UA78708C2

UA78708C2 - Substituted naphtyl indol derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type i (pai-1)

Info

Publication number: UA78708C2
Application number: UA2004010350A
Authority: UA
Inventors: Scott Christian Mayer; Eric Gould Gundersen; Hassan Mahmoud Elokdah; David Leroy Crandall
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2001-06-20
Filing date: 2002-06-18
Publication date: 2007-04-25
Also published as: NO326316B1; AR036101A1; CN1280288C; DE60232328D1; US6939886B2; EP1397356A1; EA200400054A1; PL367525A1; MXPA03011522A; TWI224101B; CO5540286A2; CA2448798C; AU2002316533B2; NO20084390L; NO20035635D0; CA2448798A1; EA009696B1; IL159449A0; ZA200400380B; BR0210504A

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до композиції і застосування заміщених нафтиліндольних похідних як інгібіторів 2 інгібітору-1 активатора плазміногена (РАЇ-1) і як терапевтичних композицій для лікування станів, пов'язаних з фібринолітичними порушеннями, такими як глибокий тромбофлебіт і коронарне захворювання серця, та фіброзом легень, а також до способів їх одержання.

Інгібітор-ї4 активатора плазміногена (РАІ-4) є основним регуляторним компонентом системи плазміногена-плазміну. РАЇІ-1 є основним фізіологічним інгібітором як активатора плазміногена тканинного типу 70 (РА), так і активатора плазміногена урокіназного типу (ПРА). Підвищені рівні вмісту у плазмі РАЇ!-1 зв'язували з виявленнями тромбозу, як було показано в експериментах з використанням тварин |Кгізпипатигії,

Віоса, 69, 798 (1987); Кейу, Апгегіозсіеговів апа Тиготровів, 11, 1276 (1991); Сагтеїйеї доцгпаЇ! ої

Сіїпіса! Іпмезііїдайоп, 92, 2756 (1993) і у клінічних дослідженнях (|Коспа, Рібгіпоїувівб, 8, 294, 1994;

Агпаг, Наетозіавівз 24, 243 (1994)). Активність РАЇ1І-1 по нейтралізації антитіл промотує ендогенний тромболіз і 12 реперфузію |Віетопа, Сігсціацйоп, 91, 1175 (1995); І емі, Сігсціайоп 85, 305, (1992)Ї. Підвищені рівні РАЇ!-1 також зв'язані із захворюваннями жінок, такими як синдром полікістозу яєчників (Могаєб доигпа! ої Сііпіса!

Епадосгіпоїсду апа Меїйароїїзт, 85, 4, 1563 (2000) та остеопороз, викликаний дефіцитом естрогену (Оасі, д9оцгпа! ої ропе апа Міпега!| Кезеагсі, 15, 8, 1510 (2000)). Отже, речовини, що інгібують РАЇІ-1, були б корисні для лікування станів, зв'язаних з фібринолітичним порушенням, таким як глибокий тромбофлебіт, коронарне захворювання серця, емболія легень, синдром полікістозу яєчників і т.д.

МУО 98/08818)| розкриває заміщені індоли та бензімідазоли формул І, І ії І, що є хімічними інгібіторами різних фосфоліпазних ферментів (такі як РІ А»), корисні для лікування запалення.

Я н. сч

В. у (о)

Ф пе В со 50 (п) о ча та що

Уч ї- о по З с МО 96/21656)| розкриває сполуки формули І, корисні для лікування або профілактики ожиріння, раку й молочної залози, остеопорозу, ендометріозу, серцево-судинних захворювань і захворювань передміхурової "» залози. -9 р -І со . -І о 50 Ух й ФО (Ф) Крім того, даний винахід може бути використаний для різних цілей. г (ЕР 0655439 (Еїї Шу апа Сотрапу))| відноситься до 5,6 конденсованих біциклічних сполук, включаючи індоли, бензофурани та бензотіофени, які відповідають загальній формулі І, як інгібітори агрегації тромбоцитів. 60 б5 во. доз де

ГМО 95/10513 (Ріїгег, Іпс.)| розкриває заміщені індоли, бензофурани та бензотіофени формули І як агоністи естрогену, корисні для лікування синдромів і захворювань, викликаних дефіцитом естрогену. до

МО 94/26738 і ЕР 0512570 (Ецізажа РІагтасецшііса! Со., ЦЯ.) розкриває одержання заміщених індолів, бензофуранів і бензотіофенів (формула І), що володіють інгібіторною активністю проти АСАТ (фермент холестеринацилтрансфераза), які корисні для профілактики і/або лікування гіперхолестеринемії, гіперліпідемії, сч атеросклерозу або викликаних ними захворювань. Го) веннйче сне ЇЇ Зк, со о ' - 0) со (05 5151435) розкриває заміщені імідазоло/бензімідазоло-індоли та дигідроїндоли формули !, корисні як м антагоністи ангіотензину ІЇ для лікування гіпертензії. «й к. ч

Ко ші - ц у - » п он -5 со ФО

ЩІ Ка.

ІЕР 0416609) розкриває сполуки, що містять індол, бензофуран і бензотіофен (формула І), які інгібують (ав) 50 ліпоксигеназу, а також проліки даних сполук, що містять метаболічно відщдеплювані групи. с У АКОЮя о п Зари- но" в

Ф) юю Ф

Даний винахід включає сполуки формули І: 60 б5 і Е Й кА й й Р. щі й ; о-(сна д ї . 7 де:

Кі, Ко, Кз і К4, кожний незалежно, являють собою водень, алкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, циклоалкіл, т що містить 3-5 атомів вуглецю, -СНо-циклоалкіл, що містить 3-5 атомів вуглецю, алканоїл, що містить 1-3 атоми вуглецю, галоген, гідрокси, арил, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з К в, перфторалкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, алкокси, що містить 1-3 атоми вуглецю, аміно, алкіламіно, що містить 1-3 атоми вуглецю, діалкіламіно, що містить 1-3 атоми вуглецю, перфторалкокси, що містить 1-3 атоми вуглецю;

К5 являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, арил, заміщений К в, алканоїл, що містить 1-6 атомів вуглецю, ароїл, необов'язково заміщений 1-3 групами, вибраними з Кв;

Ке являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкіларил, бензил, заміщений К в, алканоїл, що містить 1-6 атомів вуглецю, ароїл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з Кв;

К7 являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкіларил, арил, необов'язково заміщений 1-3 с групами, вибраними з Кв; Го) п являє собою ціле число, що має значення 0-6;

А являє собою СООН або сполуку, що імітує кислоту, таку як тетразол, ЗОЗН, РОЗН, тетронова кислота і т.д.;

Ка являє собою водень, алкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, циклоалкіл, що містить 3-5 атомів вуглецю, зо -СНо-циклоалкіл, що містить 3-5 атомів вуглецю, алканоїл, що містить 1-3 атоми вуглецю, галоген, гідрокси, со перфторалкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, алкокси, що містить 1-3 атоми вуглецю, аміно, алкіламіно, що «3 містить 1-3 атоми вуглецю, діалкіламіно, що містить 1-3 атоми вуглецю, перфторалкокси, що містить 1-3 атоми вуглецю; ге або їх фармацевтично прийнятні солі або складні ефіри. с

Як використовується у даному описі, алкіл включає алкільні групи як з прямим, так і з розгалуженим ланцюгом, а галоген включає бром, хлор, фтор і йод. ге

Складноефірні форми сполук за даним винаходом включають фармацевтично прийнятні складноефірні форми, відомі в області техніки для кислотних груп формули І, вказаної вище. Такі складні ефіри включають складні алкілові ефіри з прямим ланцюгом, що містять 1-6 атомів вуглецю, або алкільні групи з розгалуженим « дю ланцюгом, що містять 3-6 атомів вуглецю, які включають метилові, етилові, пропілові, бутилові, з 2-метилпропілові та 1,1-диметилетилові складні ефіри. Інші необмежувальні приклади складних ефірів, що с використовуються у даному винаході, включають складні ефіри, в яких А являє собою карбонову кислоту і :з» складноефірна форма має формулу -СООК», де Ко вибраний з формул: ве - о ; Ки со С

В га о во пе о 50 со (з о де:

Ко, Ко, К44 і Кі» незалежно вибрані з водню, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, арилу, що містить 6-12 атомів вуглецю, арилалкілу, що містить 6-12 атомів вуглецю, гетероарилу або алкілгетероарилу, де

Ф) гетероарильне кільце зв'язане алкільним ланцюгом, що містить 1-6 атомів вуглецю. ка З переважних складноефірних форм, сполуки за даним винаходом включають, але не обмежуються ними,

С.-Се алкілові ефіри, Сз-Се алкілові ефіри з розгалуженим ланцюгом, бензилові ефіри і т.д. во Кислотні імітатори, або міметики, включені у кислотні групи за даним винаходом, як вказано у визначенні А вище, зокрема, включають фармацевтично корисні імітатори карбонових кислот, або міметики, відомі з рівня техніки, такі як описані у (К.Зймегтап, Те Огдапіс Спетівігу ої ЮОгид дезідп апа Огид Асійоп, Асадетіс Ргевзв (1992), зміст якого включений у даний опис за допомогою посилання). Необмежувальні приклади таких кислотних міметиків включають, наприклад, тетразол, ЗОЗН, РОЗН, тетронову кислоту і т.д. або групи формул: б5 її і 6-43. ; и птн ОН ; - і з т Мн, і о Ї ни я щк

С або о ? де Кіз являє собою С 4-Св алкіл, Со-Св алкеніл, Са-Св циклоалкіл, -СНо-(С3-Св циклоалкіл), -С5-Св циклоалкеніл, -СН»-(С3-С; циклоалкеніл), необов'язково заміщену арильну або гетероарильну групу або необов'язково заміщений С.4-Се алкіларил або С.-Се алкілгетероарил, де арильна і гетероарильна групи та їх необов'язкові замісники визначені нижче.

Як використовується у даному описі, термін алкіл відноситься до аліфатичного вуглеводневого ланцюга і включає лінійні і розгалужені ланцюги, наприклад, з 1-6 атомів вуглецю, такі як метил, етил, н-пропіл, Ге! ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил та ізогексил. о

Галоген, галогенід або гало- відноситься до йоду, брому, хлору і фтору.

Як використовується у даному описі, термін "арил" відноситься до ненасиченої ароматичної карбоциклічної групи з 6-14 атомів вуглецю, яка має одне кільце (наприклад, феніл), або декілька конденсованих (злитих) кілець (наприклад, нафтил або антрил). Переважні арильні групи включають феніл, нафтил і т.п. Як о використовується у даному описі, термін "гетероарил" відноситься до моноциклічної або біциклічної ароматичної групи з 1-9 атомів вуглецю і 1-4 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, азоту і сірки у межах, щонайменше, о одного кільця (якщо є більше, ніж одне кільце). Такі гетероарильні групи можуть мати єдине кільце, наприклад, - піридильна, піролільна або фурильна групи, або декілька конденсованих кілець, наприклад, індолільна, індолізинільна, бензофуранільна або бензотієнільна групи. Переважні гетероарили включають піридил, піроліл і со фурил. Має бути зрозумілим, що визначення арилу і гетероарилу також відносяться і до таких частин будь-якої ї- ароїльної або гетероароїльної груп, які описані нижче.

Якщо немає іншого обмеження при визначенні арильних або гетероарильних груп у даному описі, такі групи є необов'язково заміщеними 1-5 замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає ацилкокси, гідрокси, « ацил, форміл, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкокси, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, алкініл, що містить 2-6 атомів вуглецю, заміщений алкіл, заміщений алкокси, - с заміщений алкеніл, заміщений алкініл, аміно, аміно, заміщений однією або двома алкільними групами, що містять а 1-6 атомів вуглецю, аміноацил, ациламіно, азидо, ціано, галоген, нітро, тісалкокси, що містить 1-6 атомів "» вуглецю, заміщений тіоалкокси, що містить 1-6 атомів вуглецю, і тригалогенметил. Замісники на вказаних вище алкільних, алкенільних, алкінільних, тісалкокси- і алкоксигрупах включають атоми галогенів, СМ, ОН та аміногрупи. Переважними замісниками на арильних групах за даним винаходом є алкіл, алкокси, галоген, ціано, -і нітро, тригалогенметил і тісалкокси. со Фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом, що містять основну групу, таку як аміно або алкіламіногрупа, можуть бути утворені з органічних або неорганічних кислот, наприклад, оцтової, пропіонової, -| молочної, лимонної, винної, бурштинової, фумарової, малеїнової, малонової, мигдалевої, яблучної, фталевої, о 50 хлористоводневої, бромистоводневої, фосфорної, азотної, сірчаної, метансульфонової, нафталінсульфонової, бензолсульфонової, толуолсульфонової, камфорсульфонової і подібних відомих прийнятних кислот. Солі також

ІЧ е) можуть бути утворені з органічних і неорганічних основ, переважно, солі лужних металів, наприклад, натрію, літію або калію.

Інші корисні сольові форми сполук за винаходом включають солі, утворені з фармацевтично прийнятними органічними або неорганічними основами, відомими з рівня техніки. Форми солей, одержаних з використанням неорганічних основ, включають гідроксиди, карбонати або бікарбонати терапевтично прийнятних лужних металів о або лужноземельних металів, таких як натрій, калій, магній, кальцій і т.п. Прийнятні органічні основи іме) включають аміни, такі як бензиламін, моно-, ді- і триалкіламіни, переважно, такі, які містять алкільні групи з 1-6 атомів вуглецю, більш переважно, 1-3 атомів вуглецю, такі як метиламін, диметиламін, триметиламін, 60 етиламін, діетиламін, триетиламін, моно-, ді- і триетаноламін. Також корисними є алкілендіаміни, що містять до 6 атомів вуглецю, такі як гексаметилендіамін; циклічні насичені або ненасичені основи, що містять до 6 атомів вуглецю, які включають піролідин, піперидин, морфолін, піперазин та їх М-алкільні і М-гідроксіалкільні похідні, такі як М-метилморфолін і М-(2-гідроксіетил)-піперидин, або піридин. Також можуть бути утворені четвертинні солі, такі як метилтриетанольні або триметилмоноетанольні форми, і циклічні форми солей амонію, 65 такі як форми солей М-метилпіридинію, М-метил-М-(2-гідроксіетил)уморфолінію, М,М-диметилморфолінію,

М-метил-М-(2-гідроксіетил)уморфолінію або М,М-диметилпіперидинію. Такі форми солей можуть бути одержані з використанням кислотних(ої) сполук(и) формули І і методів, відомих з рівня техніки.

Сполуки за даним винаходом можуть містити асиметричний атом вуглецю або сульфоксидну групу, і деякі із сполук за даним винаходом можуть містити один або декілька асиметричних центрів і, таким чином, можуть бути утворені оптичні ізомери та діастереомери. Хоча на формулі | не показана стереохімія, даний винахід включає такі оптичні ізомери і діастереомери; також як і рацемічні суміші і розділені, енантіомерно чисті К із стереоізомери; також як і інші суміші К і 5 стереоізомерів та їх фармацевтично прийнятні солі.

Також має бути зрозумілим, що можуть існувати таутомери заявлених сполук. Обсяг вимог даної заявки, у тому що стосується вказаних у заголовку сполук або їх проміжних сполук, повинен охоплювати обидва з /о таутомерів, також як і їх суміші.

Сполуки за даним винаходом є інгібіторами інгібітору серинпротеази РАЇІ-1, і тому вони корисні для лікування або профілактики тих процесів, в яких відбувається продукування і/або дія РАЇІ-1. Так, сполуки за даним винаходом корисні для лікування або профілактики інсулін незалежних типів цукрового діабету і серцево-судинних захворювань, викликаних таким станом, і для профілактики виявлень тромбозу, зв'язаних із /5 захворюванням коронарної артерії та серцево-судинними захворюваннями. Дані сполуки також корисні для інгібування процесу(ів) захворювання, що включає тромболітичний і протромбозний стан, які включають, але не обмежуються цим, утворення атеросклеротичних бляшок, венозний і артеріальний тромбоз, ішемію міокарда, фібриляцію передсердя, глибокий тромбофлебіт, синдроми коагуляції, легеневий тромбоз, церебральний тромбоз, тромбоемболічні ускладнення при хірургічному втручанні (такому як вправлення суглобів) і оклюзію 2о периферичних артерій. Дані сполуки також корисні для лікування удару, зв'язаного з, або що є результатом, фібриляції передсердь.

Сполуки за даним винаходом також можуть бути корисні для лікування захворювань, зв'язаних з накопиченням позаклітинного матриксу, що включають, але не обмежуються цим, фіброз нирок, хронічне обструктивне захворювання легень, реноваскулярне захворювання і відторгнення трансплантата органів. с

Сполуки за даним винаходом також можуть бути корисні для лікування злоякісних захворювань і захворювань, зв'язаних з неоангіогенезом (таких як діабетична ретинопатія). і)

Сполуки за даним винаходом також можна використовувати у зв'язку з процесами або процедурами, що включають підтримку розкритого стану кровоносних судин, включаючи судинну хірургію, судинний трансплантат і стент, імплантацію і трансплантацію органів, тканин і клітин. со зо Сполуки за даним винаходом також можуть бути корисні для лікування хвороби Альцгеймера. Цей спосіб також можна охарактеризувати як інгібування активатора плазміногена за допомогою РАЇ!-1 у ссавця, зокрема, о людини, яка страждає або схильна до хвороби Альцгеймера. Цей спосіб також можна охарактеризувати як ї- спосіб підвищення або нормалізації рівнів концентрації плазміну у ссавця, зокрема такого, який страждає або схильний до хвороби Альцгеймера. со

Сполуки за даним винаходом також можна використовувати для лікування мієлофіброзу з мієлоїдною ї- метаплазією шляхом регулювання гіперплазії стромальних клітин і збільшення білків позаклітинного матриксу.

Сполуки за даним винаходом також можна використовувати у поєднанні з високоактивною антиретровірусною терапією (НААКТ), яка містить інгібітор протеази, для лікування захворювань, що є результатом фібринолітичного порушення і гіперкоагуляції у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які приймають таке « лікування. з с Сполуки за даним винаходом можна використовувати для лікування діабетичної ретинопатії і ниркового діалізу, зв'язаного з нефропатією. ;» Сполуки за даним винаходом можна використовувати для лікування раку, септисемії, ожиріння, резистентності до інсуліну, проліферативних захворювань, таких як псоріаз, гомеостаз, що поліпшує коагуляцію, берцево-судинних захворювань, мікросудинних захворювань, гіпертонії, деменції, остеопорозу, артриту, астми, -І серцевої недостатності, аритмії, стенокардії та як гормонозамісний засіб, для лікування, профілактики або реверсії розвитку атеросклерозу, хвороби Альцгеймера, остеопорозу, остеопенії; зменшення запальних со маркерів, зменшення С-реактивного білка або для профілактики або лікування судинного запалення початкової -І стадії, удару, деменції, коронарного захворювання серця, первинної і вторинної профілактики інфаркту Міокарда, стабільної або нестабільної стенокардії, первинної профілактики коронарних явищ, вторинної о профілактики серцево-судинних явищ, захворювання периферичних судин, захворювання периферичних с артерій, гострого судинного синдрому, зниження ризику зазнати процедури реваскуляризації міокарда, мікросудинних захворювань, таких як нефропатія, нейропатія, ретинопатія і нефротичний синдром, гіпертонії, діабету тину 1 і 2 і зв'язаних з цим захворювань, гіперглікемії, гіперінсулінемії, злоякісних змін, ов передзлоякісних змін, злоякісних уражень шлунково-кишкового тракту, ліпосарком і епітеліальних нухлин, і/або для поліпшення функції ендотелію і всіх форм серцево-судинних захворювань. (Ф, Сполуки за даним винаходом можна використовувати для місцевого нанесення при лікуванні ран для ка запобігання утворенню рубців.

Сполуки за даним винаходом також можна використовувати для лікування запальних захворювань, бо септичного шоку і ушкодження судин, зв'язаних з інфекціями, і для лікування крові та продуктів крові, що використовуються при діалізі, зберіганні крові у рідкій фазі, особливо ех мімо агрегації тромбоцитів. Сполуки за даним винаходом також можна додавати до людської плазми у процесі хімічного аналізу крові у лікарняних установках для визначення фібринолітичної здатності. Сполуки за даним винаходом також можна використовувати у комбінації з протромболітичними, фібринолітичними засобами і антикоагулянтами. 65 Даний винахід, крім того, включає способи лікування, профілактики, поліпшення або інгібування кожного з вказаних захворювань у ссавця, переважно, людини, при цьому кожний такий спосіб(оби) включає введення ссавцеві, який потребує такого лікування, профілактики, поліпшення або інгібування, фармацевтично або терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру.

Ще в одному аспекті даний винахід відноситься до сполуки за винаходом для використання як лікарського засобу.

У наступному аспекті даний винахід відноситься до використання сполуки за винаходом для одержання лікарського засобу для лікування тромбозу або фібринолітичного порушення у ссавця.

У наступному аспекті даний винахід відноситься до способів одержання сполуки формули: тю В. лине іа

Ї їз А г щі ГУ НИ щі в п ев т с зл (2) (8) де К, Кі, Ко, Кз, Ку, Кв, Кв, К; і п визначені вище, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, що включають гідроліз сполуки формули: г .-т ттяй . (ее) ! І (ав) с Її у я. Її - "і ча і І) м ї- р- -

Й

1

А щ ; є і - т і й І й. ; - с «з 2» ; де Х являє собою СМ, СОгалоген, СООК 45, СОМК.зК.4, де Ко вибраний з С.4-Се алкілу, СО(С.4-Св алкілу), бензилу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, незалежно вибраними з С.4-Се алкілу, С4-Св : й й й ' й ; -1 алкокси, фенілу, галогену, трифторметилу і трифторметокси, і фенілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, незалежно вибраними з С.і-Се алкілу, С--Св алкокси, фенілу, галогену, трифторметилу і (ее) трифторметокси; -І Кіз і К/4 незалежно вибрані з С.-Св алкілу, Сі-Св алкокси, галогену, СО(С.4-Сб алкілу), бензилу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, незалежно вибраними з С.4-Се алкілу, С4--Св алкокси, (ав) фенілу, галогену, трифторметилу і трифторметокси; і фенілу, необов'язково заміщеного однією або декількома со групами, незалежно вибраними з С--Св алкілу, С--Св оалкокси, фенілу, галогену, трифторметилу і трифторметокси; або (Б) перетворення сполуки формули (2) в її фармацевтично прийнятний складний ефір або основно-адитивну сіль;

ГФ) або 7 (с) розділення рацемічної суміші сполук формули (2) для виділення енантіомера сполуки формули (2) або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру. во У наступному аспекті даний винахід відноситься до способів одержання сполуки формули: б5

. і у ш чо / й . . ка ї дв у

Ф ди я ві нн ж; яні: ; 15 . (8) 20 де К, Ку, Ко, Кз, Ку, К5, Ко і п визначені вище, або її фармацевтично прийнятної солі, що включають взаємодію сполуки формули: - дин КЕ т

І

Й у се 25 с-м Й | Ра

Кк кт й, о й з й (ее) 30 ча й - т уп о у (ее) 35 і - з азидом; або (Б) перетворення сполуки формули (3) в її фармацевтично прийнятну основно-адитивну сіль; « або з 40 : й . не й й - (с) розділення рацемічної суміші сполук формули (3) для виділення енантіомера сполуки формули (3) або її с фармацевтично прийнятної солі. :з» Сполуки за даним винаходом також можна використовувати для лікування раку, що включає, але не обмежується цим, рак молочної залози, рак яєчників, і як контрастну речовину для ідентифікації метастазуючих ракових захворювань. - Має бути зрозумілим, що фармацевтично або терапевтично ефективна кількість сполуки у даному описі відноситься до кількості сполуки, що розглядається, яка здатна по суті інгібувати інгібітор серинпротеази (ее) РАЇ!-1 у ссавця, який потребує цього, значною мірою для забезпечення бажаного поліпшення стану, що - розглядається, або забезпечення достатнього інгібування інгібітору серинпротеази РАЇІ-1 для запобігання, інгібування або обмеження появи фізіологічної основи для захворювання або стану, що розглядається. (ав) У переважному варіанті здійснення даного винаходу К ; являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів со вуглецю, перфторалкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, арил, заміщений Ка, алканоїл, що містить 1-6 атомів вуглецю, або ароїл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з Ка;

У ще одному переважному варіанті втілення даного винаходу К. являє собою водень.

У ще одному переважному варіанті втілення даного винаходу Ко являє собою водень.

У ще одному переважному варіанті втілення даного винаходу Кз являє собою бром або водень.

ГФ) У ще одному переважному варіанті втілення даного винаходу К. являє собою водень. 7 У ще одному переважному варіанті втілення даного винаходу К»ь являє собою пентил.

У ще одному переважному варіанті втілення даного винаходу К 6 вибраний з бензилу, метилу, ацилу, во (2-трифторметил)бензилу і (4-трет-бутил)бензилу.

У ще одному переважному варіанті втілення даного винаходу К7 являє собою водень.

У ще одному переважному варіанті втілення даного винаходу п-0.

У ще одному переважному варіанті втілення даного винаходу А являє собою СОН або тетразол.

Однією підгрупою сполук за даним винаходом є сполуки формули І: б5

6 КА А у існов 70 Ще А

ЩІ де Ку, Ко, Кз, КА, БЕ, Кв, А, п і Кв визначені вище, або їх фармацевтично прийнятні солі.

Ще однією підгрупою переважних сполук за даним винаходом є сполуки формули І: ет

Ве зх (и ; ! (8 - І З . ї с | я о де:

Ку, К» і Кз, кожний незалежно, являють собою водень, алкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, циклоалкіл, що містить 3-5 атомів вуглецю, алканоїл, що містить 1-3 атоми вуглецю, галоген, гідрокси, арил, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з Ко, перфторалкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, алкокси, що со зо містить 1-3 атоми вуглецю, аміно, алкіламіно, що містить 1-3 атоми вуглецю, діалкіламіно, що містить 1-3 атоми вуглецю на алкільну групу, перфторалкокси, що містить 1-3 атоми вуглецю; о

К. являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, перфторалкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, М арил, заміщений Ко, алканоїл, що містить 1-6 атомів вуглецю, ароїл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з Кб; со

К5 являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкіларил, бензил, необов'язково заміщений ї- 1-3 групами, незалежно вибраними з Кб, алканоїл, що містить 1-6 атомів вуглецю, ароїл, заміщений Кб;

А являє собою СООН або тетразол;

Ке являє собою водень, алкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, циклоалкіл, що містить 3-5 атомів вуглецю, -СНо-циклоалкіл, що містить 3-5 атомів вуглецю, алканоїл, що містить 1-3 атоми вуглецю, галоген, гідрокси, « перфторалкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, алкокси, що містить 1-3 атоми вуглецю, аміно, алкіламіно, що Ше) с містить 1-3 атоми вуглецю, діалкіламіно, що містить 1-3 атоми вуглецю, перфторалкокси, що містить 1-3 атоми вуглецю; ;» або їх фармацевтично прийнятні форми солей або складних ефірів.

З особливо переважних сполук за даним винаходом можна вказати наступні: 1-бензил-3-феніл-2|6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтиліІ-1Н-індол або його фармацевтично прийнятна сіль; -І 6-(1-бензил-3-пентил-1Н-індол-2-іл)-1-бром-2-нафтил 1Н-тетразол-5-ілметиловий ефір або 1-бензил-2-(5-бром-6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтил|-3-пентил-Ш-індол або його фармацевтично прийнятна бо сіль; -І 1-метил-3-пентил-2-І6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтил|-1Н-індол або його фармацевтично прийнятна сіль; о 2-І5-бром-6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтилі|-1-метил-3-пентил-1Н-індол або с 1-бром-6-(1-метил-З-пентил-Ш-індол-2-іл)-2-нафтил 1Н-тетразол-5-ілметиловий ефір або його фармацевтично прийнятна сіль; 1-ацетил-3-пентил-2-(6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтил|-1Н-індол або його фармацевтично прийнятна сіль; 1-ацетил-2-(5-бром-6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтил|-3-пентил-ЛН-індол або його фармацевтично (Ф) прийнятна сіль; ка З-пентил-2-І6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтилі-1-(2-"трифтор-метил)бензилі|-1Н-індол або його фармацевтично прийнятна сіль; во 2-І5-бром-6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтилі|-3З-пентил-1-(2-(трифторметил)бензил|-1Н-індол або /- його фармацевтично прийнятна сіль; 1-(4-трет-бутилбензил)-3-пентил-2-І6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтил|-1Н-індол або його фармацевтично прийнятна сіль; 2-І5-бром-6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтилі-1-(4-трет-бутилбензил)-3-пентил-1Н-індол або його 65 фармацевтично прийнятна сіль;

Д1-бром-6-(1-метил-З3-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтил|оксиюцтова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.

Даний винахід описує композицію і застосування заміщених нафтиліндольних похідних формули І: па Ко щ, В т т, т - в чу ух

Е ми Ж ля 70 ке -Ми " о- (Сніп

А

1 ія 19 де:

Кі, Ко, Кз, Кі незалежно являють собою одну або декілька груп, вибраних з водню, алкілу, циклоалкілу, алканоїлу, галогену, гідрокси, арилу, заміщеного арилу, перфторалкілу, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, перфторалкокси,

Кь являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, перфторалкіл, арил, заміщений арил, алканоїл, ароїл,

Ке являє собою групу, вибрану з водню, алкілу, алкіларилу, бензилу, заміщеного бензилу, алканоїлу, ароїлу,

ЕК; являє собою групу, вибрану з водню, алкілу, алкіларилу, арилу, заміщеного арилу, п є цілим числом, що має значення 0-6,

А являє собою СООН або сполуку, що імітує кислоту, таку як тетразол, ЗОЗН, РОЗН», тетронова кислота і т.д. с

Сполуки за даним винаходом, наприклад, можна одержати відповідно до наступних схем реакцій або їх г) модифікацією з використанням легко доступних вихідних речовин, реагентів і традиційних методів синтезу.

Також можливі варіанти таких стадій способу, які самі по собі добре відомі і які може здійснити хімік, що займається одержанням лікарських засобів. У наведених нижче схемах реакцій К 4, Ко, Кз, Ку, К5, Кв і Кк; вибрані з груп, які визначені вище. со

На Схемі І, метоксинафтальдегіди (1) перетворюють у кетони (2) у дві стадії. У першій частині о використовують хімію Гриньяра для одержання проміжного спирту, який перетворюють у кетони шляхом окислення, що включає РОС або МпО». Сполуки 2 потім використовують у синтезі індолів за методом Фішера ї- для утворення структур нафтиліндольного ядра (3) з використанням або арилгідразину, або М-арилгідразону. У со випадку, коли використовують гідразон, в індольний каркас можна включати різні заміщення; гідразони можуть

Зо бути одержані з використанням нещодавно описаної процедури в ЗАС5, ІЗ. ММагам; В.Н.Мапо; 5.І.Виспма!а. ї-

УАС5, 121, 1999, 10251-10263|Ї. У цьому місці стратегія синтезу передбачає вибір одного з двох можливих шляхів: А і/або В. На шляху А, нафтиліндоли З піддають М-алкілуванню (К 6Х дорівнює алкілгалогеніду, такому як метилийодид) або М-ацилюванню ((К6)2»0О дорівнює ангідриду, такому як оцтовий ангідрид) з одержанням « проміжних сполук, таких як сполуки 4. Дані сполуки піддають деметилюванню за допомогою триброміду бору з одержанням нафтолів 5. Сполуки 5 піддають О-алкілуванню з використанням різних алкілгалогенідів і карбонату З с цезію в ацетоні з одержанням сполук 8, що є попередниками цільових кислот 9. Група 7 сполук 8 є кислотним "» попередником, таким як ефір або нітрил карбонової кислоти, які можуть бути перетворені у карбонові кислоти " або тетразоли (9), відповідно, шляхом гідролізу або утворення тетразолу. Альтернативний шлях до кислот 9, який включає шлях В, також виходить з нафтиліндолів 3. Дані індоли спочатку деметилюють за допомогою триброміду бору з одержанням нафтолів 6. Сполуки 6 піддають О-алкілуванню з використанням різних ш- алкілгалогенідів і карбонату цезію в ацетоні з одержанням індолів 7. Ці сполуки піддають М-алкілуванню або

Го! М-ацилюванню, як на шляху А, також з одержанням сполук-попередників 8. На даному етапі групи 7 перетворюють у кислоти сполук 9, як описано вище. -І о 50

ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5 семи ат Т чит й пу: в

Я Я , за: ЩІ

Н ОЙ и рн ве ня еч Б ззй ік. х Й з В ря! пе от. т х ШЕ го (у 70 зт я г з1свеї

Ко. пли нем еимть: кл ск а ща -ийи щі ги яв -

Що шк ЩО ок ре ніс ТИ ті й р ї- що лише.

ЩЕ, Я з ща

ЕЕ ІД се їх б ЇЙ

ІК . У

Кл осн НИ. Я не; - ее з , чт . Е

Щи І "ат ядер ери й: ее Бе, се я - з -в - (ле - ши и 1- У 4. пня з, «еркернй зок льоо Й дк зВенне

ЙО су о й с - шк або юка с «БД СНИЯХ ; те : С чі й Щ Ж . ні Й Є р а якої се ьо З т. Й Кр 77 САД

Що яв сов ситу - Які ВИННИМИ Я о -. І из ай Петя й; їй ІК і ща: п б д евшнннсь з «ИЙ ні - шим у ї 1. Й (ее)

НІЙ ще зе сивая В

Лак А, и

І балі шо М

Др, Й хрін с

З й ; ва за з а одній й зе я С ше я Б, де

Ше се. йе ї Ще У х й до, от їв крон лік рід тесхя в «- сій « ї2- 7 ' шо г. м чй в 7. й з. і. ШЖЯ. й Зк Я Тщ с зе Ж с і пе Й дн З п ни грннвс лотки птн У Ще Ан ч жений В нен ня «М т Мен; дрів еввну кв я 5 лрли й. сус Са тяг Зо кдт т вень Й ра ьо І . Гл я Ябо; зокре ії їй й ок А У с К р -яИ М ло стек

А ! г зт - б В ран Кс сс АЕН т Ще ч ники ді се: ВЕ й бо г сх Її і. ІЙ м

Б 7 й дае кл і . . -І б Да Ше си і гін, По ОН Й сво о у р я КЕ і. УЧИ ав | 20 даси в ж яру Вар зі я ям | ше

ЕН нка сік пак я ще по еВ иаТе ння з петрайблї: т в. (Фе) ОЕ: і й п я В. лі. т Я . зи давня ще р. я 29 дя вті «ИЙ йон

Бтьр ери С чт о и «вх: : тая ше: мн: скид КЕ г Б дв їй й Й

Б. Є а Нй уся а ке Я а. яки бо " - Й Ше т ем я сн - й ї що тв т.

Даний винахід забезпечує композиції, що включають заміщені нафтиліндольні сполуки (І), або окремо, або у бо поєднанні з ексципієнтами (тобто фармацевтично прийнятними речовинами, які не володіють фармакологічною дією). Такі композиції призначені для лікування станів, що є результатом фібринолітичного порушення, такого як глибокий тромбофлебіт і коронарне захворювання серця, фіброз легень і т.д.

Конкретна доза, яка використовується, залежить від різних факторів, що включають хазяїна, або у ветеринарії, або у медицині - людину, природу і тяжкість стану, який підлягає лікуванню, шляхи введення, і від конкретної використовуваної активної речовини. Сполуки можна вводити будь-яким традиційним шляхом, зокрема, парентерально, переважно, перорально у формі таблеток або капсул. Сполуки, що вводяться, можуть бути у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, як придатно, для їх застосування як фармацевтичних засобів, зокрема, для застосування для профілактики або лікування атеросклерозу і його ускладнень (стенокардії, інфаркту міокарда, аритмії, серцевої недостатності, ниркової недостатності, удару, 7/0 оклюзії периферичних артерій і зв'язаних з цим хворобливих станів). Такі заходи уповільнять прогресування хворобливого стану і сприятимуть природному оберненню процесу у зворотному напрямку.

Будь-який відомий з рівня техніки носій можна використовувати для одержання фармацевтичних композицій.

У таких композиціях носій може бути твердим, рідким або сумішшю твердої речовини і рідини. Тверді композиції включають порошки, таблетки і капсули. Твердий носій може являти собою одну або декілька речовин, які /5 Можуть також діяти як віддушка, барвник, змащувальна речовина, стабілізатор, суспендуючий агент, зв'язувальна речовина або розпушувач для таблеток. У порошках носій є тонко подрібненою твердою речовиною, що знаходиться у суміші з тонко подрібненим активним інгредієнтом. У таблетках активний інгредієнт змішаний з носієм, що має необхідні зв'язувальні властивості, у відповідних пропорціях і спресований у бажану форму і розмір. Придатними твердими носіями є карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, 2о декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, низькоплавкий віск, олія какао і т.п. Зі сполуками за даним винаходом можна також використовувати інкапсулюючі речовини і термін "композиція" передбачає включення активного інгредієнта у поєднанні з інкапсулюючим матеріалом у вигляді лікарського препарату, з або без інших носіїв. Також для доставки протиатеросклеротичного лікарського засобу за даним винаходом можна використовувати саше. с

Стерильні рідкі композиції включають розчини, суспензії, емульсії, сиропи та еліксири. Сполуки за даним винаходом можуть бути розчинені або суспендовані у фармацевтично прийнятному носії, такому як стерильна і) вода, стерильний органічний розчинник або їх суміш. Переважно рідкий носій є придатним для парентеральної ін'єкції. Коли сполуки є достатньо розчинними, їх можна розчиняти безпосередньо у нормальному фізіологічному розчині, з або без використання придатних органічних розчинників, таких як пропіленгліколь або со

Зо Пполіетиленгліколь. Якщо бажано, дисперсії тонко подрібнених сполук можна одержувати у водному розчині крохмалю або натрій карбоксиметилцелюлози або у відповідній олії, такій як арахісова олія. Рідкі о фармацевтичні композиції, що являють собою стерильні розчини або суспензії, можна застосовувати для М внутрішньом'язового, внутрішньочеревинного або підшкірного введення шляхом ін'єкції. У багатьох випадках рідку форму композиції можна використовувати замість переважного перорального способу введення твердої со композиції. ї-

Переважним є одержання дозованої лікарської форми сполук для стандартних схем введення. Таким чином, композиція може бути легко поділена на дрібніші дози за призначенням лікаря. Наприклад, дозовані лікарські форми можуть бути у формі упаковок порошку, пляшечках або ампулах, і переважно, у формі капсул або таблеток. Активна сполука, присутня у цих дозованих лікарських формах композиції, може бути присутньою у « кількості від близько одного грама до близько п'ятнадцяти грамів або більше, для одноразового або декількох з с щоденних прийомів, відповідно до конкретної потреби пацієнта. Добова доза активної сполуки варіює в . залежності від шляху введення, розмірів, віку і статі пацієнта, тяжкості захворювання і реакції у відповідь и?» на лікування, що відстежується за результатами аналізів крові, і швидкості одужання пацієнта. Починаючи схему прийому з мінімальної щоденної дози близько одного грама, можна використовувати показники рівня у крові

РАЇ-1 і аналіз полегшення симптомів у пацієнта для визначення, необхідно чи ні збільшення дози. На основі -І даних, представлених нижче, передбачувана добова доза як для застосування у медицині, так і у ветеринарії, складає від близько 25 до 200 міліграм/кілограм на добу, і більш звичайно, від близько 50 до близько 100 со міліграм/кілограм на добу. -І Здатність сполук за даним винаходом |інгібувати інгібітор-ї активатора плазміногена була встановлена у наступних експериментальних процедурах: о Первинний скринінг на інгібування РАЇ1І-1 с Сполуки, що випробовуються, розчиняють у ДМСО при кінцевій концентрації 10мММ, потім розводять 100Х у фізіологічному буфері. Аналіз інгібування починають додаванням сполуки, що випробовується (кінцева концентрація 1-100мкМ, максимальна концентрація ДМСО 0,290) у рН 6,6 буфері, який містить 140ОнНМ інгібітору-1 рекомбінантного активатора плазміногена людини (РАЇ-1; МоїЇесшціаг Іппомайопз5, Коуа! Сак, МІ). Після інкубації протягом 1 години при кімнатній температурі додають 7ОнНМ рекомбінантного активатора тканинного

Ф) плазміногена людини (ІРА) і комбінацію сполуки, що випробовується, РАЇІ-1 і ІРА інкубують протягом ще 30 ка хвилин. Після другої інкубації додають Зресігогуте-ІРА (Атегісап Оіадповіїса, Степм/ісп, СТ), хромогенний субстрат для ІРА, і поглинання зчитують при 405нм на 0 і 60 хвилинах. Відносне інгібування РАІ-1 дорівнює во залишковій активності ІРА у присутності сполуки, що випробовується, та РАІ-1. Контрольні обробки включають повне інгібування ІРА за допомогою РАЇІ-1 при використовуваному молярному співвідношенні (2:1) і відсутність якого-небудь ефекту сполуки, що випробовується, тільки на (РА.

Аналіз для визначення ІКьо інгібування РАЇ1-1

Даний аналіз базується на взаємодії між (РА і активним РАЇ!-1, що не розкладається під дією 505. Планшети б5 для аналізу спочатку покривають людським ІРА (1Омкг/мл). Сполуки, що випробовуються, розчиняють у ДМСО при концентрації ТОмММ, потім розбавляють фізіологічним буфером (рН 7,5) до кінцевої концентрації 1-50мкМ.

Сполуки, що випробовуються, інкубують з людським РАЇ-1 (5Онг/мл) протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Покриті ІРА планшети промивають розчином 0,0595 Тмееп 20 і 0,190 ВЗА, потім планшети блокують розчином 395 ВЗА. Аліквоти розчину сполука/РАІ-1, що тестується потім додають до покритих ІРА планшетів, інкубують при кімнатній температурі протягом 1 години і промивають. Зв'язаний на планшеті активний РАЇ1-1 аналізують, додаючи аліквоту, при розведенні 1:1000, 3388 моноклонального антитіла проти людського РАЇ!-1 та інкубуючи планшет при кімнатній температурі протягом 1 години (Моіесціаг Іппомайопв, Коуаї Сак, МІ). Планшет знову промивають і додають розчин кон'югату козлиного анти-мишачого ІдДбС-лужної фосфатази при розведенні 1:50000 у козлиній сироватці. Планшет інкубують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, промивають і 7/0 додають розчин субстрату лужної фосфатази. Планшет інкубують протягом 45 хвилин при кімнатній температурі, проявлення кольору визначають при ОО довнм. Кількісні значення активного РАЇІ-1, який зв'язався з (РА при різних концентраціях сполуки, що випробовується, використовують для визначення ІК 50). Результати аналізують з використанням логарифмічного рівняння. Чутливість аналізу складає 5нг/мл людського РАЇ1І-1, як визначено по стандартній кривій у діапазоні О-10Онг/мл.

Сполуки за даним винаходом, що інгібують інгібітор-1 активатора плазміногена, узагальнено представлені у таблиці: вв 1111 ни ши п

Ел ЕТ С не У в 1 см 5 ни ли В ПО о пли и и ни а В ПО ст пил ше и со » ни нн нн и о ою 1 м НН о а ІЇК5о визначали за допомогою аналізу антитіл, описаного вище со і -

Експериментальні приклади

Нижче описане одержання репрезентативних сполук за даним винаходом.

Приклад 1 « 1-бензил-3-пентил-2-(6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтил/|-1Н-індол 40. Стадія 1 о) с 1-(6-метокси-2-нафтил)гептан-1-ол "» У тригорлу колбу, обладнану зверху мішалкою, краплинною лійкою і термометром, додавали " б-метокси-2-нафтальдегід (70,760г, ЗвВОмоль) і ЕБО (140Омл). Суспензію, що перемішується, в атмосфері М» охолоджували на льодяній бані з подальшим повільним додаванням гексилмагнійброміду (228мл 2М розчину в

БО) протягом 71 години. Температуру підтримували нижче 12 2С. Після додавання реакційну суміш - перемішували З години при кімнатній температурі, потім охолоджували на льодяній бані і повільно гасили о водою/насиченим водним розчином МНАСІ (25Омл). Після гасіння реакції, льодяну баню видаляли і суміш перемішували протягом півгодини, потім розбавляли Н 20 (75Омл) для розчинення всіх твердих частинок. Шари - розділяли і водний шар екстрагували за допомогою ЕБО (3х200мл). Об'єднані органічні шари промивали водою о 20 (Зх200мл) і насиченим сольовим розчином (2х200мл), сушили над Ма»зО), фільтрували, випаровували вологу на роторному випарнику і сушили у вакуумі з одержанням бажаного продукту не зовсім білого кольору (101,1г, со 371,2моль, 9890) з т.пл. 71-749бб. 157 неочищеного спирту перекристалізовували з гексану з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (11,7г) з т.пл. 71-7390, "ЯН ЯМР (0М5О-йв) 5 0,82 (т, 9-6,7ГЦ, ЗН) , 1,15-1,38 (м, 8Н), 1,58-1,71 (м, 2Н) 3,85 (с, ЗН), 4,58-4,64 (м, 71), 5,14 (д, 9У-4,3Гц, 71), 7,12 (дд, 9У-2,6, 90Гц, 1), 7,26 (д, 24Гц, 1), 7,42 (дд, 9У-1,5, 8в.4Гцу, (Ф. 1Н)У, 7,70 (с, 1Н), 7,74 (д, У-8,6Гц, 1Н), 7,77 (д, У-8,9ГЦ, 1Н), ІЧ (тверда речовина) 3280, 2920, 2860, 1610, ко 1270, 1170, 1040, їі 86босм'; мас-спектр (Е5ІЇ, т/2 255 (МН-Н2»О) "7;

Анал. Розраховано для Сі8НодО»: С, 79,37; Н, 8,88; М, 0,00, во Знайдено: С, 79,27; Н, 8,94; М, -0,03.

Стадія 2 1-(6-метокси-2-нафтил)гептан-1-он

До розчину 1-(6-метокси-2-нафтил)гептан-1-олу (101,1г, 37їмоль), що перемішується, у СН СІ» (1000Омл) в атмосфері Мо додавали хлорхромат піридинію (120,02г, 556,74моль). Реакційну суміш перемішували протягом З 65 годин і потім виливали на колонку з оксидом алюмінію (2000г, равіс ВгосКктап асіїмйу, 60-325меш). Колонку елюювали СНоСі». Продукт збирали, випаровували вологу на роторному випарнику і сушили у вакуумі з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (81,5г, 301,44моль, 8190) з т.пл. 69-7296. 177мМг неочищеного кетону перекристалізовували з метанолу з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (105мгГ), т.пл. 70-7296,

ТН ЯМР (0М5О0-йв5) 5 0,86 (м, ЗН), 1,25-1,40 (м, 6Н) , 1,60-1,70 (м, 2Н), 3,07 (т, 9У-7,3ГЦ, 2Н), 3,90 (с,

ЗН), 7,24 (д, 9У-9ГЦ, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 7,87 (д, 9У-8,7ГЦ, 71), 7,93 (д, 9У-8,7Гц, 1), 8,02 (д, 9У-8,9, 1Н) 8,58 (с, 1Н) ІЧ (тверда речовина) 2910, 2870, 1660,1630, 1470, і 1180см71; мас-спектр (ЕП, т/2 271 (МАН);

Анал. Розраховано для Сі8НогО»: С, 79,96; Н, 8,20; М, 0,00,

Знайдено: С, 80,27; Н, 8,16; М, 0,02.

Стадія З 2-(6-метокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-індол

До суспензії 1-(б-метокси-2-нафтил)гептан-1-ону (81,5г, 301,44моль), що перемішується, в етанолі (200Омл) в атмосфері Мо додавали фенілгідразин (35,857г, 331,58моль) і моногідрат п-толуолсульфокислоти (120,41г, 633,02моль). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником. Нагрівання давало гомогенний розчин. 75 (Модифікація цієї реакції Фішера синтезу індолів для введення різних заміщень на індольне кільце використовує

М-арилгідразон замість арилгідразину - подробиці одержання гідразону в МШАС5, 5ММадам; В.Н.Мапод;

З.І.Виспмад. ЗАС, 121, 1999, 10251-102631). Після кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 92 годин нагрівання припиняли і реакційну суміш охолоджували і сушили на роторному випарнику до одержання залишку.

Залишок розподіляли між Е(Ас (1700мл) та Ін НСІ (500мл). Шари струшували, розділяли і органічний шар промивали їн НСІ (2х300мл), насиченим водним розчином МансСоОз (Зх25О0мл), НО (3х250мл), насиченим сольовим розчином (2х250мл), сушили над Ма»зО,), фільтрували, видаляли вологу на роторному випарнику і сушили у вакуумі з одержанням темної в'язкої олії (106,2г). Залишок розтирали з гексаном з одержанням не зовсім білої твердої речовини, яку збирали, промивали і сушили у вакуумі з одержанням не зовсім білого твердого продукту (95,5г, 279,21моль, 9395) з розкл. при 93-962С. 400мг неочищеного індолу с перекристалізовували з гексану з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (298мгГ), т.пл. 95-9796. Ге)

ТН яЯМР (0М5О-й5) 5 0,82 (т, 9-7,0ГЦ, ЗН), 1,31 (м, 4Н), 1,66 (м, 2Н), 2,89 (т, 9У-7,6Гц, 2Н), 3,90 (с,

ЗН), 6,98-7,02 (м, 1Н), 7,07-7,10 (м, 1Н), 7,21 (дд, 9У-2,4, 8,9Гц, 1Н), 7,34-7,37 (м, 2Н), 7,54 (д, 9У-7,94Гц, 1Н), 7,73 (дц, 9-1,5, 8,6 Гц, 71Н), 7,88 (д, 9У-9,00Гц, 7Н), 7,93 (д, У-8,55Гц, 7Н), 8,03 (с, 1Н), 11,17 (с; с 1Н); ІЧ (тверда речовина) 3350, 2960, 2920, 2840, 1600, 1200, 740см7; мас-спектр (ЕЗІЇ, т/2 344 (МАН);

Анал. Розраховано для С24Но5МО: С, 83,93; Н, 7,34; М, 4,08, о

Знайдено: С, 83,59; Н, 7,51; М, 3,86. ча

Стадія 4 1-бензил-2-(6-метокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-індол со

До розчину 2-(6б-метокси-2-нафтил)-З-пентил-1Н-індолу (95,5г, 278,04моль), що перемішується, у сухому ча

ДМФА (1000мл) в атмосфері М» при 02С (льодяна баня) додавали по порціях протягом 20 хвилин трет-бутоксид калію (32,762г, 291,95моль). Після додавання бутоксиду реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин з подальшим додаванням бензилброміду (50,110г, 291,95моль) однією порцією. Через 10 хвилин баню видаляли. «

Реакційну суміш перемішували протягом -5 годин і потім гасили водою/конц. НОАс (0,05екв., 13,902моль, 0,вмл) | перемішували протягом ночі. Реакційну суміш сушили на роторному випарнику до одержання залишку, який - с розподіляли між ЕЮАс (2л) і ОМТн НОСІ (б0Омл). Шари розділяли і органічний шар промивали 0,н НОСІ (2 х25Омл), а НгО (1х250мл) і насиченим сольовим розчином (2х250мл), сушили над Ма»5О,), фільтрували, видаляли вологу -» на роторному випарнику і сушили з одержанням коричневого в'язкого залишку (123,5г). Залишок розчиняли у гексані і обробляли флеш-хроматографією на силікагелі (2000г). Колонку елюювали 195 Е(ЮАс/гексаном. Продукт збирали, фільтрували, видаляли вологу на роторному випарнику і сушили у вакуумі з одержанням продукту у -і вигляді в'язкої жовтої олії (109,3г, 252моль, 9195). ЗООмг жовтої олії піддавали подальшому очищенню со препаративною хроматографією на пластинках. Пластинки елюювали 1590 етилацетатом/гексаном. Продукт збирали, фільтрували, видаляли вологу на роторному випарнику і сушили у вакуумі при кімнатній температурі з -і одержанням бажаного продукту у вигляді воскоподібної твердої речовини білого кольору, т.пл. 76-80960. о 20 ТН ЯМР (0М5О-йв) 5 0,72 (т, 9У-6,9Гц, ЗН), 1,10-1,20 (м, 4Н), 1,51-1,60 (м, 2Н), 2,67 (т, 9-7,5Гц, 2Н), 3,89 (с, ЗН) , 5,30 (с, 2Н), 6,81 (д, 9У-7,0ГцЦ, 2Н) , 7,04-7,22 (м, 6Н), 7,34 (д, 9У-7,9ГЦ, 71), 7,36 (д, со 3-2,3ГЦ, 1), 7,41 (дд, 9У-1,4, 8,4ГЦ, 1Н), 7,60 (д, 9У-7,3ГЦ, 1), 7,80-7,84 (м, 2Н) , 7,87 (д, У-8,4ГцЦ, 1);

ІЧ (тверда речовина) 2910, 1305, 1460, 1200, і 740см"!; мас-спектр (ЕЗВІЇ, т/2 434 (МАН)";

Анал. Розраховано для С34На1МО: С, 85,87; Н, 7,21; М, 3,23, 29 Знайдено: С, 85,43; Н, 7,31; М, 3.14.

ГФ) Стадія 5 7 6-(1-бензил-3-пентил-Ш-індол-2-іл)-2-нафтол

До розчину 1-бензил-2-(б-метокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-індолу (109,0г, 251моль), що перемішується, у

СНьЬСІ» (1000мл) в атмосфері Мо при -789С додавали по краплях протягом 1,5 години ВВг з (1М в СНьосСі», бо З02мл). Після додавання реакційну суміш нагрівали до 0 С і перемішували протягом 2,5 годин з подальшим нагріванням до кімнатної температури. Після 5 годин протікання реакції реакційну суміш охолоджували до 02С і гасили водою (25О0мл). Суміш перемішували протягом ночі і сушили на роторному випарнику до одержання залишку. Залишок розподіляли між ЕЮАс (1500мл) і НО (500мл). Шари струшували, розділяли і органічний шар бв5 промивали НьО (2х250мл), насиченим сольовим розчином (2х250 мл), сушили над Ма»5О), фільтрували, видаляли вологу на роторному випарнику і сушили у вакуумі з одержанням чорної в'язкої клейкої речовини

(114г). Залишок розчиняли у СНСЇІ» і обробляли флеш-хроматографією на силікагелі (2000г). Колонку елюювали гексаном і 896 Е(ОАс/гексаном. Продукт збирали, фільтрували, видаляли вологу на роторному випарнику і залишок розтирали з гексаном, потім сушили з одержанням продукту у вигляді не зовсім білої твердої речовини (89,2г, 21З3моль, 8590) з т.пл. 96-1002С7. 40О0мг сирої твердої речовини перекристалізовували з гексану з одержанням бажаного продукту у вигляді не зовсім білої твердої речовини (311мг), т.пл. 97-10096,

ТН яЯМР (0М5О-й5) 5 0,73 (т, 9У-6,7Гц, ЗН), 1,10-1,20 (м, 4Н), 1,51-1,60 (м, 2Н), 2,67 (т, 9-7,3ГЦ, ЗН), 5,29 (с, 2Н), 6,82 (д, 9У-7,2Гц, 2Н), 7,04-7,20 (м, 7Н), 7,30-7,35 (м, 2Н), 7,59 (д, У-7,8Гц, 1Н) , 7,73-7,78 (м, ЗН); ІЧ (тверда речовина) 3380, 2920, 1610, 1200, 740см"!; мас-спектр (Е8І, т/2 420 (МН) 7;

Анал. Розраховано для СзоНоо МО: С, 85,88; Н, 6,97; М, 3,34,

Знайдено: С, 85,85; Н, 7,10; М, 3,20.

Стадія 6 116-(1-бензил-3З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтил|окси)ацетонітрил

До розчину 6-(1-бензил-З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтолу (19,245г, 45,86б8моль) в ацетоні (200мл) в 72 атмосфері Мо при кімнатній температурі додавали С82СОз (16,439г, 50,455моль) з подальшим додаванням бромацетонітрилу (6,052г, 50,455моль). Після перемішування протягом 4,5 годин реакційну суміш сушили на роторному випарнику до одержання залишку. Залишок розподіляли між ЕЮАс (З35Омл) і Н 20 (15Омл). Шари струшували, розділяли і органічний шар промивали НО (2х80мл), насиченим сольовим розчином (2х8Омл), сушили над Ма»5О), фільтрували, видаляли вологу на роторному випарнику і сушили з одержанням в'язкої коричневої олії (20,664г). Залишок забирали у СНО і обробляли флеш-хроматографією на силікагелі (435Гг).

Колонку елюювали гексаном і 895 ЕОАс/гексаном. Продукт збирали, фільтрували, видаляли вологу на роторному випарнику і залишок розтирали з гексаном, потім сушили з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (18,78г, 40,95моль, 8995) з т.пл. 111-1139С. 400мг сирого продукту перекристалізовували з

Меон з одержанням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,362мгГг), т.пл. 109-11296, с

ТН яЯМР (0М5О-й5) 5 0,72 (т, У-6,9ГцЦ, ЗН), 1,10-1,20 (м, 4Н), 1,52-1,59 (м, 2Н), 2,68 (т, 9-7,5ГЦц, 2Н), (о) 5,31 (с, 4Н), 6,81 (д, 9У-7,2Гц, 2Н), 7,05-7,19 (м, 5Н), 7,31 (дд, 9У-2,6, 9,0Гц, 1), 7,36 (д, У-81Гц, 1Н), 7,47 (дд, 9У-1,4, 8,2ГцЦ, 71) 7,56 (д, 9У-24ГЦ, 1), 7,6 (д, 9У-/,6Гуц, 71Н) 7,88-7,94 (м, ЗН); ІЧ (тверда речовина) 2940, 1610, 1460, і 1200см"!; мас-спектр (ЕЗВІЇ, т/2 459 (МЕАН)"; со зо Анал. Розраховано для Сз2НаоМ2О: С, 83,81; Н, 6,59; М, 6,11,

Знайдено: С, 83,93; Н, 6,60; М, 6,05. о

Стадія 7 ч- 1-бензил-3-пентил-2-(6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтил/|-1Н-індол

До розчину 416-(1-бензил-З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтил|-окси)ацетонітрилу (87,0г, 189,71моль), що со з5 перемішується, у ДМФА (900мл) в атмосфері М» додавали Мама (61,665г, 948,54моль) і МНАСІ (50,7377, рю 948,54моль). Реакційну суміш нагрівали при температурі між 95-1002С протягом 1,33 години, потім охолоджували. Реакційну суміш сушили на роторному випарнику до одержання залишку і залишок розподіляли між ЕЮАс (2000О0мл) і їн НСІ (ббОмл). Шари струшували, розділяли і органічний шар промивали ін НС « (2х30О0мл), НО (ЗхЗ0Омл) і насиченим сольовим розчином (2х300мл), сушили над Ма»зО,), фільтрували, видаляли вологу на роторному випарнику і розтирали з гексаном з одержанням не зовсім білої твердої речовини /-- с (97,5г). Продукт очищали за допомогою кип'ятіння зі зворотним холодильником твердої речовини у діетиловому а ефірі (2000 мл), концентрували до приблизно одного літра і охолоджували. Тверду речовину збирали і сушили у "» вакуумі з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (77,4г, 154,3моль, 8190) з розкл. при 111-11496.

ТН ЯМР (0М8О-йв) 5 0,72 (т, уУ-6,9Гц, ЗН) 1,10-1,20 (м, 4Н), 1,50-1,60 (м, 2Н), 2,67 (т, 9У-7,8Гц, 2Н), 5,30 (с, 2Н), 5,62 (с, 2Н), 6,81 (д, 9-7,3ГЦ, 2Н), 7,02-7,20 (м, 5Н), 7,30 (дд, 9-2,4, 9,0Гц, 1Н), 7,35 (д, це. У-7,9ГЦ, 1), 7,44 (дд, 9У-1,5, 8,2ГЦ, 1Н), 7,55 (д, 9У-2,3ГЦ, 71), 7,60 (д, 9У-7,6Гц, 1Н), 7,84-7,90 (м, ЗН) (ос) 16,9 (с, 1Н); ІЧ (тверда речовина) 2920, 2850, 1610, 1390, 1200, 860, і 750см!; мас-спектр (Е5ІЇ, т/2 502 (МАН)! - Анал. Розраховано для Сз2НаїМ5О: С, 76,62; Н, 6,23; М, 13,96,

Знайдено: С, 76,43; Н, 6,12; М, 14,19. Приклад 2 ав | 20 6-(1-бензил-3-пентил-1Н-індол-2-іл)-1-бром-2-нафтил 1Н тетразол-5-ілметиловий ефір або 1-бензил-2-(5-бром-6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтилі|-3-пентил-1Н-індол со Стадія 1 2-(6-гідрокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-індол

До розчину 2-(6-метокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-індолу (0,915г, 2,6бмоль), що перемішується, у СН 25Сі» 25 (ЗОмл), охолодженому до -782С, додавали по краплях ВВг»з (9,8бмл, розчин 1,0М у СНЬСІ», 9,8бмоль). Реакційну

ГФ) суміш перемішували при цій температурі протягом 0,5 години і потім нагрівали протягом 2 годин до кімнатної 7 температури. Реакційну суміш гасили Меон (-5мл) з подальшим розбавленням Н.О (20мл) і ЕЮАс (200мл).

Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (2Омл) і потім сушили (Ма»5О,). Після концентрування, залишок очищали з використанням апарату очищення Віоїаде БРіазп 40 (градієнт 10-2090 бо ЕЮАс:петролейний ефір) з одержанням продукту (0,677г, 7795) у вигляді піноподібної твердої речовини;

ТН ЯМР (0М5О-йв) 5 0,83 (т, 9У-7,3Гц, ЗН) , 1,23-1,42 (м, 4Н), 1,58-1,76 (м, 2Н), 2,89 (т, У-8,2Гц, 2Н), 7,00 (т, 9У-8,2Гц, 1Н), 7,06-7,19 (м, ЗН), 7,35 (д, 9У-8,2ГЦ, 1Н), 7,53 (д, 9У-8,2, 1Н), 7,67 (д, 9У-91ГцЦ, 1), 7,74А-7,88 (м, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 9,83 (с, 1Н), 11,14 (с, 1Н); мас-спектр КУЮЕ5ІЇ), т/2 330 (МАН) ії КУЕ5ІЇ, т/2 328 65 (М-Н).

Стадія 2

2-(5-бром-6-гідрокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-індол

До розчину 2-(6-метокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-індолу (1,27г, 3,85моль), що перемішується, в НОАс (25мл), при 02С додавали КОАс (0,453г, 4,62моль). Реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 10 хвилин і потім по краплях протягом "10 хвилин додавали розчин Вг 2 (0,218мл, 4,24моль) в НОАс (5мл).

Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом 4 годин. Потім реакційну суміш розбавляли Н.О (5Омл) і екстрагували ЕЮАс (200мл). Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (2Омл) і потім сушили (Ма»зО)). Після концентрування, залишок очищали з використанням апарату очищення Віоїаде Ріазп 40 (градієнт 10-3095 Е(Ас:петролейний ефір) з одержанням продукту (0,782г, 50905) у 7/0 вигляді твердої речовини (суміш, що не розділяється, моно- і дибромзаміщених аналогів, яку розділяли на наступній стадії); монобромзаміщена сполука: мас-спектр К-ЕЗІЇ, т/2 406/408 (М-Н) і дибромзаміщений аналог: мас-спектр КУЕЗІЇ, т/2 486 (М-Н).

Стадія З

Д1-бром-6-(3З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтилі|окси)ацетонітрил і 15. «1-бром-6-(5-бром-З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтилі|окси) ацетонітрил

До розчину 2-(5-бром-6-гідрокси-2-нафтил)-З-пентил-1Н-індолу (0,740г, 1,8імоль), що перемішується, в ацетоні (2О0мл), при кімнатній температурі додавали С855СОз (1,30г, 3,98моль) з подальшим додаванням бромацетонітрилу (1,39мл, 1,09моль). Реакційну суміш перемішували при цій температурі протягом 6 годин і потім розбавляли ЕІЮАс (200мл). Органічний шар промивали НО (20мл), насиченим сольовим розчином (20мл) і потім сушили (Ма»5О)). Після концентрування, залишок очищали з використанням апарату очищення Віоїаде

Ніазй 40 (2096 ЕЮДАс петролейний ефір) з одержанням продукту (0,315г, 3995) у вигляді твердої піноподібної речовини, а також її дибромзаміщеного аналога (0,141г, 15965); монобромзаміщена сполука: "ЯН ЯМР (0М5О-йв5) 5 0,82 (т, 9-7,3ГЦ, ЗН) , 1,22-1,42 (м, 4Н), 1,60-1,74 (м, 2Н), 2,93 (т, У-8,2Гц, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 7,02 (т, 9-7,3ГЦ, 1), 7,13 (т, 9У-7,3ГЦ, 1), 7,39 (д, 9У-8,2ГЦ, 71), 7,58 (д, У-8,2ГцЦ, МН), с 29 7,67 (д, У-9,1ГЦ, 1Н), 7,97 (д, 9У-9,1Гцу, 1Н), 8,10-8,28 (м, ЗН), 11,31 (с, 1Н) ; мас-спектр КУЕЗІЇ, т/2 445/447(М-НУ (У і дибромзаміщений аналог:

ТН ЯМР (0М5О-й5) 5 0,81 (т, 9У-7,7Гц, ЗН), 1,21-1,40 (м, 4Н), 1,57-1,73 (м, 2Н), 2,92 (т, 9-8,7ГЦ, 2Н), 5,46 (с, 2), 7,16 (а, 9У-8,7ГЦ, 1Н), 7,51-7,59 (м, 2Н), 7,69 (д, 9У-8,7ГЦ, 71Н), 7,95 (д, 9-9,7ГцЦ, 1Н), со 8,12-8,31 (м, ЗН), 11,50 (с, 1Н); мас-спектр КУЕЗІЇ, т/2 525 (М-Н)-

Стадія 4 о 116-(1-бензил-3-пентил-1Н-індол-2-іл)-1-бром-2-нафтилі|окси)ацетонітрил

До розчину /Л1-бром-6-(З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтил|окси)ацетонітрилу (0,135г, 0,257мМоль), що - перемішується, у ТГФ (бБмл) при 09С додавали КОЇ-Ви (0,32г, 0,283моль) з подальшим додаванням ВпиВг (оо) (0,019мл, 0,308моль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і залишали перемішуватися на 24 ! | не ! М і - години. Після закінчення цього часу реакційну суміш гасили Тн НОСІ (72мл). Одержаний розчин розбавляли ЕЮАс (100мл). Органічний шар промивали ін НСІ (10мл), насиченим водним розчином Мансо» (1Омл) і насиченим сольовим розчином (1Омл) і потім сушили (Ма5О,)). Після концентрування, залишок очищали препаративною хроматографією на пластинках (2095 Е(оАс:петролейний ефір) з одержанням продукту (0,105г, 56905) у вигляді « 20 твердої речовини; з с "ЯН ЯМР (0М5О-йв) 5 0,73 (т, 9У-7,4Гц, ЗН) , 1,09-1,23 (м, 4Н), 1,47-1,63 (м, 2Н), 2,70 (т, 9У-7,7Гц, 2Н),

Й 5,34 (с, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 6,81 (д, 9У-7,4ГЦ, 2Н), 7,04-7,23 (м, 5Н), 7,41 (д, 9У-8,1ГЦ, 1), 7,62-7,73 (м, "» ЗН), 8,02 (с, 1Н),, 8,12 (д, 9-9,2Гц, 1Н),, 8,20 (д, У-9,2Гц, 1Н) ; мас-спектр КУЕ5І), т/2 537/539 (М.Н) 7.

Стадія 5 6-(1-бензил-3-пентил-1Н-індол-2-іл)-1-бром-2-нафтил 1Н-тетразол-5-ілметиловий ефір або -І 1-бензил-2-(5-бром-6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтилі|-3-пентил-1Н-індол

До розчину 416-(1-бензил-3-пентил-1Н-індол-2-іл)-1-бром-2-нафтилі|оксизацетонітрилу (0,101г, 0,188моль), со що перемішується, у ДМФА (7мл) при кімнатній температурі додавали Мам з (0,061г, 0,940моль) з подальшим -І додаванням МНАСІ (0,050г, 0,94Омоль). Реакційну суміш нагрівали протягом 2 годин до 1002С. Після закінчення цього часу, суміш концентрували і розбавляли 2н НОСІ (у5мл). Цю суміш перемішували при кімнатній температурі («в) : : пи : і потім екстрагували ЕЮАс (100мл). Органічний шар промивали 2н НОСІЇ (10мл) і насиченим сольовим розчином со (1Омл) і потім сушили (М950,). Одержаний розчин концентрували з одержанням продукту (0,065г, 6090) у вигляді жовтої піни, т.пл.» 7092 (розкл.);

ТН ЯМР (0М5О-йв) 5 0,72 (т, У-6,9Гц, ЗН) , 1,09-1,20 (м, 4Н), 1,50-1,59 (м, 2Н), 2,68 (т, 9-7,3Гц, 2Н), 259 5,32 (с, 2Н), 5,71 (с, 2Н), 6,77-6,81 (м, 2Н), 7,07 (т, 9-7,6ГЦ, 71Н) , 7,10-7,18 (м, 4Н), 7,38 (д, 9У-8и1Гц,

ГФ! 1Н), 7,58-7,64 (м, 2Н), 7,70 (д, 9У-9,0ГЦ, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,03 (д, 9У-9,2Гц, 1Н), 8,15 (д, У-8,9ГцЦ, 1Н), 15,90-17,70 (ушир, с, 1Н); ІЧ (чистий) 3030, 2950, 2925, 2855, 1600, 1565, 1495, 1475, 1465, 1455, 1405, о 1330, 1270, 1745, 1195, 1145, 1050, 1030, 1020, 975, 920, 895, 830, 800, 740, 700, і 675см"; мас-спектр (ЕІ), т/2 578 (М-Н)"; бо Анал. Розраховано для СзоНзоВгМ5О.1,5Н20: С, 63,26; Н, 5,47; М, 11,53,

Знайдено: С, 63,16; Н, 5,11; М, 11,33.

Приклад З 1-метил-З-пентил-2-(6-«"1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтилі|-1Н-індол б Стадія 1 116-(З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтил|окси)ацетонітрил

Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини (0,633г, 8495), виходячи з 2-(6-гідрокси-2-нафтил)-3-пентил-1Н-індолу, використовуючи процедуру стадії З Прикладу 2;

ТН яЯМР (0М5О-й5) 5 0,83 (т, 9У-7,5ГЦ, ЗН), 1,24-1,42 (м, 4Н), 1,60-1,75 (м, 2Н), 2,93 (т, У-84Гц, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 7,02 (т, У-8,4ГЦ, 1Н), 7,11 (т, 9У-8,4ГцЦ, 1), 7,28-7,41 (м, 2Н), 7,52-7,62 (м, 2Н), 7,80 (д, -9,ЗГЦ, 1Н), 7,99 (д, У-9,3Гц, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 11,23 (с, 1Н); мас-спектр КУЕ5ІЇ, т/2 367 (М-Н).

Стадія 2 116-(1-метил-З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтилі|окси)ацетонітрил

Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини (0,412г, 8395), виходячи з 70. «6-(З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтилі|окси)зацетонітрилу, використовуючи Ме! та процедуру стадії 4 Прикладу 2; "ЯН ЯМР (0М5О-йв) 5 0,74 (т, 9У-7,5Гц, ЗН) , 1,07-1,27 (м, 4Н), 1,47-1,65 (м, 2Н), 2,68 (т, У-8,3Гц, 2Н), 3,59 (с, ЗН), 5,34 (с, 2Н), 7,08 (т, 9У-8,3ГЦ, 1Н), 7,19 (т, 9У-8,3ГЦ, 1), 7,34 (дд, 9У-1,5, 9,0Гц, 1Н), 7,48 (д, У-9,0Гц, 1Н), 7,53-7,66 (м, ЗН), 7,92-8,08 (м, ЗН) ; мас-спектр (я )Е5ІЇ, т/2 383 (МАН) 7.

Стадія З 1-метил-З-пентил-2-(6-«"1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтилі|-1Н-індол

Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини рудувато-коричневого кольору (0,311г, 7490), виходячи з 416-«"1-метил-З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтил|оксихацетонітрилу, використовуючи процедуру стадії 5 Прикладу 2; т.пл. 120-12290;

ТН яЯМР (0М5О-й5) 5 0,73 (т, У-6,9ГцЦ, ЗН), 1,09-1,24 (м, 4Н), 1,48-1,60 (м, 2Н), 2,66 (т, 9-7,2ГЦц, 2Н), 3,58 (с, ЗН), 5,65 (с, 2Н), 7,06 (т, 9-7,6ГЦ, 1), 7,18 (т, 9У-7,4ГЦ, 1), 7,33 (дд, 9У-2,5, 8,9Гц, 1Н), 7,45 (д, 9У-8,1ГцЦ, 1), 7,51-7,62 (м, ЗН), 7,91-8,01 (м, ЗН), 15,08-17,10 (ушир, с, 1Н); ІЧ (чистий) 3130, 3040, 2950, 2930, 2890, 2860, 2795, 1625, 1605, 1565, 1500, 1485, 1470, 1440, 1430, 1390, 1360, 1340, 1325, 1265, 1230, 1220, 1200, 1170, 1135, 1100, 1045, 1035, 1015, 965, 930, 905, 845, 830, 785, 740, 705, і 68Осм"; с мас-спектр КУАРСІЇ, т/2 426 (МАН);

Анал. Розраховано для СовНо; МБО: С, 73,39; Н, 6,40; М, 16,46, і)

Знайдено: С, 73,08; Н, 6,57; М, 16,45.

Приклад 4 2-І5-бром-6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтилі|-1-метил-3-пентил-1Н-індол або о 1-бром-6-(1-метил-З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтил 1Н-тетразол-5-ілметиловий ефір

Стадія 1 о 116-(1-метил-З-пентил-1Н-індол-2-іл)-1Н-бром-2-нафтилі|окси)зацетонітрил -

Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини світло-рудувато-коричневого кольору (0,111г, 6995), виходячи з 4(11-бром-6-(3-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтил|окси)ацетонітрилу, використовуючи Меї со та процедуру стадії 4 Прикладу 2; -

ТН ЯМР (0М8О-йв) 5 0,73 (т, 9У-7,4ГЦ, ЗН), 1,08-1,26 (м, 4Н), 1,47-1,62 (м, 2Н), 2,69 (т, У-8,2Гц, 2Н), 3,61 (с, ЗН), 5,48 (с, 2Н), 7,09 (т, 9-74ГЦ, 1); 7,21 (т, 9У-74ГЦ, 7Н), 7,49 (д, 9У-8,2ГЦ, 1Н), 7,61 (д,

У-8,2ГЦ, 1Н), 7,68-7,80 (т, 2Н), 8,08 (с, 1Н), 8,22 (д, 9-8,9ГЦ, 1), 8,27 (д, 9У-8,9ГцЦ, 1Н) ; мас-спектр |((ї « )Е5ІЇ, т/2 461/463 (МН).

Стадія 2 о) с 2-І5-бром-6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтил/|-1-метил-3-пентил-1Н-індол або "» 1-бром-6-(1-метил-З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтил 1Н-тетразол-5-ілметиловий ефір " Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору (0,070ОГг, 6190), виходячи з 416-(1-метил-З-пентил-1Н-індол-2-іл)-1-бром-2-нафтил|окси)ацетонітрилу, використовуючи процедуру стадії 5 Прикладу 2; т.пл.»1252С (розкл.); їв. "ЯН ЯМР (0М5О-йв) 5 0,73 (т, 9У-6,9Гц, ЗН), 1,11-1,21 (м, 4Н), 1,50-1,57 (м, 2Н), 2,66 (т, 9У-7,5Гц, 2Н), (ее) 3,59 (с, ЗН), 5,60 (С, 2Н), 7,07 (т, 9У-7,2ГЦ, 1Н), 7,19 (т, 9У-7,3ГЦ, 71Н), 7,46 (д, 9У-8,2ГЦ, 1Н), 7,58 (д, - У-7,9ГЦ, 71Н), 7,68 (д, 9У-8,7ГЦ, 71Н), 7,81 (д, 9-9,0ГЦ, 71Н), 8,01 (с, 1Н), 8,09 (д, 9-9,0ГЦ, 1), 8,20 (д,

У-8,7ГЦ, 1Н), 15,95-17,95 (ушир, с, 1Н); ІЧ (чистий) 3050, 2950, 2920, 2855, 1600, 1565, 1475, 1470, 1405, о 1365, 1330, 1270, 1245, 1185, 1160, 1150, 1135, 1100, 1055, 1020, 975, 915, 895, 825, 800, 765, 740, 700, і со 67Осм; мас-спектр КОЕЗІЇ, т/2 502 (М-Н)7;

Анал. Розраховано для СовНобВгМ5О.1,25Н20: С, 59,26; Н, 5,45; М, 13,29,

Знайдено: С, 58,89; Н, 5,07; М, 12,83. 5Б Приклад 5 1-ацетил-3-пентил-2-І6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтил|-1Н-індол (Ф; Стадія 1 ка 116-(1-ацетил-З3-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтил|окси)ацетонітрил

До розчину 416-(З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтил|окси)ацетонітрилу (0,300г, 0,814моль), що перемішується, воВ АсоО (Змл, 3,18моль) при кімнатній температурі додавали каталітичну кількість СА (0,019г, 0,0814моль).

Реакційну суміш нагрівали до 702С протягом 18 годин, і аналіз ТСХ показав, що реакція наполовину завершена.

Додавали ще 19мг СЗА і витримували при 7092 ще 24 години. Після закінчення цього часу реакційну суміш гасили 1Тн НСІ (у2мл). Одержаний розчин екстрагували ЕЮАс (100мл). Органічний шар промивали Мн НОСІ (1Омл), насиченим водним розчином МансСо» (1Омл) і насиченим сольовим розчином (1Омл), потім сушили (Ма5О)). 65 Після концентрування залишок очищали з використанням апарату очищення Віоїаде Ріазі 40 (градієнт 10-2090

ЕЮАс:петролейний ефір) з одержанням продукту (0,164г, 4995) у вигляді твердої речовини;

ТН ЯМР (0М5О-йв) 5 0,73 (т, 9-7,2Гц, ЗН), 1,03-1,23 (м, 4Н), 1,47-1,61 (м, 2Н), 1,92 (с, ЗН), 3,24-3,42 (м, 2Н) , 5,34 (с, 2Н), 7,27-743 (м, ЗН), 7,52-7,70 (м, ЗН), 7,94-8,08 (м, ЗН), 8,33 (д, 9У-8,8ГцЦ, 1Н); мас-спектр (УЕЗІЇ, т/2 411 (МАН), 433 (Ме-Ма)".

Стадія 2 1-ацетил-3-пентил-2-І6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтил|-1Н-індол

Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді твердої жовтої піноподібної речовини (0,097г, 5690), з 116-(1-ацетил-З3-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтил|окси)ацетонітрилу, використовуючи процедуру стадії 5 Прикладу 2; т.пл.»9590 (розкл.); "ЯН ЯМР (0М5О-йв) 5 0,71 (т, У-7,0Гц, ЗН) , 1,08-1,19 (м, 4Н), 1,47-1,56 (м, 2Н), 1,90 (с, ЗН), 2,51 (т,

У-7,6Гц, 2), 555 (С, 2Н), 7,29-7,38 (м, ЗН), 7,52 (дд, У-1,5, 8,4ГуЦ, 1Н), 7,60 (д, У-2,1Гц, 71Н), 7,63 (д,

У-7,2ГцЦ, 1), 7,92-7,98 (м, ЗН), 8,31 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 14,75-17,75 (ушир, с, 1Н); ІЧ (чистий) 3050, 2955, 2925, 2860, 1695, 1630, 1610, 1575, 1500, 1475, 1455, 1370, 1335, 1305, 1265, 1240, 1200, 1170, 1155, 1130, 1100, 1060, 1025, 950, 920, 900, 865, 810, 750, 700, і 675см"; мас-спектр (УЕЗІЇ, т/2 454 (МН)"; 79 Анал, Розраховано для Со7 Но; М5О».2,0Н20: С, 66,24; Н, 6,38; М, 14,30,

Знайдено: С, 65,85; Н, 5,76; М, 13,53.

Приклад 6 1-ацетил-2-(5-бром-6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтилі|-3-пентил-1Н-індол

Стадія 1 116-(1-ацетил-З-пентил-1Н-індол-2-іл)-1-бром-2-нафтилі|окси)ацетонітрил

Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини (0,093г, 3195) з

Д1-бром-6-(3З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтилі|окси)зацетонітрилу, використовуючи процедуру стадії 1 Прикладу 5;

ТН ЯМР (0М5О-й5) 5 0,72 (т, 9-7,2Гц, ЗН), 1,07-1,21 (т, 4Н), 1,48-1,59 (т, 2Н), 1,97 (с, ЗН), 2,42-2,57 сч ге (т, 2Н), 548 (с, 2Н), 7,27-7,46 (т, 2Н), 7,63-7,80 (т, ЗН), 8,13 (с, 1Н), 8,15-8,36 (т, ЗН); мас-спектр

І9УЕЗІЇ, т/2 489/491 (МАН), 511/513 (Мама) "7. і)

Стадія 2 1-ацетил-2-(5-бром-6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтилі|-3-пентил-1Н-індол

Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої піни (0,028г, 2990) з ее 6-(1-ацетил-З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтилі|окси)ацето-нітрилу, використовуючи процедуру стадії 5 Прикладу 2; т.пл.»7990 (розкл.); о

ТН яЯМР (0М5О-й5) 5 0,71 (т, 9-7,0Гц, ЗН), 1,08-1,18 (т, 4Н), 1,48-1,56 (т, 2Н), 1,95 (с, ЗН), 2,48-2,56 Й ї- (т, 2), 5,73 (с, 2Н), 7,32 (тд, 9У-1,1, 7,5ГЦ, 1Н), 7,37 (тд, 9У-1,2, 7,3ГЦ, 1), 7,65 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,70 со (дд, 9-1,7, 8,7ГЦ, 1), 7,74 (д, 9У-9,0ГЦ, 1), 8,08 (д, 9-1,5ГЦ, 71Н), 8,12 (д, 9У-9,0ГЦ, 1Н), 8,20 (д, )е8,7ГЦ, 1), 8,30 (д, 9-7,8ГЦ, 1), 14,75-17,75 (ушир, с, 1Н); ІЧ (чистий) 3140, 3050, 2950, 2920, 2860, /ї- 2630, 1695, 1630, 1600, 1570, 1475, 1450, 1370, 1340, 1300, 1270, 1245, 1205, 1195, 1140, 1095, 1045, 1020, 980, 915, 900, 875, 830, 805, 750, 700, і 670см"; мас-спектр (УЕЗІЇ, т/2 532/534 (МН)";

Анал. Розраховано для С27НобВгМ5О».1,0Н20: С, 58,92; Н, 5,13; М, 12,72, «

Знайдено: С, 58,74; Н, 4,76; М, 12,21. З

Приклад 7 с З-пентил-2-І6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтилі-1-(2-"-трифторметил)-бензил|-1Н-індол "з Стадія 1 " 116-(З-пентил-1-(2-(трифторметил)бензиліІ-1Н-індол-2-іл)-2-нафтилі|окси)ацетонітрил

Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини (0,147г, 3495) з 116-(З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтил|оксизацетонітрилу, використовуючи 2-трифторметилбензилбромід («|і і процедуру стадії 4 Прикладу 2; (ее) ТН яЯМР (0М5О-й5) 5 0,72 (т, 9У-7,8ГцЦ, ЗН), 1,08-1,29 (м, 4Н), 1,51-1,67 (м, 2Н), 2,71 (т, У-8,6Гц, 2Н), - 5,29 (с, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 6,37 (д, У-8,6Гц, 1Н), 7,08-7,21 (м, 2Н), 7,23-7,32 (м, 2Н), 7,35-7,45 (м, 2Н), 7,АВ (т, 9-7,8Гц, 1Н), 7,53 (д, 9-1,7Гц, 1Н), 7,63-7,75 (м, 2Н), 7,83-7,92 (м, ЗН); мас-спектр ((УЕЗІЇ, т/2 527 (МАН) 7. о Стадія 2 со З-пентил-2-І6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтилі-1-(2-"-трифторметил)-бензил|-1Н-індол

Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді твердої світло-коричнювато-рудої речовини (0,097г, 6690) з 116-(З-пентил-1-І2-(трифторметил)бензилі|-1Н-індол-2-іл)-2-нафтилі|окси)зацетонітрилу, використовуючи в процедуру стадії 5 Прикладу 2; т.пл.»1002С (розкл.);

ТН яЯМР (0М5О-й5) 5 0,73 (т, 9У-7,0ГцЦ, ЗН), 1,11-1,27 (м, 4Н), 1,53-1,63 (м, 2Н), 2,70 (т, 9-7,5ГЦц, 2Н), о 5,46 (с, 2Н), 5,60 (с, 2Н), 6,36 (д, 9У-7,8Гц, 1), 7,09-7,17 (м, 2Н), 7,24 (д, 9-7,5ГЦ, 1), 7,28 (дд, 9-24, іме) 9,0Гц, тн), 7,34-7,40 (м, 2Н), 7,46 (т, 9У-7,6ГЦ, 71Н), 7,52 (д, 9У-2,3ГЦ, 71Н), 7,64 (д, 9У-7,6Гц, 1Н), 7,67 (д,

У-6,9ГЦ, 71), 7,79-7,85 (м, ЗН), 16,15-17,50 (ушир.с, 1Н); ІЧ (чистий) 3040, 2950, 2930, 2860, 1630, 1605, бо 1570, 1480, 1460, 1445, 1390, 1340, 1310, 1255, 1230, 1205, 1165, 1120, 1060, 1035, 930, 900, 865, 805, 775, 745, 725, і вббосм"; мас-спектр КОЕЗІЇ, т/2 568 (М-Н) 7;

Анал. Розраховано для Сз3Сз0зМ5БО.0О,5НьО: С, 68,50; Н, 5,40; М, 12,10,

Знайдено: С, 68,63; Н, 5,34; М, 11,87.

Приклад 8 б5 2-І5-бром-6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтилі|-3З-пентил-1-(2-(трифторметил)бензил|д|-1Н-індол

Стадія 1

116-(З-пентил-1-І2-(трифторметил)бензилі|-1Н-індол-2-іл)-1-бром-2-нафтилі|окси) ацетонітрил

Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини (0,053Г, 1495) з

Д1-бром-6-(3З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтилі|окси)зацетонітрилу, використовуючи 2-трифторметилбензилбромід і процедуру стадії 4 Прикладу 2;

ТН ЯМР (0М8О-йв) 5 0,72 (т, 9У-7,0ГЦ, ЗН), 1,11-1,22 (м, 4Н), 1,54-1,62 (м, 2Н), 2,71 (т, 9-7,4Гц, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 548 (с, 2Н), 6,34 (д, 9У-7,9ГЦ, 7Н), 7,11-7,20 (м, 2Н), 7,28 (д, 9У-7,8ГЦ, 71), 7,37 (т,

У7,8Гц, 1), 7,45 (т, 9У7,8Гц, 1Н), 7,57 (дд, 9У-1,7, 8,9Гц, 1Н), 7,63-7,68 (м, 2Н), 7,69 (д, 9У-7,2Гц, 1Н), 7,95 (д, 9У-1,2Гц, 1Н), 8,03 (д, У-9,2Гц, 1Н), 8,12 (д, У-8,7ГцЦ, 1Н).

Стадія 2 2-І5-бром-6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтилі|-3З-пентил-1-(2-(трифторметил)бензил|д|-1Н-індол

Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої піни (0013г, 25965) з 46-3 -пентил-1-(І2-(трифторметил)бензил/|-1Н-індол-2-іл)-1-бром-2-нафтилі|окси)зацетонітрилу, використовуючи процедуру стадії 5 Прикладу 2; т.пл.»852С (розкл.)

ТН ЯМР (0М5О-йв) 5 0,73 (т, 9У-6,9Гц, ЗН), 1,10-1,23 (м, 1Н), 1,54-1,62 (м, 2Н), 2,70 (т, 9У-7,33ГЦц, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 5,70 (с, 2Н), 6,34 (д, 9У-7,8ГЦ, 7Н), 7,11-7,18 (м, 2Н), 7,27 (д, 9У-7,6ГЦ, 1), 7,37 (т,

У7,9Гу, 1), 7,45 (т, 9У7,6Гу, 1Н), 7,54 (дд, 9У-1,5, 8,7Гц, 1), 7,63 (д, 9У-7,6Гц, 1Н), 7,65-7,70 (м, 2Н), 7,91 (д, 9У-1,4ГЦ, 1), 7,97 (д, 9У-9,0Гц, 1Н), 8,08 (д, 9У-8,ИГЦ, 71Н), 15,75-17,85 (ушир.с, 1Н); ІЧ (чистий) 3050, 2950, 2920, 2855, 1600, 1565, 1475, 1460, 1415, 1355, 1335, 1310, 1270, 1245, 1195,1160, 1115, 1075, 1060, 1035, 970, 925, 895, 830, 795, 770, 740, і в650см"!; мас-спектр (УЕЗІЇ, т/2 648 (МАН) і КОУЕЗІЇ, т/2 646 (М-Н)

Анал. Розраховано для Сз3НооВгРзМ5О.3,3Н.О: С, 55,99; Н, 5,07; М, 9,89,

Знайдено: С, 56,14; Н, 4,36; М, 9,44. ря Приклад 9 сч 1-(4-трет-бутилбензил)-3-пентил-2-І6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтил|-1Н-індол (о)

Стадія 1 116-(1-(4-трет-бутилбензилі|-3-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтилі|окси)ацетонітрил

Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини (0,191г, 4695) з со 116-(З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтилі|окси)ацетонітрилу, використовуючи 4-трет-бутилбензилбромід і процедуру стадії 4 Прикладу 2; (ав)

ТН яЯМР (0М5О-й5) 5 0,73 (т, 9-7,4ГЦ, ЗН), 1,08-1,27 (м, 4Н), 1,17 (с, 9Н), 1,48-1,65 (м, 2Н), 2,69 (т, чн

У8 ГЦ, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 5,52 (с, 2Н), 6,78 (д, 9У-8,1ГЦц, 2Н), 7,05-7,14 (м, 2Н), 7,18 (д, 9У-8,1ГцЦ, 2Н), 7,32 (дд, 9-14, 9,9ГЦ, 1), 7,38 (д, 9У-7,4, 1Н), 7,53 (д, 9У-8,5ГЦ, 71Н), 7,58-7,67 (м, 2Н), 7,90-8,00 (м, со

ЗН); мас-спектр КУЕЗІЇ, т/2 515 (МАН), 537 (МаеМа)" і КУЕЗІЇ, т/2 513 (М-Н). ча

Стадія 2 1-(4-трет-бутилбензил)-3-пентил-2-І6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтил|-1Н-індол

Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої піни (0,144г, 7390) з « 116-(1-(4-трет-бутилбензилі|-3-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтилі|окси)зацетонітрилу, використовуючи процедуру стадії 5 Прикладу 2; т.пл.»9592С (розкл.) - с ТН яЯМР (0М5О-й5) 5 0,73 (т, 9-6,7ГЦ, ЗН), 1,12-1,20 (м, 4Н), 1,16 (с, 9Н), 1,52-1,58 (м, 2Н), 2,67 (т, "» У-7,5ГЦ, 2Н), 5,26 (с, 2Н), 5,60 (т, 2Н), 6,76 (д, 9У-82ГцЦ, 2Н), 7,05 (т, 9У-7,5ГЦ, 1Н), 7,10 (т, 9у-7,8ГцЦ, " 1), 7,17 (д, У-8,2ГЦ, 2Н), 7,30 (дд, 9У-2,3, 9,0ГцЦ, 71Н), 7,35 (д, 9У-7,9ГЦ, 1), 7,47 (дд, 9У-1,2, 8,6Гц, 1Н), 7,56 (д, 9У-2,3ГЦ, 1Н), 7,59 (д, 9У-7,8Гц, 1Н), 7,87-7,92 (м, ЗН), 14,75-17,75 (ушир, с, 1Н); ІЧ (чистий) 3060, 2950, 2925, 2850, 1630, 1605, 1565, 1515, 1500, 1480, 1465, 1445, 1410, 1395, 1365, 1345, 1305, 1270, 1235, це. 1200, 1170, 1130, 1105, 1030, 1010, 965, 930, 900, 855, 810, 740, і 670см"; мас-спектр (УЕЗІЇ, т/2 556 (М-Н) 7;

Го) Анал. Розраховано для СзвНазоМ50.0,75Н20: С, 75,69; Н, 7,15; М, 12,26,

Знайдено: С, 75,84; Н, 6,92; М, 12,30. це. Приклад 10 ав! 20 2-І5-бром-6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтилі-1-(4-трет-бутилбензил)-3-пентил-1Н-індол

Стадія 1 со 116-(1-(4-трет-бутилбензил|-3З-пентил-1Н-індол-2-іл)-1-бром-2-нафтилі|окси)ацетонітрил

Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини (0,070Ог, 1995), виходячи з

Д1-бром-6-(3З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтилі|оксизацетонітрилу, використовуючи 4-трет-бутилбензилбромід |і 29 процедуру стадії 4 Прикладу 2;

ГФ) ТН ЯМР (0ОМ5О-йв) 5 0,73 (т, 9У-7,3ГЦ, ЗН), 1,06-1,30 (м, 4Н), 1,15 (с, 9Н), 1,48-1,63 (м, 2Н) , 2,69 (т,

ГФ У-8,4ГЦ, 71), 5,31 (с, 2Н), 547 (с, 2Н), 6,74 (д, У-8,4Гц, 2Н), 7,05-7,17 (м, ЗН), 7,17 (д, 9У-8,4Гц, 2Н), 7,42 (д, 9У-8,7ГЦ, 1), 7,66 (д, 9У-8,0ГЦ, 1Н), 7,70 (д, 9У-91ГЦ, 2Н), 8,05 (с, 1Н), 8,13 (д, У-8,0ГцЦ, 1), во 8,23 (д, У-8,0Гц, 1Н) ; мас-спектр ((9УЕЗВ5ІЇ, т/2 593/595 (МАН)7.

Стадія 2 2-І5-бром-6-(1Н-тетразол-5-ілметокси)-2-нафтилі-1-(4-трет-бутилбензил)-3-пентил-1Н-індол

Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої піни (0,042г, 5695), виходячи з 116-(1-(4-трет-бутилбензилі|-3-пентил-1Н-індол-2-іл)-1-бром-2-нафтилі|окси)ацетонітрилу, використовуючи в5 процедуру стадії 5 Прикладу 2; т.пл.»902С (розкл.)

ТН ЯМР (0М5О-йв) 5 0,72 (т, 9-7,0ГЦ, ЗН) , 1,11-1,18 (м, 4Н), 1,15 (с, 9Н), 1,52-1,58 (м, 2Н), 2,68 (т,

У-7,3ГЦ, 2Н) , 528 (с, 2Н), 5,72 (с, 2Н) , 6,74 (д, У-8,2ГцЦ, 2Н), 7,06 (т, 9-7,2ГЦ, 1Н), 7,11 (т, У-7,6Гц, 1), 7,17 (д, 9У-8,2ГЦ, 2Н), 7,38 (д, 9У-8,1ГЦ, 71Н), 7,61 (д, 9У-7,6ГЦ, 71Н), 7,65 (дд, 9У-1,7, 8,9Гц 1), 7,71 (д, 9У-9,2ГЦ, 1Н), 7,98 (д, 9У-1,4ГЦ, 71Н), 8,04 (д, 9-9,2Гц, 1), 8,17 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 14,85-17,55 (ушир, с, 85 ЛНХ ІЧ (чистий) 3130, 3055, 2960, 2925, 2855, 2620, 1600, 1565, 1515, 1480, 1465, 1445, 1410, 1395, 1365, 1330, 1305, 1270, 1245, 1195, 1145, 1105, 1050, 1015, 975, 920, 895, 825, 800, 760, 740, 700, і ббБсм'; .мас-спектр (УЕ5ІЇ, т/2 634/636 (М-Н);

Анал. Розраховано для СзвНазвВгМ5О.1,25Н20: С, 65,60; Н, 6,19; М, 10,62,

Знайдено: С, 65,49; Н, 5,92; М, 10,29.

Приклад 11

Д1-бром-6-(1-метил-3-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтил|окси)юцтова кислота

Стадія 1

Метиловий ефір /11-бром-6-(3З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтил|окси оцтової кислоти

Вказану у заголовку сполуку одержували у вигляді твердої речовини (0410г, 5895) з 75. 2-(5-бром-6-гідрокси-2-нафтил)-3З-пентил-1Н-індолу, використовуючи метилбромацетат і процедуру стадії З

Прикладу 2;

ТН ЯМР (0М8О-йв) 5 0,82 (т, 9У-7,0ГЦ, ЗН), 1,27-1,39 (м, 4Н), 1,64-1,74 (м, 2Н), 2,93 (т, 9-7,3Гц, 2Н), 3,73 (с, ЗН), 5,12 (с, 2Н), 7,02 (т, 9-7,5ГЦ, 71Н), 7,12 (т, 9У-7,0ГЦ, 71Н), 7,38 (д, 9У-8,0ГЦ, 1Н), 7,48 (д, 5-9,2ГЦ, 1Н),7,57 (д, У-7,9ГЦ, 1Н), 7,93 (д, У-7,9ГцЦ, 1Н), 8,03 (д, 9У-9,0ГЦ, 1Н), 8,14 (д, 9У-1,6Гц, 1Н), 8,22 (д, 9-8,9ГцЦ, 1Н), 11,26 (с, 1Н); мас-спектр КУЕЗІ), т/2 480/482 (МН) і КУЕЗІЇ, т/2 478/480 (МН).

Стадія 2

До розчину метилового ефіру 11-бром-6-(З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтил|окси)оцтової кислоти (0,410Гг,

О,853моль), що перемішується, у ТГФ (20мл) при 09С додавали КОЇ-Ви (0,105г, 0,938моль) з подальшим сч 29 додаванням Ме! (0,0б4мл, 1,02моль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і залишали Ге) перемішуватися на 1 годину. Аналіз ТСХ і МО-аналіз показали, що весь вихідний матеріал був витрачений; однак через гідроліз у цих лужних умовах були утворені дві полярні кислоти (одна М-Ме і одна М-Н). Після концентрування залишок поглинали у ДМФА (20мл). Додавали Ман (0,075г, бОуомас, 1,88моль) з подальшим додаванням надмірної кількості Ме! для перетворення всієї проміжної речовини в одну кислоту (М-Ме). Через 1 со годину реакційну суміш концентрували, потім розбавляли ЕТАс (200мл) і їн НСІ (20мл). Органічний шар (ав) промивали НоО (20Омл) і насиченим сольовим розчином (20Омл), потім сушили (Ма»зО)). Після концентрування, залишок очищали препаративною хроматографією на пластинках (10956 Меон:СНеЇїз) з одержанням продукту - (0,232г, 5795) у вигляді жовтувато-оранжевої твердої піноподібної речовини, т.пл.» 732 (розкл.); (се)

ТН яЯМР (0М5О-й5) 5 0,73 (т, 9У-7,0Гц, ЗН), 1,11-1.20 (м, 4Н), 1,50-1,58 (м, 2Н), 2,66 (т, 9-7,3ГЦ, 2Н), чн 3,58 (с, ЗН), 4,93 (с, 2Н), 7,07 (т, 9-7,6ГЦ, 1), 7,19 (т, 9У-7,1ГЦ, 7), 742-748 (м, 2Н), 7,58 (д,

У-7,9ГЦ, 1), 7,68 (дд, 9У-1,7, 8,7ГЦ, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,04 (д, 9У-9,0Гц, 1), 8,21 (д, 9У-8,7Гц, 1Н), 11,95-14,75 (ушир.с, 1Н) ; ІЧ (чистий) 3050, 2955, 2925, 2850, 1725, 1670, 1600, 1480, 1470, 1430, 1370, 1325, 1275, 1220, 1190, 1145, 1095, 1015, 980, 925, 895, 830, 800, 765, 735, 700, і 6б5см"!; мас-спектр. К9УЕЗІЇ, « 40. т/х 480/482 (МН); - с Анал. Розраховано для СобНобВгМО»з.0,5Н20: С, 63,81; Н, 5,56; М, 2,86, "з Знайдено: С, 63,67; Н, 5,30; М, 2,77. я

Claims

415 Формула винаходу -І со 1. Сполука формули І: в

- в. з й чо, ) в. ІЧ е) Кк, М о Кк, в о-(Сснп 4 ю р 60 Кк. де: Ку, Ко, Кз та Ку, кожний незалежно, являють собою водень, алкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, циклоалкіл, що містить 3-5 атомів вуглецю, -СНо-циклоалкіл, що містить 3-5 атомів вуглецю, алканоїл, що містить 1-3 атоми 65 вуглецю, галоген, гідрокси, арил, необов'язково заміщений 1-3 групами, вибраними з К з, перфторалкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, алкокси, що містить 1-3 атоми вуглецю, аміно, алкіламіно, що містить 1-3 атоми вуглецю, діалкіламіно, що містить 1-3 атоми вуглецю, перфторалкокси, що містить 1-3 атоми вуглецю; К5 являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, перфторалкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, арил, заміщений Ка, алканоїл, що містить 1-6 атомів вуглецю, ароїл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з Кв; Кв, являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкіларил, (4-трет-бутил)бензил, бензил, заміщений Ка, алканоїл, що містить 1-6 атомів вуглецю, ароїл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з Ка; К7 являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкіларил, арил, необов'язково заміщений 1-3 7/0 групами, незалежно вибраними з Кз; п являє собою ціле число, що має значення 0-6; А являє собою СООН або сполуку, що імітує кислоту, таку як тетраазол, ЗО зЗН, РОзЗН», тетронова кислота і т. д., Ка являє собою водень, алкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, циклоалкіл, що містить 3-5 атомів вуглецю, 75 "СНо-циклоалкіл, що містить 3-5 атомів вуглецю, алканоїл, що містить 1-3 атоми вуглецю, галоген, гідрокси, перфторалкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, алкокси, що містить 1-3 атоми вуглецю, аміно, алкіламіно, що містить 1-3 атоми вуглецю, діалкіламіно, що містить 1-3 атоми вуглецю, перфторалкокси, що містить 1-3 атоми вуглецю; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір.
2. Сполука за п. 1 формули в в. (У 2 ЩО, з х сч Кк, ї ЩІ Ше щі к. о-(Сснп со А о в. щ Кк, с де К., Ко, Кз, Ку, К5, Кв, К7, А, п і Кв визначені в п. 1, або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ча ефір.
3. Сполука за пп. 1 або 2, де К. являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, перфторалкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, арил, заміщений Ка, алканоїл, що містить 1-6 атомів вуглецю, ароїл, « необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з Кв.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де К/ являє собою водень. 8 с
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де Ко являє собою водень.

й
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де Кз являє собою бром. и"?
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де Кз являє собою водень.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де К; являє собою водень.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де К5 являє собою пентил. -І
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де К 6 вибирають з групи, що включає бензил, метил, ацил, (2-трифторметил)бензил і (4-трет-бутил)бензил. бо
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де К; являє собою водень. -І
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де п-0.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де А являє собою СОН або тетразол. о
14. Сполука за п. 1 формули: ІЧ е) Кк, , Кк - о, ю

- . 60 ве о щи г. де: бо Ку, ЕК» і Кз, кожний незалежно, являють собою водень, алкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, циклоалкіл, що містить 3-5 атомів вуглецю, алканоїл, що містить 1-3 атоми вуглецю, галоген, гідрокси, арил, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з Ко, перфторалкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, алкокси, що містить 1-3 атоми вуглецю, аміно, алкіламіно, що містить 1-3 атоми вуглецю, діалкіламіно, що містить 1-3 атоми вуглецю в алкільній групі, перфторалкокси, що містить 1-3 атоми вуглецю;

К. являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, перфторалкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, арил, заміщений Ко, алканоїл, що містить 1-6 атомів вуглецю, ароїл, необов'язково заміщений 1-3 групами, незалежно вибраними з Кб; К5 являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкіларил, бензил, необов'язково заміщений 1 7/0 "З групами, незалежно вибраними з Кб, алканоїл, що містить 1-6 атомів вуглецю, ароїл, заміщений Кб; А являє собою СООН або тетраазол; Кв, являє собою водень, алкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, циклоалкіл, що містить 3-5 атомів вуглецю, -СНо-циклоалкіл, що містить 3-5 атомів вуглецю, алканоїл, що містить 1-3 атомів вуглецю, галоген, гідрокси, перфторалкіл, що містить 1-3 атоми вуглецю, алкокси, що містить 1-3 атоми вуглецю, аміно, алкіламіно, що 7/5 Містить 1-3 атоми вуглецю, діалкіламіно, що містить 1-3 атоми вуглецю, перфторалкокси, що містить 1-3 атоми вуглецю; або її фармацевтично прийнятна сіль або складний ефір.
15. Сполука за п. 1, де сполуку вибирають з групи, що складається з: 6-(1-бензил-3-пентил-1Н-індал-2-іл)-1-бром-2-нафтилу 1Н-тетраазол-5-ілметилового ефіру, 1-бензил-2-(5-бром-6-(1Н-тетраазол-5-ілметокси)-2-нафтилі|-З-пентил-1Н-індолу, 1-метил-З-пентил-2-(6-«"1Н-тетраазол-5-ілметокси)-2-нафтил|-1Н-індолу, 2-І5-бром-6-(1Н-тетраазол-5-ілметокси)-2-нафтил/|-1-метил-З-пентил-1Н-індолу, 1-бром-6-(1-метил-З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтилу 1Н-тетраазол-5-ілметилового ефіру, 1-ацетил-3-пентил-2-І6-«1Н-тетраазол-5-ілметокси)-2-нафтилі|-1Н-індолу, сч 1-ацетил-2-(5-бром-6-(1Н-тетраазол-5-ілметокси)-2-нафтилі|-З-пентил-1Н-індолу, З-пентил-2-І6-(1Н-тетраазол-5-ілметокси)-2-нафтил/-1-(2-(трифторметил)бензилі|-1Н-індолу, і) 2-І5-бром-6-(1Н-тетраазол-5-ілметокси)-2-нафтил|/|-З-пентил-1-(І2-(трифторметил)-бензил|-1Н-індолу, 1-(4-трет-бутилбензил)З-пентил-2-І6-(1Н-тетраазол-5-ілметокси)-2-нафтил|-1Н-індолу, 2-І5-бром-6-(1Н-тетраазол-5-ілметокси)-2-нафтил|д-1-(4-трет-бутилбензил)-3-пентил-1Н-індолу, со зо (1-бром-6-(1-метил-З-пентил-1Н-індол-2-іл)-2-нафтиліоксі)оцтової кислоти.
16. Сполука за п. 1, яка являє собою сполуку о 1-бензил-3-пентил-2І6-(1Н-тетраазол-5-ілметокси)-2-нафтилі|-1Н-індолу, та її фармацевтично прийнятні солі. М
17.Спосіб лікування тромбозу або фібринолітичного порушення у ссавця, що включає введення ссавцеві, потребуючому цього, фармацевтично ефективної кількості сполуки за пп. 1-15. со
18. Спосіб за п. 16, де тромбоз або фібринолітичне порушення пов'язане з утворенням атеросклеротичних ї- бляшок, венозним або артеріальним тромбозом, ішемією міокарда, фібриляцією передсердя, глибоким тромбофлебітом, синдромами коагуляції, фіброзом легень, церебральним тромбозом, тромбоемболічними ускладненнями при хірургічному втручанні або оклюзією периферичних артерій.
19. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. «

40. 1-16 або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру і фармацевтично прийнятний ексципієнт або в с носій. .
20. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-15 як лікарського засобу. и?»
21. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-15 для отримання лікарського засобу для лікування тромбозу або фібринолітичного порушення у ссавця.
22. Спосіб отримання сполуки формули -І в Кк. (2), со 2 х Кі я. (ав) Кк, М с КЕ, в о-(Ссндп о 7 ' -- ен іме) Кк, во де Ку, Ко, Кз, Ка, Кв, Кв, К;, і п визначені в п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, що включає (а) гідроліз сполуки формули б5

Е , ні ,

х т. Кк, М щу Кк о0- (СНоп Кк 4 АХ Кк, де Х являє собою СМ, СОгалоген, СООК 45, СОМК.зК.4, де Ко вибраний з С.4-Се алкілу, СО(С.4-Св алкілу), бензилу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, незалежно вибраними з С.4-Се алкілу, С4-Св алкокси, фенілу, галогену, трифторметилу і трифторметокси, і фенілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, незалежно вибраними з С.і-Свалкілу, Сі-Свалкокси, фенілу, галогену, трифторметилу і трифторметокси; Кіз і К/4 незалежно вибрані з С.-Свалкілу, С--Свалкокси, водню, СО(С.-Свалкілу), бензилу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, незалежно вибраними з С.--Свалкілу, С--Свалкокси, фенілу, галогену, трифторметилу і трифторметокси; і фенілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, незалежно вибраними з С./-Свалкілу, Сі--Свалкокси, фенілу, галогену, трифторметилу і трифторметокси; і при с необхідності о (Б) перетворення сполуки формули (2) в її фармацевтично прийнятний складний ефір або основно-адитивну сіль; якщо необхідно: (с) розділення рацемічної суміші сполук формули (2) з виділенням енантіомера сполуки формули (2) або її ее) фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру.
23. Спосіб отримання сполуки формули о (З) - Кк Ме 2 со х в. м. Кк, М Н « 10 КЕ, о--(СНп М. з с Кк. Чо 2» -М М Кк, -| де Кі, Ко, Кз, Ку, Кв, Кв і п визначені в п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі, що включає бо (а) взаємодію сполуки формули в

- в. ге Шк х Я ІЧ е) Кк, М Ц о в о-(снлдп ко Кк, р 60 Кк, з азидом; якщо необхідно (Б) перетворення сполуки формули (3) в її фармацевтично прийнятну основно-адитивну сіль; 65 якщо необхідно (с) розділення рацемічної суміші сполук формули (3) з виділенням енантіомера сполуки формули (3) або її фармацевтично прийнятної солі.

Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 5 25.04.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.

с

(8) с о ча с і - ші с ;»

-І (ее) -І о 50 ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5