TWI224101B - Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) - Google Patents

Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) Download PDF

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TWI224101B
TWI224101B TW091112530A TW91112530A TWI224101B TW I224101 B TWI224101 B TW I224101B TW 091112530 A TW091112530 A TW 091112530A TW 91112530 A TW91112530 A TW 91112530A TW I224101 B TWI224101 B TW I224101B
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indole
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Scott Christian Mayer
Eric Gould Gundersen
Hassan Mahmoud Elokdah
David Leroy Crandall
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Description

1224101 五、發明說明（1 ) 本發明係關於作爲血纖維蛋白溶酶原活化子抑制劑 -1 ( PAI-1 )之抑制劑之經取代萘基吲哚衍生物之組成 物及用途’及作爲治療由分解纖維蛋白失調（例如深 靜脈栓塞及冠狀動脈心臟病及肺纖維化）所產生的症 狀之治療組成物。發明背景 血纖維蛋白溶酶原活化子抑制劑_ I ( P AI_ i )爲主 要血纖維蛋白溶酶原-胞漿素系統之調控成分，PAid 爲組織型血纖維蛋白溶酶原活化子（tP A )及尿激素型 血纖維蛋白溶酶原活化子（u P A )兩者之基本生理抑 制劑。經由動物貫驗（K r i s h n a m u 1· t i，B I ο 〇 d，6 9，7 9 8 (1987 ) ’ Reilly，Arteriosclerosis and Thrombosis, 11，1276 ( 1991 ) ； Carmeliet, Journal of Clinical Investigation，92, 275 6 ( 1 993 ))及臨床硏究（R0Cha， Fibrinolysis，8，294，1994 ; Aznar, Haemostasis 245 243 ( 1 994 ))已說明PAi_i之血漿程度升高與栓塞之 發生有關。PAL· 1活性之抗體中和結果導致促進內源 血栓溶解及再灌注（B i e m ο n d，C i I. c υ I a t i 〇 11, 9 1，1 1 7 5 (1995) ; Levi，Circulation, 85，305， ( 1 992 ))。 p A 1-1程度之升高亦涉及女性疾病，例如多囊泡卵巢 徵 fl矢群（N 〇 r d t，J 〇 u 1· n a 1 〇 f c 1 i n i c a 1 E n d 〇 c 1· i η ο ] 〇 g y a n d Metabolism, 85, 4? 1 5 63, ( 2 0 0 0 ))及動情激素不足 所引起之骨貿喪失 （D a c i，J o u r n a 1 o f B ο n e a n d !2241〇i 五、發明說明（2)
Mineral Research，15，8，1510 ( 2000))。因此’抑 制PAL· 1之製劑可被運用於治療源自於分解纖維蛋白 失調（例如深靜脈栓塞、冠狀動脈心臟病、肺纖維 化、多囊泡卵巢徵候群等）所產生之症狀。 WO 9 8/0 8 8 1 8揭示了式A、B&C之經取代吲哚及苯 幷咪唑’此等化合物爲在治療發炎上有用之各種磷脂 酶酵素（如PLA2 )化學抑制劑。
WO 9 6/2 1 656揭示了於治療或預防肥胖、乳癌、骨 質疏鬆症、子宮內膜異位、心血管疾病及攝護腺疾病 上有用之式D化合物。 1224101 五、發明說明（3)
(D) 此外’此目前發明之用途是不同的。
EP 0 65 5 43 9 ( Eli Lilly and Company)係關於以相 當於通式E而作爲血小板凝集抑制劑之5，6稠合環雙 環化合物，其包含吲哚、苯并呋喃及苯并噻吩。
B \
WO 95/ 1 05 1 3 ( Pfizer，Inc·)揭示作爲動情素協同 劑之式F經取代之吲哚、苯并呋喃及苯并噻吩，其於 治療由動情素缺乏所引起之症候群及疾病是有用的。
(F) ^4l〇1 五、發明說明（4) WO 94/26738 及 EP 〇 512 5 7 0 ( Fujisawa
Pharmaceut )揭示了具有對抗ACAT (膽固醇醯基轉移 酶酵素）之抑制活性之經取代吲哚、苯并呋喃及苯并 噻吩（式G)之製備，並於預防及/或治療高膽固醇血 症、高血脂症、動脈粥狀硬化或其引起之疾病上是有 用的。
US 5，151，43 5揭示式 Η之經取代之咪唑并/苯并咪 唑并吲哚及二氫吲哚，其在高血壓治療中作爲血管收 縮素II之拮抗劑是有用的。
ΕΡ 0416609揭示含有吲哚、苯并呋喃及苯并噻吩之 酯氧合酶抑制化合物（式 ^ ’以及此等化合物具有 代謝上可裂解基之前藥。 1224101 五、發明說明（5)
⑴ 發明說明 本發明包貪式I化合物
其中= R,、R2、R3及R4各自獨立爲氫、1_3個碳原子之烷 基、3-5個碳原子之環烷基、3_5個碳原子之-CH2-環 烷基、1-3個碳原子之醯基、鹵素、羥基、可選擇經1 至3個選自R8所取代之芳基、丨_3個碳原子之過氟烷 基、1-3個碳原子之院氧基、胺基、1_3個碳原子之院 基胺基、1-3個碳原子之二烷基胺基、1-3個碳原子之 過氟院氧基； R5爲氫、1-6個碳原子之烷基、1-6個碳原子之過 氟烷基、以R8取代之芳基、；1-6個碳原子之醯基、可 選擇經由1至3個選自R8之基取代的芳醯基； 1224101 五、發明說明（6 ) R6爲氫、1-6個碳原子之烷基、烷基芳基、以、取 代之平基、1 - 6個碳原子之醯基、可選擇經由1至3 個選自R8取代的芳醯基； R7爲氫、1-6個碳原子之烷基、烷基芳基、可選擇 經由1至3個選自R8取代之芳基； η爲0-6之整數； Α爲COOH，或如四唑、S03H、Ρ03Η2、特窗酸等 之擬酸； R8爲氫、1-3個碳原子之烷基、3-5個碳原子之環 烷基、3-5個碳原子之-CH2-環烷基、1-3個碳原子之 醯基、鹵素、羥基、1-3個碳原子之過氟烷基、1-3個 碳原子之烷氧基、胺基、1-3個碳原子之烷基胺基、1-3個碳原子之二烷基胺基、1-3個碳原子之過氟烷氧 基； 或其醫藥上可接受之鹽或酯類型式。 在此所使用之烷基包括直鏈及分支烷基部分，且鹵 素包括溴、氯、氟及碘。 本發明化合物之酯類型式包括上述式I之酸基於此 項技藝中已知之醫藥上可接受之酯類型式，此等酯類 包括具有1至6個碳原子之直鏈烷基酯或含有3至6 個碳原子之分支鏈烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁 -基、2-甲基丙基及二甲基乙基酯。本發明中有用 的酯類之其他未限定例包括彼等其中A爲羧酸之酯類 1224101 五、發明說明（7) 及具有-COOR9式之酯類，其中R9選自下列式：
其中R9、R1G、Rh及R12獨立選自氫、1-10個碳原子 之烷基、6-12個碳原子之芳基、6-12個碳原子之芳基 烷基；其中雜芳基環被結合至烷基鍵之雜芳基或 烷基雜芳基。 此化合物之較佳酯類型式中包括（但不限於） 烷基酯類、C3_6分支烷基酯類、苄酯類等。 包括於本發明酸群中之擬酸（acid mimic)或類似物 已在A之定義中註明，尤其包括此項技藝中已知之醫 藥上有用的擬羧酸或類似物，此如彼等描述於R. Silverman,The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Actionm, Academic Press ( 1992)，其內容在此 倂入參考資料中。此等擬酸之未限定例包括如四唑、 so3H、p〇3H2、特窻酸等，或具有下歹ij式之基：
〇 II · •P—〇H I . NH2 〇
II
P—〇H L〇Et 1224101 五、發明說明（8 ) 〇
〇 II Η . S—N、 II \ · 〇 ^13 j 其中R13爲院基、C2-6嫌基、C3-6環{兀基、-CH2-(c3_6環烷基）、（:3_6環烯基、-CH2- ( c3_6環烯 基）、可選擇性地經取代之芳基或雜芳基或可選擇性 地經取代之-C^烷基芳基或_Cb6烷基雜芳基’其芳基 及雜芳基及其可選擇之取代作用如在此之定義。 在此所使用之“芳基”係指具有單環（如苯基）或多 縮合（稠合）環（如萘基或蒽基）之C6d4之未飽和芳族碳 環基，較佳的芳基包括苯基、萘基等。在此所使用之 “雜芳基”係指1至數碳原子之單環或雙環芳族基， 且至少一環（若多於一環時）中之1至4個雜原子選 自氧、氮及硫。此雜芳基可具有單環，例如吡啶基、 吡咯基或呋喃基；或多縮合環，例如吲哚基、吲哚啉 基、苯并呋喃基或苯并噻吩基，較佳之雜芳基包括吡 口定基、吡咯基及呋喃基。應瞭解此芳基及雜芳基之定 義亦指任何在此描述芳醯基或雜芳醯基之彼等部分。 除非對此處定義之芳基或雜芳基另有限制，否則此 等基皆可選擇性地經1至5個選自醯氧基、羥基、醯 基、c!_6烷基、cU6烷氧基、C2 6烯基、C2 6炔基、經 取代之院基、經取代之烷氧基、經取代之烯基、經取 -10- 1224101 五、發明說明（9)
代之炔基、胺基、經一或二個C i _6烷基取代之胺基、 胺基醯基、醯基胺基、疊氮基、氰基、鹵素、硝基、 Cu6硫基烷氧基、經取代之（^_6硫基烷氧基及三鹵甲 基中之取代基所取代。上述在烷基、烯基、炔基、硫 基烷氧基及烷氧基之取代基上包括鹵素、CN、OH及 胺基，在此芳基上之較佳取代基包括烷基、烷氧基、 鹵素、氰基、硝基、三鹵甲基及硫基烷氧基。 本發明化合物之醫藥上可接受鹽類含有鹼基，如胺 基或烷基胺基，可由有機及無機酸形成，例如乙酸、 丙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、反丁烯二 酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯乙醇酸、蘋果酸、？苯 二甲酸、氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷 磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟腦磺酸，及相 似之已知可接受酸；此鹽類也可由有機及無機鹼形 成，較佳爲鹼金屬鹽類，例如鈉、鋰或鉀。
此等化合物之其他有用鹽類型式包括彼等由此項技 藝中已知之醫藥上可接受的無機和有機鹼形成，使用 無機鹼基製備之鹽類包括治療上可接受的鹼金屬或鹼 土金屬（如鈉、鉀、鎂、鈣等）之氫氧化物、碳酸鹽 或碳酸氫鹽；可接受的有機鹼基包括胺類，如苯甲基 月女、單、一及二焼基胺，彼等較佳之院基爲具有1至 6個碳原子之烷基，更佳爲1至3個碳原子，此如甲 胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、單、 -11- 五、發明說明（1〇) ~及二乙醇胺；含有多至6個碳原子之伸烷基二胺亦 爲有用的，此如己亞甲基二胺；含有多至6個碳原子 之環狀飽和或未飽和鹼基，包括吡咯啶、六氫吡啶、 嗎啉、六氫吡哄及其N-烷基和1羥基烷基衍生物，如 甲基-嗎啉及N- ( 2_羥基乙基）—六氫吡啶，或吡 陡。也可形成四價鹽，如四烷基型式，如四甲基型 式、烷基-醇型式，如甲基-三乙醇或三甲基-單乙醇型 式，及環銨鹽型式，如N-甲基吡啶鏺鹽、N-甲基-N-(2-羥基乙基）-嗎啉鏺鹽、N，N_:-甲基-嗎啉鐵鹽、 N-甲基-N- ( 2-羥基乙基）-嗎啉鏺鹽或N，N_二甲基-六 氫吡啶鏺鹽型式。此等鹽類形式可使用式〗之酸化合 物及此項技藝中已知方法來製備。 本發明之化合物可含有不對稱碳原子或亞碾部分， 且本發明化合物可含有一或多個不對稱中心並因此可 得到光學異構物及立體異構物。儘管在式I中未顯示 有關之立體化學，但本發明包括此等光學異構物及立 體異構物；以及外消旋及析解之對映體地純R和s立 體異構物；以及R和S立體異構物之其他混合物，及 其醫藥上可接受的鹽類。 本發明之化合物爲絲胺酸蛋白酶抑制劑PAI-1之抑 制劑，因而此化合物在涉及製造及/或PAI-1作用之治 療或預防上是有用的，因此，本發明化合物在非胰島 素依賴性糖尿病之治療或預防及與冠狀動脈及腦血管 1224101 五、發明說明（11 ) 疾病有關之栓塞結果之預防上是有用的。此等化合物 於涉及栓塞及前栓塞狀態上抑制疾病進行亦有用，其 包括（但不限於）動脈粥狀硬化病灶、靜脈及動脈栓 塞 '心肌局部貧血、心室纖維顫動、深層靜脈栓塞、 凝血徵候群、肺臟栓塞、腦栓塞、外科手術（例如關 節更換）之凝血倂發症及末梢動脈閉塞之形成。 本發明化合物亦可被用於治療關於細胞外基質堆積 之疾病，包括（但不限於）慢性障礙性肺疾病、多囊 泡卵巢徵候群、再狹窄、腎血管疾病及器官移植排 斥。 本發明化合物亦可被用於治療惡性腫瘤及與新血管 生成（如糖尿病性視網膜病）有關之疾病。 本發明化合物亦可被用於涉及保持血管通暢之方法 及程序之合倂，包括血管外科手術、血管移植瓣及移 植模開放、器官、組織及細胞植入及移植。 本發明化合物亦可被用於治療阿茲海默症，此方法 亦具有藉由PAI-1在哺乳類動物中之胞漿素原活化劑 之抑制特徵，特別是經歷或遭受阿茲海默症之人類。 此方法亦具有增加或正常化在哺乳類動物中之胞漿素 濃度之特徵，特別是經歷或遭受阿茲海默症之人類。 本發明化合物亦可被用於治療具有骨髓細胞系化生 之骨髓纖維化，其係藉由調控基質細胞增生並增加細 胞外基質蛋白。 -13- 1224101 五、發明說明（12 ) 本發明化合物亦可被用於治療糖尿病性腎病及與腎 病有關之腎透析。 本發明化合物亦可被用於治療癌症、敗血症、肥 胖、胰島素抗性、增生性疾病例如牛皮癖、增進凝固 作用之恆常性、腦血管疾病、微血管疾病、高血壓、 痴呆、骨質疏鬆症、關節炎、氣喘、心衰竭、心律不 整、心絞痛，及作爲賀爾蒙替代劑、動脈粥狀硬化之 治療、預防或逆轉進行、阿茲海默症、骨質疏鬆症、 骨病、降低的炎症標記、降低的c-反應性蛋白，或預 防或治療低程度血管炎症、中風、痴呆、冠狀動脈心 臟病、心肌梗塞之初級或次級預防、穩定及不穩定心 絞痛、冠狀動脈血栓發生之初級預防、心血管疾病發 生之次級預防、末梢血管疾病、末梢動脈疾病、急性 血管性徵候群、降低心肌更新血管過程所忍受之風 險、微血管性疾病，例如腎病、神經疾病、視網膜疾 病及腎病徵候群、高血壓、第1及2型糖尿病及相關 疾病、高血糖症、高胰島素血症、惡性損傷、惡性前 損傷、腸胃道惡性瘤、脂肪肉瘤及上皮瘤、增生性疾 病，如牛皮癬，增進凝固作用之恆常性，及/或改善內 皮功能，及所有型式之腦血管疾病。 本發明化合物亦可被用於傷口癒合之局部應用’以 避免傷疤產生。 本發明化合物亦可被使用於治療炎症疾病、敗血性 -14- 1224101 五、發明說明（13 ) 休克及與感染有關之血管傷害，及於透析之血液及血 液產品之處理、保存於液相之血液，特別是體內血小 板凝集。本發明化合物亦可與前溶血栓、溶纖維及抗 凝集劑合倂使用。 本發明進一步包含在此所例舉哺乳類動物之每個疾 病之治療、預防、改善或抑制之方法，較佳爲人類， 每個方法包含給予需要此等治療、預防、改善或抑制 之哺乳類動物其醫藥上或治療上有效量之本發明化合 物，或其醫藥上可接受性鹽或酯型式。 本發明化合物亦可被使用於治療癌症，包括（但不 限於）乳癌及卵巢癌，並作爲轉移性癌症鑑定之顯影 劑。 應瞭解此處之醫藥上或治療上有效量之化合物係指 所探究之化合物的量在所需之哺乳類動物上足以抑制 絲胺酸蛋白酶抑制劑PAI-1之足夠範圍，以提供有問 題病況上所欲之增進作用，或提供足夠抑制絲胺酸蛋 白酶抑制劑PAI-1之預防、抑制或限制疾病或有問題 病況之初始生理情況。 本發明化合物之次群爲彼等之式II化合物： -15- 1224101
五、發明說明（14 ) R
°'(CH2)n
A 其中 h、R2、R3、R4、R5、R6、r7、A、4 r8 如上 述定義，或其醫藥上可接受的鹽類。 本發明較佳化合物之進一步次群包含彼等具有式 III之化合物：
其中：
Ri、R2及R3各自獨立爲氫、1-3個碳原子之烷基、 3-5個碳原子之環烷基、3-5個碳原子之-CH2-環烷 基、1-3個碳原子之醯基、鹵素、羥基、可選擇經1 至3個選自R6所取代之芳基、1-3個碳原子之過氟烷 基、1 - 3個碳原子之烷氧基、胺基、1 - 3個碳原子之烷 基胺基、每一烷基爲1-3個碳原子之二烷基胺基、1-3 個碳原子之過氟烷氧基； -16- 1224101 五、發明說明（1 5 ) 爲氫、1-6個碳原子之烷基、]-6個碳原子之過 氟烷基、以R6取代之芳基、1-6個碳原子之醯基、可 選擇經由1至3個選自R6取代的芳醯基； 爲氫、1 -6個碳原子之烷基、烷基芳基、可選擇 經由1至3個選自R6取代的苄基、1 -6個碳原子之醯 基、芳醯基； A爲COOH或四唑； R6爲氫、1-3個碳原子之烷基、3-5個碳原子之環 烷基、3-5個碳原子之-CH2-環烷基、I-3個碳原子之 醯基 '鹵素、羥基、1-3個碳原子之過氟烷基、1-3個 碳原子之烷氧基、胺基、I·3個碳原子之烷基胺基、卜 3個碳原子之二院基胺基、1-3個原子Z過截ί兀執 基； 或其醫藥上可接受之鹽或酯類型式。 本發明之特較佳化合物中爲： ^苄基_3·戊基-2-[6-(1Η-四唑基甲氧基）-2-萘基]- 1 Η -吲或其醫藥上可接受之鹽類； 6-(1-韦基-3-戊基-1H -卩弓丨卩朵-2 -基）-1-漠基-2·•奈基1H -四 唑_5_基甲基醚或1-苄基-2-[5_溴基- 6-(1Η-四唑-5-基甲 氧基）-2-萘基]-3-戊基- 吲哚或其醫藥上可接受之鹽 類； 甲基-3-戊基- 2_[6-(1Η-四唑基甲氧基）_2_萘基卜 1 Η-吲哚或其醫藥上可接受之鹽類； 1224101 五、發明說明（16 ) 2- [5 -漠基- 6- (1Η -四卩坐- :5-基甲氧基）-2 -奈基]-1-甲基 戊基-1H-吲哚或1-溴基- 6-(卜甲基-3-戊基-1 H-吲哚-2-基）-2-萘基 1H-四唑-5-基甲基醚或其醫藥上可接受之 鹽類； 1- 乙醯基-3-戊基- 2-[6-(1Η-四唑-5-基甲氧基）-2-萘基；l· i Η-吲哚或其醫藥上可接受之鹽類； 卜乙醯基- 2-[5-溴基- 6-(1Η-四唑-5-基甲氧基）-2-萘基l· 3- 戊基-1H-吲哚或其醫藥上可接受之鹽類； 3-戊基-2-[6-(1Η-四唑-5-基甲氧基）-2-萘基]-卜[2-(三氟 基甲基）苄基]-1H-吲哚或其醫藥上可接受之鹽類； 2- [5-溴基- 6-(1Η-四唑-5-基甲氧基）-2-萘基]-3-戊基-卜 [2_(三氟基甲基）-苄基]-1Η-吲哚或其醫藥上可接受之 鹽類； . 1- (心第三丁基苄基）-3-戊基- 2-[6-(1Η-四唑-5-基甲氧 基）-2-萘基]-1Η-吲哚或其醫藥上可接受之鹽類； 2- [5-溴基- 6-(1Η-四唑-5-基甲氧基）-2-萘基]-1-(心第三 丁基苄基）-3 -戊基-1H -吲哚或其醫藥上可接受之鹽類； {[1-溴基- 6-(1-甲基-3-戊基-1H-D弓丨哚-2-基）-2-萘基]氧 基}乙酸或其醫藥上可接受之鹽類； 本發明描述式I之經取代的萘基吲晚衍生物之組成物 及利用， 1224101 五、發明說明（ι〇
(CH2)n
其中： R!、R2、R3及R4各自獨立爲一或多個選自氫、烷 基、環烷基、醯基、鹵素、羥基、芳基、經取代之芳 基、過氛院基、院氧基、胺基、院基胺基、—院基胺 基、過氯院氧基之基’ R5爲氫、1-6個碳原子之烷基、過氟烷基、芳基、 經取代之芳基、醯基、芳醯基， R6爲選自氫、烷基、烷基芳基、烷基芳基、苄基、 經取代之苄基、醯基、芳醯基之基， η爲0 - 6之整數； Α爲C〇〇Η，或擬酸，如四口坐、S〇3 Η、P〇3 H2、特 窓酸等； 發明方法 本發明化合物可根據下述反應流程圖或其修正方 法，使用可獲得之起始物質、試劑及傳統合成步驟來 製備，其亦可使用此等步驟之變體，以已知及醫藥化 學家熟悉之製備技術，在下列返應流程圖中，R,、
1 1224101 五、發明說明（18 ) R2、R3、r4、r5、r6及r7係選自上述定義之基。 在流程圖I中，以兩步驟方法將甲氧基-萘醛（1 ) 轉化成酮2，第一部分利用格雷尼亞化學以獲得中間 產物醇，其經由氧化被轉變成酮而倂入 PCC或 Μη 02，然後化合物2經費雪型吲哚合成以產生使用芳 基聯胺或Ν-芳基聯胺之萘基吲哚核心結構（3 )。在 使用聯胺之情形時，各種取代作用可被導入吲哚框架 中·，可使用由 JACS 之 S. Wagaw ; Β· H. Yang ; S.L. Buchwald，JACS，1 2 1，1 999, 1 025 1 - 1 0263 之近來方法 以生產聯胺，在此點上，合成策略可採兩路徑A及/或 B之一種來進行。在路徑A中，萘基吲哚3爲N-烷基 化（R6X相當於鹵烷，如碘甲烷）或N-醯基化 ((R6 ) 2〇相當於醛，如乙醛）以提供中間產物如化 合物4。使用三溴化硼將此等化合物去甲基化，以產 生萘酚5。0-烷基化之化合物5使用各種鹵烷及在丙 酮中之碳酸鉋以產生目標酸（9 )之先驅物化合物8。 化合物8上之Z基分別經由水解或四唑形成，可被轉 化成羧酸或四唑（9 )之羧酯或腈之酸先驅物。可選擇 另一途徑倂入路徑B至酸9，其亦以萘基吲哚3開 始，以三溴化硼先將此等吲哚去甲基化以產生萘酚 6，0-烷基化之化合物6使用各種烷基鹵化物及在丙酮 中碳酸絶之產生吲哚7，此等化合物爲如在A路徑中 之N-烷基化或N-醯基化以再次提供先驅化合物8。
-20- 1224101 五、發明說明（19 ) 之 在此點上，z基被轉化成如先前描述的化合物 酸。
流程圖I
Ry
1224101 五、發明說明（2〇) 本發明亦提供含有經取代之萘基吲味衍生物（j) 之醫樂組成物，其單獨或與賦形劑（即無藥理作用之 醫藥上可接受的物質）合倂，此等組成物用於治療由 纖維溶解失調所造成之病況如深靜脈栓塞及冠狀動脈 心臟病、肺臟纖維病等。 使用之精確劑量依據數種因素，包括宿主（無論是 獸醫用藥或人醫用藥）、個人體質及欲治療徵狀之嚴 格性、給藥模式及所使用物質之特殊活性。化合物可 藉由任何傳統途徑給予’特別是腸道，較佳爲口服錠 劑或膠囊之型式。所給化合物可爲游離型式或醫藥可 接受的鹽型式爲適當，作爲藥劑使用上，特別適用於 預防或治療動脈粥狀硬化及其後遺症（心絞痛、心肌 感染、心律不整、心衰竭、腎衰竭、中風、末梢動脈 栓塞及相關疾病狀況）。這些方法將減緩疾病狀況進 行的速率及以自然方式協助身體之復原過程。 可使用任何技術上熟知之適當載體以製備醫藥組成 物，在此種組成物中，載體可爲固體、液體、或固體 與液體之混合物，固體組成物包括粉劑、錠劑及膠 囊，固體載體亦可爲其作用爲佐劑、潤滑劑、助溶 劑、懸浮劑、結合劑或錠劑分解劑之一或多種物質。 在粉劑中，載體爲細微分離的固體，其可與細微分離 的活形成分混合。在錠劑中，活性成分與具有必要結 合性質之載體以適當比例混合，並以所欲之形狀及大
-22- 1224101 五、發明說明（21 ) 小壓塑。適當的固體載體爲碳酸鎂、硬酯酸鎂、滑 石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、動物膠、紫雲英 樹膠、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素 鈉、低熔點臘、可可奶油等。裝膠物質亦可與本發明 化合物一起使用，“化合物”一辭意欲包括活性成份 與合倂裝入膠囊之物質一起作爲處方，其包含或不包 含載體，扁形膠囊亦可用於本發明之抗動脈粥狀硬化 藥物之傳遞物。 無菌液態組成物包括溶液、懸浮液、乳液、糖漿及 香酒。本發明化合物可溶於或懸浮於醫藥上可接受性 載體，例如無菌水、無菌有機溶液或其混合物。較佳 之液態載體爲適合非經腸道注射者，其化合物爲充分 地可溶性，其利用或不用適當有機溶液（如丙二醇或 聚乙二醇）而可直接溶於一般食鹽水，若需要時，細 微分離的化合物之分散可安排於水性澱粉或羧甲基纖 維素鈉溶液中，或在適當油中，如花生油，無菌溶液 或懸浮液之液態醫藥組成物可被用於肌肉內、腹腔內 或皮下注射，在許多實例中，液態組成物型式可被用 於替代較佳的固體口服給藥方法。 標準給藥方法之化合物單位劑量型式爲較佳之製 備，在此方式中，組成物可在醫師指示下輕易的被細 分成較少之劑量，例如單位劑量可以已包裝粉劑、藥 水瓶或小玻璃藥水瓶構成，且較佳爲膠囊或錠劑型 -23- 1224101 五、發明說明（22 ) 式’存在於這些組成物之單位劑量型式之活性化合物 可根據病患特殊需要具有約1至1 5克或更多之含量， 依病患之需要而供每日一或多次給藥，活性化合物之 每曰劑量將依給藥途徑、病患之體積、年齡及性別、 疾病狀態之嚴重性及經由血液分析及病患復原速率追 縱治療之反應而作變化，開始治療療程時以最少每曰 劑量約1克’ PAI-1之血液濃度及病患症狀之減輕分 析’可用以決定是否指示要較大劑量，基於下列表示 之資料’評估人醫及獸醫所使用之每日劑量將約爲每 日約2 5至約2 0 0毫克/公斤，較通常約爲.每日約5 0至 約1〇〇毫克/公斤。 本發明化合物之抑制血纖維蛋白溶酶原活化子抑制 劑-1之能力藉由下列實驗程序而建立： 對_於PAI-1抑制之初步篩潠 將測試化合物溶於DMS Ο至最終濃度爲1 0 mM，然 後以生理緩衝液稀釋1 00倍，抑制試驗由添加測試化 合物（最終濃度1-100 // m，最大D M S Ο濃度爲 0.2% )開始’將其加入含140 ηΜ重組人類血纖維蛋 白溶酶原活化子抑制劑-1(?八1-];14〇1(：11131· Innovation, R 〇 y a 1 〇 a k，ΜI )的 p Η 6.6 之緩衝液中， 之後在室溫下培養1小時，加入7 0 ηΜ之重組人類組 織血纖維蛋白溶酶原活化子（tPA)，及將測試化合物 (PAI-1及tPA)之組合另外培養30分鐘。第二次培 -24- 1224101 五、發明說明（23 ) 養‘後’添力Π斯伯挫佐-t P A ( S p e c t r 〇 z y m e -1P A， American D i a g η 〇 s t i c a 5 Greenwich, C T ) —種 tPA 用 之發色基質’並在0及6 0分鐘時讀取4 〇 5 n m吸光 度。在測試化合物及PAI-1之存在下，與PAL· 1有關 之抑制等於剩餘的tPA活性。對照試驗包括使用tPA 與 PAI-1之莫耳分率爲2 : 1之完全抑制，且單獨的 tPA時測試化合物不存有任何效果。 決定PAI-1抑制之IC^之分析 此分析係根據tP A與活性PAI-1之間的非SDS可 分離交互作用，分析盤起初先以人類tPA ( 10 // g/毫 升）覆蓋，將測試化合物溶於DMSO中至10 mM，然 後再以生理緩衝液（pH 7.5)稀釋至最終濃度爲1-5〇 μ Μ，測試化合物與人類PAI-1 ( 50 ng/毫升）於室溫 培養15分鐘，以tPA塗覆之盤以0.05% Tween 20及 0.1%BSA溶液淸洗，然後以3%BSA溶液阻斷，以（測 試化合物）/( PAI- 1溶液）之整數添加至tPA塗覆之盤， 於室溫下培養1小時並淸洗。結合至盤上的活性p AI -1藉由添加1 : 1 000稀釋之整數之抗人類PAI-1之 3 3 B8單株抗體加以評估，室溫下培養1小時 (Molecular Innovation, Royal Oak, MI)，再次淸洗 盤，山羊抗鼠IgG鹼性磷酸酶溶液以1 : 5 0,000稀釋 添加於山羊血淸中，盤於室溫下培養3 0分鐘，淸洗， 並添加鹼性磷酸酶基質溶液，此盤於室溫下培養45分 1224101 五、發明說明（24 ) 鐘，於OD4()5nm決定顯色。活性PAI-1結合至tPA之定 量依測試化合物濃度作變化被使用來決定IC5。。使用 對數最佳配合方程式分析結果，由標準曲線範圍爲0-lOOng/毫升決定人類PAI-1之分析敏感度爲5 ng/毫 升。 本發明之化合物抑制血纖維蛋白溶酶原活化子抑制 劑-1簡述於表1 : 表1 實例之化合物 IC50 ( // Μ ) 0/〇 抑制 @25//M 1 9.85a 2 8.8b 3 16.2a 4 17.4b 5 9.2b 6 — 16a 7 5.22a 8 57a 9 24.88a 10 -… 60a 11 10.73a a:以上述抗體分析決定IC 5 。 b:以用於PAI-1抑制之初步篩選之修飾決定I C50。 -26- 1224101 五、發明說明（25 ) 實驗實例 下列提供本發明代表化合物之製備。 實例1 卜苄基-3-戊基-四唑-5-基甲氧基）-2-萘基l· 1 Η - D引哚 步驟1 1-(6 -甲氧基-2-萘基）庚醇 在已裝備架空的攪拌子、滴入漏斗及溫度計之3-細 頸燒瓶中，加入6-甲氧基_2-萘醛（ 70.760克，3 80毫莫 耳）及Et20 ( 1 400毫升），此攪拌的懸浮液在n2下以 冰浴冷卻’隨後緩慢添加溴化己基鎂（2 2 8毫升2 Μ之 Et20溶液）超過1小時，將溫度保持低於12t，在添加 後’反應在室溫中被攪拌3小時，然後以冰浴及緩慢以 水/飽和溶液NH4C1 ( 25 0毫升）終止冷卻，在終止後， 將冰浴移除並將此混合物攪拌半小時，然後以H2〇 (7 5 0毫升）稀釋以溶解所有固體。將分層分離且水溶 液層以Et20 ( 3 X 200毫升）提取，合倂的有機化合物 以水（3 X 2 0 0毫升）及鹽水（2 X 2 0 0毫升）淸洗，以 過多N a 2 S 0 4乾燥，過濾，旋轉蒸發，並在真空中乾燥 以獲得所欲之灰白色固體產物（1 0 1 · 1克，3 7丨.2毫莫 耳’ 9 8 % ) ，mp爲7 1- 7 4。C，1 5克之粗酒精由己烷被 再結晶以獲得所欲之白色固體產物（1 1 . 7克），mp爲 71-73 °C ； !H NMR (DMSO-d6) 6 0.8 2 (t5 J = 6.7 Hz, -27- 1224101 五、發明說明（26 ) 3Η)，1·15-1·38 (ηι5 8H)，1.58-1.71 (m，2H) 3.85 (s5 3H)， 4.5 8-4.64 (m5 1H)5 5.14 (d? J = 4.3Hz5 1H)? 7.12 (dd? J =2.6，9.0 Hz，lH)，7.26 (d，2.4 Hz，1H)5 7.4 2 (dd5 J = 1.5，8.4 Hz，lH)，7.70 (s5 1H)，7.74 (d5 J = 8.6 Hz，1H)， 7.77 (d，J = 8.9 Hz，1H)5 IR (固體）3 280,2920，2 8 60, 1610，1 270，1170，1 040，及 8 60 cm'1 ；質譜[ESI]，m/z 25 5 (MH-H20)+ ； 元素分析：C i 8 Η 2 4 O 2， 計算値：C，79.37 ; Η，8·88; N，0.00， 發現値：C，79.27 ; H5 8.94 ; N，-0.03。 步驟2 1- ( 6-甲氧基-2-萘基）庚-1-酮 在CH2C12 ( 1000毫升）中之1-(6-甲氧基-2-萘基） 庚-1 -醇（1 〇 1 · 1克，3 7 1毫莫耳）之攪拌溶液中，在n2 下加入氯鉻酸吡啶鏺鹽（12〇.〇2克，5 5 6·74毫莫 耳），反應在室溫下共被攪拌3小時，然後倒入礬土管 柱（2000克，基礎布洛克曼活性（basic Brockman acticity ) ，60-3 25網孔），管柱以CH2C12洗析，收集 產物，過濾，旋轉蒸發，並在真空中乾燥以獲得白色 固體之產物（81.5克，3 0 1.44毫莫耳，81%)，111]3爲 69-72 °C，由甲醇再結晶177毫克之粗酮類以獲得所欲 之白色固體產物（1〇5毫克），mp爲70-72 。(：，，H N M R (D M S Ο - d 6) ό 0.86 (m, 3Η), 1.2 5 - 1.40 (m， -28- 1224101 五、發明說明（27 ) 6H)51 .6 0- 1 .7 0 (m? 2H) 5 3.0 7 (t5 J = 7.3 Hz? 2H)? 3.90 (s? 3H)? 7.24 (d5 J = 9 Hz, 1H), 7.39(s? 1H)? 7.87 (d3 J =8.7 Hz5 1H)? 7.93 (d5 J = 8:7 Hz? 1H), 8.02 (d? J = 8.9，1H) 8.58(s，1H); IR (固體）2910，2870，1 660, 1 6 3 0，1 470，及 1 180 cm·】；質譜光譜 [El]，m/z，27 】 (M + H)+ ; 元素分析：C j 8 Η 2 4 O 2， 計算値：C，79.96; H, 8.20; N5 0.00 發現値：C, 80.27; H，8.16; N，0.02。 步驟3 2-(6-甲氧基-2-萘基）-3-戊基-1 H-吲哚 將在乙醇（ 2000毫升）中之1-(6 -甲氧基-2-萘基） 庚-1-酮（81.5克，3 0 1.44毫莫耳）之攪拌懸浮液，在 N2下加入苯肼（ 35.857克，331.58毫莫耳）及p-甲苯擴 酸單水合物（120·41克，633.02毫莫耳），將混合物 再回流，加溫得到均質溶液。（此費雪巧丨哚反應之修 飾倂入吲哚環上之各種取代，其利用Ν -芳基腙取代芳 基肼枝節，於最近之 JACS，S.Wagaw; B. H. Yang; S. L. Buchwald· JACS，121，1 999，1 02 5 1 - 1 0263 中）。在再 回流92小時後，停止加熱並將反應混合物冷卻，並旋 轉蒸發至殘餘物，殘餘物被分成EtOAc ( 1 700毫升） 及1 N H C1 ( 5 0 0毫升）間之部分，將分層搖晃、分 離，並將有機層以IN HC1 ( 2 X 3 00毫升）、NaHCOj包 -29- 1224101 五、發明說明（2 8 )
和水溶液（3 X 2 5 0毫升）、Η 2 0 ( 3 X 2 5 0毫升）、鹽水 (2 X 25〇毫升）淸洗，以過多Na2S〇4乾燥，過濾，旋 轉蒸發並在真空中乾燥以獲得暗色之黏滯油（1 0 6.2 克）。殘餘物與己烷輾碎，而獲得被收集之灰白色固 體（95.9 克，279.21 毫莫耳，93%)，其 dec.爲 93-96 。(：。由己烷再結晶400毫克之粗吲哚產物以獲得白色固 體（298毫克）之產物，其mp爲95- 97 0C ; ]H NMR (DMSO-d6) δ 0.82 (t5 J = 7.0 Hz5 3H)? 1.31 (m3 4H), I. 66 (m，2Η)，2·89 (t5 J = 7.6 Hz, 2H)，3·90 (s，3H)， 6.98-7.02 (m，1H)，7.07-7.10 (m，1H)，7.21 (dd，J = 2.4, 8.9 Hz，1H)，7.34-7.3 7 (m，2H)5 7.5 4 (d，J = 7.94 Hz， 1H)， 7.73 (dd5 J = 1.5,8.6 Hz， 1H)，7.88 (d5 J = 9.00 Hz, 1H)，7.93 (d，J = 8.55 Hz，1H) 5 8.0 3 (s，1H)5 II. 17(s，1H) ; IR (固體）3 3 5 0，2960，2920，2840,
1 600，1 200，740，cm·1;質譜[ESI]，m/z 344 (M + H)+ ; 元素分析：C 2 4 H 2 5 N O ’ 計算値：C，8 3.93; H，7.34; N5 4.0 8 , 發現値：C，8 3.5 9; H，7.51; N，3.86。 步驟4 1 -苄基-2-(6-甲氧基-2-萘基戊基—丨H_D引哚 在乾的DMF (1 000毫升）之2_(6_甲氧基_2萘基戊 基-1 Η -吲哚（9 5.5克，2 7 8，〇 4毫莫耳）之攪拌溶液中， 於化下0 C (冰浴）中加入k_t_]氧金屬（32·7 6 2克， *30- 1224101 五、發明說明（29 ) 29 1.9 5毫莫耳），以超過20分鐘批式加入丁氧金屬後， 將反應混合物攪拌20分鐘，在一部分中加入溴化苄 (50.110克，29 1.95毫莫耳），註明爲放熱的，並形成沈 澱物。1 〇分鐘後將冰浴移除，將反應物攪拌〜5小時， 然後以水/濃縮HO Ac ( 0.5 eq，1 3.902毫莫耳，0.8毫 升）終止並隔夜攪拌。將反應混合物旋轉蒸發至殘餘 物，其分成EtOAc ( 2升）及0.1 N HC1 ( 600毫升）間 之部分，將分層分離，並將有機層以0.1 N HC1 ( 2 X 250毫升）、H20 ( 1X250毫升）及鹽水（2X250毫 升）淸洗，以過多之Na2S04乾燥，過濾，旋轉蒸發並 在真空中乾燥以獲得棕色黏滯之殘餘物（123.5克）。 將此殘餘物溶於己烷中並在矽石（2000克）中氣化，管 柱以1%之EtOAc/己烷洗析，收集產物、過濾、旋轉蒸 發，並在真空中乾燥以獲得黏滯之黃色油產物（109.3 克，25 2毫莫耳，91 % )。3 00毫克之黃色油以預備的平 盤色層分析進一步純化，此平盤以1 5 %之醋酸乙酯/己 烷洗析，收集產物、過濾、旋轉蒸發，並在室溫真空 中乾燥以獲得所欲產物爲臘狀白色固體，mp爲76-80 °C ； ]H NMR (DMS0-d6) 5 0.7 2 (15 J = 6.9 Hz， 3 Η)， 1.10-1.20 (m5 4H)? 1.51-1.60 (m? 2H) 5 2.6 7 (t? J - 7.5 Hz5 2H)5 3.8 9 (s5 3H), 5.30 (s? 2H)5 6.81 (d? J = 7.0 Hz? 2H)，7.04-7.22(m，6H)，7.34 (d，J = 7.9 Hz，1H)，7.36 (d，J = 2.3 Hz, 1H)，7.41 (dd5 J = 1.4，8.4 7.60 1224101 五、發明說明（3〇) (d? J = 7.3 Hz, 1H)? 7.80-7.84 (m? 2H)? 7.87 (d? J = 8.4 Hz, 1H); IR (固體）2910，1 605，1 460，1 200，and 740 cm_ 質譜[ESI]，m/z434 (M + H)+ ; 元素分析：C31H31NO， 計算値：C，85.87;H，7.21;N，3.23， 發現値：C，8 5.43; H，7·31; N，3.14。 步驟5 6-(1-苄基-3-戊基-1- H-呵哚-2-基）-2-萘酚 在CH2C12( 1 000毫升）中之1-苄基-2-(6-甲氧基-2-萘基）-3-戊基-1H-吲哚 （109.0克，251毫莫耳）攪拌溶液， 在1^2中-78 °C下加入BBr3(lM於CH2C12,3 02毫升），以滴 入方式超過1 .5小時加入。在加入後，反應被加熱到 OW並攪拌2.5小時，然後加熱至rt。反應混合物冷卻至 〇°C共5小時後並以水（25 0毫升）終止反應，將混合物 隔夜攪拌然後旋轉蒸發至產生殘餘物，將此殘餘物分 層搖晃、分離，並將有機層以H20 ( 2 X 2 5 0毫升）、鹽 水（2 X 25 0毫升）淸洗，以過多之Na2S04乾燥，過 濾，旋轉蒸發並在真空中乾燥以獲得黏滯的黑色黏性 物質 （114克）。將殘餘物溶於CH2C12中並在矽石（2〇〇〇 克）中氣化，管柱以己烷及8%之EtOAc/己烷洗析，收 集產物、過濾、旋轉蒸發，並在真空中乾燥以獲得黏 滯之黃色油產物（109.3克，25 2毫莫耳，91% )。300 毫克之黃色油以預備的平盤色層分析進一步純化，此 -32- 1224101 五、發明說明（31 ) 平盤以1 5 %之醋酸乙酯/己烷洗析，收集產物、過濾、 旋轉蒸發，並與己烷磨碎然後乾燥以獲得灰白色固體 之產物 （89.2克，213毫莫耳，85%)，其mp爲96-100 °C。由己烷再結晶400毫克之粗產物以獲得所欲之灰白 色固體（311毫克）產物，其mp爲97-1 00 °C，4 NMR (DMSO- d6) δθ.73 (t5 J = 6.7 Hz5 3H)? 1.10-1.20 (m5 4Η)，1·51-1.60 (m，2H)，2.67 (t5 J = 7·3 Hz，3H), 5.29 (s5 2H)，6.82 (d，J = 7·2 Hz，2H)，7.04-7.20 (m，7H)， 7.3 0-7.3 5 (m，2H)，7.59 (d，J = 7·8Ηζ，1H)，7.73-7.78 (m，3H); IR(固體）3 3 80，2920，1610，1 200，740 cm·1 ; 質譜[ES]，m/z420 (M + H)+ ; 元素分析：c3QH29N〇， 計算値：C, 85.88; Η, 6·97;Ν，3.34， 發現値：C，85.85; Η, 7.10; N，3.20。 步驟6 {[6-(1-1^基-3-戊基-1- H -D弓丨口朵-2 -基）-2 -萘基]氧基}乙 腈 在丙酮（200毫升）之6-(1-苄基-3 -戊基-1H -吲哚·2-基）-2-萘酚（1 9.245克，45.868毫莫耳）中，於室溫之化 下加入Cs2C03 (16.439克，50.455毫莫耳）後，加入溴 化物（6.〇52克，50·455毫莫耳），攪拌4·5小時後，將反 應旋轉蒸發至殘餘物，其分成EtO Ac ( 3 50毫升）及 H2〇(150毫升）間之部分，將分層搖晃、分離，並將 -33- 1224101 五、發明說明（32 ) 有機層以H20 ( 2 X 80毫升）及鹽水（2 X 80毫升）淸 洗，以過多之Na2S04乾燥，過濾，旋轉蒸發並在真空 中乾燥以獲得黏滯之棕色油（20.664克），將殘餘物放 置在CHC13中並在矽石（43 5克）中氣化，管柱以己烷 及8 %之E t Ο A c /己院洗析，收集產物、過濾、旋轉蒸 發，與己烷磨碎並乾燥以獲得白色固體產物 （18.78 克，40.95 毫莫耳，89%)，其 mp 爲 113。(3。自 MeOH 中 再結晶400毫克之粗產物以獲得所欲之白色固體產物 (0.362克），其mp 爲 109-112 °C;NMR (DMSO- d6) ^0.72 (t? J = 6.9 Hz, 3H)5 1.10-1.20 (m? 4H)5 1.52-1.59 (m5 2H)，2.68 (t，J = 7.5 Hz，2H)，5.31 (s，4H)， 6.81 (d，J = 7·2 Hz，2H), 7.05-7.19 (m，5H)，7.31 (dd， j = 2.6，9·0Ηζ，1H), 7·36 (d，J = 8.1 Hz, 1H)，7.47 (dd5 j = 1.4，8·2 Hz5 1H) 7·56 (d，J = 2·4 Hz5 1H)，7.6 (d，J =7·6 Hz，1H) 7.88-7.94 (m, 3H); IR (固體）2940，1610, 1460，及 1 200CHT1;質譜[ESI]，m/z 45 9 (M + H)+ ;; 元素分析：C32H3QN20， 計算値：C， 83.81; H， 6.59; N, 6.11 ， 發現値：C, 83.93; H，6·60;Ν，6.05。步驟71 —苄基-3_戊基_2_[6-(l H-四唑-5-基甲氧基）-2-萘基]-1 Η-D引哚 在DMF (900毫升）中之{[6-(1-1^基-3-戊基-1H -口弓丨D朵- -34- 1224101 五、發明說明（33 )
2-基）-2-萘基]氧基}乙腈（87.0克，189.7]毫莫耳）中， 在1下加入抑>13 (61.665克’948.54毫莫耳）及 NH4C1 (50.737克，948·54毫莫耳），此反應加熱至95-1 〇 〇 °c 1 . 3 3小時然後冷卻’將反應混合物旋轉蒸發至 殘餘物，並將殘餘物分成Et0Ac ( 2000毫升）及1N HC1 (600毫升）間之部分’將分層搖晃、分離，並將 有機層以 1 N HC1 (2X300 毫升）、H20 (2X300 毫 升）及鹽水（2X300毫升）淸洗’以過多之Na2S〇4乾 燥，過濾，旋轉蒸發並以己烷磨碎以獲得灰白色固體 (77.4 克，154.3 毫莫耳，8 1 % )，其 dec·爲 1 Π-
1 14°C ；】H NMR (DMS〇-d6) δ 0 · 7 2 (t， J = 6.9 Η z， 3H) 1.10-1.20 (m? 4H), 1.5 0- 1.60(m, 2H) 5 2.6 7 (t5 J = 7.8 Hz，2H)，5.30 (s5 2H)，5.62 (s5 2H)，6.81 (d，J = 7.3 Hz，2H)，7.02-7.20 (m5 5H)，7.30 (dd，J = 2.4，9.0 Hz, 1H) 5 7.3 5 (d，J = 7.9 Hz5 1H)，7.44 (dd，J= 1.5，8.2 Hz，1H)，7.55 (d，J = 2.3 Hz5 1H)5 7.6 0 (d5 J = 7.6 Hz, 1H)，7.84-7.90 (m，3H) 16.9 (s5 1H) ; IR (固體）2920, 2 8 50，1610，1 3 90，1 200，860，及 7 5 0 c m.】；質譜[E S I ] 5 m/z 5 02 (M + H)+ ； 元素分析：c32H31N5o， 計算値·· C，7 6.6 2 ; H，6.2 3 ; N 5 1 3 · 9 6， 發現値：C，76.43; H，6.12; N，14.19. 實例2 -35- 1224101 五、發明說明（34 ) 6-(1-苄基-3-戊基-1 Η-D弓丨哚-2-基）-1-溴基-2·萘基 1H-四唑基甲基醚或1-苄基溴基- 6-(1Η-四唑-5-基 甲氧基）_2-萘基]_3_戊基-1 H-吲哚 步驟1 2“6-羥基-2-萘基）-3-戊基-1 H-吲哚 在CH2C12 (30晕升）中之2-(6 -甲氧基-2-蔡基）-3 -戊基 -1 H-吲哚（0.915克，2.66毫莫耳）之攪拌溶液冷卻至 -78 °C，並以滴入方式加入BBr3 (9.86毫升，1.0 Μ於 CH2C12，9·86毫莫耳）。反應在此溫度下攪拌0.5小時然 後在室溫下加熱2小時，反應混合物以MeOH(〜5毫升） 終止，隨後以1120 (20毫升）及EtOAc (200毫升）稀釋， 有機層以鹽水（20毫升）淸洗然後乾燥（Na2S04)，在濃 縮後，殘餘物以B i 〇 t a g e F1 a s h 4 0裝置純化 （1 〇 t 〇 2 0 %2EtOAc:石油醚梯度）以產生（0.677克，77%)泡沬 狀固體之產物；】H NMR (DMSO- d6) (5 0.8 3 (t，J = 7.3 Hz，3H)，1.23 - 1.42 (m，4H)，1.5 8- 1.7 6 (m，2H)5 2.89 (t5 J = 8.2 Hz5 2H)5 7.0 0 (t5 J = 8.2 Hz，1H)，7.06-7.19 (m，3H)，7.35 (d，卜8.2 Hz，1 H)，7.53 (d，卜 8.2，1 H), 7.67 (d? J = 9.1 Hz, 1 H), 7.74-7.8 8 (m? 2H)? 7.98 (s51H)，9.83 (s，，1H)5 1 1.14 (s5 1H);質譜[( + ) ESI], m/z 3 3 0 (M + H)+ ;及[(〇ESI]， ni/z 3 2 8 (M - H)_。步驟 2 2-(5 -漠基-6-經基- 2- ¾基）-3 -戊基-1 H -卩引口朵
-36- 1224101 五、發明說明（35 ) 在HOAc (25毫升）中之2-(6 -經基-2-萘基）-3 -戊基 吲哚 （1 .27克，3.85毫莫耳）之攪拌溶液中， 在0 cC下加入KOAc (0.453克，4.62毫莫耳），反應在此 溫度下攪拌10分鐘，然後以滴入方式加入在HOAc (5 毫升）中之Br2溶液（0.218毫升，4.24毫莫耳）超過10 分鐘之期間。反應混合物隨後在室溫下加熱並攪拌4小 時，此反應混合物以H20 (5〇毫升）稀釋並以EtOAc (200毫升）提取，有機層以鹽水（20毫升）淸洗，然後乾 燥（Na2 SO 4)。在濃縮後，殘餘物以Bio tag e Flash 40裝 置純化（10 to 30%之EtOAc:石油醚梯度）以產生成爲 固體之產物（0.7 82克，50%)(在下一步驟中被分離之 單及二溴基經取代之同源物之不可分離的混合物）；單 溴化合物之化合物：質譜[G) ESI]，m/z 406/408 (M -，H)—及二溴化合物之化合物：質譜[(-) .ESI]，m/z 48 6 (M - Η) 一。 步驟3 {[卜溴基-6-(3-戊基-1 Η-D弓|哚-2-基）-2-萘基]氧基}乙腈 及{[卜溴基- 6-(5-溴基-3-戊基-1Η1弓丨哚-2-基）-2-萘基] 氧基}乙腈 在丙酮（20毫升）中之2-(5-溴基-6-羥基-2-萘基）-3-戊基-1 吲哚（〇.74〇克，1.81毫莫耳）之攪拌溶 液，於室溫下加入C s 2 C 0 3 ( 1 . 3 0克，3.9 8毫莫耳）， 隨後以溴乙腈（0 .] 3 9毫升，1 · 9 9毫莫耳）滴入方式， -37 - 1224101 五、發明說明（36 ) 反應在室溫下攪拌6小時，然後以EtOAc (2〇0毫升）稀 釋，有機層以H20 (20毫升）及鹽水（2〇毫升）淸洗，然 後乾燥（Na2S04)。在濃縮後，殘餘物以Biotage Flash 4 0裝置純化 （2 0 %之E10 A c :石油梯度）産生泡沫狀 固體之產物（〇 . 3 1 5克，3 9 % )以及二溴化物同源物 (0.141克，15% );單溴化合物之化合物： NMR(DMSO- d6) ο 0.82 (t5 J = 7.3 Hz? 3H)5 1.22-1.42 (m，4H)，1.60- 1.74 (m，2H)5 2.9 3 (t，H AM 1 0063 3 HJ J = 8_2 Hz，2H)，5.46 (s，2H)5 7.02 (t5 J = 7·3 Hz，1H)， 7.13 (t5 J = 7.3 Hz，1H), 7.39 (d，J = 8.2 Hz, 1H)，7.58 (d，J = 8.2 Hz, 1H)，7.67 (d，J = 9.1 Hz, 1H)，7.97 (d5 J = 9·1 Hz，1H)，8.10-8.28 (m5 3H)，11.31 (s，1H);質 譜[(-) ESI], m/z 445/447 (M - H)·及二溴化物同源 物：】H NMR (DMS〇-d6) 〇 0.8 1 (t5 J = 7.7 Hz，3H)， 1.21-1.40 (m5 4H)? 1.57-1.73 (m5 2H)5 2.9 2 (t5 J = 8.7 Hz，2H)，5.46(s，2H)，7.16(d，J = 8.7Hz，lH)57.51-7.59 (m，2H)，7.69 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7.95 (d5 J = 9.7 Hz，1H)，8.12-8.31 (m，3H)，11.50 (s，1 H);質譜[㈠ ESI]，m/z 5 2 5 (Μ - Η)、步驟4{[ 6 - (1 -苄基-3 -戊基-1 Η - D弓丨哚-2 -基）-1 -溴基-2 -萘基]氧 基}乙腈在T H F ( 5毫升）中之{[ 1-溴基-6 - (3 -戊基-1 Η - 口弓丨哚-2 - -38- 1224101 五、發明說明（37 ) 基）-2 -萘基]氧基卜乙腈（0.135克，0.25 7毫莫耳），於 〇。(：加入KOt-Bu (0.03 2克，0.2 83毫莫耳）後，隨後加入 BnBr (〇·〇19毫升’ 〇·3〇8毫旲耳）。反應在室溫下加熱 並使其攪拌2 4小時’此時間後，反應混合物以1 N H C1 (1 0毫升）' 飽和NaHC〇3水溶液（1 〇毫升）及鹽水 (1 0毫升）淸洗，然後乾燥（M g S Ο 4 )。在濃縮後， 殘餘物以預備之平盤色層分析純化（2 〇 %之E t Ο A c : 石油醚梯度）以產生固體之產物（〇」〇5克，S6% ) ; 4 NMR (DMSO- d6) 5 0.73(t，J = 7.4Hz，3H)，l.〇9- 1.23 (m5 4H)，1.47- 1.63 (m5 2H)，2.70 (t5 J = 7.7 Hz， 2H)，5.34 (s5 2H)，5.46 (s, 2H), 6.81 (d5 J = 7·4Ηζ， 2H)，7.04-7.23 (m，5H)，7.41(d，J=8.1Hz，lH)，7.62-7.73 (m5 3H)5 8.0 2 (s，1H)，8.12 (d，J = 9·2 Hz5 1H)， 8.20 (d，J = 9.2 Hz，1H);質譜[( + ) ESI]，m/z5 3 7/53 9 (M + H)+。 步驟5 6-(1-苄基-3-戊基-1H-D弓丨哚-2-基）-1-溴基-2-萘基-1H-四 唑基甲基醚或1-苄基- 2-[5-溴基- 6-(1Η-四唑-5-基甲 氧基）~2_蔡基]-3 -戊基-1 H-D引口朵 在DMF (7毫升）中之{[6_(卜苄基-3-戊基-1H4弓丨哚-2-基溴基-2-萘基]氧基}乙腈（0.101克，0.188毫莫 耳），於室溫加入NaN3(0.06 1 g，0.940毫莫耳），隨後 加入NH/l (0.0 5 0克，0.940毫莫耳）。此反應加熱至 -39- 1224101 五、發明說明（38 ) 100 °C 2小時，此時間後，其被濃縮並以2 N HCI(〜5 毫升）稀釋，反應在室溫攪拌2小時，然後以EtOAc (100毫升）提取。有機層以2 N HC1 (10毫升）及鹽水（10 毫升）淸洗，然後乾燥（MgS04)，所獲得溶液被濃縮以 得到黃色泡沫狀之產物（0.065克，60%)，mp >70 °C (分解）；4 NMR (DMS〇- d6) ο 0.72 (t5 J =6.9 Hz, 3H)? 1.09- 1..20 (m5 4H), 1.50- 1.5 9 (m? 2H), 2.68 (t5 J = 7.3 Hz? 2H)? 5.32 (s52H)? 5.71 (s? 2H)? 6.77-6.81 (m? 2H), 7.07 (t5 J = 7.6 Hz，1H)，7.10-7.18 (m5 4H)5 7.38(d，J = 8.1 Hz, 1H)，7.58-7.64 (m，2H)，7.70 (d，J =9·0 Hz， 1H)5 7.9 7 (s， 1H)5 8.0 3 (d5J = 9.2 Hz, 1H)5 8.15 (d，J = 8.9 Hz5 1H)5 1 5.90- 1 7.7 0 (bs5 1H) ; IR (neat) 3030， 2950， 2925， 2855， 1600， 1565， 1495， 1475, 1465， 1455, 1405, 1330, 1270， 1745， 1195,1145， 1050, 1 03 0, 1 020，97 5, 920, 895，830，800，740，700，and 675 cm'1;質譜[(-) ESI]，m/z 5 78 (M - H)·; 元素分析：C32H30BrN5〇-1.5H2〇， 計算値：C，6 3 · 2 6 ; H 5 5.4 7 ; N 5 1 1 . 5 3， 發現値：C，6 3 . 1 6 ; H 5 5 . 1 1 ; N，1 1 . 3 3。 實例3 1-甲基-3-戊基- 2-[6-(lH-四唑-5-基甲氧基）-2-萘基：Μ Η - D引哚 步驟1
-40- 1224101 五、發明說明（39 ) {[ 6 - (3 -戊基-1 Η -卩弓丨哚-2 -基）-2 -萘基]氧基}乙腈 使用實例2步驟3之程序’由2 - (6 -經基-2 -萘基）-3 -戊 基-1 Η-吲哚製備爲固體之標題化合物（0.63 3克’ 84%); ]Η NMR (DMSO- d6) 〇0.83(t，J = 7.5Hz，3H)， 1.24^1.42 (m5 4H)? 1.60- 1.75 (m? 2H)5 2.9 3 (t5 J = 8.4 Hz，2H)，5.33 (s，2H)，7.02 (t, J = 8·4 Hz，1H)，7.11 (t， J = 8.4 Hz，lH)，7.28-7.41 (m，2H)5 7.52-7.62 (m5 2H)， 7.80 (d5 J = 9.3 Hz，1H)，7.99 (d5 J = 9·3Ηζ，2H)，8.13 (s，1H)，11.23 (s，1H);質譜[㈠ ESI]，m/z 3 67 (M - H)_。 步驟2 {[6-(1 -甲基-3-戊基-1H-D弓丨口朵-2-基）-2 -奈基]氧基}乙膳 使用實例2步驟4之程序，由{[6-(3-戊基-1H-吲卩朵-2 -基）-2 -萘基]氧基}乙腈製備爲周體之標題化合物 (0.412 克，83%)，nip 爲 120-122°C ;NMR (DMSO- d6) (5 0.74 (t，J = 7.5 Hz，3H)， 1.07- 1.27 (m, 4H)5 1.47- 1.65 (m，2H), 2.68 (t5 J = 8·3 Hz，2H)，3.59 (s， 3H)，5.34 (s，2H)，7.08 (t5 J = 8.3 Hz，lH)，7.19 (t5 J = 8.3 Hz，1H)，7.34 (dd，J = 1.5，9.0 Hz，1H)，7.48 (d，J =9.0 Hz，1H)，7.53 刀.66 (m5 3H)，7.92 - 8·08 (m，3H); 質譜[( + ) ESI]，m/z 383 (M + ΗΓ。 步驟3 甲基-3-戊基- 2_[6-(1H-四唑-5-基甲氧基）-2-萘基]-1
-41 - 1224101 五、發明說明（40 ) Η-D引哚
使用實例2步驟5之程序，由{[6-(]-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基）-2-萘基]氧基}乙腈製備爲古銅色固體之 標題化合物（〇·3Π克’ 74%)，mp爲1 20- 1 22 】H NMR (DMSO- d6) o 0.7 3 (t，J = 6.9 Hz，3 H)，1 · 0 9-1 . 24 (m，4H)，1.48 -1.60 (m，2H), 2.66 (t，J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (s5 3H)5 5.6 5 (s，2H)，7.06 (t5 J = 7.6 Hz，1H)， 7.18 (t5 J = 7.4 Hz, 1H)，7.33 (dd5 J = 2.5，8.9 Hz， 1H)57.4 5 (d5 J - 8.1 Hz? 1H)5 7.51-7.62 (m5 3H)? 7.91-8.01 (m, 3H)5 15.08-17.10 (bs? 1H); IR (neat) 3130, 3040，2950，2930，2890，2860,2795,1 625,1 605,1 565, 1500，1485,1470，1440，1430，1390，1360，1340，1325, 1265， 1230， 1220， 1200， 1170， 1135,1100， 1045， 1035, 1015，965，93 0，905，845，8 3 0，7 8 5，740，705，及 680 cnr1;質譜[( + ) APCI]，m/z 426 (M + H)+ ; 元素分析：C26H27N50 ’ 計算値：C，7 3.3 9; H，6.40; N，16.46， 發現値：C，7 3 . 0 8 ; H，6.5 7 ; N，1 6.4 5。 實例4 2-[5 -溴基- -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基]-1·甲基- 3· 戊基-1 Η -吲哚或1 -溴基-6 - (1 -甲基-3 -戊基H —吲卩朶-2 一 基）-2_蔡基1H-四唑-5-基甲基醚 步驟1 -42- 五、發明說明（41) UM1-甲基-3-戊基-1H-D弓丨哚-2-基）-卜溴基-2-萘基]氧 基}乙腈 使用Mel及實例2步驟4之程序，由{[卜溴基-6-(3-戊 基-1H-吲哚基萘基]氧基}乙腈製備爲固體之標 題化合物（0. 1 1 1 克，69%); 4 NMR (DMSO- d6) 〇 0.73 (t5 J = 7.4 Hz? 3H)5 1.0 8 - 1.2 6 (m54H)5 1.47-1.62 (m5 2H)，2.69 (t5 J = 8.2 Hz5 2H)，3.61 (s5 3H)5 5.48 (s， 2H)，7.09 (t，J =7.4 Hz，1H)5 7.21 (t，J = 7·4 Hz，1H)5 7.49 (d5 J = 8.2 Hz5 1H)5 7.61 (d? J = 8.2 Hz51H)5 7.6 8 -7.80 (m5 2H) 5 8.0 8 (s? 1H)5 8.22 (d5 J = 8.9 Hz? 1H)5 8.2 7 (d，J = 8.9 Hz，lH);質譜[( + ) ESI]，m/z 46 1/463 (M + H)+ 〇 步驟2 2- [5 -漠基- 6- (i H -四哇-5-基甲氧基）-2 -蔡基]-1 -甲基- 3- 戊基-1 Η-吲哚或1-溴基-6-(1 -甲基_3~戊基-1 Η-吲哚-2-基）-2-萘基丨Η-四唑-5-基甲基醚 使用實例2步驟5之程序，由{[ 6 - (1-甲基-3 -戊基-1 H-吲哚-2-基）_卜溴基-2-萘基]氧基}乙腈製備爲固體之 標題化合物（0.070 克，61%)，mp >125。(：（分解）；4 NMR (DMSO- d6) 5 0.73 (t5 J = 6.9 Hz，3H)，1 · 1 1-1.21 (m，4 Η)， 1 . 5 0 - 1 . 5 7 (m，2 Η)，2.6 6 (15 J = 7.5 Hz，2H)，3.59 (s，3H)，5.60 (s，2H)，7.07 (t，J = 7.2 Hz， 1H)，7.19 (t，J = 7.3 Hz，1H)，7.46 (d，J = 8,2 Hz，1H)5 -43 - 1224101 五、發明說明（42 ) 7.58 (d5 J = 7.9 Hz5 1H)5 7.68 (d? J = 8.7 Hz5 1H)? 7.81 (d，J = 9·0Ηζ，1H)，8.01 (s5 1H)5 8.09 (d，J = 9.0 Hz， 1H)，8.20 (d5 J = 8.7 Hz, 1 H)5 1 5.9 5 - 1 7.9 5 (b s ? 1 H); IR (neat) 3 050，2950，2920，2 8 5 5，1 600，1 5 65，1 475，1 470, 1405， 1365,1330, 1270， 1245， 1185， 1160， 1150， 1135, 1100，1 0 5 5，1 020, 975，915，895，825,800，765，740, 700，及 670 cnT1;質譜[(-) ESI]，m/z 5 02 (M - Η)·;
元素分析：C26H26BrN501.5H20， 計算値：C, 5 9.26; H，5.45; N5 13.29， 發現値：C5 5 8.8 9; H5 5.0 7 ; N，12.83。 實例5 卜乙醯基-3-戊基- 2- [6-(lH -四唑基甲氧基）_2 -萘基]-1 Η - D弓丨哚 步驟1
{[6-(1-乙醯基-3-戊基-1Η -卩弓|哚_2_基）_2_萘基]氧基}乙 腈 在Ac20 (3毫升，3.18毫旲耳）之《[6_(3_戊基_111_吲哚 -2 -基）-2 -奈基]氧基}乙腈攪拌溶液（〇.3〇〇克，〇.814毫 旲耳）中’於至溫下加入C S A之催化量（〇 . 〇 1 9克， 0.0 8 1 4毫旲耳）。反應被加熱至7 〇 。C丨8小時，且依 TLC，反應約一半完成時，另〜丨9毫克之eSA被加入並 維持在7〇 °c24小時，此時間後，反應混合物以i N HCI (〜2毫升）終止，獲得之溶液以Et〇Ac(]〇〇毫升） -44 - 1224101 五、發明說明（43 ) 提取，有機層以1 N HC】（10毫升）' sat. aq· NaHC〇3 (10毫升）及鹽水（10毫升）淸洗，然後乾燥（M gS 0 4)。在 濃縮後，殘餘物以B!otage Flash 40裝置純化（10至20 %之EtO Ac :石油醚梯度）以產生固體之產物 （0.164 克，49%); 4 NMR (DMSO- d6) o 0.73(t5 J = 7.2 Hz5 3H)? 1.0 3 - 1.23 (m5 4H)5 1.47-1.61 (m5 2H)5 1.92 (s5 3H)，3.24-3.42 (m，2H)，5.34 (s，2H)，7.27-7 A3 (m， 3H)，7.5 2-7.70 (m，3H)，7.94-8.08 (m5 3H) 5 8.3 3 (d5J = 8.8 Hz，1H);質譜[( + ) ESI]，m/z 411 (M + H)+，433 (M + Na)+。 步驟2 1 -乙醯基-3-戊基-2-[6-(l H-四唑-5-基甲氧基）-2-萘 基]-1 Η - D弓丨哚 使用實例2之步驟5之程序由{[6-(卜乙醯基戊基-1 Η-吲卩朵-2-基）-2-萘基]氧基}乙腈製備爲黃色泡沫狀固 體之標題化合物（0.097克，56%)，mp >95 °C (分解）; ]n NMR (DMSO- d6) <5 0.7 1 (t ? J = 7.0 H z 5 3 H) 5 1.0 8- 1.19 (m，4H)，1.47-1.56 (m，2H), 1.90 (s，3H)，2·51 (t，J = 7.6 Hz，2H)，5.55 (s5 2H)，7.2 9- 7.3 8 (m5 3H)， 7.52 (dd，J = 1.5，8.4 Hz5 1H)，7.60(d，J = 2.1 Hz，1H)， 7.63 (d，J = 7.2 Hz，1H)，7.92-7.98 (m，3H)，8.31 (d，J =7.8 Hz，lH)，14.75-17.75 (bs，1H); IR (neat) 3 0 5 0, 29 5 5，2 925，2 8 60，1 6 9 5，1 6 3 0，1 6 1 0, 1 5 7 5，1 5 00，1 47 5, -4 5 -
1224101 五、發明說明（44 ) 1455，13 7 0，1 3 3 5，1 3 0 5，1 265，1 240，1 200，1170，1155, 113〇，1100，1 060，1 025，9 5 0，92 0，900，8 65，8 1 0, 75 0, 7〇〇 ’ 及 675 cm’1;質譜[( + ) ESI]，m/z 454 (M + H)+; 元素分析：C27H27N5O2.2.0H2O， 計算値：C，66.24;H56.38;N5 14.30， 發現値：C，65.85;H,5.76;N，13.53。 實例6 1 -乙醯基-2-[5-溴基- 6-(1 H-四唑-5-基甲氧基）-2-萘 基戊基-1H-D弓丨哚 步驟1 {[6-(1-乙醯基-3-戊基-1 Η-D弓丨哚-2-基）-1-溴基-2-萘基] 氧基}乙腈 使用實例5步驟1之程序，由{[1-溴基-6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基）-2-萘基]氧基}乙腈製備爲固體之標題化 合物（0·093 克，31%); 4 NMR (DMSO- d6) 5 0.72 (t， J = 7.2 Hz, 3H)5 1.07-1.21 (ni，4H)，1.48- 1.5 9 (m，2H)， 1.97 (s，3H)，2.42-2.5 7 (m，2H)，5.48 (s，2H)，7.27- 7.46(m，2H)，7.6 3 -7.8 0 (m，3H)，8.13(s，lH)，8.15- 8.36 (ni，3H);質譜[( + ) ESI]，ni/z 489/49 1 (M + Na)+。 步驟2 1-乙醯基-2-[5-溴基- 6-(1 H-四唑-5-基甲氧基萘基l· 3_戊基-1H-吲哚 使用實例2步驟5之程序，由{[ 6 -(]-乙醯基-3 -戊基_
-46- 1224101 五、發明說明（45 ) 1H-吲哚-2-基）-1-溴基-2-萘基]氧基}乙腈製備爲淡黃色 泡沫狀固體之標題化合物（0.028克，29%)，mp >79 °C (分解）；NMR (DMSO- d6) δ 0.71 (t? J = 7.0 Hz5 3H)，1.08-1.18 (m5 4H)，1.48- 1.5 6 (m5 2H)5 1.95 (s， 3H)，2.48-2.56 〇，2H)，5.73 (s5 2H)，7.32 (td，J = 1.1， 7.5 Hz，1H)，7.37 (td5 J = 1.2，7.3 Hz，lH)，7.65 (d，J = 7.8 Hz? 1H)? 7.70 (dd5 J = 1.7. 8.7 Hz? 1H)5 7.7 4 (d5 J =9.0 Hz, 1H)58.0 8 (d5 J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d5 J = 9.0 Hz5 1H)，8.20 (d，J = 8·7 Hz，1H)5 8.3 0 (d，J = 7.8 Hz, 1H)，14.75-17.7 5 (bs? 1H); IR (neat) 3140，3 050, 295 0, 2920， 2860， 2630,1695， 1630， 1600， 1570, 1475， 1450, 1370， 1340， 1300， 1270， 1245， 1205， 1195,1140， 1095, 1 045，1 020，980，915，900，8 75，8 3 0，805，750，700， 及 670 cm·1;質譜[( + ) ESI]，ni/z 5 3 2/5 34 (M + H)+ ; 兀素分析：C27H26BrN5O2.1.0H2O， 計算値：C558.92;H，5.13;N，12.72， 發現値·· C 5 5 8.7 4 ; Η，4 · 7 6 ; N 5 1 2.2 1。 實例7 戊基- 2-[6-(lH-四唑-5-基甲氧基）-2-萘基]-l-[2-(三氟 甲基）-苄基]-1Η-Π引哚 步騾1 {[6-(3-戊基-1-[2-(三氟甲基）苄基]dH-D弓丨哚-2-基）-2-萘 基]氧基Γ乙腈
-47 - 1224101 五、發明說明（46 ) 使用2-三氟甲基苄基溴化物及實例2步驟4之程序’ 由{[6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基萘基]氧基}乙腈製備 爲固體之標題化合物（0·147克，34%) ; )H NMR (DMS〇-d6) 〇 0.72 (t， J = 7.8 Hz，3H)， 1.08-1.29 (m， 4H)，1.5 卜 1.67 (m，2H)5 2.71 (t，J = 8·6 Hz，2H)，5.29 (s5 2H)，5.47(s，2H)，6.3 7 (d5 J = 8·6 Hz5 1H)，7.08- 7.2 1 (m5 2H)? 7.23-7.3 2 (m5 2H)? 7.3 5 -7.45 (m52H)? 7.48 (t? J = 7.8 Hz, 1H)? 7.53 (d? J = 1.7 Hz, 1H)? 7.63-7.75 2H)5 7.83-7.92 (m5 3H);質譜[( + ) ESI], m/z 527 (M + H)+ o 步驟2 3 一戊基_2-[6·(1Η-四唑-5-基甲氧基）-2-萘基]-1-[2-(三氟 甲基）-苄基]-1H-D引哚 使用實例2步驟5之程序，由{[6-(3-戊基-1-[2-(三氟 甲基）苄基]-1Η-卩弓丨哚-2-基）-2-萘基]氧基}乙腈製備爲It· 棕色/古銅色固體之標題化合物（0.097克，66%)，mp >100 0C (分解）；】；《 NMR(DMS〇-d6) (5 0.7 3 (t3 J = 7.0 Hz, 3H)5 1.11-1.27 (m? 4H)? 1.5 3 - 1.63 (m? 2H)? 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H)，5.46 (s5 2H)，5.60 (s，2H)，6.36 (d，J =7.8 Hz, 1H)5 7.0 9 - 7.1 7 (m52H)? 7.24 (d5 J = 7.5 Hz? 1H)， 7.28 (dd， J = 2.4， 9.0 Hz， 1H)， 7·34-7·4〇（m， 2H)， 7.46(t, J = 7.6 Hz，1H); 7.52 (d，J = 2.3 Hz，1H), 7.64 (d? J - 7.6 Hz, 1H)? 7.67 (d5 J - 6.9Hz, 1H); 7.79-7.85 -48- 1224101 五、發明說明（4 7 ) (m，3 Η) 5 16.15-17.50 (bs，1 Η); IR (neat) 3 040, 2950, 293 0，2 860,1 63 0, 1 605，1 570，1 48 0，1 460，1 445, 1 390, 1 340，1 3 1 0, 1 255，1230，1 205，1165，1120，1 060，1 03 5, 93 0，900，8 65，8 0 5 5 7 7 5，7 4 5 , 7 2 5，及 6 6 0 cnV 1;質譜[(-)ESI]，m/z 5 68 (M-Η)·; 元素分析：C33H3GF3N5O.0.5H2O， 計算値：C5 6 8.5 0; H，5.40; N，12.10， 發現値：C5 68.63; H，5·34; N5 11.87。實例8 2-[5 -漠基- 6- (lH -四卩坐-5-基甲氧基）-2 -奈基]-3 -戊基-1-[2-(三氟甲基）苄基]-lH-D引哚 步驟1 {[6-(3 -戊基-1-[2-(三氟甲基）蒂基]-1H-D弓丨卩朵-2 -基）-1 - 溴基-2-萘基]氧基}乙腈 使用2 -三氟甲基苄基溴化物及實例2步驟4之程序’由{[1-溴基- 6- (3 -戊基-1H-D引卩朵-2 -基）-2 -萘基]氧基}乙 腈製備爲固體之標題化合物㈧乂”克，14%);11^1^1^^ (DMSO- d6) 5 0.72 (t，J = 7.0 Hz, 3H)，1 · 1 卜1 ·22 〇, 4Η), 1.54- 1.62 (m, 2Η)，2·71 (t5 J = 7.4 Ηζ，2Η)， 5.42(s，2H)，5.48 (s，2H)，6.34 (d，J = 7.9 Hz，1H)， 7.11-7.20 (m， 2H)， 7.28 (d，J = 7.8 Hz， 1H)， 7.3 7 (t，J 二 7.8 Hz， 1H)， 7.45 (t， J = 7.8 Hz， 1H)， 7.5 7 (dd, J = 1.7，8.9 Hz，1Η)，7·63-7.68 (m，2H)，7.69 (d，J = 7.2 Hz， -49- 1224101 五、發明說明（48 ) 1H)5 7.9 5 (d，J = 1.2 Hz5 lH)，8.03 (d，J = 9·2Ηζ5 lH)，8.12(d5J = 8.7Hz5 1H)。步驟2 2-[5-溴基-6-(11^四唑-5-基甲氧基）-2-萘基]-3-戊基-1-[2-(三氟甲基）苄基卜1 H-吲哚 使用實例2步驟5之程序，由{[6-(3 -戊基-1-[2-(三氟 甲基）苄基]-1H-吲哚-2-基）-1-溴基-2-萘基]氧基卜乙腈 製備黃色泡沬狀固體之標題化合物（0.0 1 3克，2 5 %)， nip >85。（：（分解）；β NMR (DMSO- d6) ο 0.73 (t，J = 6.9 Hz5 3H)5 1.10-1.23 (m5 4H)3 1.54- 1.62 (m? 2H)52.70 (t，J = 7.33 Hz, 2H)，5.47 (s5 2H)5 5.7 0 (s5 2H)5 6.34 (d5 J，7.8 Hz5 1H)，7·11-7·18 (in，2H)，7.27 (d5 J = 7.6 Hz5 1H)? 7.37 (t5 J = 7.5 Hz5 1H)5 7.45 (t? J = 7.6 Hz，lH)，7.54 (dd，J = 1.5，8.7 Hz，1H)，7.63 (d，J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m? 2H)? 7.91 (d5 J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz5 1H)5 8.08 (d5 J - 8.7 Hz, 1H)? 15.75-17.85(bs? 1H); IR (neat) 3050，2950，2920，2855，1600，1565，1475，1460, 1415， 1 355，1335，1310，1270，1245，1195，1160，1115，1075，1060，1035, 970, 925, 895, 830, 795, 770, 740，及650 cm-ι;質譜[( + ) ESI]， m/z 648 (M + H)+ 及[㈠ES I]，m/z 646 (M-H)·; 元素分析：C33H29BrF3N5〇.3.3H2〇，計算値：C，55.99; H，5.07; N，9.89，發現値：C，5 6 · 1 4 ; H，4.3 6 ; N，9.44。 -50- 1224101 五、發明說明（49 ) 實例9 1 -(4-第三丁基苄基）-3-戊基- 2-[6-(l 四唑-5-基甲氧 基）-2-萘基]-1 Η-D引哚 步驟1 {[6-(1 -[心第三丁基苄基μ3_戊基-} Η·〇弓丨哚基）_2_萘 基]氧基}乙腈 使用4 -第三丁基苄基溴化物及實例2步驟4之程序， 由{[6-(3-戊基-1H-吲哚基）_2_萘基]氧基}乙腈製備 固體之標題化合物（0.191克，46%);】H NMR (DMSO-d6) 0 0.73 (t? J = 7.4 Hz5 3H)5 1.08-1.27 (m5 4H), 1·17 (s5 9H)，1.4 8- 1.65 (m5 2H)，2,69 (t5 J = 8.1 Hz， 2H)? 5.29 (s, 2H) 5 5.5 2 (s5 2H), 6.78 (d5 J = 8.1 Hz? 2H)，7.05-7.14 (m，2H)，7.18 (d，J = 8.1 Hz，f2H)，7.32 (dd5 J = 1.4，9.9 Hz, 1H)，7.38 (d，J = 7.4，1H), 7.53 (d，J = 8.5 Hz， 1H)，7.58 -7.67 (m，2H)，7.90-8.00 (m， 3H);質譜[( + ) ESI]，m/z 515 (M + H)+，53 7 (M + Na)+ 及 [㈠ ESI]，m/z 5 1 3 〇 步驟2 1 -(4_第三丁基苄基）-3-戊基- 2-[6-(lH-四唑-5-基甲氧 基）-2-萘基]-1H_D弓丨哚 使用實例2步驟5之程序，由{[6-(1-[4-第三丁基苄 基]-3-戊基-1H-吲哚-2-基）-2-萘基]氧基}乙腈製備黃色 泡沫狀固體之標題化合物（〇· 1 44克，73 %)， mp >95 -5 1 - 1224101 五、發明說明（so) °c (分解）；】H NMR(DMS〇-d6) ό 0 · 7 3 (t ? J = 6 · 7 Η z， 3Η)5 1.12-1.20 (m5 4Η)5 1.16 (s5 9Η)? 1.5 2 - 1.5 8 (m52H)3 2·67 (t5 J = 7.5 Hz, 2Η)，5.26 (s，2Η)，5.60 (t5 2Η)， 6.76 (d，J = 8.2 Hz5 2H)，7.05(t，J = 7·5 Hz，1H)5 7·10 (t，J = 7.8 Hz，1H)，7.17 (d，J = 8.2 Hz5 2H)，7.30 (dd5 J = 2.3,9.0 Hz，1H)5 7.3 5 (d5 J = 7.9 Hz, 1H)5 7.4 7 (dd5 J = 1.2，8·6 Hz，1H)，7.56 (d，J = 2.3Hz，1H)5 7.5 9 (d5 J = 7.8 Hz, 1H)，7.87-7.92 (m，3H)5 14.75-17.75 (bs5 1H); IR (neat)3 06 05 2 9 5 0，2925，28 5 0，1 63 0，1 605, 1 5 6 5，1515，1 500，1 480，1 465，1 445，1410，1395，1 3 65, 1345， 1305， 1270， 1235， 1200， 1170，1130, 1105, 1 03 0，1010，965，93 0,900，8 5 5，810，740及 670 cm·1;質 譜[㈠ ESI]，m/z 5 5 6 (M-H)·; 元素分析：C36H39N5〇.0.75H2〇， 計算値·· C，75.69; H，7.15;N，12.26， 發現値：C，75.84; H5 6.92; N，12.30 ° 實例1 〇 2-[5-溴基- 四唑-5-基甲氧基:萘基第三 丁基苄基）-3-戊基-1Η-吲哚 步驟1 {[6-(l-l·4-第三丁基苄基]-3-戊基-1 H-卩弓I卩朵-2-基）-1-溴 基-2-萘基]氧基}乙腈 使用4_第三丁基苄基溴化物及實例2步驟4之程序’由 -52- 1224101 五、發明說明（51 ) {[卜溴基- 6-(3-戊基-1H-D弓|哚-2-基）-2-萘基]氧基}乙腈 製備固體之標題化合物（0.070克，19%); !H NMR (DMSO- d6) δ 0.73 (t? J = 7.3Hz? 3H)? 1.06-1.30 (m5 4H)5 1.15 (s5 9H)5 1.4 8 - 1.6 3 (m5 2H)? 2.69 (t5 J = 8.4 Hz5 1H)?5.31 (s5 2H)? 5.47 (s5 2H)? 6.74 (d? J = 8.4 Hz, 2H)，7.05-7.17 (m5 3H)，7.17 (d，J = 8·4Ηζ，2H)5 7.42 (d，J = 8.7 Hz，1H)，7·66 (d，J = 8.0 Hz，1H)，7.70 (d5 J = 9.1 Hz，2H)，8.05 (s5 1H)5 8.13 (d，J = 8.0 Hz, 1H)， 8.23 (d5 J = 8.0 Hz5 1H);質譜[( + ) ESI], m/z 5 93/595 (M + H)+。 步驟2 2-[5-溴基- 6-(1 H-四唑-5-基甲氧基）-2-萘基]-1-(4-第三 丁基苄基）-3-戊基-1H-吲哚 使用實例2步驟5之程序，由{[6-(l-[-4-t第三丁基苄 基]-3-戊基-1H-吲哚-2-基）-1-溴基-2-萘基]氧基}乙腈製 備黃色泡沬之標題化合物（0.042克，56%)，mp >90 (分解）；】H NMR(DMSO- d6) 5 0.72 (t5 J = 7.0 Hz，3H)， 1.11-1.18 (m，4H)， 1.15 (s，9H)， 1.5 2- 1.5 8 (m，2H)， 2.68 (t5 J = 7.3 Hz，2H)，5.28 (s，2H)，5.72 (s5 2H)， 6.74 (d，J 二 8·2 Hz，2H)，7.〇6(t5 J = 7.2 Hz，1H)5 7.11 (t，J = 7.6 Hz，1H)，7.17 (d5 J = 8.2 Hz，2H)，7.38 (d5 J -8.1Hz, 1H)5 7.61 (d? J - 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd5 J = 1.7，8.9 Hz 1H), 7.71 (d，J 二 9.2 Hz51H)，7.98 (d，J 二 -53- 1224101
五、發明說明（52 ) 1·4 Hz，1H)，8.04 (d5 J = 9.2 Hz，1H)，8.17 (d，J = 8.7 Hz? 1H)5 1 4.8 5 - 1 7.5 5 (bs5 1H); IR (neat) 3 1 3 0, 3 05 5? 2960， 2925， 2855， 2620， 1600， 1565， 1515,1480, 1465, 1 445，1410，1 3 95，1365，1 3 3 0，1 3 05, 1 270，1 245，1195, 1145，1105，1 05 0，1015，97 5，920，8 9 5，825，8 0 0，760, 740，700 及 665 cm」；質譜[(-)E S I ]，m/z 6 3 4/6 3 6 (M-Η)'；元素分析：C36H38Bi:N5〇.1.25H2〇， 計算値·· C，65.60;H，6.19;N，10.62， 發現値：C，65.49; H5 5·92; N5 10.29° 實例1 1 {[1-溴基- 6-(1-甲基-3-戊基-1 H-口弓丨哚-2-基）-2-萘基]氧 基}乙酸 步驟1 {[1-溴基-6-(3-戊基-1H-D弓丨哚-2-基）-2-萘基]氧基}醋酸 甲酯 使用溴化醋酸甲酯及實例2步驟3之程序，由2-(5-溴 基-6 -羥基-2 -萘基）-3 -戊基-1 Η -吲哚製備固體之標題化 合物（0.410克，580/0)/1^ NMR (DMSO- d6) δ 0.82 (t， J = 7.0 Hz，3H)，1.27-1.39 (m，4H)，1.64-1.74 (m, 2H)， 2.93 (t5 J 二 7.3 Hz，2H)，3.73 (s，3H)，5.12 (s，2H)， 7.02 (t，J 二 7.5 Hz, 1H)，7.12 (t，J = 7.0 Hz, 1H)，7.38 (d，J = 8.0 Hz，1H)5 7.48 (d，J = 9·2 Hz，]Η)，7·57 (d，J
-54- 1224101 五、發明說明（53 ) =7.9 Hz, 1H)，7.93 (d5 J = 7.9 Hz5 1H)，8,03 (d5 J = 9.0 Hz51H)5 8.14 (d5 J - 1.6 Hz, 1H)5 8.2 2 (d? J = 8.9Hz，1H)，11.26 (s，1H);質譜[( + ) ESI]，m/z 480/482 (M + H) + 及[(-) ESI]，m/z 478/4 80 (M-H)·。 步驟2 {[1-溴基- 6-(1-甲基-3-戊基-1 H-D弓丨哚-2-基）-2-萘基]氧 基}醋酸 在THF(20毫升）之{[1-溴基-6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基）-厂萘基]氧基卜醋酸甲酯（0.410克，0.853毫莫耳）之 攪拌溶液中，於0°c下加入KOt-Bu (0.105克，0.938毫 莫耳）之後再加Mel(0.064毫升，1.02毫莫耳），反應在 室溫下加熱並使其攪拌1小時，由TLC及MS顯示所有之 初始物質皆會消失；然而，由於在此等鹼基條件下之 水解，已產生兩種極性酸（一爲N-Me及一爲N-H)。在 濃縮後，殘餘物在DMF(20毫升）中取出，加入NaH (O.O75克，60重量％，1.88毫莫耳）隨後以過多之Mel將 所有中間產物轉變成一種酸（N-Me)，1小時後，將反應 混合物濃縮，然後以EtOAc (200毫升）及IN HCI(20毫 升）稀釋。有機層以Η 2 0 (2 0毫升）及鹽水（2 0毫升）淸洗， 然後乾燥（Na2S04)。濃縮後，殘餘物以預備之平盤色 層分析（10 % MeOH: CHC13)純化以產生黃橘色泡沬狀 固體產物（0.232 克，57%) ，mp>73°C(分解 NMR(DMSO-d6) ο 0.73 (t5J-7.0 Hz,3H)? 1.11-1.20 -55- 1224101 五、發明說明（54 ) (m，4H)，1.5 0 - 1.5 8 (m52H)5 2.6 6 (t5J = 7.3 Hz5 2H)5 3.58(s，3H)，4.93 (s，2H)5 7.0 7 (t5J = 7.6 Hz，1H); 7.19 (t，J = 7.1 Hz，1H)? 7.42-7.4 8 (m，2H)，7.58 (d5 J = 7.9 Hz，1H)，7.68 (dd，J = 1·7, 8·7 Hz，lH)，7.99 (s，lH)，8.04 (d，J =9.0 Hz, 1H)， 8.21 (d， J - 8.7 Hz， 1H)， 1 1.95-14.75 (bs， lH);IR(neat)305 0?295 5,2925,2850,1725,1670,1600,1480,1470,1430, 1370，1325，1275,1220,1 190,1 145,1095，101 5,980,925,895,830,800,76 5,735,700及665cm·、質譜[(+) ESI]，m/z 480/482(M+H)+; 元素分析·· C26H26BrNO3.0.5H2O， 計算値：C，63.81;H55.56;N，2.865 發現値·· C，63.67; H，5.30; N，2.77. -56-

Claims (1)

1224101 网 n iy 年月日! 補充 申請專利範圍 第9 Π 1 2 5 3 0號「作爲血纖維蛋白溶酶原活化子抑制劑型_ 1 ( PA I - 1 )之抑制劑之經取代萘基吲哚衍生物」專利案 (9 3年6月修正） 六申請專利範圍 1· 一種式ΙΠ化合物，其具有下列式：
0
其中： R!、R2及R3各自獨立爲氫及鹵素； L爲氫或1-6個碳原子之烷基； R5爲氫、1 - 6個碳原子之烷基、可選擇經由1至3 個選自R6基取代之苄基、或1-6個碳原子之烷醯 基； A爲C00H或四唑； R6爲氫、1 - 6個碳原子之烷基或1 - 3個碳原子之過 氟烷基； 或其醫藥上可接受之鹽或酯型式。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1 -苄基-3 -戊 1224101 t、申請專利範圍 基- 2- [6-(1Η -四唑-5-基甲氧基）-2-萘基]-1H -吲哚 或其醫藥上可接受之鹽。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲6 - ( 1 -苄基-3 -戊基-1 Η -吲哚-2 -基）-1 -溴基-2 -萘基1 Η -四唑-5 -基甲基醚或1-苄基- 2- [5 -溴基- 6- UH -四唑-5-基甲 氧基）-2 -萘基]-3 -戊基-1Η -吲哚或其醫藥上可接受 之鹽。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1 -甲基-3 -戊 基- 2- [6-(1Η -四唑-5-基甲氧基）-2-萘基卜1H-吲哚 或其醫藥上可接受之鹽。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 - [ 5 -溴基-6-(1Η -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基]-1-甲基-3-戊基 -1 Η -吲哚或1 -溴基-6 - ( 1 -甲基-3 -戊基-1 Η -吲哚-2 -基）-2 -萘基1Η -四唑-5-基甲基醚或其醫藥上可接受 之鹽。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1 -乙醯基-3 -戊基- 2- [6-(1Η -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基]-1H -吲 哚或其醫藥上可接受之鹽。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1 -乙醯基-2 -[5-溴基- 6- (1Η -四唑-5-基甲氧基）-2-萘基]-3-戊 基-1 Η -吲哚或其醫藥上可接受之鹽。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲3 -戊基-2 -[6-(1Η -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基卜1-[2-(三氟基 、申請專利範圍 甲基）苄基]· 1 Η -吲哚或其醫藥上可接受之鹽。 9.如申請專利範圍第丨項之化合物，其爲2 _ [ 5 _溴基_ 6-(1Η-四唑-5-基甲氧基）-2-萘基卜3-戊基-U2- (三氟基甲基）苄基]-1H -吲哚或其醫藥上可接受之 鹽。 10·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲1、（ 4 _第三丁 基苄基）-3 -戊基- 2- [6-(1Η -四唑-5-基甲氧基）_2_ 萘基]-1H -吲哚或其醫藥上可接受之鹽。 U·如申請專利範圍第1項之化合物，其爲2 _ [ 5 _溴基_ 6-(1Η -四唑-5-基甲氧基）-2 -萘基]-1-(4 -第三丁基 苄基）-3 -戊基-1H -吲哚或其醫藥上可接受之鹽。 如申請專利範圍第1項之化合物，其爲丨[丨_溴基-6 _ (1-甲基-3-戊基-1H -吲哚-2 -基）-2 -萘基]氧基}乙 酸或其醫藥上可接受之鹽。 这一種治療哺乳類動物中之栓塞或纖維溶解性損傷之 醫藥組成物，其包含醫藥有效量之申請專利範圍第 1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯型式作爲 活性成分，及醫藥上可接受之賦形劑或載體。 14.如申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，其中栓塞或 纖維溶解性損傷係爲與動脈粥狀硬化斑、靜脈及動脈 栓塞、心肌局部缺血、心房纖維顫動、深層靜脈栓塞 、凝血徵候群、肺臟栓塞、腦栓塞、外科手術之凝血 倂發症或末梢動脈閉塞之形成有關。
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