ES2325733T3 - Derivados de naftilindol sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador del plasminogeno tipo 1 (pai-1). - Google Patents
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Abstract
Compuesto de Fórmula I:** ver fórmula** en la que: R1, R2, R3, y R4 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 átomos de carbono, -CH 2-cicloalquilo de 3-5 átomos de carbono, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de entre R 8, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos; R5 es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, perfluoroalquilo de 1-6 carbonos, arilo sustituido con R8, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R8; R6 es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, alquilarilo, bencilo sustituido con R8, (4-terc-butil)bencilo, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R 8; R 7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, alquilarilo, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R 8; n es un número entero de 0-6; A es COOH, o un imitador de ácido seleccionado de tetrazol, SO 3H, PO 3H 2, ácido tetrónico, ** ver fórmula** en las que R 13 es alquilo C 1-C 6, alquenilo C 2-C 6, cicloalquilo C 3-C 6, -CH 2-(cicloalquilo C 3-C 6), cicloalquenilo C 3- C6, -CH2-(cicloalquenilo C3-C6), grupos arilo o heteroarilo, o alquil C1-C6-arilo o alquil C1-C6-heteroarilo, R8 es hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 carbonos, -CH2-cicloalquilo de 3-5 átomos de carbono, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos; o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de naftilindol sustituidos como
inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1
(PAI-1).
La presente invención se refiere a la
composición y utilidad de derivados de naftilindol sustituidos como
inhibidores del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1
(PAI-1), y como composiciones terapéuticas para
tratar afecciones que resultan de trastornos fibrinolíticos, tales
como trombosis de venas profundas y cardiopatía coronaria, y
fibrosis pulmonar, y a procedimientos para su preparación.
El inhibidor del activador del plasminógeno tipo
1 (PAI-1) es un componente regulador principal del
sistema plasminógeno-plasmina. El
PAI-1 es el principal inhibidor fisiológico tanto
del activador del plasminógeno de tipo tisular (tPA) como del
activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA). Se han asociado
niveles plasmáticos elevados de PAI-1 con sucesos
trombóticos, como indican los experimentos con animales
(Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and
Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical
Investigation, 92, 2756 (1993)) y los estudios clínicos (Rocha,
Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)). La
neutralización de la actividad del PAI-1 por
anticuerpos dio como resultado un aumento de la trombólisis y
reper-fusión endógenas (Biemond, Circulation, 91,
1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992)). Los niveles
elevados de PAI-1 también se han relacionado con
trastornos ginecológicos tales como la poliquistosis ovárica
(Nordt, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4,
1563 (2000)) y la osteopenia provocada por la falta de estrógenos
(Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)).
En consecuencia, los agentes que inhiben el PAI-1
serían de utilidad en el tratamiento de afecciones originadas por
trastornos fibrinolíticos tales como trombosis de las venas
profundas, cardiopatía coronaria, embolia pulmonar, poliquistosis
ovárica, etc.
El documento WO 98/08818 describe indoles y
bencimidazoles sustituidos de Fórmulas I, II, y III, que son
inhibidores químicos de diversas enzimas fosfolipasas (tales como
PLA_{2}) útiles en el tratamiento de la inflamación.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 96/21656 describe compuestos de
Fórmula I que son útiles para tratar o prevenir la obesidad, cáncer
de mama, osteoporosis, endometriosis, enfermedad cardiovascular y
enfermedad prostática.
Además, las utilidades de la presente invención
son diferentes.
El documento EP 0655439 (Eli Lilly and Company)
se refiere a compuestos bicíclicos de anillos 5,6 fusionados,
incluidos indoles, benzofuranos y benzotiofenos, que corresponden a
la Fórmula general I, como inhibidores de la agregación
plaquetaria.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 95/10513 (Pfizer, Inc.) describe
indoles, benzofuranos y benzotiofenos sustituidos de Fórmula I como
agonistas de estrógenos, que son útiles para tratar síndromes y
enfermedades provocadas por falta de estrógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los documentos WO 94/26738 y EP 0512570
(Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.) describen la preparación de
indoles, benzofuranos y benzotiofenos sustituidos (Fórmula I) que
poseen una actividad inhibidora frente a ACAT (la enzima colesterol
aciltransferasa), y son útiles para la prevención y/o tratamiento de
hipercolesterolemia, hiperlipidemia, aterosclerosis o enfermedades
provocadas por ellas.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento US nº 5.151.435 describe
imidazolo/bencimidazolo-indoles y dihidroindoles
sustituidos de Fórmula I que son útiles como antagonistas de
angiotensina II en el tratamiento de hipertensión.
\newpage
El documento EP 0416609 describe compuestos
inhibidores de lipoxigenasas, que contienen indol, benzofurano y
benzotiofeno (Fórmula I), así como profármacos de estos compuestos,
que tienen grupos metabólicamente escindibles.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención comprende compuestos de
fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 átomos de carbono, -CH_{2}-cicloalquilo de 3-5 átomos de carbono, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{8}, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos;
- \quad
- R_{5} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, perfluoroalquilo de 1-6 carbonos, arilo sustituido con R_{8}, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de R_{8};
- \quad
- R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, alquilarilo, bencilo sustituido con R_{8}, (4-terc-butil)bencilo, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{8};
- \quad
- R_{7} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, alquilarilo, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{8};
- \quad
- n es un número entero de 0-6;
- \quad
- A es COOH, o un imitador de ácido tal como tetrazol, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, ácido tetrónico, etc.;
- \quad
- R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 carbonos, -CH_{2}-cicloalquilo de 3-5 átomos de carbono, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos; o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como se usa en la presente memoria, alquilo
incluye restos alquílicos tanto lineales como ramificados, y
halógeno incluye bromo, cloro, flúor, y yodo.
Las formas de ésteres de los compuestos de la
presente invención incluyen las formas de ésteres farmacéuticamente
aceptables conocidas en la técnica para los grupos ácidos de Fórmula
I, anteriores. Estos ésteres incluyen ésteres de alquilo de cadena
lineal que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, o grupos alquilo de
cadena ramificada que contienen 3 ó 6 átomos de carbono, incluyendo
ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo,
2-metilpropilo y 1,1-dimetiletilo.
Otros ejemplos no limitantes de ésteres útiles con la presente
invención incluyen aquellos en los que A es un ácido carboxílico, y
la forma de éster tiene la fórmula -COOR_{9} en la que R_{9} se
selecciona de entre las fórmulas:
en las que R_{9}, R_{10},
R_{11} y R_{12} se seleccionan independientemente de hidrógeno,
alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, arilo de 6 a 12 átomos de
carbono, arilalquilo de 6 a 12 átomos de carbono; heteroarilo o
alquilheteroarilo, en el que el anillo heteroarílico está unido
mediante una cadena alquílica de 1 a 6 átomos de
carbono.
Entre las formas de éster preferidas de los
compuestos aquí se incluyen pero no se limitan a ésteres de alquilo
C_{1}-C_{6}, ésteres de alquilo ramificado
C_{3}-C_{6}, ésteres bencílicos, etc.
Los imitadores o miméticos de ácidos que se
incluyen en los grupos ácidos de la presente invención, como se
señala en la definición de A, anteriormente, se incluyen
particularmente los imitadores o miméticos de ácidos carboxílicos
farmacéuticamente útiles conocidos en la técnica, tales como los
descritos en R. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and
Drug Action, Academic Press (1992), cuyos contenidos se incorporan
aquí como referencia. Los ejemplos no limitantes de estos
imitadores de ácidos incluyen tetrazol, SO_{3}H, PO_{3}H_{2},
ácido tetrónico, etc., o grupos que tienen las fórmulas:
en las que R_{13} es alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-(cicloalquilo
C_{3}-C_{6}), cicloalquenilo
C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-(cicloalquenilo
C_{3}-C_{6}), grupos arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituidos, o alquil
C_{1}-C_{6}-arilo o alquil
C_{1}-C_{6}-heteroarilo
opcionalmente sustituidos, con los grupos arilo y heteroarilo y su
sustitución opcional como se definen
aquí.
Alquilo, como se usa en la presente memoria, se
refiere a una cadena de hidrocarburo alifático, e incluye cadenas
lineales y ramificadas, por ejemplo de 1 a 6 átomos de carbono,
tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, n-pentilo, isopentilo,
neo-pentilo, n-hexilo e isohexilo.
Halógeno, haluro o halo- se refiere a yodo, bromo, cloro y
flúor.
Como se usa en la presente memoria, "arilo"
se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14
átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o
múltiples anillos condensados (fusionados) (por ejemplo, naftilo o
antrilo). Los grupos arilo preferidos incluyen fenilo, naftilo, y
similares. Como se usa aquí, "heteroarilo" se refiere a un
grupo aromático monocíclico o bicíclico de 1 a 9 átomos de carbono
y 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno,
nitrógeno y azufre, incluidos en al menos un anillo (si hay más de
un anillo). Tales grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo,
como en el caso de grupos piridilo, pirrolilo o furilo, o múltiples
anillos condensados, como en el caso de grupos indolilo,
indolizinilo, benzofuranilo o benzotienilo. Los heteroarilos
preferidos incluyen piridilo, pirrolilo y furilo. Se entenderá que
las definiciones de arilo y heteroarilo también se refieren a
aquellas porciones de cualesquiera grupos aroílico o heteroaroílico
descritos aquí.
A no ser que queden limitados por la definición
de los grupos arilo o heteroarilo de la presente memoria, tales
grupos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en aciloxi, hidroxi, acilo, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6
átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilo
sustituido, alcoxi sustituido, alquenilo sustituido, alquinilo
sustituido, amino, amino sustituido con uno o dos grupos alquilo de
1 a 6 átomos de carbono, aminoacilo, acilamino, azido, ciano, halo,
nitro, tioalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, tioalcoxi sustituido
de 1 a 6 átomos de carbono, y trihalometilo. Los sustituyentes en
los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, tioalcoxi y alcoxi
mencionados anteriormente incluyen grupos halógeno, CN, OH y amino.
Los sustituyentes preferidos en los grupos arilo de la presente
memoria incluyen alquilo, alcoxi, halo, ciano, nitro, trihalometilo
y tioalcoxi.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la presente invención que contienen un grupo básico,
tales como los grupos amino o alquilamino, se pueden formar a partir
de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, acético,
propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico,
maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico,
bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico,
naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico,
canfosulfónico, y ácidos aceptables similarmente conocidos. Las
sales también se pueden formar a partir de bases orgánicas e
inorgánicas, preferentemente sales de metales alcalinos, por
ejemplo, sodio, litio, o potasio.
Otras formas útiles de sales de estos compuestos
incluyen las formadas con bases inorgánicas y orgánicas,
farmacéuticamente aceptables, conocidas en la técnica. Las formas de
sales preparadas usando bases inorgánicas incluyen hidróxidos,
carbonatos o bicarbonatos de los metales alcalinos o
alcalino-térreos terapéuticamente aceptables, tales
como sodio, potasio, magnesio, calcio, y similares. Las bases
orgánicas aceptables incluyen aminas, tales como bencilamina,
mono-, di- y trialquilaminas, preferentemente las que tienen grupos
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, más preferentemente 1 a 3
átomos de carbono, tales como metilamina, dimetilamina,
trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, mono-, di- y
trietanolamina. También son útiles alquilendiaminas que contienen
hasta 6 átomos de carbono, tales como hexametilendiamina; bases
cíclicas saturadas o insaturadas que contienen hasta 6 átomos de
carbono, incluyendo pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina,
y sus derivados N-alquílicos y
N-hidroxialquílicos, tales como
N-metil-morfolina y
N-(2-hidroxietil)-piperidina, o
piridina. También se pueden formar sales cuaternarias, tales como
formas de tetraalquilo, tales como formas de tetrametilo, formas de
alquil-alcanol, tales como formas de
metil-trietanol o
trimetil-monoetanol, y formas de sales de amonio
cíclicas, tales como formas de sales de
N-metilpiridinio,
N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio,
N,N-di-metilmorfolinio,
N-metil-N-(2-hidroxietil)-morfolinio
o N,N-dimetilpiperidinio. Estas formas de sales se
pueden preparar usando el compuesto o compuestos ácidos de Fórmula I
y procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener un átomo de carbono o resto sulfóxido asimétrico, y
algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener
uno o más centros asimétricos y pueden dar lugar, de este modo, a
isómeros ópticos y diastereómeros. Aunque se muestra sin atender a
la estereoquímica en la Fórmula I, la presente invención incluye
dichos isómeros ópticos y diastereómeros; así como los
estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos o
resueltos; así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se reconoce asimismo que pueden existir
tautómeros de los compuestos reivindicados. Las reivindicaciones en
la presente solicitud, bien sea para los compuestos del título o los
intermediarios, están destinadas a comprender tanto los tautómeros
como las mezclas de ambos.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores del inhibidor de serina-proteasa
PAI-1, y por lo tanto son útiles en el tratamiento
o profilaxis de aquellos procesos que implican la producción y/o la
acción del PAI-1. De este modo, los compuestos de
la invención son útiles para el tratamiento o prevención de la
diabetes mellitus no insulinodependiente y la enfermedad
cardiovascular causada por dicho trastorno, y para la prevención de
sucesos trombóticos asociados con arteriopatía coronaria y
enfermedad cerebrovascular. Estos compuestos también son útiles
para inhibir los procesos patológicos que implican estados
trombóticos y protrombóticos, que incluyen, sin limitarse a,
formación de placas ateroscleróticas, trombosis venosa y arterial,
isquemia miocárdica, fibrilación auricular, trombosis de las venas
profundas, síndromes de coagulación, trombosis pulmonar, trombosis
cerebral, complicaciones tromboembólicas de la cirugía (tales como
artroplastia), y oclusión arterial periférica. Estos compuestos
también son útiles para el tratamiento del ictus asociado, o debido,
a la fibrilación auricular.
Los compuestos de la invención también se pueden
usar en el tratamiento de enfermedades asociadas con la acumulación
de la matriz extracelular, incluyendo, sin limitarse a, fibrosis
renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, poliquistosis
ovárica, restenosis, enfermedad renovascular y rechazo de
trasplantes de órganos.
Los compuestos de la invención se pueden usar
asimismo en el tratamiento de neoplasias malignas y enfermedades
asociadas con neoangiogénesis (tales como retinopatía
diabética).
Los compuestos de la invención también se pueden
usar conjuntamente con procesos o procedimientos que implican el
mantenimiento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos,
incluyendo cirugía vascular, permeabilidad de injertos y
endoprótesis vasculares, implante o trasplante de órganos, tejidos y
células.
Los compuestos de la invención también se pueden
usar en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Este método
también se puede caracterizar como la inhibición del activador del
plasminógeno por PAI-1 en un mamífero,
particularmente un ser humano, que sufre o está afectado por la
enfermedad de Alzheimer. Este método también se puede caracterizar
como un método para aumentar o normalizar los niveles de la
concentración de plasmina en un mamífero, particularmente los que
sufren o están afectados por la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la invención se pueden usar
para el tratamiento de mielofibrosis con metaplasia mieloide,
regulando la hiperplasia de las células del estroma y aumentos de
las proteínas de la matriz extracelular.
Los compuestos de la invención también se pueden
usar junto con la terapia antirretroviral de alta actividad (HAART)
que contiene inhibidores de proteasas, para el tratamiento de
enfermedades debidas a alteración fibrinolítica e
hipercoagulabilidad de pacientes infectados por el
VIH-1 que reciben tal terapia.
Los compuestos de la invención se pueden usar
para el tratamiento de nefropatía diabética y de la diálisis renal
asociada con la nefropatía.
Los compuestos de la invención se pueden usar
para tratar el cáncer, septicemia, obesidad, resistencia a la
insulina, enfermedades proliferativas tales como psoriasis, para
mejorar la homeostasis de la coagulación, enfermedades
cerebrovasculares, enfermedad microvascular, hipertensión, demencia,
osteoporosis, artritis, asma, insuficiencia cardíaca, arritmia,
angina de pecho, y como agentes para la hormonoterapia sustitutiva,
para tratar, prevenir o invertir la progresión de la aterosclerosis,
enfermedad de Alzheimer, osteoporosis, osteopenia; para reducir los
marcadores inflamatorios, reducir la proteína C reactiva, o para
prevenir o tratar la inflamación vascular leve, ictus, demencia,
cardiopatía coronaria, prevención primaria y secundaria del infarto
de miocardio, angina de pecho estable e inestable, prevención
primaria de sucesos coronarios, prevención secundaria de sucesos
cardiovasculares, insuficiencia venosa periférica, arteriopatía
periférica, síndromes vasculares agudos, para reducir el riesgo de
sufrir un procedimiento de revascularización del miocardio,
microvasculopatías tales como nefropatía, neuropatía, retinopatía y
síndrome nefrótico, hipertensión, diabetes de tipo 1 y 2 y
enfermedades relacionadas, hiperglucemia, hiperinsulinemia, lesiones
tumorales, lesiones preneoplásicas, neoplasias gastrointestinales
malignas, liposarcomas y tumores epiteliales, y/o para mejorar la
función endotelial, y para todas las formas de enfermedades
cerebrovasculares.
Los compuestos de la invención se pueden usar
para aplicaciones tópicas en la curación de heridas, para la
prevención de la formación de cicatrices.
Los compuestos de la invención se pueden usar en
el tratamiento de enfermedades inflamatorias, choque septicémico y
la lesión vascular asociada con infecciones, y para el tratamiento
de la sangre y de productos sanguíneos usados en diálisis,
conservación de sangre en fase líquida, especialmente agregación
plaquetaria ex vivo. Los compuestos de la presente memoria
también se pueden añadir al plasma humano durante los análisis
bioquímicos de la sangre en hospitales, para determinar la
capacidad fibrinolítica de la misma. Los compuestos de la presente
invención también se pueden usar junto con agentes protrombolíticos,
fibrinolíticos y anticoagulantes.
La presente invención comprende además métodos
para tratar, prevenir, mejorar o inhibir en un mamífero,
preferentemente en un ser humano, cada una de las enfermedades
mencionadas aquí, comprendiendo cada (uno de los) método(s)
la administración a un mamífero que necesite de tal tratamiento,
prevención, mejora, o inhibición, una cantidad farmacéutica o
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención, o
una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
compuesto de la invención para uso como un medicamento.
En un aspecto adicional, la invención se refiere
al uso de un compuesto de la invención en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de trombosis o alteración
fibrinolítica en un mamífero.
En un aspecto adicional, la invención se refiere
a procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y n son tal como se
definen anteriormente, o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, que
comprenden
(a) hidrolizar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que X es CN, COHalógeno, COOR_{12}, CONR_{13}R_{14} en los que
- \quad
- R_{12} se selecciona de alquilo C_{1} a C_{6}, CO(alquilo C_{1} a C_{6}), bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi;
- \quad
- R_{13} y R_{14} se seleccionan independientemente de alquilo C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6}, hidrógeno, CO(alquilo C_{1} a C_{6}), bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi; o
(b) convertir un compuesto de fórmula (2) en un
éster o una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable del
mismo; o
(c) resolver una mezcla isomérica de compuestos
de fórmula (2) para aislar un enantiómero de un compuesto de
fórmula (2) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto adicional, la invención se refiere
a procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y n son tal como se
definen anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, que
comprenden
\newpage
(a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
- \quad
- con una azida; o
(b) convertir un compuesto de fórmula (3) en una
sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable del mismo;
o
(c) resolver una mezcla isomérica de compuestos
de fórmula (3) para aislar un enantiómero de un compuesto de
fórmula (3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar para tratar cáncer, incluyendo, pero sin limitarse
a, cáncer de mama y de ovario, y como agentes de formación de
imágenes en la identificación de cánceres metastásicos.
Se entenderá que una cantidad eficaz desde el
punto de vista farmacéutico o terapéutico de un compuesto de la
presente invención se refiere a una cantidad del compuesto en
cuestión que será suficiente para inhibir el inhibidor de
serina-proteasa PAI-1 en un mamífero
que lo necesite, hasta un grado suficiente para proporcionar una
mejora deseable en el trastorno en cuestión, o para proporcionar
suficiente inhibición del inhibidor de
serina-proteasa PAI-1 para prevenir,
inhibir o limitar el comienzo de la base fisiológica de la afección
o trastorno en cuestión.
En una forma de realización preferida de la
invención, R_{1} es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de la
invención, R_{2} es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de la
invención, R_{3} es bromo o hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de la
invención, R_{4} es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de la
invención, R_{5} es pentilo.
En otra forma de realización preferida de la
invención, R_{6} se selecciona de bencilo, metilo, acilo,
(2-trifluorometil)bencilo y
(4-butil)bencilo.
En otra forma de realización preferida de la
invención, R_{7} es hidrógeno.
En otra forma de realización preferida de la
invención, n = 0.
En otra forma de realización preferida de la
invención, A es CO_{2}H o tetrazol.
Un subconjunto de los compuestos de la presente
invención son los de la Fórmula I:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, A, n, y R_{8} son tal
como se definen anteriormente, o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Un subconjunto adicional de los compuestos
preferidos de la presente invención comprende los que tienen la
Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R_{1}, R_{2}, y R_{3}, son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 carbonos, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{6}, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos por grupo alquilo, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos;
- \quad
- R_{4} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, perfluoroalquilo de 1-6 carbonos, arilo sustituido con R_{6}, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{6};
- \quad
- R_{5} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, alquilarilo, bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{6}, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo sustituido con R_{6};
- \quad
- A es COOH o tetrazol;
- \quad
- R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 carbonos, -CH_{2}-cicloalquilo de 3-5 carbonos, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos;
o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos específicamente preferidos
de la presente invención están:
1-Bencil-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
6-(1-Bencil-3-pentil-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil
1H-tetrazol-5-ilmetil
éter, o
1-Bencil-2-[5-bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-3-pentil-1H-indol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
1-Metil-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
2-[5-Bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1-metil-3-pentil-1H-indol
o
1-bromo-6-(1-metil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil
1H-tetrazol-5-ilmetil
éter o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
1-Acetil-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
1-Acetil-2-[5-bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-3-pentil-1H-indol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
3-Pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1-[2-(trifluorometil)bencil]-1H-indol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
2-[5-Bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-3-pentil-1-[2-(trifluorometil)-bencil]-1H-indol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
1-(4-terc-Butilbencil)-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
2-[5-Bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1-(4-terc-butilbencil)-3-pentil-1H-indol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
Ácido
{[1-bromo-6-(1-metil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acético
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar, por ejemplo, según los siguientes esquemas de
reacción, o sus modificaciones, usando materiales de partida,
reactivos y procedimientos sintéticos convencionales, fácilmente
disponibles. También es posible hacer uso de variantes de estas
etapas del procedimiento, que en sí mismas son conocidas por el
químico médico y están dentro de su pericia preparatoria. En los
siguientes esquemas de reacción, R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se seleccionan de los grupos
definidos anteriormente.
En el Esquema I, los
metoxi-naftaldehídos (1) se convierten en cetonas 2
en un procedimiento de dos etapas. La primera parte utiliza la
química de Grignard para obtener un alcohol intermedio, que se
convierte en la cetona vía oxidación incorporando PCC o
MnO_{2}. Los compuestos 2 se sometieron entonces a síntesis de
indoles de tipo Fisher, para generar las estructuras centrales de
naftilindol (3), usando una arilhidrazina o una
N-arilhidrazona. En el caso en que se use la hidrazona, se
puede introducir una sustitución variada en el armazón indólico;
las hidrazonas se pueden generar usando un procedimiento reciente de
JACS, S. Wagaw; B. H. Yang; S. L. Buchwald. JACS, 121, 1999,
10251-10263. En este punto, la estrategia sintética
puede tomar una de las dos rutas, A y/o B. En la Ruta A, los
naftilindoles 3 se N-alquilan (R_{6}X es igual a haluro de
alquilo, tal como yoduro de metilo) o se N-acilan
((R_{6})_{2}O es igual a anhídrido, tal como anhídrido
acético) para dar intermedios tales como los compuestos 4. Estos
compuestos se desmetilan usando tribromuro de boro para producir
los naftoles 5. Los compuestos 5 se O-alquilan usando una
variedad de haluros de alquilo y carbonato de cesio en acetona para
generar los compuestos precursores 8 para los ácidos diana (9). El
grupo Z en los compuestos 8 es un precursor de ácido, tal como un
éster carboxílico o nitrilo, que se puede convertir en los ácidos
carboxílicos o tetrazoles (9) vía hidrólisis o formación de
tetrazol, respectivamente. Una ruta alternativa para los ácidos 9
que incorpora la Ruta B también comienza con los naftilindoles 3.
Estos indoles se desmetilan en primer lugar con tribromuro de boro
para producir los naftoles 6. Los compuestos 6 se O-alquilan
usando una variedad de haluros de alquilo y carbonato de cesio en
acetona para generar los indoles 7. Estos compuestos se
N-alquilan o se N-acilan como en la Ruta A para, una
vez más, dar los compuestos precursores 8. En este punto, los
grupos Z se convierten en los ácidos de los compuestos 9 como se ha
descrito previamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
I
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de naftilindol
sustituidos (I), ya sea solos o en combinación con excipientes (es
decir, materiales farmacéuticamente aceptables sin efectos
farmacológicos). Tales composiciones para tratar afecciones que
resultan de trastorno fibrinolítico, tal como trombosis de venas
profundas y cardiopatía coronaria, fibrosis pulmonar, etc.
La dosis precisa a utilizar depende de varios
factores, que incluyen el hospedante, ya sea en medicina veterinaria
o humana, la naturaleza y gravedad del trastorno a tratar, el modo
de administración, y la sustancia activa particular empleada. Los
compuestos se pueden administrar por cualquier vía convencional, en
particular por vía entérica, preferentemente por vía oral en forma
de comprimidos o cápsulas. Los compuestos administrados pueden
estar en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable,
según sea necesario, para uso como fármacos, particularmente para
uso en el tratamiento profiláctico o curativo de aterosclerosis y
sus secuelas (angina de pecho, infarto de miocardio, arritmias,
insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, ictus, oclusión
arterial periférica, y trastornos patológicos relacionados). Estas
medidas ralentizarán el progreso del trastorno patológico y
ayudarán al organismo a invertir la dirección del proceso de forma
natural.
Se puede usar cualquier vehículo adecuado,
conocido en la técnica, para preparar las composiciones
farmacéuticas. En tal composición, el vehículo puede ser un sólido,
líquido, o una mezcla de un sólido y un líquido. Las composiciones
sólidas incluyen polvos, comprimidos y cápsulas. Un vehículo sólido
puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como un
saborizante, lubricante, solubilizante, agente de suspensión,
aglutinante o desintegrante de comprimidos. En los polvos, el
vehículo es un sólido finamente dividido, que está mezclado con el
principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el
principio activo se mezcla en proporciones adecuadas con un
vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias, y se
compacta hasta alcanzar la forma y tamaño deseados. Los vehículos
sólidos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio,
talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina,
tragacanto, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión,
manteca de cacao, y similares. También se pueden emplear materiales
encapsulantes con los compuestos de la presente invención, y el
término "composición" incluye el principio activo en
combinación con un material encapsulante en forma de formulación,
con o sin otros vehículos. También se pueden usar obleas para el
suministro del medicamento antiaterosclerótico de la presente
invención.
Las composiciones líquidas estériles incluyen
disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. Los
compuestos de la presente invención se pueden disolver o suspender
en el vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril,
un disolvente orgánico estéril, o una mezcla de ambos.
Preferentemente, el vehículo líquido es aquél adecuado para
inyección parenteral. Si los compuestos son suficientemente
solubles, se pueden disolver directamente en disolución salina
normal, con o sin el uso de disolventes orgánicos adecuados, tales
como propilenglicol o polietilenglicol. Si se desea, se pueden
preparar dispersiones de los compuestos finamente divididos en
disolución de almidón acuoso o carboximetilcelulosa sódica, o en un
aceite adecuado, tal como aceite de cacahuete. Las composiciones
farmacéuticas líquidas, que son disoluciones o suspensiones
estériles, se pueden usar mediante inyección intramuscular,
intraperitoneal o subcutánea. En muchos casos, se puede usar una
forma de composición líquida en lugar del método de administración
preferido de sólidos por vía oral.
Se prefiere preparar formas de dosificación
unitaria de los compuestos para las pautas de administración
estándar. De este modo, la composición se puede subdividir
fácilmente en dosis más pequeñas, según lo indique el médico. Por
ejemplo, las dosis unitarias se pueden preparar en forma de polvos
envasados, viales o ampollas, y preferentemente en forma de cápsula
o comprimido. El compuesto activo presente en estas formas de
dosificación unitaria de la composición puede estar presente en una
cantidad de aproximadamente un gramo hasta aproximadamente quince
gramos o más, para administración diaria única o múltiple, en
función de las necesidades particulares del paciente. La dosis
diaria del compuesto activo variará en función de la vía de
administración, la talla, la edad y el sexo del paciente, la
gravedad de la enfermedad, y la respuesta al tratamiento determinada
por análisis de sangre y por la tasa de recuperación de los
pacientes. Al iniciar la pauta de tratamiento con una dosis diaria
mínima de aproximadamente un gramo, se pueden usar los niveles
sanguíneos del PAI-1 y el análisis del alivio de
los síntomas del paciente para determinar si está indicada una dosis
mayor. Sobre la base de los datos presentados a continuación, la
dosis diaria prevista, tanto para su uso en seres humanos como en
veterinaria, será de aproximadamente 25 hasta aproximadamente 200
miligramos/kilogramo al día, y más habitualmente de aproximadamente
50 hasta aproximadamente 100 miligramos/kilogramo al día.
La capacidad de los compuestos de la presente
invención para inhibir el inhibidor del activador del plasminógeno
se determinó mediante los siguientes procedimientos
experimentales:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO
a una concentración final de 10 mM, después se diluyeron 100X en
tampón fisiológico. El ensayo de inhibición se inició añadiendo el
compuesto de ensayo (concentración final: 1-100
\muM, concentración máxima de DMSO: 0,2%) en tampón de pH 6,6 que
contenía 140 nM del inhibidor del activador del
plasminógeno-1 humano recombinante
(PAI-1; Molecular Innovations, Royal Oak,
MI). Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, se
añadieron 70 nM del activador del plasminógeno tisular (tPA) humano
recombinante, y la combinación del compuesto de ensayo,
PAI-1 y tPA se incubó durante otros 30 minutos.
Tras la segunda incubación, se añadió
Spectrozyme-tPA (American Diagnostica, Greenwich,
CT), un sustrato cromógeno para tPA, y se midió la absorbancia
a 405 nm a los 0 y 60 minutos. La inhibición relativa del
PAI-1 es igual a la actividad residual del tPA en
presencia del compuesto de ensayo y PAI-1. Los
tratamientos del control incluyeron la inhibición completa del tPA
por PAI-1 a la relación molar empleada (2:1), y la
ausencia de cualquier efecto del compuesto de ensayo en tPA
solo.
Este ensayo se basa en la interacción, no
disociable por SDS, entre tPA y PAI-1 activo. Las
placas de ensayo se recubrieron inicialmente con tPA humano (10
\mug/ml). Los compuestos de ensayo se disolvieron en DMSO a 10
mM, y después se diluyeron con tampón fisiológico (pH 7,5) hasta una
concentración final de 1-50 \muM. Los compuestos
de ensayo se incubaron con PAI-1 humano (50 ng/ml)
durante 15 minutos a temperatura ambiente. La placa recubierta con
tPA se lavó con una disolución de Tween 20 al 0,05% y BSA al 0,1%, y
después la placa se bloqueó con una disolución de BSA al 3%.
Después se añadió una alícuota de la disolución de compuesto de
ensayo/PAI-1 a la placa recubierta con tPA, se
incubó a temperatura ambiente durante 1 hora, y se lavó. El
PAI-1 activo unido a la placa se valoró añadiendo
una alícuota de una dilución 1:1.000 del anticuerpo monoclonal 33B8
contra el PAI-1 humano, e incubando la placa a
temperatura ambiente durante 1 hora (Molecular Innovations,
Royal Oak, MI). La placa se lavó una vez más, y se añadió una
disolución de conjugado de anticuerpos caprinos contra la IgG de
ratón y fosfatasa alcalina, a una dilución 1:50.000 en suero
caprino. La placa se incubó durante 30 minutos a temperatura
ambiente, se lavó, y se añadió una disolución de sustrato de
fosfatasa alcalina. Las placas se incubaron durante 45 minutos a
temperatura ambiente, y el color generado se determinó a DO_{405
nm}. La cuantificación del PAI-1 activo unido a tPA
a distintas concentraciones del compuesto de ensayo se utilizó para
determinar la CI_{50}. Los resultados se analizaron usando una
ecuación logarítmica para el ajuste óptimo. La sensibilidad del
ensayo fue 5 ng/ml de PAI-1 humano, según se
determina a partir de una curva patrón de 0-100
ng/ml.
Los compuestos de la presente invención
inhibieron el Inhibidor del Activador del
Plasminogeno-1 como se resume en la Tabla I:
Lo descrito a continuación proporciona la
preparación de compuestos representativos de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Etapa
1
A un matraz de 3 bocas, equipado con un agitador
por la parte superior, un embudo de goteo y un termómetro, se
añadió
6-metoxi-2-naftaldehído
(70,760 g, 380 mmoles) y Et_{2}O (1400 ml). La suspensión agitada,
en N_{2}, se enfrió en un baño de hielo, seguido de la adición
lenta de bromuro de hexilmagnesio (228 ml de una disolución 2 M en
Et_{2}O) durante 1 h. La temperatura se mantuvo por debajo de
12ºC. Después de la adición, la reacción se agitó durante 3 h a
temperatura ambiente, después se enfrió en un baño de hielo y se
paralizó lentamente con NH_{4}Cl saturado ac. (250 ml). Después
de paralizar, se retiró el baño de hielo, y la mezcla se agitó
durante media hora, y después se diluyó con H_{2}O (750 ml) para
disolver todos los sólidos. Las capas se separaron, y la capa
acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 200 ml). Los orgánicos
combinados se lavaron con agua (3 x 200 ml), y salmuera (2 x 200
ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron, se evaporaron
en un rotoevaporador y se secaron a vacío para dar el
producto deseado como un sólido blanquecino (101,1 g, 371,2 mmoles,
98%) con p.f. 71-74ºC. Se recristalizaron en hexano
15 g de alcohol bruto para dar el producto deseado como un sólido
blanco (11,7 g) con p.f. 71-73ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,82 (t, J = 6,7 Hz, 3H),
1,15-1,38 (m, 8H), 1,58-1,71 (m, 2H)
3,85 (s, 3H), 4,58-4,64 (m, 1H), 5,14 (d, J = 4,3
Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 7,26 (d, 2,4 Hz, 1H), 7,42
(dd, J =1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), IR (sólido) 3280, 2920, 2860, 1610, 1270,
1170, 1040, y 860 cm^{-1}; espectro de masas [ESI], m/z 255
(MH-H_{2}O)^{+};
Anal. calc. para C_{18}H_{24}O_{2}: C,
79,37; H, 8,88; N, 0,00,
Encontrado: C, 79,27; H, 8,94; N, -0,03.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una disolución agitada del
1-(6-metoxi-2-naftil)heptan-1-ol
(101,1 g, 371 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1000 ml) en N_{2} se
añadió clorocromato de piridinio (120,02 g, 556,74 mmoles). La
reacción se agitó un total de 3 h, y después se vertió sobre una
columna de alúmina (2000 g, actividad de Brockman básica, malla
60-325). La columna se eluyó con CH_{2}Cl_{2}.
Se recogió el producto, se filtró, se evaporó en un rotoevaporador
y se secó a vacío para dar el producto como un sólido blanco
(81,5 g, 301,44 mmoles, 81%) con un p.f. 69-72ºC.
Se recristalizaron en metanol 177 mg de cetona bruta, para dar el
producto deseado como un sólido blanco (105 mg) p.f.
70-72ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 0,86 (m, 3H), 1,25-1,40 (m, 6H),
1,60-1,70 (m, 2H), 3,07 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,90
(s, 3H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,9, 1H) 8,58 (s, 1H);
IR (sólido) 2910, 2870, 1660, 1630, 1470, y 1180 cm^{-1};
espectro de masas [EI], m/z 271 (M+H)^{+};
Anal. calc. para C_{18}H_{22}O_{2}: C,
79,96; H, 8,20; N, 0,00,
Encontrado: C, 80,27; H, 8,16; N, 0,02.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una suspensión agitada de la
1-(6-metoxi-2-naftil)heptan-1-ona
(81,5 g, 301,44 mmoles) en etanol (2000 ml) en N_{2} se añadió
fenilhidrazina (35,857 g, 331,58 mmoles) y ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (120,41 g, 633,02
mmoles). La mezcla se puso a reflujo. El calentamiento dio una
disolución homogénea. (Una modificación de esta reacción de indoles
de Fisher para incorporar una sustitución variada sobre el anillo
indólico utiliza una N-arilhidrazona en lugar de la
arilhidrazina - los detalles de la preparación de hidrazonas se
encuentran en una publicación reciente JACS, S. Wagaw; B. H. Yang;
S. L. Buchwald. JACS, 121, 1999, 10251-10263).
Después de un reflujo de 92 h, el calentamiento se detuvo, y la
mezcla de reacción se enfrió y se evaporó mediante rotoevaporador
hasta un residuo. El residuo se repartió entre EtOAc (1700 ml) y HCl
1 N (500 ml). Las capas se agitaron, se separaron, y la capa
orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 300 ml), NaHCO_{3} sat. ac. (3 x
250 ml), H_{2}O (3 x 250 ml), salmuera (2 x 250 ml), se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se evaporó mediante
rotoevaporador y se secó a vacío para dar un aceite viscoso
oscuro (106,2 g). El residuo se trituró con hexano para dar un
sólido blanquecino, que se recogió, se enjuagó y se secó a
vacío para dar el producto como un sólido blanquecino (95,9 g,
279,21 mmoles, 93%) que desc. 93-96ºC. Se
recristalizaron en hexano 400 mg del indol bruto para dar el
producto como un sólido blanco (298 mg) con p.f.
95-97ºC; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 0,82 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (m, 4H), 1,66 (m, 2H), 2,89
(t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,98-7,02 (m,
1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 2,4, 8,9 Hz,
1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,54 (d, J = 7,94 Hz, 1H),
7,73 (dd, J = 1,5, 8,6 Hz, 1H). 7,88 (d, J = 9,00 Hz, 1H), 7,93 (d,
J = 8,55 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 11. 17 (s, 1H); IR (sólido) 3350,
2960, 2920, 2840, 1600, 1200, 740, cm^{-1}; espectro de masas
[ESI], m/z 344 (M+H)^{+};
Anal. calc. para C_{24}H_{25}NO: C, 83,93;
H, 7,34; N, 4,08,
Encontrado: C, 83,59; H, 7,51; N, 3,86.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una disolución agitada del
2-(6-metoxi-2-naftil)-3-pentil-1H-indol
(95,5 g, 278,04 mmoles) en DMF seca (1000 ml) en N_{2} a 0ºC
(baño de hielo) se añadió t-butóxido de potasio
(32,762 g, 291,95 mmoles), en porciones, a lo largo de 20 minutos.
Tras la adición de butóxido, la mezcla de reacción se agitó durante
20 minutos, seguida de la adición de bromuro de bencilo (50,110 g,
291,95 mmoles) de una sola vez. Se observó una exotermia, y se
formó un precipitado. El baño se eliminó 10 minutos más tarde. La
reacción se agitó durante -5 h, y después se paralizó con HOAc
conc. (0,05 eq, 13,902 mmoles, 0,8 ml) y se agitó toda la noche. La
mezcla de reacción se evaporó con un rotoevaporador hasta un
residuo, que se repartió entre EtOAc (2 l) y HCl 0,1 N (600 ml).
Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con HCl 0,1 N (2
x 250 ml), H_{2}O (1 x 250 ml) y salmuera (2 x 250 ml), se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se evaporó con un rotoevaporador
y se secó para dar un residuo viscoso pardo (123,5 g). Este residuo
se disolvió en hexano, y se cromatografió de forma ultrarrápida
sobre sílice (2000 g). La columna se eluyó con 1% de EtOAc/hexano.
El producto se recogió, se filtró, se evaporó mediante un
rotoevaporador y se secó a vacío para dar el producto como un
aceite amarillo viscoso (109,3 g, 252 mmoles, 91%). Se purificaron
adicionalmente 300 mg del aceite amarillo mediante cromatografía en
placa preparatoria. Las placas se eluyeron con 15% de acetato de
etilo/hexano. El producto se recogió, se filtró, se evaporó
mediante un rotoevaporador y se secó a vacío a temperatura
ambiente para dar el producto deseado como un sólido blanco ceroso,
p.f. 76-80ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H),
1,10-1,20 (m, 4H), 1,51-1,60 (m,
2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,81 (d,
J = 7,0 Hz, 2H), 7,04-7,22 (m, 6H), 7,34 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 1,4, 8,4 Hz,
1H), 7,60 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,80-7,84 (m, 2H),
7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H); IR (sólido) 2910, 1605, 1460, 1200, y 740
cm^{-1}; espectro de masas [ESI], m/z 434 (M+H)^{+};
Anal. calc. para C_{31}H_{31}NO: C, 85,87;
H, 7,21; N, 3,23,
Encontrado: C, 85,43; H, 7,31; N, 3,14.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A una disolución agitada del
1-bencil-2-(6-metoxi-2-naftil)-3-pentil-1H-indol
(109,0 g, 251 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1000 ml) en N_{2} a
-78ºC se añadió BBr_{3} (1 M en CH_{2}Cl_{2}, 302 ml), gota a
gota, a lo largo de 1,5 h. Después de la adición, la reacción se
calentó hasta 0ºC y se agitó durante 2,5 h, y después se calentó
hasta rt. Después de un total de 5 h, la mezcla de reacción se
enfrió hasta 0ºC, y se paralizó con agua (250 ml). La mezcla se
agitó toda la noche, y después se evaporó mediante un rotoevaporador
hasta un residuo. El residuo se repartió entre EtOAc (1500 ml) y
H_{2}O (500 ml). Las capas se agitaron, se separaron, y la capa
orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 250 ml), con salmuera (2 x 250
ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se evaporó mediante
un rotoevaporador y se secó a vacío para dar una sustancia
pegajosa oscura viscosa (114 g). El residuo se disolvió en
CHCl_{3} y se cromatografió de forma ultrarrápida sobre sílice
(2000 g). La columna se eluyó con hexano y 8% de EtOAc/Hexano. El
producto se recogió, se filtró, se evaporó mediante un
rotoevaporador, y el residuo se trituro con hexano y después se secó
para dar el producto como un sólido blanquecino (89,2 g, 213
mmoles, 85%) con p.f. 96-100ºC. Se recristalizaron
en hexano 400 mg del sólido bruto para dar el producto deseado como
un sólido blanquecino (311 mg) con p.f. 97-100ºC;
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J =
6,7 Hz, 3H), 1,10-1,20 (m, 4H),
1,51-1,60 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 5,29
(s, 2H), 6,82 (d, J = 7,2Hz, 2H), 7,04-7,20 (m, 7H),
7,30-7,35 (m, 2H), 7,59 (d, J = 7,8Hz, 1H),
7,73-7,78 (m, 3H); IR (sólido) 3380, 2920, 1610,
1200, 740 cm^{-1}; espectro de masas [ES], m/z 420
(M+H)^{+};
Anal. calc. para C_{30}H_{29}NO: C, 85,88;
H, 6,97; N, 3,34,
Encontrado: C, 85,85; H, 7,10; N, 3,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
A una dsolución de
6-(1-bencil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftol
(19,245 g, 45,868 mmoles) en acetona (200 ml) a rt en N_{2} se
añadió Cs_{2}CO_{3} (16,439 g, 50,455 mmoles), seguido de
bromoacetonitrilo (6,052 g, 50,455 mmoles). Tras agitar durante 4,5
h, la reacción se evaporó mediante un rotoevaporador hasta un
residuo. El residuo se repartió entre EtOAc (350 ml) y H_{2}O
(150 ml). Las capas se agitaron, se separaron, y la capa orgánica
se lavó con H_{2}O (2 x 80 ml), salmuera (2 x 80 ml), se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se evaporó mediante un
rotoevaporador, y se secó para dar un aceite marrón viscoso (20,664
g). El residuo se recogió en CHCl_{3} y se cromatografió de forma
ultrarrápida sobre sílice (435 g). La columna se eluyó con hexano y
8% de EtOAc/Hex. El producto se recogió, se filtró, se evaporó
mediante un rotoevaporador, se tritró con hexano y se secó para dar
el producto como un sólido blanco (18,78 g, 40,95 mmoles, 89%) con
p.f. 111-113ºC. Se recristalizaron en MeOH 400 mg
del producto bruto, para dar el producto deseado como un sólido
blanco (0,362 g) con p.f. 109-112ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H),
1,10-1,20 (m, 4H), 1,52-1,59 (m,
2H), 2,68 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,31 (s, 4H), 6,81 (d, J = 7,2Hz,
2H), 7,05-7,19 (m, 5H), 7,31 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz,
1H), 7,36 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 1,4, 8,2Hz, 1H) 7,56 (d,
J = 2,4 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 7,6 Hz, 1H) 7,88-7,94
(m, 3H); IR (sólido) 2940, 1610, 1460, y 1200 cm^{-1}; espectro
de masas [ESI], m/z 459 (M+H)^{+};
Anal. calc. para C_{32}H_{30}N_{2}O: C,
83,81; H, 6,59; N, 6,11,
Encontrado: C, 83,93; H, 6,60; N, 6,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
A una disolución agitada del
{[6-(1-bencil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]-oxi}acetonitrilo
(87,0 g, 189,71 mmoles) en DMF (900 ml) en N_{2} se añadió
NaN_{3} (61,665 g, 948,54 mmoles) y NH_{4}Cl (50,737 g, 948,54
mmoles). La reacción se calentó entre 95-100ºC
durante 1,33 h, y después se enfrió. La mezcla de reacción se
evaporó mediante un rotoevaporador hasta un residuo, y el residuo se
repartió entre EtOAc (2000 ml) y HCl 1 N (600 ml). Las capas se
agitaron, se separaron, y la capa orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x
300 ml), H_{2}O (3 x 300 ml), y salmuera (2 x 300 ml), se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se evaporó mediante un
rotoevaporador y se trituró con hexano para dar un sólido
blanquecino (97,5 g). El producto se purificó poniendo a reflujo el
sólido en éter dietílico (2000 ml), concentrando hasta alrededor de
un litro y enfriando. Los sólidos se recogieron y se secaron a
vacío para dar el producto como un sólido blanco (77,4 g, 154,3
mmol, 81%) con desc. 111-114ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H)
1,10-1,20 (m, 4H), 1,50-1,60 (m,
2H), 2,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 5,30 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,81 (d,
J = 7,3 Hz, 2H), 7,02-7,20 (m, 5H), 7,30 (dd, J =
2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 1,5,
8,2Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
7,84-7,90 (m, 3H) 16,9 (s, 1H); IR (sólido) 2920,
2850, 1610, 1390, 1200, 860, y 750, cm^{1}; espectro de masas
[ESI], m/z 502 (M+H)^{+};
Anal. Calc. para C_{32}H_{31}N_{5}O: C,
76,62; H, 6,23; N, 13,96,
Encontrado: C, 76,43; H, 6,12; N, 14,19.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Etapa
1
A una disolución agitada de
2-(6-metoxi-2-naftil)-3-pentil-1H-indol
(0,915 g, 2,66 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml), enfriada hasta
-78ºC, se añadió BBr_{3} (9,86 ml, 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 9,86
mmoles) gota a gota. La reacción se agitó a esta temperature
durante 0,5 h, y después se calentó hasta rt durante 2 h. La mezcla
de reacción se paralizó con MeOH (~5 ml), seguido de la dilución con
H_{2}O (20 ml) y EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó con
salmuera (20 ml) y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de
concentrar, el residuo se purificó mediante el aparato Biotage
Flash 40 (gradiente de 10 a 20% de EtOAc:éter de petróleo) para dar
el producto (0,677 g, 77%) como un sólido espumoso; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,83 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
1,23-1,42 (m, 4H), 1,58-1,76 (m,
2H), 2,89 (t, J = 8,2Hz, 2H), 7,00 (t, J = 8,2Hz, 1H),
7,06-7,19 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,53 (d,
J = 8,2, 1H), 7,67 (d, J = 9,1Hz, 1H), 7,74-7,88 (m,
2H), 7,98 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 11. 14 (s, 1H); espectro de masas
[(+) ESI], m/z 330 (M+H)^{+} y [(-)ESI], m/z 328
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una disolución agitada de
2-(6-hidroxi-2-naftil)-3-pentil-1H-indol
(1,27 g, 3,85 mmoles) en HOAc (25 ml) a 0ºC se añadió KOAc (0,453
g, 4,62 mmoles). La reacción se agitó a esta temperatura durante 10
min., y después se le añadió gota a gota una disolución de Br_{2}
(0,218 ml, 4,24 mmoles) en HOAc (5 ml) a lo largo de un período de
-10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta rt y se agitó
durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con H_{2}O
(50 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se lavó
con salmuera (20 ml), y después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después
de concentrar, el residuo se purificó mediante el aparato Biotage
Flash 40 (gradiente de 10 a 30% de EtOAc:éter de petróleo) para dar
el producto (0,782 g, 50%) como un sólido (mezcla inseparable de
análogos mono- y
di-bromo-sustituidos, que se separan
en la siguiente etapa); compuesto monobromado: espectro de masas
[(-) ESI], m/z 406/408 (M - H)^{-} y análogo dibromado:
espectro de masas [(-) ESI], m/z 486
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
A una disolución agitada de
2-(5-bromo-6-hidroxi-2-naftil)-3-pentil-1H-indol
(0,740 g, 1,81 mmoles) en acetona (20 ml) a rt se añadió
Cs_{2}CO_{3} (1,30 g, 3,98 mmoles) seguido de bromoacetonitrilo
(0,139 ml, 1,99 mmoles) gota a gota. La reacción se agitó a esta
temperatura durante 6 h, y después se diluyó con EtOAc (200 ml). La
capa orgánica se lavó con H_{2}O (20 ml) y salmuera (20 ml), y
después se secó (Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar, el
residuo se purificó mediante el aparato Biotage Flash 40 (20% de
EtOAc:éter de petróleo) para dar el producto (0,315 g, 39%) como un
sólido espumoso, así como el análogo dibromado (0,141 g, 15%);
compuesto monobromado: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,22-1,42 (m,
4H), 1,60-1,74 (m, 2H), 2,93 (t, J = 8,2Hz, 2H),
5,46 (s, 2H), 7,02 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,3 Hz, 1H),
7,39 (d, J =8,2Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,67 (d, J = 9,1Hz,
1H), 7,97 (d, J = 9,1Hz, 1H), 8,10-8,28 (m, 3H),
11,31 (s, 1H); espectro de masas [(-) ESI], m/z 445/447 (M - Her y
análogo dibromado: RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 0,81 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,21-1,40 (m,
4H), 1,57-1,73 (m, 2H), 2,92 (t, J = 8,7 Hz, 2H),
5,46 (s, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51-7,59
(m, 2H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,7 Hz, 1H),
8,12-8,31 (m, 3H), 11,50 (s, 1H); espectro de masas
[(-) ESI], m/z 525 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
A una disolución agitada de
{[1-bromo-6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi)-acetonitrilo
(0,135 g, 0,257 mmoles) en THF (5 ml) a 0ºC se añadió
KOt-Bu (0,032 g, 0,283 mmoles), seguido de BnBr
(0,019 ml, 0,308 mmoles). La reacción se calentó hasta rt y se dejó
agitar durante 24 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción
se paralizó con HCl 1 N HCI (~ 2 ml). La disolución resultante se
diluyó con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 N (10
ml), NaHCO_{3} ac. sat. (10 ml), y salmuera (10 ml), y después se
secó (MgSO_{4}). Después de concentrar, el residuo se purificó
mediante cromatografía en placa preparatoria (20% de EtOAc:éter de
petróleo) para dar el producto (0,105 g, 56%) como un sólido; RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,09-1,23 (m, 4H), 1,47-1,63 (m,
2H), 2,70 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,81 (d,
J = 7,4 Hz, 2H), 7,04-7,23 (m, 5H), 7,41 (d, J =
8,1Hz, 1H), 7,62-7,73 (m, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,12
(d, J = 9,2Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,2Hz, 1H); espectro de masas [(+)
ESI], m/z 537/539 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
A una disolución agitada de
{[6-(1-bencil-3-pentil-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil]oxi}acetonitrilo
(0,101 g, 0,188 mmoles) en DMF (7 ml) a rt se añadió NaN_{3}
(0,061 g, 0,940 mmoles), seguido de NH_{4}Cl (0,050 g, 0,940
mmoles). La reacción se calentó hasta 100ºC durante 2 h. Después de
este tiempo, se concentró y se diluyó con HCl 2 N (~ 5 ml). Esta
mezcla se agitó a rt durante 2 h, y después se extrajo con EtOAc
(100 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 2 N (10 ml) y salmuera
(10 ml), y después se secó (MgSO_{4}). La disolución resultante
se concentró para dar el producto (0,065 g, 60%) como una espuma
amarilla, p.f. >70ºC (descomp.); RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 3H),
1,09-1,20 (m, 4H), 1,50-1,59 (m,
2H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,32 (s, 2H), 5,71 (s, 2H),
6,77-6,81 (m, 2H), 7,07 (t, J = 7,6 Hz, 1H),
7,10-7,18 (m, 4H), 7,38 (d, J = 8,1Hz, 1H),
7,58-7,64 (m, 2H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,97
(s, 1H), 8,03 (d, J = 9,2Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H),
15,90-17,70 (bs, 1H); IR (puro) 3030, 2950, 2925,
2855, 1600, 1565, 1495, 1475, 1465, 1455, 1405, 1330, 1270, 1745,
1195, 1145, 1050, 1030, 1020, 975, 920, 895, 830, 800, 740, 700, y
675 cm^{-1}; espectro de masas [(-) ESI], m/z 578
(M-H)^{-};
Anal. calc. para
C_{32}H_{30}BrN_{5}O.1,5H_{2}O: C, 63,26; H, 5,47; N,
11,53,
Encontrado: C, 63,16; H, 5,11; N, 11,33.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Etapa
1
El compuesto del título se preparó como un
sólido (0,633 g, 84%) a partir de
2-(6-hidroxi-2-naftil)-3-pentil-1H-indol
usando el procedimiento de la etapa 3 del Ejemplo 2; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H),
1,24-1,42 (m, 4H), 1,60-1,75 (m,
2H), 2,93 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,02 (t, J = 8,4 Hz,
1H), 7,11 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28-7,41 (m, 2H),
7,52-7,62 (m, 2H), 7,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,99
(d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 11,23 (s, 1H); espectro de masas
[(-) ESI], m/z 367 (M-H)^{-}.
\newpage
Etapa
2
El compuesto del título se preparó como un
sólido (0,412 g, 83%) a partir de
{[6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo
usando Mel y el procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 2; RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,74 (t, J = 7,5 Hz, 3H),
1,07-1,27 (m, 4H), 1,47-1,65 (m,
2H), 2,68 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,08 (t,
J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,5, 9,0
Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,53-7,66 (m,
3H), 7,92-8,08 (m, 3H); espectro de masas [(+) ESI],
m/z 383 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
El compuesto del título se preparó como un
sólido bronceado claro (0,311 g, 74%) a partir de
{[6-(1-metil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo
usando el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, p.f.
120-122ºC; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J = 6,9 Hz, 3H),
1,09-1,24 (m, 4H), 1,48-1,60 (m,
2H), 2,66 (t, J = 7,2Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 7,06 (t,
J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,5, 8,9
Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,51-7,62 (m,
3H), 7,91-8,01 (m, 3H), 15,08-17,10
(bs, 1H); IR (puro) 3130, 3040, 2950, 2930, 2890, 2860, 2795, 1625,
1605, 1565, 1500, 1485, 1470, 1440, 1430, 1390, 1360, 134,0, 1325,
1265, 1230, 1220, 1200, 1170, 1135, 1100, 1045, 1035, 1015, 965,
930, 905, 845, 830, 785, 740, 705, y 680 cm^{-1}; espectro de
masas [(+) APCI], m/z 426
(M+H)^{+};
(M+H)^{+};
Anal. calc. para C_{26}H_{27}N_{5}O: C,
73,39; H, 6,40; N, 16,46,
Encontrado: C, 73,08; H, 6,57; N, 16,45.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Etapa
1
El compuesto del título se preparó como un
sólido (0,111 g, 69%) a partir de
{[1-bromo-6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo
usando Mel y el procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 2; RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
1,08-1,26 (m, 4H), 1,47-1,62 (m,
2H), 2,69 (t, J = 8,2Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 7,09 (t,
J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2Hz, 1H),
7,61 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,68-7,80 (m, 2H), 8,08
(s, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H);
espectro de masas [(+) ESI], m/z 461/463
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó como un
sólido bronceado claro (0,070 g, 61%) a partir de
{[6-(1-metil-3-pentil-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil]oxi}acetonitrilo
usando el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, p.f. >1
25ºC (descomp.); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73
(t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,11-1,21 (m, 4H),
1,50-1,57 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,59
(s, 3H), 5,60 (s, 2H), 7,07 (t, J = 7,2Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,3
Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68
(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,09
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
15,95-17,95 (bs, 1H); IR (puro) 3050, 2950, 2920,
2855, 1600, 1565, 1475, 1470, 1405, 1365, 1330, 1270, 1245, 1185,
1160, 1150, 1135, 1100, 1055, 1020, 975, 915, 895, 825, 800, 765,
740, 700, y 670 cm^{-1}; espectro de masas [(-) ESI], m/z 502
(M-H)^{-};
Anal. Calc. para
C_{26}H_{26}BrN_{5}O\cdot1,25H_{2}O: C, 59,26; H, 5,45; N,
13,29,
Encontrado: C, 58,89; H, 5,07; N, 12,83.
\newpage
Ejemplo
5
Etapa
1
A una disolución agitada de
{[6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo
(0,300 g, 0,814 mmoles) en Ac2O (3 ml, 3,18 mmoles) a rt se añadió
una cantidad catalítica de CSA (0,019 g, 0,0814 mmoles). La reacción
se calentó hasta 70ºC durante 18 h, y mediante TLC la reacción
estaba terminada hasta alrededor de la mitad. Se añadieron otros 19
mg de CSA y se mantuvieron a 70ºC durante 24 h adicionales. Después
de este tiempo, la mezcla de reacción se paralizó con HCl 1 N (~ 2
ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (100 ml). La
capa orgánica se lavó con HCl 1 N (10 ml), NaHCO_{3} ac. sat. (10
ml), y salmuera (10 ml), y después se secó (MgSO_{4}). Después de
concentrar, el residuo se purificó mediante el aparato Biotage Flash
40 (gradiente de 10 a 20% de EtOAc:éter de petróleo) para dar el
producto (0,164 g, 49%) como un sólido; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J = 7,2Hz, 3H),
1,03-1,23 (m, 4H), 1,47-1,61 (m,
2H), 1,92 (s, 3H), 3,24-3,42 (m, 2H), 5,34 (s, 2H),
7,27-7,43 (m, 3H), 7,52-7,70 (m,
3H), 7,94-8,08 (m, 3H), 8,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H);
espectro de masas [(+) ESI], m/z 411 (M+H)^{+}, 433
(M+Na)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó como un
sólido espumoso amarillo (0,097 g, 56%) a partir de
{[6-(1-acetil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo
usando el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, p.f. >95ºC
(descomp.); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,71 (t, J =
7,0 Hz, 3H), 1,08-1,19 (m, 4H),
1,47-1,56 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 2,51 (t, J = 7,6
Hz, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,29-7,38 (m, 3H), 7,52 (dd,
J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,1Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,2Hz,
1H), 7,92-7,98 (m, 3H), 8,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
14,75-17,75 (bs, 1H); IR (puro) 3050, 2955, 2925,
2860, 1695, 1630, 1610, 1575, 1500, 1475, 1455, 1370, 1335, 1305,
1265, 1240, 1200, 1170, 1155, 1130, 1100, 1060, 1025, 950, 920,
900, 865, 810, 750, 700, y 675 cm^{-1}; espectro de masas [(+)
ESI], m/z 454 (M+H)^{+};
Anal. calc. para
C_{27}H_{27}N_{5}O_{2}-2.OH_{2}O: C,
66,24; H, 6,38; N, 14,30,
Encontrado: C, 65,85; H, 5,76; N, 13,53.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Etapa
1
El compuesto del título se preparó como un
sólido (0,093 g, 31%) a partir de
{[1-bromo-6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo
usando el procedimiento de la etapa 1 del Ejemplo 5; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,72 (t, J = 7,2Hz, 3H),
1,07-1,21 (m, 4H), 1,48-1,59 (m,
2H), 1,97 (s, 3H), 2,42-2,57 (m, 2H), 5,48 (s, 2H),
7,27-7,46 (m, 2H), 7,63-7,80 (m,
3H), 8,13 (s, 1H), 8,15-8,36 (m, 3H); espectro de
masas [(+) ESI], m/z 489/491 (M+H)^{+}, 511/513
(M+Na)^{+}.
Etapa
2
El compuesto del título se preparó como una
espuma amarilla clara (0,028 g, 29%) a partir de
{[6-(1-acetil-3-pentil-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil]oxi}acetonitrilo
usando el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, p.f. >79ºC
(descomp.); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,71 (t, J =
7,0 Hz, 3H), 1,08-1,18 (m, 4H),
1,48-1,56 (m, 2H), 1,95 (s, 3H),
2,48-2,56 (m, 2H), 5,73 (s, 2H), 7,32 (td, J = 1.
1, 7,5 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 1,2, 7,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 7,70 (dd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,08
(d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 14,75-17,75 (bs, 1H);
IR (puro) 3140, 3050, 2950, 2920, 2860, 2630, 1695, 1630, 1600,
1570, 1475, 1450, 1370, 1340, 1300, 1270, 1245, 1205, 1195, 1140,
1095, 1045, 1020, 980, 915, 900, 875, 830, 805, 750, 700, y 670
cm^{-1}; espectro de masas [(+) ESI], m/z 532/534
(M+H)^{+};
Anal. calc. para
C_{27}H_{26}BrN_{5}O_{2}\cdot1,0H_{2}O: C, 58,92; H,
5,13; N, 12,72,
Encontrado: C, 58,74; H, 4,76; N, 12,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Etapa
1
El compuesto del título se preparó como un
sólido (0,147 g, 34%) a partir de
{[6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo
usando bromuro de 2-trifluorometilbencilo y el
procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 2; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,72 (t, J = 7,8 Hz, 3H),
1,08-1,29 (m, 4H), 1,51-1,67 (m,
2H), 2,71 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,37 (d,
J = 8,6 Hz, 1H), 7,08-7,21 (m, 2H),
7,23-7,32 (m, 2H), 7,35-7,45 (m,
2H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
7,63-7,75 (m, 2H), 7,83-7,92 (m,
3H); espectro de masas [(+) ESI], m/z 527 (M+H)^{+}.
Etapa
2
El compuesto del título se preparó como un
sólido marrón/bronceado claro (0,097 g, 66%) a partir de
{[6-(3-pentil-1-[2-(trifluorometil)bencil]-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo
usando el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, p.f. >100ºC
(descomp.); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J =
7,0 Hz, 3H), 1,11-1,27 (m, 4H),
1,53-1,63 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,46
(s, 2H), 5,60 (s, 2H), 6,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,09-7,17 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28
(dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,46
(t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,67 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,79-7,85 (m, 3H),
16,15-17,50 (bs, 1H); IR (puro) 3040, 2950, 2930,
2860, 1630, 1605, 1570, 1480, 1460, 1445, 1390, 1340, 1310, 1255,
1230, 1205, 1165, 1120, 1060, 1035, 930, 900, 865, 805, 775, 745,
725, y 660 cm^{-1}; espectro de masas [(-) ESI], m/z 568
(M-H)^{-};
Anal. calc. para
C_{33}H_{30}F_{3}N_{5}O.0,5H_{2}O: C, 68,50; H, 5,40; N,
12,10,
Encontrado: C, 68,63; H, 5,34; N, 11,87.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Etapa
1
El compuesto del título se preparó como un
sólido (0,053 g, 14%) a partir de
{[1-bromo-6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo
usando bromuro de 2-trifluorometilbencilo y el
procedimiento de la etapa 4 del Ejemplo 2; RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,72 (t, J = 7,0 Hz, 3H),
1,11-1,22 (m, 4H), 1,54-1,62 (m,
2H), 2,71 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,34 (d,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,11-7,20 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57
(dd, J = 1,7, 8,9 Hz, 1H), 7,63-7,68 (m, 2H), 7,69
(d, J = 7,2Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,2Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,2Hz,
1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó como una
espuma amarilla (0,013 g, 25%) a partir de
{[6-(3-pentil-1-[2-(trifluorometil)bencil]-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil]oxi}-acetonitrilo
usando el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, p.f. > 85ºC
(descomp.); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
0,73 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1. 10-1,23 (m, 4H),
1,54-1,62 (m, 2H), 2,70 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 5,47
(s, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,11-7,18 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37
(t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 1,5,
8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65-7,70
(m, 2H), 7,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,08
(d, J = 8,7 Hz, 1H), 15,75-17,85 (bs, 1H); IR
(puro) 3050, 2950, 2920, 2855, 1600, 1565, 1475, 1460, 1415, 1355,
1335, 1310, 1270, 1245, 1195, 1160, 1115, 1075, 1060, 1035, 970,
925, 895, 830, 795, 770, 740, y 650 cm^{-1}; espectro de masas
[(+) ESI], m/z 648 (M+H)^{+} y [(-)ESI], m/z 646
(M-H)^{-};
Anal. calc. para
C_{33}H_{29}BrF_{3}N_{5}O\cdot3,3H_{2}O: C, 55,99; H,
5,07; N, 9,89,
Encontrado: C, 56,14; H, 4,36; N, 9,44.
\newpage
Ejemplo
9
Etapa
1
El compuesto del título se preparó como un
sólido (0,191 g, 46%) a partir de
{[6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo
usando bromuro de 4-terc-butilbencilo y el procedimiento de
la etapa 4 del Ejemplo 2; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 0,73 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,08-1,27 (m,
4H), 1,17 (s, 9H), 1,48-1,65 (m, 2H), 2,69 (t, J =
8,1Hz, 2H), 5,29 (s, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,1Hz, 2H),
7,05-7,14 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8:1Hz, 2H), 7,32
(dd, J = 1,4, 9,9 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,4, 1H), 7,53 (d; J = 8,5
Hz, 1H), 7,58-7,67 (m, 2H),
7,90-8,00 (m, 3H); espectro de masas [(+) ESI], m/z
515 (M+H)^{+}, 537 (M+Na)^{+} y [(-) ESI], m/z 513
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó como un sólio
espumoso amarillo (0,144 g, 73%) a partir de
{[6-(1-[4-terc-butilbencil]-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo
usando el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, p.f. > 95ºC
(descomp.); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
0,73 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,12-1,20 (m, 4H), 1,16
(s, 9H), 1,52-1,58 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,5 Hz,
2H), 5,26 (s, 2H), 5,60 (t, 2H), 6,76 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,05 (t, J
= 7,5 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2Hz, 2H),
7,30 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (dd,
J = 1,2, 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,87-7,92 (m, 3H),
14,75-17,75 (bs, 1H); IR (puro) 3060, 2950, 2925,
2850, 1630, 1605, 1565, 1515, 1500, 1480, 1465, 1445, 1410, 1395,
1365, 1345, 1305, 1270, 1235, 1200, 1170, 1130, 1105, 1030, 1010,
965, 930, 900, 855, 810, 740, y 670 cm^{-1}; espectro de masas
[(-) ESI], m/z 556 (M-H)^{-};
Anal. calc. para
C_{36}H_{39}N_{5}O.0,75H_{2}O: C, 75,69; H, 7,15; N,
12,26,
Encontrado: C, 75,84; H, 6,92; N, 12,30.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Etapa
1
El compuesto del título se preparó como un
sólido (0,070 g, 19%) a partir de
{[1-bromo-6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acetonitrilo
usando bromuro de 4-terc-butilbencilo y el procedimiento de
la etapa 4 del Ejemplo 2; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6})
\delta 0,73 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,06-1,30 (m,
4H), 1,15 (s, 9H), 1,48-1,63 (m, 2H), 2,69 (t, J =
8,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
7,05-7,17 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42
(d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,1Hz,
2H), 8,05 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz,
1H); espectro de masas [(+) ESI], m/z 593/595
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
El compuesto del título se preparó como una
espuma amarilla (0,042 g, 56%) a partir de
{[6-(1-[-4-terc-butilbencil]-3-pentil-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil]oxi}acetonitrilo
usando el procedimiento de la etapa 5 del Ejemplo 2, p.f. > 90ºC
(descomp.); RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta
0,72 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11-1,18 (m, 4H), 1,15
(s, 9H), 1,52-1,58 (m, 2H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz,
2H), 5,28 (s, 2H), 5,72 (s, 2H), 6,74 (d, J = 8,2Hz, 2H), 7,06 (t, J
= 7,2Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,2Hz, 2H),
7,38 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J =
1,7, 8,9 Hz 1H), 7,71 (d, J = 9,2Hz, 1H), 7,98 (d, J = 1,4 Hz, 1H),
8,04 (d, J = 9,2Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
14,85-17,55 (bs, 1H); IR (puro) 3130, 3055, 2960,
2925, 2855, 2620, 1600, 1565, 1515, 1480, 1465, 1445, 1410, 1395,
1365, 1330, 1305, 1270, 1245, 1195, 1145, 1105, 1050, 1015, 975,
920, 895, 825, 800, 760, 740, 700, y 665 cm^{-1}; espectro de
masas [(-) ESI], m/z 634/636 (M-H)^{-};
Anal. calc. para
C_{36}H_{38}BrN_{5}O\cdot1,25H_{2}O: C, 65,60; H, 6,19; N,
10,62,
Encontrado: C, 65,49; H, 5,92; N, 10,29.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Etapa
1
El compuesto del título se preparó como un
sólido (0,410 g, 58%) a partir de
2-(5-bromo-6-hidroxi-2-naftil)-3-pentil-1H-indol
usando bromoacetato de metilo y el procedimiento de la etapa 3 del
Ejemplo 2; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,82
(t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,27-1,39 (m, 4H),
1,64-1,74 (m, 2H), 2,93 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,73
(s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,0
Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,2Hz, 1H),7,57 (d,
J = 7,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 11,26 (s, 1H);
espectro de masas [(+) ESI], m/z 480/482 (M+H)^{+} y [(-)
ESI], m/z 478/480 (M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
A una disolución agitada de éster metílico del
ácido
{[1-bromo-6-(3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}-acético(0,410
g, 0,853 mmoles) en THF (20 ml) a 0ºC se añadió
KOt-Bu (0,105 g, 0,938 mmoles), seguido de Mel
(0,064 ml, 1,02 mmoles). La reacción se calentó hasta rt y se dejó
agitar durante 1 h. Mediante TLC y MS parece que todo el material
de partida había desaparecido; sin embargo, se habían generado dos
ácidos polares (un N-Me y un N-H)
debido a la hidrólisis en estas condiciones básicas. Después de
concentrar, el residuo se recogió en DMF (20 ml). Se añadió NaH
(0,075 g, 60% en peso, 1,88 mmoles), seguido de Mel en exceso, para
convertir todo el intermedio en un ácido (N-Me).
Después de 1 h, la mezcla de reacción se concentró y después se
diluyó con EtOAc (200 ml) y HCl 1 N (20 ml). La capa orgánica se
lavó con H_{2}O (20 ml) y salmuera (20 ml), y después se secó
(Na_{2}SO_{4}). Después de concentrar, el residuo se purificó
mediante cromatografía en placa preparatoria (10% de MeOH:
CHCl_{3}) para dar el producto (0,232 g, 57%) como un sólido
espumoso naranja amarillento, p.f. > 73ºC (descomp.); RMN
^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73 (t, J = 7,0 Hz,
3H), 1,11-1,20 (m, 4H), 1,50-1,58
(m, 2H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,58 (s, 3H), 4,93 (s, 2H), 7,07
(t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,1Hz, 1H),
7,42-7,48 (m, 2H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68
(dd, J = 1,7, 8,7 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,95-14,75 (bs, 1H); IR
(puro) 3050, 2955, 2925, 2850, 1725, 1670, 1600, 1480, 1470, 1430,
1370, 1325, 1275, 1220, 1190, 1145, 1095, 1015, 980, 925, 895, 830,
800, 765, 735, 700, y 665 cm^{-1}; espectro de masas [(+) ESI],
m/z 480/482 (M+H)^{+};
Anal. calc. para
C_{26}H_{26}BrNO_{3}\cdot0,5H_{2}O: C, 63,81; H, 5,56; N,
2,86,
Encontrado: C, 63,67; H, 5,30; N, 2,77.
Claims (20)
1. Compuesto de Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 átomos de carbono, -CH_{2}-cicloalquilo de 3-5 átomos de carbono, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados de entre R_{8}, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos;
- \quad
- R_{5} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, perfluoroalquilo de 1-6 carbonos, arilo sustituido con R_{8}, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{8};
- \quad
- R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, alquilarilo, bencilo sustituido con R_{8}, (4-terc-butil)bencilo, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{8};
- \quad
- R_{7} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, alquilarilo, arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{8};
- \quad
- n es un número entero de 0-6;
- \quad
- A es COOH, o un imitador de ácido seleccionado de tetrazol, SO_{3}H, PO_{3}H_{2}, ácido tetrónico,
- \quad
- en las que R_{13} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-(cicloalquilo C_{3}-C_{6}), cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, -CH_{2}-(cicloalquenilo C_{3}-C_{6}), grupos arilo o heteroarilo, o alquil C_{1}-C_{6}-arilo o alquil C_{1}-C_{6}-heteroarilo,
- \quad
- R_{8} es hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 carbonos, -CH_{2}-cicloalquilo de 3-5 átomos de carbono, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos;
o una forma de sal o éster
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, que
presenta la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, A, n, y R_{8} son tal
como se definen en la reivindicación 1, o una forma de sal o éster
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R_{1} es hidrógeno.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{2} es hidrógeno.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{3} es bromo.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{3} es hidrógeno.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{4} es hidrógeno.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{5} es pentilo.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, en el que R_{6} se selecciona de bencilo,
metilo, acilo, (2-trifluorometil)bencilo y
(4-terc-butil)bencilo.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que R_{7} es hidrógeno.
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que n = 0.
12. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que A es CO_{2}H o tetrazol.
13. Compuesto según la reivindicación 1 que
presenta la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R_{1}, R_{2}, y R_{3}, son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 carbonos, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, arillo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{6}, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos per grupo alquilo, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos;
- \quad
- R_{4} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, perfluoroalquilo de 1-6 carbonos, arilo sustituido con R_{6}, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{6};
- \quad
- R_{5} es hidrógeno, alquilo de 1-6 carbonos, alquilarilo, bencilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R_{6}, alcanoilo de 1-6 carbonos, aroilo sustituido con R_{6};
- \quad
- A es COOH o tetrazol;
- \quad
- R_{6} es hidrógeno, alquilo de 1-3 carbonos, cicloalquilo de 3-5 carbonos, -CH_{2}-cicloalquilo de 3-5 carbonos, alcanoilo de 1-3 carbonos, halógeno, hidroxi, perfluoroalquilo de 1-3 carbonos, alcoxi de 1-3 carbonos, amino, alquilamino de 1-3 carbonos, dialquilamino de 1-3 carbonos, perfluoroalcoxi de 1-3 carbonos; o una forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Compuesto según la reivindicación 1, que es
uno de entre
6-(1-Bencil-3-pentil-1H-indol-2-il)-1-bromo-2-naftil
1H-tetrazol-5-ilmetil
éter,
1-Bencil-2-[5-bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-3-pentil-1H-indol,
1-Metil-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol,
2-[5-Bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1-metil-3-pentil-1H-indol,
1-Bromo-6-(1-metil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil-1H-tetrazol-5-ilmetil
éter,
1-Acetil-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol,
1-Acetil-2-[5-bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-3-pentil-1H-indol,
3-Pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1-[2-(trifluorometil)bencil]-1H-indol,
2-[5-Bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-3-pentil-1-[2-(trifluorometil)bencil]-1H-indol,
1-(4-terc-Butilbencil)-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol,
2-[5-Bromo-6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1-(4-terc-butilbencil)-3-pentil-1H-indol,
Ácido
{[1-bromo-6-(1-metil-3-pentil-1H-indol-2-il)-2-naftil]oxi}acético,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. Compuesto según la reivindicación 1, que es
1-bencil-3-pentil-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-2-naftil]-1H-indol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un excipiente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
17. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, para uso como medicamento.
18. Uso de un compuesto como se define según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la preparación de un
medicamento para tratar trombosis o alteración fibrinolítica en un
mamífero.
19. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y n son tal como se
definen en la reivindicación 1, o una sal o éster farmacéuticamente
aceptable del mismo, que
comprende
(a) hidrolizar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que X es CN, COHalógeno, COOR_{12}, CONR_{13}R_{14} en los que
- \quad
- R_{12} se selecciona de alquilo C_{1} a C_{6}, CO(alquilo C_{1} a C_{6}), bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi;
- \quad
- R_{13} y R_{14} se seleccionan independientemente de entre alquilo C_{1} a C_{6}, alcoxi C_{1} a C_{6}, hidrógeno, CO(alquilo C_{1} a C_{6}), bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi, y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, fenilo, halógeno, trifluorometilo y trifluorometoxi; o
(b) convertir un compuesto de fórmula (2) en un
éster o una sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable del
mismo; o
(c) resolver una mezcla isomérica de compuestos
de fórmula (2) para aislar un enantiómero de un compuesto de
fórmula (2) o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del
mismo.
20. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y n son tal como se
definen en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, que
comprende
\newpage
(a) hacer reaccionar un compuesto de la
fórmula
- \quad
- con una azida; o
(b) convertir un compuesto de fórmula (3) en una
sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable del mismo; o
(c) resolver una mezcla isomérica de compuestos
de fórmula (3) para aislar un enantiómero de un compuesto de
fórmula (3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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