 humano, determinada a partir de una curva patrón de 0-100 ng/ml.
Los compuestos de la presente invención inhibían el inhibidor del activador del plasminógeno-1 como se resume en la Tabla I.
TABLA 1 Inhibición del inhibidor del activador del plasminógeno-1 por los compuestos de los Ejemplos 1-12
Compuesto del Ejemplo CI_{50} (\muM) con anticuerpo % de inhibición a 25 \muM
1 19,23 48
2 15.06 31
3 - 100
4 - 35
5 - 47
6 - 49
7 - 47
8 - 64
9 - 26
10 - 48
11 - 26
12 - 48
Ejemplo 1
Ácido {5-(3-trifluorometoxifenil)-3-[1-(4-trifluorometilfenil)-etil]-indol-1-il}-acético
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Etapa 1
Se preparó una solución de 9,37 g (88,4 mmol) de Na_{2}CO_{3} y 44 ml de agua. A esta solución se le añadieron 22 ml de EtOH, 4,3 g (22,1 mmol) de 5-bromoindol, 5 g (24,3 mmol) de ácido 4-trifluorometoxibenceno-borónico, y 0,89 g (0,77 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}. La mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 8 h. Una vez enfriada la mezcla hasta la temperatura ambiente, se añadió DCM para disolver los sólidos, y la solución resultante se disolvió después con EtOAc, se filtró a través de Celite y se repartió con agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con salmuera, y después se secaron con MgSO_{4} y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en SiO_{2} (EtOAc al 5-20%-hexano), para dar lugar a 5,99 g de 5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-indol.
Etapa 2
A un matraz seco, de fondo redondo, de 250 ml se le añadieron 72 ml de DMF anhidra, 0,38 g (9,6 mmol) de NaH y 1,99 g (7,18 mmol) de 5-(4-trifluorometoxifenil)-1H-indol. La solución se agitó durante 10 min. Después se añadieron 1,17 ml (7,9 mmol) de bromometil-acetato de t-butilo y la solución se agitó durante 18 h. La solución se concentró, para dar lugar al éster ter-butílico del ácido [5-(4-trifluorometoxifenil)-indol-1-il]-acético, crudo, que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3
Se suspendieron aproximadamente 1,4 g (3,59 mmol) del producto de la Etapa 2 en dicloroetano (DCE). A la suspensión se le añadieron 0,66 ml (4,31 mmol) de 3-trifluorometil-acetofenona y 1,72 ml (10,77 mmol) de trietilsilano. La solución resultante se agitó durante 30 min y después se añadieron lentamente 0,83 ml (10,77 mmol) de ácido trifluoroacético. Una vez completada la adición, la reacción se calentó hasta 60°C durante 8 h y después se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La solución se concentró y el residuo se purificó por RP-HPLC, para dar lugar a 0,914 g del compuesto del Ejemplo 1: p.f. 54-60ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,74 (d, J= 7,2 Hz, 3H), 4,46 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,35-7,50 (m, 7H), 7,59 (s, 1H); EM: m/z (ESI) 506,1 (M-H); Análisis calculado de (C_{26}H_{19}F_{6}NO_{3}) C, H, N.
Los compuestos de los ejemplos 2, 3 y 4 se prepararon siguiendo las mismas etapas y utilizando 5-bromoindol, ácido 4-trifluorometoxibenceno-borónico, ácido 2,4-diclorobenceno-borónico, ácido 3-trifluorometilbenceno-borónico, y 3,5-bis(trifluorometil)-benzaldehído.
Ejemplo 2
Ácido {3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-1-il}acético) 
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P.f. 188-190ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 4,26 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,31 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,55-7,60 (m, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (s, 3H); EM: m/z (ESI) 560,1 (M-H); Análisis calculado de (C_{26}H_{16}F_{9}NO_{3}) C, H, N.
Ejemplo 3
Ácido [3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-5-(2,4-diclorofenil)-1H-indol-1-il]acético 
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15 
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P.f. 150-155ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 4,27 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,48-7,60 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,70-7,80 (m, 5H); EM: m/z (ESI) 544,1 (M-H); Análisis calculado de (C_{26}H_{16}F_{9}NO_{2}) C, H, N.
\newpage
Ejemplo 4
Ácido {3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}acético
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P.f. 175-176ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 4,23 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,25-7,28 (m, 4H), 7,47 (s, 2H), 7,73 (s, 3H); EM: m/z (ESI) 544,0 (M-H); Análisis calculado de (C_{25}H_{15}Cl_{2}F_{6}NO_{2}) C, H, N.
Ejemplo 5
Ácido {5-(3-clorofenil)-3-[1-(2-tienil)etil]-1H-indol-1-il}acético
17
Etapa 1
Se preparó una solución de 9,37 g (88,4 mmol) de Na_{2}CO_{3} y 44 ml de agua. A esta solución se le añadieron 22 ml de EtOH, 4,3 g (22,1 mmol) de 5-bromoindol, 5 g (24,3 mmol) de ácido 4-trifluorometoxifenil-borónico, y 0,89 g (0,77 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4}. La mezcla resultante se calentó hasta reflujo durante 8 h. Una vez enfriada la mezcla hasta la temperatura ambiente, se añadió DCM para disolver los sólidos y la solución resultante se diluyó después con EtOAc, se filtró a través de Celite y se repartió con agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron dos veces con salmuera, y después se secaron con MgSO_{4} y se concentraron. El producto crudo se cromatografió en SiO_{2} (EtOAc al 5-20%-hexano). El disolvente se concentró en vacío. El residuo se cristalizó en éter/hexano, para dar lugar a 2,38 g de 5-(3-clorofenil)-1H-indol.
Etapa 2
A un matraz Syncore, seco, de 500 ml se le añadieron 50 ml de DMF anhidra, 0,25 g (6,25 mmol) de NaH y 1,135 g (5,0 mmol) de 5-(3-clorofenil)-1H-indol. La solución se agitó durante 10 min. Después se añadieron 0,998 ml (7,5 mmol) de bromometil-acetato de t-butilo y la solución se agitó durante 18 h. La solución se concentró en vacío, con calentamiento, para dar lugar al éster ter-butílico, crudo, del ácido [5-(3-clorofenil)-indol-1-il]-acético, que se utilizó directamente en la etapa siguiente.
Etapa 3
Se suspendieron aproximadamente 53,3 mg (0,156 mmol) del producto de la Etapa 2 en dicloroetano (DCE). A la suspensión se le añadieron 0,045 ml (0,417 mmol) de 2-acetiltiofeno y 0,2 ml (1,25 mmol) de trietilsilano. La solución resultante se agitó durante 30 min y después se añadieron lentamente 0,16 ml (2,07 mmol) de ácido trifluoroacético. Una vez completada la adición, la reacción se calentó hasta 60ºC durante 18 h. La solución se concentró y el residuo se purificó por RP-HPLC, para dar lugar a 6,2 mg del compuesto del Ejemplo 5.
Los compuestos de los Ejemplos 6-12 se sintetizaron empleando el procedimiento presentado para la preparación del compuesto del Ejemplo 5, utilizando ácido 3-(trifluorometil)fenil-borónico, ácido 2,6-diclorofenil-borónico, acetofenona, 2-acetiltiofeno, ciclohexilmetilcetona, 4-isopropilbenzaldehído y 4-metil-2-pentanona.
Ejemplo 6
Ácido [3-(1-fenil-etil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-indol-1-il]acético
Ejemplo 7
Ácido [3-(1-tiofen-2-il-etil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-indol-1-il]acético
Ejemplo 8
Ácido [3-(1-ciclohexil-etil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-indol-1-il]acético
Ejemplo 9
Ácido [3-(4-isopropil-bencil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-indol-1-il]acético
Ejemplo 10
Ácido [5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(1,3-dimetil-butil)-indol-1-il]-acético
Ejemplo 11
Ácido [5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(1-fenil-etil)-indol-1-il]-acético
Ejemplo 12
Ácido [3-(1-ciclohexil-etil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-indol-1-il]-acético TABLA 2 Datos de la LCMS^{2}: Ion molecular y tiempo de retención
18
19
Notas
1. Condiciones de la RP-HPLC semipreparativa Sistema Gilson de HPLC semipreparativa con software Unipoint
Columna : Phenomenex C18 Luna 21,6 mm x 60 mm, 5 \muM; Disolvente A: Agua (tampón TFA al 0,02%); Disolvente B: Acetonitrilo (tampón TFA al 0,02%); Gradiente de disolvente: Tiempo 0: 5% de B; 2,5 min: 5% de B; 7 min: 95% de B; Retención: 95% de B; 5 min.
Caudal: 22,5 ml/min
El pico del producto se recogió atendiendo a la absorción UV, y se concentró.
2. Condiciones de la LCMS analítica Hewlett Packard 1100 MSD con software ChemStation
Columna: columna YMC ODS-AM 2,0 mm x 50 mm, 5 \mu a 23ºC
Disolvente A: Agua (tampón TFA al 0,02%)
Disolvente B: Acetonitrilo (tampón TFA al 0,02%)
Gradiente: Tiempo 0: 5% de B; 0,3 min: 5% de B; 3,0 min: 90% de B; Retención: 95% de B; 2 min.
Caudal: 1,5 ml/min
Detección: 254 nm DAD; API-ES Modo positivo de barrido 150-700; Fragmentador: 70 mV.

Claims (18)

1. Compuestos de fórmula (I):
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en la que:
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, en el que los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por halógeno, -CN, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, tienilo, CH_{2}-tienilo, furanilo, CH_{2}-furanilo, oxazoílo, CH_{2}-oxazoílo, fenilo, bencilo, o CH_{2}-naftilo; en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{2}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R_{4} es alquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, tienilo, CH_{2}-tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, o naftilo; en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{5} es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, piridinilo, -CH_{2}-piridinilo, tienilo, CH_{2}-tienilo, furanilo, CH_{2}-furanilo, oxazoílo, CH_{2}-oxazoílo, fenilo, bencilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, naftilo, CH_{2}-naftilo, 9H-fluoren-1-ilo, 9H-fluoren-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9-fluorenona-1-ilo, 9-fluorenona-2-ilo, 9-fluorenona-4-ilo, o CH_{2}-9H-fluoren-9-il; en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, piridinilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo, naftilo, fluorenilo y fluorenona pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, -NO_{2}, o fenoxi, estando además el grupo fenoxi opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3};
R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, piridilo, tienilo, CH_{2}-tienilo, furanilo, CH_{2}-furanilo, oxazoílo, CH_{2}-oxazoílo, fenilo, bencilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, CH_{2}-1-naftilo, o CH_{2}-2-naftilo; en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, bencilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
o R_{5} y R_{6} tomados conjuntamente pueden ser cicloalquilo C_{3}-C_{6}, 3-indan-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo, croman-4-ilo, 4H-cromen-4-ilo, tiocroman-4-ilo, 9H-fluoren-9-ilo, 9,10-dihidroantracen-9-ilo, 9H-xanten-9-ilo, 9H-tioxanten-9-ilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ilo, o 10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciclohepten-5-ilo, en los que dichos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}; y
R_{7} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o bencilo;
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{4} es tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, o naftilo; en el que los anillos de los grupos tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{8}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R_{4} es fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{8}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{3} es hidrógeno.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que presenta la fórmula III:
21
en el que R_{8}, R_{9}, R_{10} son, cada uno independientemente, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}, opcionalmente sustituido por halógeno; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{5} es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo, naftilo, o CH_{2}-naftilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, fenilo y bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}
CH_{3}, -OH, -NH_{2}, -NO_{2}, o fenoxi; estando el grupo fenoxi opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}; o R_{5} y R_{6} tomados conjuntamente pueden ser un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo -S-C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2}; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{6} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. Compuesto según la reivindicación 1 que presenta la fórmula:
22
en el que R_{1}-R_{3} y R_{5}-R_{7} son como se ha definido en la reivindicación 1, y
R_{4} es tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzo[b]furan-2-ilo, benzo[b]tien-2-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, o naftilo; en el que los anillos de los grupos tienilo, furanilo, oxazoílo, fenilo, benzofuranilo, benzotienilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -CO_{2}R_{8}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
13. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula II:
23
en el que:
R_{1} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, en el que los grupos alquilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por halógeno, -CN, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
R_{3} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6};
R_{5} es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo, naftilo, o CH_{2}-naftilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, fenilo y bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}-CH_{3}, -OH, -NH_{2}, -NO_{2}, o fenoxi; estando el grupo fenoxi opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3};
R_{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2},
o R_{5} y R_{6} tomados conjuntamente pueden ser un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
R_{8}, R_{9}, R_{10} son, cada uno independientemente, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -C(O)CH_{3}, -C(O)OR_{7}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2};
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
14. Compuesto según la reivindicación 1, que presenta la fórmula III:
24
en el que:
R_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3}, opcionalmente sustituido por halógeno;
R_{5} es alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo, bencilo, o tienilo, en el que el grupo alquilo y los anillos de los grupos cicloalquilo, fenilo, tienilo y bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -CN, -COOH, -CH_{2}CO_{2}H, -C(O)CH_{3}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2} o -NO_{2};
R_{6} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
R_{8}, R_{9}, R_{10} son, cada uno independientemente, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -CF_{3}, -O-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -OCF_{3}, -S-perfluoroalquilo C_{1}-C_{3}, preferentemente -SCF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, -OCHF_{2}, -C(O)CH_{3}, -C(O)NH_{2}, -S(O)_{2}CH_{3}, -OH, -NH_{2}, o -NO_{2}; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de entre los siguientes:
ácido {5-(3-trifluorometoxifenil)-3-[1-(4-trifluorometilfenil)-etil]-indol-1-il}-acético,
ácido {3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-1-il}acético,
ácido [3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-5-(2,4-diclorofenil)-1H-indol-1-il]acético,
ácido {3-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol-1-il}acético,
ácido {5-(3-clorofenil)-3-[1-(2-tienil)etil]-1H-indol-1-il}acético,
ácido [3-(1-feniletil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-indol-1-il]acético,
ácido [3-(1-tiofen-2-il-etil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-indol-1-il]acético,
ácido [3-(1-ciclohexil-etil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-indol-1-il]acético,
ácido [3-(4-isopropil-bencil)-5-(3-trifluorometil-fenil)-indol-1-il]acético,
ácido [5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(1,3-dimetil-butil)-indol-1-il]-acético,
ácido [5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(1-fenil-etil)-indol-1-il]-acético,
ácido [3-(1-ciclohexil-etil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-indol-1-il]-acético
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
16. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un excipiente farmacéutico.
17. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de trombosis o deficiencia fibrinolítica, arteriopatía periférica, ictus asociado, o debido, a la fibrilación auricular, trombosis venosa profunda, isquemia miocárdica, enfermedad cardiovascular causada por diabetes mellitus no insulinodependiente, formación de placas ateroscleróticas, síndrome de ovario poliquístico, enfermedad de Alzheimer, o cáncer en un mamífero.
18. Utilización según la reivindicación 17, en la que la trombosis o la deficiencia fibrinolítica está asociada a la formación de placas ateroscleróticas, trombosis venosa y arterial, isquemia miocárdica, fibrilación auricular, trombosis venosa profunda, síndromes de coagulación, fibrosis pulmonar, trombosis cerebral, complicaciones tromboembólicas de la cirugía u oclusión arterial periférica.
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