KR20040007744A - 플라스미노겐 활성화제 억제제 유형-1(ｐａｉ-1)의억제제로서의 치환된 나프틸 인돌 유도체 - Google Patents

플라스미노겐 활성화제 억제제 유형-1(ｐａｉ-1)의억제제로서의 치환된 나프틸 인돌 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명의 화학식 I의 PAI-1 억제 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 뿐만 아니라, 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 치료방법을 제공한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알카노일, 할로, OH, R8로 임의로 치환된 아릴, 퍼플루오로알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 퍼플루오로알콕시이고;
R5는 H, 알킬, 퍼플루오로알킬, R8로 임의로 치환된 아릴, 알카노일 또는 R8로 임의로 치환된 아로일이며;
R6은 H, 알킬, 알킬아릴, R8로 임의로 치환된 벤질, 알카노일 또는 R8로 임의로 치환된 아로일이고;
R7은 H, 알킬, 알킬아릴 또는 R8로 임의로 치환된 아릴이며;
n은 0 내지 6이고;
A는 COOH, 또는 테트라졸, SO3H, P03H2, 테트론산 등과 같은 산 유사물이며;
R8은 H, 알킬, 사이클로알킬, 알카노일, 할로, OH, 퍼플루오로알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 퍼플루오로알콕시이다.

Description

플라스미노겐 활성화제 억제제 유형-1(ＰＡＩ-1)의 억제제로서의 치환된 나프틸 인돌 유도체{Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)}
본 발명은 플라스미노겐 활성화제 억제제-1(PAI-1)의 억제제로서 및 섬유소용해성 질환, 예를 들면, 심부정맥 혈전증, 관상동맥 심질환 및 폐 섬유증으로부터 발생하는 증상 치료용 치료 조성물로서의 치환된 나프틸 인돌 유도체의 조성물 및 용도, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
발명의 배경
플라스미노겐 활성화제 억제제-1(PAI-1)은 플라스미노겐-플라스민 시스템의 주조절 성분이다. PAI-1은 조직형 플라스미노겐 활성화제(tPA)와 유로키나제형 플라스미노겐 활성화제(uPA) 둘다의 주요한 생리적 억제제이다. PAI-1의 높은 혈장 수준은 동물 실험[참조: Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993)] 및 임상 연구[참조: Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)]에 의해 나타낸 바와 같이 혈전증 현상과 관련되어 왔다. PAI-1 활성의 항체 중화로 인해 내인성혈전용해 및 재관류가 촉진된다[참조: Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305 (1992)]. 또한, PAI-1의 높은 혈장 수준은 다낭성 난소 증후군[참조: Nordt, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)] 및 에스트로겐 결핍에 의해 유발된 골 손실[참조: Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)]과 같은 여성 질환과 관련이 있는 것으로 밝혀진 바 있다. 따라서, PAI-1 억제제는 심부정맥 혈전증, 관상동맥 심질환, 폐 색전증, 다낭성 난소 증후군 등과 같은 섬유소용해성 질환으로부터 발생하는 상태를 치료하는데 유용할 것이다.
국제 공개특허공보 제WO 98/08818호에는 염증 치료에 유용한 각종 포스포리파제 효소(예: PLA2)의 화학적 억제제인 화학식, 화학식및 화학식의 치환된 인돌 및 벤즈이미다졸이 기재되어 있다.
국제 공개특허공보 제WO 96/21656호에는 비만증, 유방암, 골다공증, 자궁내막증, 심혈관 질환 및 전립선 질환을 치료하거나 예방하는데 유용한 화학식의 화합물이 기재되어 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 효능은 상이하다.
유럽 공개특허공보 제0 655 439호[일라이 릴리 앤드 캄파니(Eli Lilly and Company)]는 혈소판 응집 억제제로서 화학식의 화합물에 상당하는 인돌, 벤조푸란 및 벤조티오펜을 포함하는 5,6 융합 환 비사이클릭 화합물에 관한 것이다.
국제 공개특허공보 제WO 95/10513호[화이자 인코포레이티드(Pfizer,Inc.)]에는 에스트로겐 결핍에 의해 유발된 증후군 및 질환 치료에 유용한 에스트로겐 길항제로서 화학식의 치환된 인돌, 벤조푸란 및 벤즈티오펜이 기재되어 있다.
국제 공개특허공보 제WO 94/26738호 및 유럽 공개특허공보 제0 512 570호[후지사와 파마슈티칼 캄파니, 리미티드(Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.)]에는 ACAT(콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 효소)에 대한 억제 활성을 가지며 고콜레스테롤혈증, 고지혈증, 죽상경화증 또는 상기 증상에 의해 유발된 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 화학식의 치환된 인돌, 벤조푸란 및 벤즈티오펜의 제조방법이 기재되어 있다.
미국 특허 제5,151,435호에는 고혈압 치료시 안지오텐신 II 길항제로서 유용한 화학식의 치환된 이미다졸/벤즈이미다졸-인돌 및 디하이드로인돌이 기재되어 있다.
유럽 공개특허공보 제0 416 609호에는 화학식의 인돌, 벤조푸란 및 벤조티오펜 함유 리폭시게나제 억제 화합물 뿐만 아니라, 대사성 분해성 그룹을 갖는 이들 화합물의 프로-드럭이 기재되어 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 형태를 포함한다.
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬, 탄소수 3 내지 5의 -CH2-사이클로알킬, 탄소수 1 내지 3의 알카노일, 할로겐, 하이드록시, R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴, 탄소수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소수 1 내지 3의 디알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이고;
R5는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, R8로 치환된 아릴, 탄소수 1 내지 6의 알카노일 또는 R8로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 아로일이며;
R6은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알킬아릴, R8로 치환된 벤질, 탄소수 1 내지 6의 알카노일 또는 R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 아로일이고;
R7은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알킬아릴 또는 R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴이며;
n은 0 내지 6의 정수이고;
A는 COOH, 또는 테트라졸, SO3H, P03H2, 테트론산 등과 같은 산 유사물이며;
R8은 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬, 탄소수 3 내지 5의 -CH2-사이클로알킬, 탄소수 1 내지 3의 알카노일, 할로겐, 하이드록시, 탄소수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소수 1 내지 3의 디알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이다.
본원에서 사용한 바와 같이, 알킬은 직쇄 및 측쇄 알킬 잔기 둘다를 포함하며, 할로겐은 브롬, 염소, 불소 및 요오드를 포함한다.
본 발명의 화합물의 에스테르 형태는 상기한 화학식 I의 산 그룹에 대해 당해 기술분야에 공지되어 있는 약제학적으로 허용되는 에스테르 형태를 포함한다. 이들 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸 에스테르를 포함하는, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬 에스테르 또는 탄소수 3 내지 6의 측쇄 알킬 그룹을 포함한다. 본 발명에 유용한 에스테르의 기타 비제한적인 예에는 A가 카복실산인 화합물이 포함되고, 에스테르 형태는 화학식 -COOR9의 화합물{여기서, R9는 화학식의 그룹[여기서, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 10의 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, 탄소수 6 내지 12의 아릴알킬, 헤테로아릴 및 알킬헤테로아릴(여기서, 헤테로아릴 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬 쇄에 의해 결합된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다] 또는 화학식의 그룹(여기서, R11및 R12는 위에서 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}이다.
본 발명의 화합물 중의 바람직한 에스테르 형태에는 C1-C6알킬 에스테르, C3-C6측쇄 알킬 에스테르, 벤질 에스테르 등이 포함되나, 이로써 제한되지 않는다.
본 발명의 산성 그룹에 포함되는 산 유사물에는, 특히 내용이 본원의 참조문헌으로 인용된 문헌[참조: R. Silverman, "약물 디자인 및 약물 작용에 대한 유기 화학", Academic Press (1992)]에 기재되어 있는 바와 같이, 당해 기술분야에 공지되어 있는 약제학적으로 유용한 카복실산 유사물이 포함된다. 이러한 산 유사물의 비제한적인 예에는 테트라졸, SO3H, P03H2, 테트론산, 또는 하기 화학식,,,또는의 그룹[여기서, R13은 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C6사이클로알킬, -CH2-(C3-C6사이클로알킬), C3-C6사이클로알케닐, -CH2-(C3-C6사이클로알케닐), 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹, 또는 임의로 치환된 -Cl-C6알킬-아릴 또는 -Cl-C6알킬-헤테로아릴인데, 단 아릴 및 헤테로아릴 그룹 및 이들의 임의의 치환체는 위에서 정의한 바와 같다]이 포함된다.
본 발명에 사용한 알킬이라는 용어는 지방족 탄화수소 쇄를 나타내고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 및 이소헥실과 같은, 예를 들면, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄를 포함한다.
본 발명에 사용한 바와 같이, "아릴"이라는 용어는 단일 환(예: 페닐) 또는 다중 축합(융합) 환(예: 나프틸 또는 안트릴)을 포함하는 탄소수 6 내지 14의 불포화 방향족 카보사이클릭 그룹을 나타낸다. 바람직한 아릴 그룹에는 페닐, 나프틸 등이 포함된다. 본 발명에 사용한 바와 같이, "헤테로아릴"이라는 용어는 (하나 이상의 환이 존재하는 경우) 하나의 환내에 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 탄소수 1 내지 9 및 헤테로원자수 1 내지 4의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 그룹을 나타낸다. 이러한 헤테로아릴 그룹은 피리딜, 피롤릴 또는 푸릴 그룹과 같은 단일 환, 또는 인돌릴, 인돌리지닐, 벤조푸라닐 또는 벤조티에닐 그룹과 같은 다중 축합 환을 가질 수 있다. 바람직한 헤테로아릴에는 피리딜, 피롤릴 및 푸릴이 포함된다. 아릴 및 헤테로아릴의 정의는 또한 본원에 기재되어 있는 모든 아로일 또는 헤테로아로일 그룹의 일부를 나타내는 것으로 사료된다.
본 발명의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 대한 정의로 달리 제한되지 않는 한, 이러한 그룹은 아실옥시, 하이드록시, 아실, 포르밀, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 치환된 알킬, 치환된 알콕시, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 아미노, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 1개 또는 2개로 치환된 아미노, 아미노아실, 아실아미노, 아지도, 시아노, 할로, 니트로, 탄소수 1 내지 6의 티오알콕시, 탄소수 1 내지 6의 치환된 티오알콕시 및 트리할로메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 상기한 알킬, 알케닐, 알키닐, 티오알콕시 및 알콕시 그룹상의 치환체에는 할로겐, CN, OH 및 아미노 그룹이 포함된다. 본원의 아릴 그룹상의 바람직한 치환체에는 알킬, 알콕시, 할로, 시아노, 니트로, 트리할로메틸 및 티오알콕시가 포함된다.
아미노 또는 알킬아미노 그룹과 같이 염기성 그룹을 함유하는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 유기 산 및 무기 산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 캄포르설폰산 및 유사하게 공지된 허용가능한 산으로부터 형성될 수 있다. 또한, 염은 유기 및 무기 염기, 바람직하게는 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨, 리튬 또는 칼륨으로부터 형성될 수 있다.
이러한 화합물의 기타 유용한 염 형태에는 당해 기술분야에 공재되어 있는 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 염으로 형성된 형태가 포함된다. 무기 염기를 사용하여 제조된 염 형태에는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등과 같은, 치료학적으로 허용되는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염이 포함된다. 허용되는 유기 염기에는 아민, 예를 들면, 벤질아민, 모노, 디 및 트리알킬아민, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 모노, 디 및 트리에탄올아민이 포함된다. 또한, 탄소수 6 이하의 알킬렌 디아민, 예를 들면, 헥사메틸렌디아민; 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진 및 이들의 N-알킬 및 N-하이드록시알킬 유도체, 예를 들면, N-메틸-모르폴린, N-(2-하이드록시에틸)-피페리딘 또는 피리딘을 포함하는 탄소수 6 이하의 사이클릭 포화 또는 불포화 염기가 유용하다. 또한, 4급 염은, 예를 들면, 테트라알킬 형태, 테트라메틸 형태, 알킬-알카노일 형태(예: 메틸-트리에탄올 또는 트리메틸-모노에탄올 형태) 및 사이클릭 암모늄 염 형태[예: N-메틸피리디늄, N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-모르폴리늄, N,N-디-메틸모르폴리늄, N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-모르폴리늄 또는 N,N-디메틸-피페리디늄 염 형태]로 형성될 수 있다. 이들 염 형태는 화학식 I의 산성 화합물(들) 및 당해 기술분야에 공지되어 있는 과정을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자 또는 설폭사이드 잔기를 함유할 수 있으며, 본 발명의 화합물의 몇몇은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있어서, 광학 이성체 및 부분입체이성체를 발생시킬 수 있다. 화학식 I의 입체화학을 고려하지 않고 나타내면, 본 발명은 이러한 광학 이성체 및 부분입체이성체; 라세미 및 광학이성체적으로 분해된 순수한 R 및 S 입체이성체; R 및 S 입체이성체의 기타 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
또한, 청구의 범위에서 청구한 화합물의 토토머가 존재할 것으로 사료된다. 본원의 청구의 범위는 표제 화합물 또는 중간체에 대해, 토토머 뿐만 아니라 2개의 혼합물 둘 다를 포함할 것이다.
본 발명의 화합물은 세린 프로테아제 억제제 PAI-1의 억제제이며, 따라서, PAI-1의 생산 및/또는 작용과 관련한 과정의 치료 또는 예방법에 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 상태에 의해 유발된 비인슐린 의존형 당뇨병 및 심혈관 질환의 치료 또는 예방, 및 관상 동맥 및 뇌혈관 질환과 관련한 혈전 현상의 예방에 유용하다. 또한, 이들 화합물은 죽상경화성 플라크의 형성, 정맥 혈전증, 동맥 혈전증, 심근 허혈, 심방 세동, 심부정맥 혈전증, 응고 증후군, 폐동맥 혈전증, 뇌 혈전증, 수술(예: 관절 대치술)의 혈전색전성 합병증 및 말초 동맥 폐쇄를 포함하나, 이로써 제한되지 않는 혈전성 및 혈전유발 상태와 관련한 질환 과정(들)을 억제하는데 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 신장 섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환, 다낭성 난소증후군, 재협착, 신혈관성 질환 및 장기 이식 거부반응을 포함하나, 이로써 제한되지 않는 세포외 매트릭스 축적과 관련한 질환 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 암종 및 신생혈관형성과 관련한 질환(예: 당뇨병성 망막병증) 치료에 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 혈관 수술, 혈관 이식 및 스텐트(stent) 개존, 기관, 조직 및 세포 착상 및 이식을 포함하는 혈관 개존 유지와 관련한 과정과 관련하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 알츠하이머병 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이러한 방법은 알츠하이머병을 앓고 있는 포유동물, 특히 사람에서 PAI-1에 의한 플라스미노겐 활성화제의 억제를 특징으로 한다. 또한, 이러한 방법은 알츠하이머병을 앓고 있는 포유동물, 특히 사람에서 플라스민 농도의 수준을 증가시키거나 정상화시키는 방법을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 간질 세포 증식증 및 세포외 매트릭스 단백질 증가를 조절함으로써 골수양화생증을 갖는 골수섬유증을 치료하는데 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 이러한 치료법으로 치료받는 HIV-1 감염 환자의 섬유소용해 손상 및 응고항진으로부터 발생하는 질환을 치료하기 위한 프로테아제 억제제 함유 고활성 항바이러스 치료법(HAART)과 관련되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 신병증과 관련된 당뇨병성 신병증 및 신장 투석 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 암, 패혈증, 비만증, 인슐린 저항성, 증식성 질환(예:건선), 응고 항상성의 개선, 뇌혈관 질환, 미세혈관 질환, 고혈압, 치매, 골다공증, 관절염, 천식, 심부전증, 부정맥, 협심증, 호르몬 대체제로서 죽상경화증의 알쯔하이머병, 골다공증 및 골감소증의 치료, 예방 또는 역진행; 염증성 마커의 감소, C-반응성 단백질의 감소 또는 저등급 혈관계 염증의 예방 또는 치료, 발작, 치매, 관상동맥 심질환, 심근경색증의 1차 및 2차 예방, 안정형 및 불안정형 협심증, 관상 현상의 1차 예방, 심혈관 현상의 2차 예방, 말초 혈관 질환, 말초 동맥 질환, 급성 혈관계 증후군, 심근 재혈관화 과정 진행 위험성 감소, 미세혈관 질환(예: 신병증, 신경병증, 망막병증 및 신 증후군), 고혈압, 1형 및 2형 당뇨병 및 관련 질환, 고혈당증, 고인슐린혈증, 악성 병변, 전암성(前癌性) 병변, 위장관 악성 종양, 지방 육종 및상피 종양 및/또는 내피세포 기능 개선 및 모든 형태의 뇌혈관 질환을 치료하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 반흔을 예방하기 위한 창상 치유시 국소 적용에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 염증성 질환, 패혈성 쇼크 및 감염과 관련된 혈관 손상 치료에 사용될 수 있으며, 투석, 체액 상태의 혈액 저장, 특히 생체 외 혈소판 응집에 사용된 혈액 및 혈액 생성물의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 이의 섬유소용해력을 측정하기 위한 병원에서의 설정시 혈액 화학의 분석 동안 사람 혈장에 첨가할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 전혈전용해제, 섬유소용해제 및 항응고제와 배합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물, 바람직하게는 사람에서 상기한 각각의 질병을 치료하거나 예방하거나 호전시키거나 억제하는 방법을 포함하는 것으로서, 당해 방법(들)은 약제학적 또는 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 형태를 이러한 치료, 예방, 호전 또는 억제가 필요한 포유동물에 각각 투여한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 약제용으로서의 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
추가의 양태에 있어서, 본 발명은 포유동물에서 혈전증 또는 섬유소용해 손상 치료용 약제의 제조시 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 양태에 있어서, 본 발명은,
화학식 Ia의 화합물을 가수분해시키는 단계(a),
화학식 2의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르 또는 염기 부가염으로 전환시키는 단계(b) 또는
화학식 2의 화합물의 이성체성 혼합물을 분할하여 화학식 2의 화합물의 에난티오머, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 분리시키는 단계(c)를 포함하는, 화학식 2의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 제조방법에 관한 것이다.
위의 화학식 2 및 Ia에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 n은 위에서 정의한 바와 같고,
X는 CN, CO할로겐, COOR12(여기서, R12는 C1-C6알킬; CO(C1내지 C6알킬); C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 벤질; 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 또는 CONR13R14(여기서, R13및R14는 각각 독립적으로 C1-C6알킬; C1-C6알콕시; 수소; CO(C1-C6알킬); C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 벤질; 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이다.
추가의 양태에 있어서, 본 발명은,
화학식 Ib의 화합물을 아지드와 반응시키는 단계(a),
화학식 3의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염기 부가염으로 전환시키는 단계(b) 또는
화학식 3의 화합물의 이성체성 혼합물을 분할하여 화학식 3의 화합물의 에난티오머, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 분리시키는 단계(c)를 포함하는, 화학식 3의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
위의 화학식 3 및 Ib에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
또한, 본 발명의 화합물은 유방암, 난소암을 포함하나, 이로써 제한되지 않은 암 치료용 및 전이성 암을 확인하기 위한 영상화제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적 또는 치료학적 유효량이란, 이를 필요로 하는 포유동물에서 증상을 바람직하게 개선시키기에 충분한 정도로 세린 프로테아제 억제제 PAI-1을 충분히 억제하거나, 당해 질병 또는 증상에 대한 생리학적 주성분의 공격을 예방하거나 억제하거나 제한하기 위한 세린 프로테아제 억제제 PAI-1을 충분히 억제할 화합물의 양을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, R4는 수소, C16알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, R8로 치환된 아릴, 탄소수 1 내지 6의 알카노일 또는 R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 아로일이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에 있어서, R1은 수소이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에 있어서, R2는 수소이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에 있어서, R3은 브롬 또는 수소이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에 있어서, R4는 수소이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에 있어서, R5는 펜틸이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에 있어서, R6은 벤질, 메틸, 아실, (2-트리플루오로메틸)벤질 및 (4-부틸)벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에 있어서, R7은 수소이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에 있어서, n은 수소이다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에 있어서, A는 CO2H 또는 테트라졸이다.
본 발명의 화합물의 서브세트는 화학식 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 Ic에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, n 및 R8은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물의 추가의 서브세트는 화학식 화학식 Id의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 형태이다.
위의 화학식 Id에서,
R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 3의 알카노일, 할로겐, 하이드록시, R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴, 탄소수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬아미노, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 3의 디알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이고;
R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, R6으로 치환된 아릴, 탄소수 1 내지 6의 알카노일 또는 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 아로일이며;
R5는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알킬아릴, R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 벤질, 탄소수 1 내지 6의 알카노일 또는 R6으로 치환된 아로일이고;
A는 COOH 또는 테트라졸이며;
R6은 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬, 탄소수 3 내지 5의 -CH2-사이클로알킬, 탄소수 1 내지 3의 알카노일, 할로겐, 하이드록시, 탄소수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소수 1 내지 3의 디알킬아미노, 탄소수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
1-벤질-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 6-(1-벤질-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-1-브로모-2-나프틸 1H-테트라졸-5-일메틸 에테르 또는 1-벤질-2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-3-펜틸-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 1-메틸-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1-메틸-3-펜틸-1H-인돌 또는 1-브로모-6-(1-메틸-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸 1H-테트라졸-5-일메틸 에테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 1-아세틸-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 1-아세틸-2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-3-펜틸-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-3-펜틸-1-[2-(트리플루오로메틸)-벤질]-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 1-(4-t-부틸벤질)-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸)-1-(4-t-부틸벤질)-3-펜틸-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 {[1-브로모-6-(1-메틸-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
본 발명에는 화학식 Ie의 치환된 나프틸 인돌 유도체의 조성물 및 용도가 기재되어 있다.
위의 화학식 Ie에서,
R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알카노일, 할로겐, 하이드록시, 아릴, 치환된 아릴, 퍼플루우로알킬, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 퍼플루오로알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹이고,
R5는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 퍼플루오로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알카노일 또는 아로일이며,
R6는 수소, 알킬, 알킬아릴, 벤질, 치환된 벤질, 알카노일 및 아로일로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이고,
R7은 수소, 알킬, 알킬아릴, 아릴 및 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹이며,
n은 0 내지 6의 정수이고,
A는 COOH, 또는 테트라졸, S03H, PO3H2, 테트론산 등과 같은 산 유사물이다.
본 발명의 방법
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 용이하게 구입가능한 출발 물질, 시약 및 통상의 합성 과정을 사용하여 반응식 I 또는 이의 변형에 따라 제조될 수 있다. 또한, 이러한 방법 단계를 변형시킬 수 있는데, 이는 그 자체가 약제사에게 공지되어 있으며 이들의 예비 기술내에서 바람직하다. 반응식 I에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7은 상기한 그룹으로부터 선택된다.
반응식 I에서, 메톡시-나프트알데하이드(1)는 2단계 공정에서 케톤(2)로 전환된다. 첫번째 부분은 그리냐드 시약을 사용하여 중간체 알콜을 수득하여, 이를 PCC 또는 MnO2를 혼입한 산화를 통해 케톤으로 전환시킨다. 이어서, 화합물(2)을 아릴 하이드라진 또는 N-아릴하이드라존을 사용하여 피셔 유형의 인돌 합성을 실시하여 나프틸 인돌의 핵심 구조(3)를 수득한다. 하이드라존이 사용되는 경우, 변형된 치환체가 인돌 구조내로 도입될 수 있고, 하이드라존은 문헌[참조: JACS, S. Wagaw; B. H. Yang; S. L.Buchwald. JACS, 121, 1999, 10251-10263]으로부터 최근의 공정을 사용하여 생성할 수 있다. 이 때, 합성 방법은 A 및/또는 B의 2가지 경로 중의 하나를 선택할 수 있다. 경로(A)에서, 나프틸 인돌(3)을 N-알킬화[여기서, R6X는 메틸 요오다이드와 같은 알킬 할로겐화물이다] 또는 N-아실화[여기서, (R6)20는 아세트산 무수물과 같은 무수물이다]하여 화합물(4)와 같은 중간체를 제공한다. 상기 화합물(4)은 삼브롬화붕소를 사용하여 탈메틸화되어 나프톨(5)을 제조한다. 화합물(5)은 아세톤 중의 각종 알킬 할로겐화물 및 탄산세슘을 사용하여 목적하는 산(9)에 대한 전구체 화합물(8)을 생성한다. 화합물(8)상의 Z 그룹은 카복실산 에스테르 또는 니트릴과 같은 산성 전구체로서, 각각 가수분해 또는 테트라졸 형성을 통해 카복실산 또는 테트라졸(9)로 전환될 수 있다. 또한, 경로(B)를 포함하는 산(9)에 대한 선택적인 경로는 나프틸 인돌(3)을 사용하여 개시된다. 이러한 인돌은 먼저 삼브롬화붕소를 사용하여 탈메틸화되어 나프톨(6)을 제조한다. 화합물(6)은 아세톤 중의 각종 알킬 할로겐화물 및 탄산세슘을 사용하여 O-알킬화되어 인돌(7)을 생성한다. 화합물(7)은 경로(A)에서와 같이 1회 다시 N-알킬화시키거 N-아실화시켜 전구체 화합물(8)을 수득한다. 이 때, Z 그룹을 상기한 바와 같이 화합물(9)의 산으로 전환시킨다.
또한, 본 발명은 치환된 나프틸 인돌 유도체(Ie) 단독으로 또는 부형제(즉, 약리학적 효과가 없는 약제학적으로 허용되는 물질)와 함께 이루어진 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 심부정맥 혈전증, 관상동맥 심질환 및 폐 섬유증과 같은 섬유소용해성 질환 등으로부터 발생하는 증상 치료용 조성물이다.
사용될 정확한 투여량은 숙주, 동물용 약물 또는 사람용 약물이든지간에 치료될 증상의 성질 및 중증도, 투여 방법 및 사용된 특정 활성 물질을 포함하여 다수의 인자에 좌우된다. 화합물은 정제 또는 캡슐 형태로 임의의 통상적인 경로, 특히 장내, 바람직하게는 경구 투여될 수 있다. 투여된 화합물은, 특히 죽상경화증 및 후유증(협심증, 심근경색증, 부정맥, 심부전증, 신부전증, 발작, 말초 동맥 폐쇄 및 관련 질환 증상)의 예방 또는 치료용 약제로서 적합한 유리 형태 또는 약제학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다. 이러한 측정은 질환의 진행 속도를 느리게 할 것이며, 신체를 자연적인 방식의 진행 방향에 역행되도록 돕는다.
당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 적합한 담체를 사용하여 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 이러한 조성물에 있어서, 담체는 고체, 액체, 또는 고체와 액체와의 혼합물일 것이다. 고체 조성물에는 산제, 정제 및 캡슐제가 포함된다. 고체 담체는 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕해제로서 작용할 수도 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 산제에서, 담체는 미분된 고체로서, 미분된 활성 성분과 혼합되어 존재한다. 정제에 있어서, 활성 성분은 필요한 결합성을 갖는 담체와 적합한 비로 혼합되고, 바람직한 형태 및 크기로 압축된다. 적합한 고체 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다. 또한, 캡슐화 재료는 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있으며, "조성물"이라는 용어는 기타 담체의 존재하에 또는 부재하에 제형으로서 캡슐화 재료와 결합한 활성 성분을 포함하는 것으로 사료된다. 또한, 카셰제는 본 발명의 항죽상경화성 약제를 운반하는데 사용될 수 있다.
멸균액 조성물에는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭서가 포함된다. 본 발명의 화합물은 멸균수, 멸균 유기 용매 또는 이들의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용되는 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 바람직하게는, 액체 담체는 비경구 주사에 적합한 담체이다. 당해 화합물이 충분히 가용성인 경우, 이들은 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 유기 용매의 존재 또는 부재하에 생리식염수에 직접 용해시킬 수 있다. 경우에 따라, 미분된 화합물은 수성 전분 또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액, 또는 적합한 오일(예: 땅콩유)에서 분산될 수 있다. 멸균액 또는 멸균 현탁액인 액체 약제학적 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하 주사로 사용될 수 있다. 다수의 경우, 액체 조성물 형태는 바람직한 고체 경구 투여법 대신 사용될 수 있다.
화합물의 단위 투여 형태는 표준 투여법에 맞게 제조하는 것이 바람직하다. 이러한 방식에 있어서, 조성물은 의사의 지시에 따라 더 작은 투여량으로 용이하게 분할할 수 있다. 예를 들면, 단위 투여 형태는 패키지화된 산제, 바이알 또는 앰플로 구성될 수 있으며, 캡슐제 또는 정제 형태가 바람직하다. 당해 조성물의 이러한 단위 투여 형태로 존재하는 활성 화합물은, 환자의 특정 필요에 따라 1일 1회 또는 다수회 투여시 약 1g 내지 15g 이상의 양으로 존재할 수 있다. 활성 화합물의 1일 투여량은 투여 경로, 환자의 신장, 연령 및 성별, 질환 상태의 중증도, 혈액 분석법에 의해 밝혀진 치료법에 따른 반응 및 환자의 회복 속도에 따라 가변적일 수 있다. 최소 1일 투여량 약 1g으로 치료법을 개시함에 따라, PAI-1의 혈액수준 및 환자의 증상 경감을 분석하여 다량의 투여량이 필요한지를 결정한다. 하기에 나타낸 데이타를 기본으로 하여, 사람 및 동물 모두에 대해 사용하기 위한 소정의 1일 투여량은 1일 1kg당 약 25 내지 약 200mg, 보다 바람직하게는 약 50 내지 약 100mg일 것이다.
플라스미노겐 활성화제 억제제-1을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력은 다음 실험 과정에 의해 입증되었다:
PAI-1 억제에 대한 1차 스크리닝(primary screen)
시험 화합물을 10mM의 최종 농도로 DMSO에 용해시킨 다음, 생리적 완충액으로 100배 희석시킨다. 억제 분석법은 140nM의 재조합 사람 플라스미노겐 활성화제 억제제-1[PAI-1; 미시간주 로얄 오크소재의 몰레큘러 이노베이션스(Molecular Innovations)]을 함유하는 pH 6.6의 완충액 중의 시험 화합물(최종 농도: 1-100μM, DMSO의 최대 농도: 0.2%)을 첨가함으로써 개시된다. 실온에서 1시간 동안 항온처리시킨 후에, 70nM의 재조합 사람 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA)를 가하고, 시험 화합물, PAI-1 및 tPA의 배합물을 추가의 30분 동안 항온처리한다. 제2 항온처리 후에, tPA에 대한 발생성 기질인 스펙트로짐(Spectrozyme)-tPA[코넷티컷주 그리니치소재의 어메리칸 다이아그노스티카(American Diagnostica)]를 가하고, 흡광도를 405nm에서 0분 및 60분째에 판독한다. 상대적인 PAI-1 억제율은 시험 화합물 및 PAI-1의 존재하에 잔류 tPA 활성과 동일하다. 대조군 처리에는 사용한 몰비(2:1)에서 PAI-1에 의한 tPA의 완전한 억제율을 포함하며, tPA 단독으로는 시험 화합물의 효과도 없다.
PAI-1 억제에 대한 IC 50 측정을 위한 분석법
이러한 분석법은 tPA와 활성 PAI-1 사이의 비-SDS 분리가능한 상호작용을 기본으로 한다. 분석용 플레이트는 초기에 사람 tPA(10㎍/ml)으로 도포시킨다. 시험 화합물을 10mM에서 DMSO에 용해시킨 다음, 생리적 완충액(pH: 7.5)으로 희석시켜 최종 농도가 1 내지 50μM이 되도록 한다. 시험 화합물은 실온에서 15분 동안 사람 PAI-1(50㎍/ml)로 항온처리한다. tPA-도포된 플레이트를 0.05%의 트윈(Tween) 20 및 0.1%의 BSA 용액으로 세척한 다음, 플레이트를 3%의 BSA 용액으로 차단한다. 이 후, 분취량의 시험 화합물/PAI-1 용액을 tPA-도포된 플레이트에 가하고, 실온에서 1시간 동안 항온처리한 다음, 세척한다. 플레이트에 결합된 활성 PAI-1은 사람 PAI-1에 대한 33B8 단일클론성 항체의 1:10,000 희석액의 분취량을 첨가한 다음, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 항온처리함으로써 분석한다(미시간주 로얄 오크소재의 몰레큘러 이노베이션). 플레이트를 다시 세척하고, 염소 항 마우스 IgG-알칼리성 포스파타제 배합체 용액을 염소 혈청에서 1:50,000 희석액에서 척한다. 플레이트를 실온에서 30분 동안 항온처리하고, 세척한 다음, 알칼리성 포스파타제 기질의 용액을 첨가한다. 플레이트를 실온에서 45분 동안 항온처리하고, 색상 전개는 OD405nm에서 측정한다. 시험 화합물의 가변 농도에서 tPA에 결합된 활성 PAI-1을 정량하여 IC50을 측정한다. 결과는 최적합 로그 방정식을 사용하여 분석한다. 분석 감도는 0 내지 100ng/ml 범위의 표준 곡선으로부터 측정한 바와같이 사람 PAI-1의 5ng/ml이다.
본 발명의 화합물은 표 1에 요약되어 있는 바와 같이 플라스미노겐 활성화제 억제제-1을 억제한다:
실시예의 화합물 IC50(μM) 25μM에서의 억제율(%)
1 9.85a
2 8.8b
3 16.2a
4 17.4b
5 9.2b
6 --- 16a
7 5.22a
8 --- 57a
9 24.88a
10 --- 60a
11 10.73a
a: IC50은 상기한 항체 분석법을 사용하여 측정하였다.
b: IC50은 PAI-1 억제에 대한 1차 스크리닝을 변형시킴으로써측정하였다.
실험 실시예
다음 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조방법을 제공한다.
실시예 1
1-벤질-3-펜틸-2-[6-(lH-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-lH-인돌
단계 1
1-(6-메톡시-2-나프틸)헵탄-1-올
오버헤드 교반기, 적하 깔대기 및 온도계가 장착된 3구 플라스크에6-메톡시-2-나프트알데하이드(70.760g, 380mmol) 및 Et2O(1400mL)를 첨가한다. N2하의 교반 현탁액을 빙욕 속에서 냉각시킨 다음, 헥실마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 2M 용액 228mL)를 1시간에 걸쳐 서서히 첨가한다. 온도를 12℃ 미만으로 유지한다. 첨가한 후에, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 빙욕 속에서 냉각시킨 다음, 묽은/포화 수성 NH4Cl(250mL)로 서서히 급냉시킨다. 급냉시킨 후에, 빙욕을 제거하고, 혼합물을 1/2시간 동안 교반시킨 다음, H20(750mL)로 희석시켜 모든 고체를 용해시킨다. 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O(3 x 200mL)로 추출시킨다. 합한 유기물을 물(3 x 200mL) 및 염수(2 x 200mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 회전증발시킨 다음, 진공하에 건조시켜 회백색 고체(101.1g, 371.2mmol, 98%)로서 융점 71 내지 74℃의 목적하는 생성물을 수득한다. 조악한 알콜 15g을 헥산으로부터 재결정화하여 백색 고체(11.7g)로서 융점이 71 내지 73℃인 목적하는 생성물을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.82(t, J=6.7Hz, 3H), 1.15-1.38(m, 8H), 1.58-1.71(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.58-4.64(m, 1H), 5.14(d, J=4.3Hz, 1H), 7.12(dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H), 7.26(d, 2.4Hz, 1H), 7.42(dd, J=1.5, 8.4Hz, 1H), 7.70(s, 1H), 7.74(d, J=8.6Hz, 1H), 7.77(d, J=8.9Hz, 1H);
IR (고체) 3280, 2920, 2860, 1610, 1270, 1170, 1040 및 860cm-1;
질량 스펙트럼 [ESI], m/z 255(MH-H20)+;
C18H24O2에 대한 원소분석:
계산치 : C, 79.37 ; H, 8.88 ; N, 0.00,
실측치: C, 79.27 ; H, 8.94 ; N, -0.03.
단계 2
1-(6-메톡시-2-나프틸)헵탄-1-온
N2하에 CH2Cl2(1,000mL) 중의 1-(6-메톡시-2-나프틸)헵탄-1-올(101.1g, 371mmol) 교반액에 피리디늄 클로로크로메이트(120.02g, 556.74mmol)를 첨가한다. 반응물을 총 3시간 동안 교반시킨 다음, 알루미나 컬럼(2,000g, 기본 브룩만 활성, 60 내지 325메쉬)에 부어넣는다. 컬럼을 CH2Cl2로 용리시킨다. 생성물을 수거하고, 여과한 다음, 회전증발시키고, 진공하에 건조시켜 백색 고체(81.5g, 301.44mmol, 81%)로서 융점 69 내지 72℃의 생성물을 수득한다. 조악한 케톤을 메탄올로부터 재결정화하여 백색 고체(105mg)로서 융점 70 내지 72℃의 목적하는 생성물을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.86(m, 3H), 1.25-1.40(m, 6H), 1.60-1.70(m, 2H), 3.07(t, J=7.3Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 7.24(d, J=9Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.87(d, J=8.7Hz, 1H), 7.93(d, J=8.7Hz, 1H), 8.02(d, J=8.9Hz, 1H) 8.58(s, 1H);
IR (고체) 2910, 2870, 1660, 1630, 1470 및 1180cm-1;
질량 스펙트럼 [EI], m/z 271(M+H)+;
C18H22O2에 대한 원소분석:
계산치 : C, 79.96 ; H, 8.20 ; N, 0.00,
실측치: C, 80.27; H, 8.16 ; N, 0.02.
단계 3
2-(6-메톡시-2-나프틸)-3-펜틸-1H-인돌
N2하에 에탄올(2000mL) 중의 1-(6-메톡시-2-나프틸)헵탄-1-올(81.5g, 301.44mmol) 교반 현탁액에 페닐하이드라진(35.857g, 331.58mmol) 및 p-톨루엔 설폰산 일수화물(120.41g, 633.02mmol)을 첨가한다. 혼합물을 환류시킨다. 승온시켜 균일한 용액을 수득한다[인돌 환에서의 각종 치환체를 도입시키기 위한 이러한 피셔 인돌 반응의 변형은 최근에 문헌(참조: JACS, S. Wagaw; B. H. Yang; S. L. Buchwald. JACS, 121, 1999, 10251-10263)에서와 같이 하이드라존 제조 중의 아릴 하이드라진 대신 N-아릴하이드라존을 사용한다]. 92시간의 환류 후에, 가열을 정지하고, 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 회전증발시켜 잔류물을 형성한다. 잔류물을 EtOAc(1700mL) 및 1N HCl(500mL) 사이에 분배시킨다. 층을 교반시키고, 분리시킨 다음, 유기 층을 1N HCl(2 x 300mL), 포화된 수성 NaHCO3(3 x 250mL), H20(3 x250mL) 및 염수(2 x 250mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과하고, 회전증발시킨 다음, 진공하에 건조시켜 점성의 짙은색 오일(106.2g)을 수득한다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여 회백색 고체를 수득하는데, 이를 수거하고, 세정한 다음, 진공하에 건조시켜 93 내지 96℃에서 분해되는 회백색 고체(95.9g, 279.21mmol, 93%)로서 생성물을 수득한다. 조악한 인돌 400mg을 헥산으로부터 재결정화시켜 백색 고체(298mg)로서 융점 95 내지 97℃의 생성물을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.82(t, J=7.0Hz, 3H), 1.31(m, 4H), 1.66(m, 2H), 2.89(t, J=7.6Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 6.98-7.02(m, 1H), 7.07-7.10(m, 1H), 7.21(dd, J=2.4, 8.9Hz, 1H), 7.34-7.37(m, 2H), 7.54(d, J=7.94Hz, 1H), 7.73(dd, J=1.5, 8.6Hz, 1H), 7.88(d, J=9.00Hz, 1H), 7.93(d, J=8.55Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 11.17(s, 1H);
IR (고체) 3350, 2960, 2920, 2840, 1600, 1200 및 740cm-1;
질량 스펙트럼 [ESI], m/z 344(M+H)+;
C24H25NO에 대한 원소분석:
계산치: C, 83.93 ; H, 7.34 ; N, 4.08,
실측치: C, 83.59 ; H, 7.51 ; N, 3.86.
단계 4
1-벤질-2-(6-메톡시-2-나프틸)-3-펜틸-1H-인돌
N2하에 0℃(빙욕)에서 무수 DMF(1000mL) 중의 2-(6-메톡시-2-나프틸)-3-펜틸-1H-인돌(95.5g, 278.04mmol) 교반액에 k-t-부톡사이드(32.762g, 291.95mmol)를 20분에 걸쳐 부분적으로 첨가한다. 부톡사이드를 첨가한 후에, 반응 혼합물을 20분 동안 교반시킨 다음, 벤질브로마이드(50.110g, 291.95mmol)를 일부분 첨가한다. 발열 반응임을 주목하고, 침전물이 형성된다. 욕을 10분 후에 제거한다. 반응을 약 5시간 동안 교반시키고, 묽은/진한 HOAc(0.05당량, 13.902mmol, 0.8mL)를 급냉시킨 다음, 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 회전증발시켜 잔류물을 형성하고, 이를 EtOAc(2L)와 0.1N HCl(600mL) 사이에 분배시킨다. 층을 분리시키고, 유기 층을 0.1N HCl(2 x 250mL), H2O(1 x 250mL) 및 염수(2 x 250mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 회전증발시키고, 건조시켜 점성의 갈색 잔류물(123.5g)을 수득한다. 이러한 잔류물을 헥산에 용해시키고, 실리카(2,000g)로 통과시킨다. 컬럼을 1%의 EtOAc/헥산으로 용리시킨다. 생성물을 수거하고, 여과한 다음, 회전증발시키고, 진공하에 건조시켜 점성의 황색 오일(109.3g, 252mmol, 91%)로서 생성물을 수득한다. 황색 오일 300mg을 예비 판 크로마토그래피를 사용하여 추가로 정제한다. 판을 15%의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시킨다. 생성물을 수거하고, 여과한 다음, 회전증발시키고, 진공하에 실온에서 건조시켜 백색 고체(융점: 76 내지 80℃)로서 목적하는 생성물을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 0.72(t, J=6.9Hz, 3H), 1.10-1.20(m, 4H), 1.51-1.60(m, 2H), 2.67(t, J=7.5Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 5.30(s, 2H), 6.81(d, J=7.0Hz, 2H), 7.04-7.22(m, 6H), 7.34(d, J=7.9Hz, 1H), 7.36(d, J=2.3Hz, 1H), 7.41(dd, J=1.4, 8.4Hz, 1H), 7.60(d, J=7.3Hz, 1H), 7.80-7.84(m, 2H), 7.87(d, J=8.4Hz, 1H);
IR (고체) 2910, 1605, 1460, 1200 및 740cm-1;
질량 스펙트럼 [ESI], m/z 434(M+H)+;
C31H31NO에 대한 원소분석:
계산치: C, 85.87; H, 7.21 ; N, 3.23,
실측치: C, 85.43 ; H, 7.31 ; N, 3.14.
단계 5
6-(l-벤질-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프톨
N2하에 -78℃에서 CH2Cl2(1,000mL) 중의 1-벤질-2-(6-메톡시-2-나프틸)-3-펜틸-1H-인돌(109.0g, 251mmol) 교반액에 BBr3(CH2Cl2중의 1M, 302mL)를 1.5시간에 걸쳐 적가한다. 첨가한 후에, 반응물을 0℃로 승온시키고, 2.5시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 승온시킨다. 총 5시간 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(250mL)로 급냉시킨다. 혼합물을 밤새 교반시키고, 회전증발시켜 잔류물을 형성한다. 잔류물을 EtOAc(1,500mL)와 H2O(500mL) 사이에 분배시킨다. 층을 교반시키고, 분리시킨 다음, 유기 층을 H2O(2 x 250mL) 및 염수(2 x 250mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 회전증발시키고, 진공하에 건조시켜 점성의 검정색 점성물(goo)(114g)을 수득한다. 잔류물을 CHCl3에 용해시키고, 실리카(2,000g)로 통과시킨다. 컬럼을 헥산 및 8%의 EtOAc/헥산으로 용리시킨다. 생성물을 수거하고, 여과한 다음, 회전증발시키고, 잔류물을 헥산으로 분쇄시킨 다음, 건조시켜 회백색 고체(89.2g, 213mmol, 85%)로서 융점 96 내지 100℃의 생성물을 수득한다. 조악한 고체 400mg을 헥산으로부터 재결정화시켜, 회백색 고체(311mg)로서 융점 97 내지 100℃의 목적하는 생성물을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.73(t, J=6.7Hz, 3H), 1.10-1.20(m, 4H), 1.51-1.60(m, 2H), 2.67(t, J=7.3Hz, 3H), 5.29(s, 2H), 6.82(d, J=7.2Hz, 2H), 7.04-7.20(m, 7H), 7.30-7.35(m, 2H), 7.59(d, J=7.8Hz, 1H), 7.73-7.78(m, 3H);
IR (고체) 3380, 2920, 1610, 1200 및 740cm-1;
질량 스펙트럼 [ES], m/z 420(M+H)+;
C30H29NO에 대한 원소분석:
계산치 : C, 85.88 ; H, 6.97 ; N, 3.34,
실측치: C, 85.85 ; H, 7.10 ; N, 3.20.
단계 6
6{[6-(1-벤질-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴
N2하에 실온에서 아세톤(200mL) 중의 6-(1-벤질-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프톨(19.245g, 45.868mmol) 용액에 Cs2CO3(16.439g, 50.455mmol)를 첨가한 다음, 브로모아세토니트릴(6.052g, 50.455mmol)을 첨가한다. 4.5시간 동안 교반시킨 후에, 반응물을 회전증발시켜 잔류물을 형성한다. 잔류물을 EtOAc(350mL)와 H2O(150mL) 사이에 분배시킨다. 층을 교반시키고, 분리시킨 다음, 유기 층을 H2O(2 x 80mL) 및 염수(2 x 80mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 회전증발시키고, 건조시켜 점성의 갈색 오일(20.664g)을 수득한다. 잔류물을 CHCl3에 용해시키고, 실리카(435g)로 통과시킨다. 컬럼을 헥산 및 8%의 EtOAc/헥산으로 용리시킨다. 생성물을 수거하고, 여과한 다음, 회전증발시키고, 헥산으로 분쇄시킨 다음, 건조시켜 백색 고체(18.78g, 40.95mmol, 89%)로서 융점 113 내지 113℃의 생성물을 수득한다. 조악한 생성물 400mg을 MeOH로부터 재결정화시켜, 백색 고체(0.362g)로서 융점 109 내지 112℃의 목적하는 생성물을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.72(t, J=6.9Hz, 3H), 1.10-1.20(m, 4H), 1.52-1.59(m, 2H), 2.68(t, J=7.5Hz, 2H), 5.31(s, 4H), 6.81(d, J=7.2Hz, 2H), 7.05-7.19(m,5H), 7.31(dd, J=2.6, 9.0Hz, 1H), 7.36(d, J=8.1Hz, 1H), 7.47(dd, J=1.4, 8.2Hz, 1H) 7.56(d, J=2.4Hz, 1H), 7.6(d, J=7.6Hz, 1H) 7.88-7.94(m, 3H);
IR (고체) 2940, 1610, 1460 및 1200cm-1;
질량 스펙트럼 [ESI], m/z 459(m+H)+;
C32H30N20에 대한 원소분석:
계산치: C, 83.81 ; H, 6.59 ; N, 6.11,
실측치: C, 83.93 ; H, 6.60 ; N, 6.05.
단계 7
1-벤질-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1H-인돌
N2하에 DMF(900mL) 중의 {[6-(1-벤질-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]-옥시}아세토니트릴(87.0g, 189.71mmol) 교반액에 NaN3(61.665g, 948.54mmol) 및 NH4Cl(50.737g, 948.54mmol)을 첨가한다. 반응물을 95 내지 100℃에서 1.33시간 동안 가열시킨 다음, 냉각시킨다. 반응 혼합물을 회전증발시켜 잔류물을 형성하고, 잔류물을 EtOAc(2,000mL)와 1N HCl(600mL) 사이에 분배시킨다. 층을 교반시키고, 분리시킨 다음, 유기 층을 1N HCl(2 x 300mL), H2O(3 x 300mL) 및 염수(2 x 300mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 회전증발시키고, 헥산으로 분쇄시켜 회백색 고체(97.5g)를 수득한다. 생성물을 디에틸 에테르(2,000mL) 속에서 고체를 환류시키고, 약 1L로 농축시킨 다음, 냉각시킴으로써 정제한다. 고체를 수거하고, 진공하에 건조시켜 113 내지 114℃에서 분해되는 백색 고체(77.4g, 154.3mmol, 81%)로서 생성물을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.72(t, J=6.9Hz, 3H) 1.10-1.20(m, 4H), 1.50-1.60(m, 2H), 2.67(t, J=7.8Hz, 2H), 5.30(s, 2H), 5.62(s, 2H), 6.81(d, J=7.3Hz, 2H), 7.02-7.20(m, 5H), 7.30(dd, J=2.4, 9.0Hz, 1H), 7.35(d, J=7.9Hz, 1H), 7.44(dd, J=1.5, 8.2Hz, 1H), 7.55(d, J=2.3Hz, 1H), 7.60(d, J=7.6Hz, 1H), 7.84-7.90(m, 3H), 16.9(s, 1H);
IR (고체) 2920, 2850, 1610, 1390, 1200, 860 및 750cm-1;
질량 스펙트럼 [ESI], m/z 502(M+H)+;
C32H31N5O에 대한 원소분석:
계산치: C, 76.62 ; H, 6.23 ; N, 13.96,
실측치: C, 76.43 ; H, 6.12 ; N, 14.19.
실시예 2
6-(1-벤질-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-1-브로모-2-나프틸 1H-테트라졸-5-일메틸 에테르 또는 1-벤질-2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-3-펜틸-1H-인돌
단계 1
2-(6-하이드록시-2-나프틸)-3-펜틸-1H-인돌
-78℃로 냉각시킨 CH2Cl2(30mL) 중의 2-(6-메톡시-2-나프틸)-3-펜틸-1H-인돌(0.915g, 2.66mmol) 교반액에 BBr3(9.86mL, CH2Cl2중의 1.0M, 9.86mmol)을 적가한다. 반응물을 당해 온도에서 0.5시간 동안 교반시킨 다음, 2시간 동안 실온으로 승온시킨다. 반응 혼합물을 MeOH(약 5mL)로 급냉시킨 다음, H2O(20mL) 및 EtOAc(200mL)로 희석시킨다. 유기 층을 염수(20mL)로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시킨다. 농축시킨 후에, 잔류물을 바이오태지 플래쉬(Biotage Flash) 40 장치(10 내지 20%의 EtOAc: 석유 에테르로 구배용리)로 정제하여 발포성 고체로서 생성물(0.677g, 77%)을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.83(t, J=7.3Hz, 3H), 1.23-1.42(m, 4H), 1.58-1.76(m, 2H), 2.89(t, J=8.2Hz, 2H), 7.00(t, J=8.2Hz, 1H), 7.06-7.19(m, 3H), 7.35(d, J=8.2Hz, 1H), 7.53(d, J=8.2Hz, 1H), 7.67(d, J=9.1Hz, 1H), 7.74-7.88(m, 2H), 7.98(s, 1H), 9.83(s, 1H), 11.14(s, 1H);
질량 스펙트럼 [(+) ESI], m/z 330(M+H)+및 [(-) ESI], m/z 328(M-H)-.
단계 2
2-(5-브로모-6-하이드록시-2-나프틸)-3-펜틸-1H-인돌
0℃에서 HOAc(25mL) 중의 2-(6-하이드록시-2-나프틸)-3-펜틸-1H-인돌(1.27g, 3.85mmol) 교반액에 KOAc(0.453g, 4.62mmol)를 첨가한다. 반응물을 당해 온도에서 10분 동안 교반시킨 다음, HOAc(5mL) 중의 Br2(0.218mL, 4.24mmol) 용액을 약 10분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 4시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O(50mL)로 희석시키고, EtOAc(200mL)로 추출시킨다. 유기 층을 염수(20mL)로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시킨다. 농축시킨 후에, 잔류물을 바이오태지 플래쉬 40 장치(10 내지 30%의 EtOAc: 석유 에테르로 구배용리)로 정제하여 고체(다음 단계에서 분리되는 일브로모 치환된 동족체와 이브로모 치환된 동족체로 이루어진 분리불가능한 혼합물)로서 생성물(0.782g, 50%)을 수득한다.
일브롬화 화합물: 질량 스펙트럼 [(-) ESI], m/z 406/408(M-H)-,
이브롬화 동족체: 질량 스펙트럼 [(-) ESI], m/z 486(M-H)-.
단계 3
{[1-브로모-6-(3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴 및 {[1-브로모- 6-(5-브로모-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴
실온에서 아세톤(20mL) 중의 2-(5-브로모-6-하이드록시-2-나프틸)-3-펜틸-1H-인돌(0.740g, 1.81mmol) 교반액에 CS2C03(1.30g, 3.98mmol)를 첨가한 다음, 브브로모아세토니트릴(0.139mL, 1.99mmol)을 적가한다. 반응물을 당해 온도에서 6시간 동안 교반시킨 다음, EtOAc(200mL)로 희석시킨다. 유기 층을 H2O(20mL) 및 염수(20mL)로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시킨다. 농축시킨 후에, 잔류물을 바이오태지 플래쉬 40 장치(20%의 EtOAc: 석유 에테르)로 정제하여 발포성 고체로서 생성물(0.315g, 39%) 뿐만 아니라 이브롬화 동족체(0.141g, 15%)를 수득한다.
일브롬화 화합물:1H NMR(DMSO-d6) δ0.82(t, J=7.3Hz, 3H), 1.22-1.42(m, 4H), 1.60-1.74(m, 2H), 2.93(t, J=8.2Hz, 2H), 5.46(s, 2H), 7.02(t, J=7.3Hz, 1H), 7.13(t, J=7.3Hz, 1H), 7.39(d, J=8.2Hz, 1H), 7.58(d, J=8.2Hz, 1H), 7.67(d, J=9.1Hz, 1H), 7.97(d, J=9.1Hz, 1H), 8.10-8.28(m, 3H), 11.31(s, 1H);
질량 스펙트럼 [(-) ESI], m/z 445/447(M-H)-;
이브롬화 동족체:1H NMR(DMSO-d6) δ0.81(t, J=7.7Hz, 3H), 1.21-1.40(m, 4H), 1.57-1.73(m, 2H), 2.92(t, J=8.7Hz, 2H), 5.46(s, 2H), 7.16(d, J=8.7Hz, 1H), 7.51-7.59(m, 2H), 7.69(d, J=8.7Hz, 1H), 7.95(d, J=9.7Hz, 1H), 8.12-8. 31(m, 3H), 11.50(s, 1H);
질량 스펙트럼 [(-) ESI], m/z 525(M-H)-.
단계 4
{[6-(1-벤질-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-1-브로모-2-나프틸]옥시}아세토니트릴
0℃에서 THF(5mL) 중의 {[1-브로모-6-(3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴(0.135g, 0.257mmol) 교반액에 KOt-Bu(0.032g, 0.283mmol)을 첨가한 다음, BnBr(0.019mL, 0.308mmol)을 첨가한다. 반응물을 실온으로 승온시키고, 24시간 동안 교반시킨다. 상기 시간 후에, 반응 혼합물을 1N HCl(약 2mL)로 급냉시킨다. 생성된 용액을 EtOAc(100mL)로 희석시킨다. 유기 층을 1N HCl(10mL), 포화된 수성 NaHCO3(10mL) 및 염수(10mL)로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시킨다. 농축시킨 후에, 잔류물을 예비 판 크로마토그래피(20%의 EtOAc: 석유 에테르)로 정제하여 고체로서 생성물(0.105g, 56%)을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.73(t, J=7.4Hz, 3H), 1.09-1.23(m, 4H), 1.47-1.63(m, 2H), 2.70(t, J=7.7Hz, 2H), 5.34(s, 2H), 5.46(s, 2H), 6.81(d, J=7.4Hz, 2H), 7.04-7.23(m, 5H), 7.41(d, J=8.1Hz, 1H), 7.62-7.73(m, 3H), 8.02(s, 1H), 8.12(d, J=9.2Hz, 1H), 8.20(d, J=9.2Hz, 1H);
질량 스펙트럼 [(+) ESI], m/z 537/539(M+H)+.
단계 5
6-(1-벤질-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-1-브로모-2-나프틸 1H-테트라졸-5-일메틸 에테르 또는 1-벤질-2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-3-펜틸-1H-인돌
실온에서 DMF(7mL) 중의 {[6-(1-벤질-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-1-브로모-2-나프틸]옥시}아세토니트릴(0.101g, 0.188mmol) 교반액에 NaN3(0.061g, 0.940mmol)을 첨가한 다음, NH4Cl(0.050g, 0.940mmol)을 첨가한다. 반응물을 2시간 동안 100℃로 가열한다. 상기 시간 후에, 반응물을 농축시키고, 2N HCl(약 5mL)로 희석시킨다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, EtOAc(100mL)로 추출시킨다. 유기 층을 2N HCl(10mL) 및 염수(10mL)로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시킨다. 생성된 용액을 농축시켜 황색 발포체로서 융점이 70℃(분해)를 초과하는 생성물(0.065g, 60%)을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.72(t, J=6.9Hz, 3H), 1.09-1.20(m, 4H), 1.50-1.59(m, 2H), 2.68(t, J=7.3Hz, 2H), 5.32(s, 2H), 5.71(s, 2H), 6.77-6.81(m, 2H), 7.07(t, J=7.6Hz, 1H), 7.10-7.18(m, 4H), 7.38(d, J=8.1Hz, 1H), 7.58-7.64(m, 2H), 7.70(d, J=9.0Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 8.03(d, J=9.2Hz, 1H), 8.15(d, J=8.9Hz, 1H), 15.90-17.70(bs, 1H);
IR (순수한) 3030, 2950, 2925, 2855, 1600, 1565, 1495, 1475, 1465, 1455, 1405, 1330, 1270, 1745, 1195, 1145, 1050, 1030, 1020, 975, 920, 895, 830, 800, 740, 700 및 675cm-1;
질량 스펙트럼 [(-) ESI], m/z 578(M-H)-;
C32H30BrN5Oㆍ1.5H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.26 ; H, 5.47 ; N, 11.53,
실측치: C, 63.16 ; H, 5.11 ; N, 11.33.
실시예 3
1-메틸-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1H-인돌
단계 1
{[6-(3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴
표제 화합물은 실시예 2의 단계 3의 과정을 사용하여 2-(6-하이드록시-2-나프틸)-3-펜틸-1H-인돌로부터 고체(0.633g, 84%)로서 제조된다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.83(t, J=7.5Hz, 3H), 1.24-1.42(m, 4H), 1.60-1.75(m, 2H), 2.93(t, J=8.4Hz, 2H), 5.33(s, 2H), 7.02(t, J=8.4Hz, 1H), 7.11(t, J=8.4Hz, 1H), 7.28-7.41(m, 2H), 7.52-7.62(m, 2H), 7.80(d, J=9.3Hz, 1H), 7.99(d, J=9.3Hz, 2H), 8.13(s, 1H), 11.23(s, 1H);
질량 스펙트럼 [(-) ESI], m/z 367(M-H)-.
단계 2
{[6-(1-메틸-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴
표제 화합물은 Mel 및 실시예 2의 단계 4의 과정을 사용하여 {[6-(3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴로부터 고체(0.412g, 83%)로서 제조된다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.74(t, J=7.5Hz, 3H), 1.07-1.27(m, 4H), 1.47-1.65(m, 2H), 2.68(t, J=8.3Hz, 2H), 3.59(s, 3H), 5.34(s, 2H), 7.08(t, J=8.3Hz, 1H), 7.19(t, J=8.3Hz, 1H), 7.34(dd, J=1.5, 9.0Hz, 1H), 7.48(d, J=9.0Hz, 1H), 7.53-7.66(m, 3H), 7.92-8.08(m, 3H);
질량 스펙트럼 [(+) ESI], m/z 383(M+H)+.
단계 3
1-메틸-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1H-인돌
표제 화합물은 실시예 2의 단계 5의 과정을 사용하여 {[6-(1-메틸-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴로부터 융점 120 내지 122℃의 황갈색 고체(0.311g, 74%)로서 제조된다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.73(t, J=6.9Hz, 3H), 1.09-1.24(m, 4H), 1.48-1.60(m, 2H), 2.66(t, J=7.2Hz, 2H), 3.58(s, 3H), 5.65(s, 2H), 7.06(t, J=7.6Hz, 1H), 7.18(t, J=7.4Hz, 1H), 7.33(dd, J=2.5, 8.9Hz, 1H), 7.45(d, J=8.1Hz, 1H), 7.51-7.62(m, 3H), 7.91-8.01(m, 3H), 15.08-17.10(bs, 1H);
IR (순수한) 3130, 3040, 2950, 2930, 2890, 2860, 2795, 1625, 1605, 1565, 1500, 1485, 1470, 1440, 1430, 1390, 1360, 1340, 1325, 1265, 1230, 1220, 1200, 1170, 1135, 1100, 1045, 1035, 1015, 965, 930, 905, 845, 830, 785, 740, 705 및 680cm-1;
질량 스펙트럼 [(+) APCI], m/z 426(M+H)+;
C26H27N50에 대한 원소분석:
계산치: C, 73.39 ; H, 6.40 ; N, 16.46,
실측치: C, 73.08 ; H, 6.57 ; N, 16.45.
실시예 4
2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1-메틸-3-펜틸-1H-인돌 또는 1-브로모-6-(1-메틸-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸 1H-테트라졸-5-일메틸 에테르
단계 1
{[6-(1-메틸-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-1-브로모-2-나프틸]옥시}아세토니트릴
표제 화합물은 Mel 및 실시예 2의 단계 4의 과정을 사용하여 {[1-브로모-6 (3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴로부터 고체(0.111g, 69%)로서 제조된다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.73(t, J=7.4Hz, 3H), 1.08-1.26(m, 4H), 1.47-1.62(m,2H), 2.69(t, J=8.2Hz, 2H), 3.61(s, 3H), 5.48(s, 2H), 7.09(t, J=7.4Hz, 1H), 7.21(t, J=7.4Hz, 1H), 7.49(d, J=8.2Hz, 1H), 7.61(d, J=8.2Hz, 1H), 7.68-7.80(m, 2H), 8.08(s, 1H), 8.22(d, J=8.9Hz, 1H), 8.27(d, J=8.9Hz, 1H);
질량 스펙트럼 [(+) ESI], m/z 461/463(M+H)+.
단계 2
2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1-메틸-3-펜틸-1H-인돌 또는 1-브로모-6-(1-메틸-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸 1H-테트라졸-5-일메틸 에테르
표제 화합물은 실시예 2의 단계 5의 과정을 사용하여 {[6-(1-메틸-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-1-브로모-2-나프틸]옥시}아세토니트릴로부터 융점이 125℃(분해)를 초과하는 갈색 고체(0.070g, 61%)로서 제조된다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.73(t, J=6.9Hz, 3H), 1.11-1.21(m, 4H), 1.50-1.57(m, 2H), 2.66(t, J=7.5Hz, 2H), 3.59(s, 3H), 5.60(s, 2H), 7.07(t, J=7.2Hz, 1H), 7.19(t, J=7.3Hz, 1H), 7.46(d, J=8.2Hz, 1H), 7.58(d, J=7.9Hz, 1H), 7.68(d, J=8.7Hz, 1H), 7.81(d, J=9.0Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 8.09(d, J=9.0Hz, 1H), 8.20(d, J=8.7Hz, 1H), 15.95-17.95(bs, 1H);
IR (순수한) 3050, 2950, 2920, 2855, 1600, 1565, 1475, 1470, 1405, 1365, 1330, 1270, 1245, 1185, 1160, 1150, 1135, 1100, 1055, 1020, 975, 915, 895,825, 800, 765, 740, 700 및 670cm-1;
질량 스펙트럼 [(-) ESI], m/z 502(M-H)-;
C26H26BrN5Oㆍ1.25H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 59.26 ; H, 5.45 ; N, 13.29,
실측치: C, 58.89 ; H, 5.07 ; N, 12.83.
실시예 5
1-아세틸-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1H-인돌
단계 1
{[6-(1-아세틸-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴
실온에서 Ac2O(3mL, 3.18mmol) 중의 {[6-(3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴(0.300g, 0.814mmol) 교반액에 촉매량의 CSA(0.019g, 0.0814mmol)를 첨가한다. 반응물을 18시간 동안 70℃로 가열한 다음, 반응이 약 1/2이 완결됨을 TLC로 확인한다. CSA 19mg을 추가로 첨가하고, 70℃에서 추가의 24시간 동안 유지시킨다. 상기 시간 후에, 반응 혼합물을 1N HCl(약 2mL)로 급냉시킨다. 생성된 용액을 EtOAc(100mL)로 추출시킨다. 유기 층을 1N HCl(10mL), 포화된 수성 NaHCo3(10mL) 및 염수(10mL)로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시킨다. 농축시킨 후에, 잔류물을 바이오태지 플래쉬 40 장치(10 내지 20%의 EtOAc: 석유 에테르 구배용리)로 정제하여 고체로서 생성물(0.164g, 49%)을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.73(t, J=7.2Hz, 3H), 1.03-1.23(m, 4H), 1.47-1.61(m, 2H), 1.92(s, 3H), 3.24-3.42(m, 2H), 5.34(s, 2H), 7.27-7.43(m, 3H), 7.52-7. 70(m, 3H), 7.94-8.08(m, 3H), 8.33(d, J=8.8Hz, 1H);
질량 스펙트럼 [(+) ESI], m/z 411(M+H)+, 433(M+Na)+.
단계 2
1-아세틸-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1H-인돌
표제 화합물은 실시예 2의 단계 5의 과정을 사용하여 {[6-(1-아세틸-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴로부터 융점이 95℃(분해)를 초과하는 황색의 발포성 고체(0.097g, 56%)로서 제조된다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.71(t, J=7.0Hz, 3H), 1.08-1.19(m, 4H), 1.47-1.56(m, 2H), 1.90(s, 3H), 2.51(t, J=7.6Hz, 2H), 5.55(s, 2H), 7.29-7.38(m, 3H), 7.52(dd, J=1.5, 8.4Hz, 1H), 7.60(d, J=2.1Hz, 1H), 7.63(d, J=7.2Hz, 1H), 7.92-7.98(m, 3H), 8.31(d, J=7.8Hz, 1H), 14.75-17.75(bs, 1H);
IR (순수한) 3050, 2955, 2925, 2860, 1695, 1630, 1610, 1575, 1500, 1475, 1455, 1370, 1335, 1305, 1265, 1240, 1200, 1170, 1155, 1130, 1100, 1060, 1025, 950, 920, 900, 865, 810, 750, 700 및 675cm-1;
질량 스펙트럼 [(+) ESI], m/z 454(M+H)+;
C27H27N5O2ㆍ2.0H2O에 대한 원소분석:
계산치 : C, 66.24 ; H, 6.38 ; N, 14.30,
실측치: C, 65.85 ; H, 5.76 ; N, 13.53.
실시예 6
1-아세틸-2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-3-펜틸-1H-인돌
단계 1
{[6-(1-아세틸-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-1-브로모-2-나프틸]옥시}아세토니트릴
표제 화합물은 실시예 5의 단계 1의 과정을 사용하여 {[1-브로모-6-(3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴로부터 고체(0.093g, 31%)로서 제조된다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.72(t, J=7.2Hz, 3H), 1.07-1.21(m, 4H), 1.48-1.59(m, 2H), 1.97(s, 3H), 2.42-2.57(m, 2H), 5.48(s, 2H), 7.27-7.46(m, 2H), 7.63- 7.80(m, 3H), 8.13(s, 1H), 8.15-8.36(m, 3H);
질량 스펙트럼 [(+) ESI], m/z 489/491(M+H)+, 511/513(M+Na)+.
단계 2
1-아세틸-2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-3-펜틸-1H-인돌
표제 화합물은 실시예 2의 단계 5의 과정을 사용하여 {[6-(1-아세틸-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-1-브로모-2-나프틸]옥시}아세토니트릴로부터 융점이 79℃(분해)를 초과하는 담황색 발포체(0.028g, 29%)로서 제조된다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.71(t, J=7.0Hz, 3H), 1.08-1.18(m, 4H), 1.48-1.56(m, 2H), 1.95(s, 3H), 2.48-2.56(m, 2H), 5.73(s, 2H), 7.32(td, J=1.1, 7.5Hz, 1H), 7.37(td, J=1.2, 7.3Hz, 1H), 7.65(d, J=7.8Hz, 1H), 7.70(dd, J=1.7, 8.7Hz, 1H), 7.74(d, J=9.0Hz, 1H), 8.08(d, J=1.5Hz, 1H), 8.12(d, J=9.0Hz, 1H), 8.20(d, J=8.7Hz, 1H), 8.30(d, J=7.8Hz, 1H), 14.75-17.75(bs, 1H);
IR (순수한) 3140, 3050, 2950, 2920, 2860, 2630, 1695, 1630, 1600, 1570, 1475, 1450, 1370, 1340, 1300, 1270, 1245, 1205, 1195, 1140, 1095, 1045, 1020, 980, 915, 900, 875, 830, 805, 750, 700 및 670cm-1;
질량 스펙트럼 [(+) ESI], m/z 532/534(M+H)+;
C27H26BrN502ㆍ1.0H20에 대한 원소분석:
계산치: C, 58.92 ; H, 5.13 ; N, 12.72,
실측치: C, 58.74 ; H, 4.76 ; N, 12.21.
실시예 7
3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1-[2-(트리플루오로메틸)-벤질]-1H-인돌
단계 1
{[6-(3-펜틸-1-[2-트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴
표제 화합물은 2-트리플루오로메틸 벤질 브로마이드 및 실시예 2의 단계 4의 과정을 사용하여 {[6-(3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트로부터 고체(0.147g, 34%)로서 제조된다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.72(t, J=7.8Hz, 3H), 1.08-1.29(m, 4H), 1.51-1.67(m, 2H), 2.71(t, J=8.6Hz, 2H), 5.29(s, 2H), 5.47(s, 2H), 6.37(d, J=8.6Hz, 1H), 7.08-7.21(m, 2H), 7.23-7.32(m, 2H), 7.35-7.45(m, 2H), 7.48(t, J=7.8Hz, 1H), 7.53(d, J=1.7Hz, 1H), 7.63-7.75(m, 2H), 7.83-7.92(m, 3H);
질량 스펙트럼 [(+) ESI], m/z 527(M+H)+.
단계 2
3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌
표제 화합물은 실시예 2의 단계 5의 과정을 사용하여 {[6-(3-펜틸-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴로부터 융점이100℃(분해)를 초과하는 갈색/황갈색 고체(0.097g, 66%)로서 제조된다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.73(t, J=7.0Hz, 3H), 1.11-1.27(m, 4H), 1.53-1.63(m, 2H), 2.70(t, J=7.5Hz, 2H), 5.46(s, 2H), 5.60(s, 2H), 6.36(d, J=7.8Hz, 1H), 7.09-7.17(m, 2H), 7.24(d, J=7.5Hz, 1H), 7.28(dd, J=2.4, 9.0Hz, 1H), 7.34-7.40(m, 2H), 7.46(t, J=7.6Hz, 1H), 7.52(d, J=2.3Hz, 1H), 7.64(d, J=7.6Hz, 1H), 7.67(d, J=6.9Hz, 1H), 7.79-7.85(m, 3H), 16.15-17.50(bs, 1H);
IR (순수한) 3040, 2950, 2930, 2860, 1630, 1605, 1570, 1480, 1460, 1445, 1390, 1340, 1310, 1255, 1230, 1205, 1165, 1120, 1060, 1035, 930, 900, 865, 805, 775, 745, 725 및 660cm-1;
질량 스펙트럼 [(-) ESI], m/z 568(M-H)-;
C33H30F3N50ㆍ0.5H20에 대한 원소분석:
계산치: C, 68.50 ; H, 5.40 ; N, 12.10,
실측치: C, 68.63 ; H, 5.34 ; N, 11.87.
실시예 8
2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-3-펜틸-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌
단계 1
{[6-(3-펜틸-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌-2-일)-1-브로모-2-나프틸]옥시}아세토니트릴
표제 화합물은 2-트리플루오로메틸 벤질 브로마이드 및 실시예 2의 단계 4의 과정을 사용하여 {[1-브로모-6-(3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴로부터 고체(0.053g, 14%)로서 제조된다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.72(t, J=7.0Hz, 3H), 1.11-1.22(m, 4H), 1.54-1.62(m, 2H), 2.71(t, J=7.4Hz, 2H), 5.42(s, 2H), 5.48(s, 2H), 6.34(d, J=7.9Hz, 1H), 7.11-7.20(m, 2H), 7.28(d, J=7.8Hz, 1H), 7.37(t, J=7.8Hz, 1H), 7.45(t, J=7.8Hz, 1H), 7.57(dd, J=1.7, 8.9Hz, 1H), 7.63-7.68(m, 2H), 7.69(d, J=7.2Hz, 1H), 7.95(d, J=1.2Hz, 1H), 8.03(d, J=9.2Hz, 1H), 8.12(d, J=8.7Hz, 1H).
단계 2
2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-3-펜틸-1-[2-(트리플루오로- 메틸)벤질]-1H-인돌
표제 화합물은 실시예 2의 단계 5의 과정을 사용하여 {[6-(3-펜틸-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-lH-인돌-2-일)-l-브로모-2-나프틸]옥시)-아세토니트릴로부터 융점이 85℃(분해)를 초과하는 황색 발포체(0.013g, 25%)로서 제조된다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.73(t, J=6.9Hz, 3H), 1.10-1.23(m, 4H), 1.54-1.62(m,2H), 2.70(t, J=7.33Hz, 2H), 5.47(s, 2H), 5.70(s, 2H), 6.34(d, J=7.8Hz, 1H), 7.11-7.18(m, 2H), 7.27(d, J=7.6Hz, 1H), 7.37(t, J=7.5Hz, 1H), 7.45(t, J=7.6Hz, 1H), 7.54(dd, J=1.5, 8.7Hz, 1H), 7.63(d, J=7.6Hz, 1H), 7.65-7.70(m, 2H), 7.91(d, J=1.4Hz, 1H), 7.97(d, J=9.0Hz, 1H), 8.08(d, J=8.7Hz, 1H), 15.75-17.85(bs, 1H);
IR (순수한) 3050, 2950, 2920, 2855, 1600, 1565, 1475, 1460, 1415, 1355, 1335, 1310, 1270, 1245, 1195, 1160, 1115, 1075, 1060, 1035, 970, 925, 895, 830, 795, 770, 740 및 650cm-1;
질량 스펙트럼 [(+) ESI], m/z 648(M+H)+및 [(-) ESI], m/z 646(M-H)-;
C33H29BrF3N50ㆍ3.3H20에 대한 원소분석:
계산치: C, 55.99 ; H, 5.07 ; N, 9.89,
실측치: C, 56.14 ; H, 4.36 ; N, 9.44.
실시예 9
1-(4-t-부틸벤질)-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1H-인돌
단계 1
{[6-(1-4-t-부틸벤질]-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴
표제 화합물은 4-t-부틸벤질 브로마이드 및 실시예 2의 단계 4의 과정을 사용하여 {[6-(3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴로부터고체(0.191g, 46%)로서 제조된다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.73(t, J=7.4Hz, 3H), 1.08-1.27(m, 4H), 1.17(s, 9H), 1.48-1.65(m, 2H), 2.69(t, J=8.1Hz, 2H), 5.29(s, 2H), 5.52(s, 2H), 6.78(d, J=8.1Hz, 2H), 7.05-7.14(m, 2H), 7.18(d, J=8.1Hz, 2H), 7.32(dd, J=1.4, 9.9Hz, 1H), 7.38(d, J=7.4Hz, 1H), 7.53(d, J=8.5Hz, 1H), 7.58-7.67(m, 2H), 7.90-8.00(m, 3H);
질량 스펙트럼 [(+) ESI], m/z 515(M+H)+, 537(M+Na)+및 [(-) ESI], m/z 513(M-H)-.
단계 2
1-(4-t-부틸벤질)-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1H-인돌
표제 화합물은 실시예 2의 단계 5의 과정을 사용하여 {[6-(1-[4-t-부틸벤질]-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴로부터 융점이 95℃(분해)를 초과하는 황색 발포체성 고체(0.144g, 73%)로서 제조된다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.73(t, J=6.7Hz, 3H), 1.12-1.20(m, 4H), 1.16(s, 9H), 1.52-1.58(m, 2H), 2.67(t, J=7.5Hz, 2H), 5.26(s, 2H), 5.60(t, 2H), 6.76(d, J=8.2Hz, 2H), 7.05(t, J=7.5Hz, 1H), 7.10(t, J=7.8Hz, 1H), 7.17(d, J=8.2Hz, 2H), 7.30(dd, J=2.3, 9.0Hz, 1H), 7.35(d, J=7.9Hz, 1H), 7.47(dd, J=1.2, 8.6Hz,1H), 7.56(d, J=2. 3Hz, 1H), 7.59(d, J=7.8Hz, 1H), 7.87-7.92(m, 3H), 14.75-17.75(bs, 1H);
IR (순수한) 3060, 2950, 2925, 2850, 1630, 1605, 1565, 1515, 1500, 1480, 1465, 1445, 1410, 1395, 1365, 1345, 1305, 1270, 1235, 1200, 1170, 1130, 1105, 1030, 1010, 965, 930, 900, 855, 810, 740 및 670cm-1;
질량 스펙트럼 [(-) ESI], m/z 556(M-H)-;
C36H39N5Oㆍ0.75H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 75.69 ; H, 7.15 ; N, 12.26,
실측치: C, 75.84 ; H, 6.92 ; N, 12.30.
실시예 10
2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1-(4-t-부틸벤질)-3-펜틸-1H-인돌
단계 1
{[6-(1-[4-t-부틸벤질]-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-1-브로모-2-나프틸]옥시}아세토니트릴
표제 화합물은 4-t-부틸벤질 브로마이드 및 실시예 2의 단계 4의 과정을 사용하여 {[1-브로모-6-(3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세토니트릴로부터 고체(0.070g, 19%)로서 제조된다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.73(t, J=7.3Hz, 3H), 1.06-1.30(m, 4H), 1.15(s, 9H), 1.48-1.63(m, 2H), 2.69(t, J=8.4Hz, 1H), 5.31(s, 2H), 5.47(s, 2H), 6.74(d, J=8.4Hz, 2H), 7.05-7.17(m, 3H), 7.17(d, J=8.4Hz, 2H), 7.42(d, J=8.7Hz, 1H), 7.66(d, J=8.0Hz, 1H), 7.70(d, J=9.1Hz, 2H), 8.05(s, 1H), 8.13(d, J=8.0Hz, 1H), 8.23(d, J=8.0Hz, 1H);
질량 스펙트럼 [(+) ESI], m/z 593/595(M+H)+.
단계 2
2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1-(4-t-부틸벤질)-3펜틸-1H-인돌
표제 화합물은 실시예 2의 단계 5의 과정을 사용하여 {[6-(1-[4-t-부틸벤질]-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-1-브로모-2-나프틸]옥시}아세토니트릴로부터 융점이 90℃(분해)를 초과하는 황색 발포체(0.042g, 56%)로서 제조된다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.72(t, J=7.0Hz, 3H), 1.11-1.18(m, 4H), 1.15(s, 9H), 1.52-1.58(m, 2H), 2.68(t, J=7.3Hz, 2H), 5.28(s, 2H), 5.72(s, 2H), 6.74(d, J=8.2Hz, 2H), 7.06(t, J=7.2Hz, 1H), 7.11(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17(d, J=8.2Hz, 2H), 7.38(d, J=8.1Hz, 1H), 7.61(d, J=7.6Hz, 1H), 7.65(dd, J=1.7, 8.9Hz 1H), 7.71(d, J=9.2Hz, 1H), 7.98(d, J=1.4Hz, 1H), 8.04(d, J=9.2Hz, 1H), 8.17(d,J=8.7Hz, 1H), 14.85-17.55(bs, 1H);
IR (순수한) 3130, 3055, 2960, 2925, 2855, 2620, 1600, 1565, 1515, 1480, 1465, 1445, 1410, 1395, 1365, 1330, 1305, 1270, 1245, 1195, 1145, 1105, 1050, 1015, 975, 920, 895, 825, 800, 760, 740, 700 및 665cm-1;
질량 스펙트럼 [(-) ESI], m/z 634/636(M-H)-;
C36H38BrN5Oㆍ1.25H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 65.60 ; H, 6.19 ; N, 10.62,
실측치: C, 65.49 ; H, 5.92 ; N, 10.29.
실시예 11
{[1-브로모-6-(1-메틸-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세트산
단계 1
{[1-브로모-6-(3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세트산 메틸 에스테르
표제 화합물은 메틸 브로모아세테이트 및 실시예 2의 단계 3의 과정을 사용하여 2-(5-브로모-6-하이드록시-2-나프틸)-3-펜틸-1H-인돌로부터 고체(0.410g, 58%)로서 제조된다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 0.82(t, J=7.0Hz, 3H), 1.27-1.39(m, 4H), 1.64-1.74(m, 2H), 2.93(t, J=7.3Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 5.12(s, 2H), 7.02(t, J=7.5Hz, 1H),7.12(t, J=7.0Hz, 1H), 7.38(d, J=8.0Hz, 1H), 7.48(d, J=9.2Hz, 1H), 7.57(d, J=7.9Hz, 1H), 7.93(d, J=7.9Hz, 1H), 8.03(d, J=9.0Hz, 1H), 8.14(d, J=1.6Hz, 1H), 8.22(d, J=8.9Hz, 1H), 11.26(s, 1H);
질량 스펙트럼 [(+) ESI], m/z 480/482(M+H)+및 [(-) ESI], m/z 478/480(M-H)-.
단계 2
{[1-브로모-6-(1-메틸-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세트산
0℃에서 THF (20mL) 중의 {[1-브로모-6-(3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세트산 메틸 에스테르(0.410g, 0.853mmol) 교반액에 KOt-Bu(0.105g, 0.938mmol)을 첨가한 다음, Mel(0.064mL, 1.02mmol)을 첨가한다. 반응물을 실온으로 승온시키고, 1시간 동안 교반시킨다. 모든 출발 물질이 다 진행되었음을 TLC 및 MS로 알수 있으나, 2개의 극성 산(하나는 N-Me이고 하나는 N-H임)은 이러한 기본 조건하에 가수분해로 인해 생성된다. 농축시킨 후에, 잔류물을 DMF(20mL)에 용해시킨다. NaH(0.075g, 60중량%, 1.88mmol)를 첨가한 다음, 과량의 Mel을 첨가하여 모든 중간체를 하나의 산(N-Me)으로 전환시킨다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, EtOAc(200mL) 및 1N HCl(20mL)로 희석시킨다. 유기 층을 H2O(20mL) 및 염수(20mL)로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시킨다. 농축시킨 후에, 잔류물을 예비판 크로마토그래피(10% MeOH:CHCl3)로 정제하여 황색을 띤 오렌지색 발포체성 고체로서 융점이 73℃(분해)를 초과하는 생성물(0.232g, 57%)을 수득한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ0.73(t,J=7.0Hz, 3H), 1.11-1.20(m, 4H), 1.50-1.58(m, 2H), 2.66(t, J=7.3Hz, 2H), 3.58(s, 3H), 4.93(s, 2H), 7.07(t, J=7.6Hz, 1H), 7.19(t, J=7.1Hz, 1H), 7.42-7. 48(m, 2H), 7.58(d, J=7.9Hz, 1H), 7.68(dd, J=1.7, 8.7Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 8.04(d, J=9.0Hz, 1H), 8.21(d, J=8.7Hz, 1H), 11.95-14.75(bs, 1H);
IR (순수한) 3050, 2955, 2925, 2850, 1725, 1670, 1600, 1480, 1470, 1430, 1370, 1325, 1275, 1220, 1190, 1145, 1095, 1015, 980, 925, 895, 830, 800, 765, 735, 700 및 665cm-1;
질량 스펙트럼 [(+) ESI], m/z 480/482(M+H)+;
C26H26BrN03ㆍ0.5H20에 대한 원소분석:
계산치: C, 63.81 ; H, 5.56 ; N, 2.86,
실측치: C, 63.67 ; H, 5.30 ; N, 2.77.

Claims (32)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 형태.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬, 탄소수 3 내지 5의 -CH2-사이클로알킬, 탄소수 1 내지 3의 알카노일, 할로겐, 하이드록시, R8로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴, 탄소수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소수 1 내지 3의 디알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이고;
    R5는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, R8로 치환된 아릴, 탄소수 1 내지 6의 알카노일 또는 R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 아로일이며;
    R6은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알킬아릴, R8로 치환된 벤질, 탄소수 1 내지 6의 알카노일 또는 R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 아로일이고;
    R7은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알킬아릴 또는 R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴이며;
    n은 0 내지 6의 정수이고;
    A는 COOH, 또는 테트라졸, SO3H, P03H2, 테트론산 등과 같은 산 유사물이며;
    R8은 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬, 탄소수 3 내지 5의 -CH2-사이클로알킬, 탄소수 1 내지 3의 알카노일, 할로겐, 하이드록시, 탄소수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소수 1 내지 3의 디알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ic의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 형태.
    화학식 Ic
    위의 화학식 Ic에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, n 및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, R8로 치환된 아릴, 탄소수 1 내지 6의 알카노일 또는 R8로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 아로일인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  6. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 브롬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R5가 펜틸인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R6이 벤질, 메틸, 아실, (2-트리플루오로메틸)벤질 및 (4-t-부틸)벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 CO2H 또는 테트라졸인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 Id의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염또는 에스테르 형태.
    화학식 Id
    위의 화학식 Id에서,
    R1, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬, 탄소수 1 내지 3의 알카노일, 할로겐, 하이드록시, R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴, 탄소수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬아미노, 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 3의 디알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이고;
    R4는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, R6으로 치환된 아릴, 탄소수 1 내지 6의 알카노일 또는 R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 아로일이며;
    R5는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 알킬아릴, R6으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 벤질, 탄소수 1 내지 6의 알카노일 또는 R6으로 치환된 아로일이고;
    A는 COOH 또는 테트라졸이며;
    R6은 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬, 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬, 탄소수 3 내지 5의 -CH2-사이클로알킬, 탄소수 1 내지 3의 알카노일, 할로겐, 하이드록시, 탄소수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 아미노, 탄소수 1 내지 3의 알킬아미노, 탄소수 1 내지 3의 디알킬아미노 또는 탄소수 1 내지 3의 퍼플루오로알콕시이다.
  15. 제1항에 있어서, 1-벤질-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 6-(1-벤질-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-1-브로모-2-나프틸 1H-테트라졸-5-일메틸 에테르 또는 1-벤질-2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-3-펜틸-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 1-메틸-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1-메틸-3-펜틸-1H-인돌 또는 1-브로모-6-(1-메틸-3-펜틸-1H-인돌-2일)-2-나프틸 1H-테트라졸-5-일메틸 에테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 1-아세틸-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 1-아세틸-2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-3-펜틸-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-3-펜틸-1-[2-(트리플루오로메틸)벤질]-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 1-(4-t-부틸벤질)-3-펜틸-2-[6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 2-[5-브로모-6-(1H-테트라졸-5-일메톡시)-2-나프틸]-1-(4-t-부틸벤질)-3-펜틸-1H-인돌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, {[1-브로모-6-(1-메틸-3-펜틸-1H-인돌-2-일)-2-나프틸]옥시}아세트산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  26. 약제학적으로 유효량의 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여함을 포함하여, 포유 동물에서 혈전증 또는 섬유소용해 손상을 치료하는 방법.
  27. 제15항에 있어서, 혈전증 또는 섬유소용해 손상이 죽상경화성 플라크의 형성, 정맥 혈전증, 동맥 혈전증, 심근 허혈, 심방 세동, 심부정맥 혈전증, 응고 증후군, 폐동맥 혈전증, 뇌 혈전증, 수술의 혈전색전성 합병증 또는 말초 동맥 폐쇄와 관련이 있는 방법.
  28. 약제학적 유효량의 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르 형태와 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  30. 포유 동물의 혈전증 및 섬유소용해 손상 치료용 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  31. 화학식 Ia의 화합물을 가수분해시키는 단계(a),
    화학식 2의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르 또는 염기 부가염으로 전환시키는 단계(b) 또는
    화학식 2의 화합물의 이성체성 혼합물을 분할하여 화학식 2의 화합물의 에난티오머, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 분리시키는 단계(c)를 포함하는, 화학식 2의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 제조방법.
    화학식 2
    화학식 Ia
    위의 화학식 2 및 Ia에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고,
    X는 CN, CO할로겐, COOR12(여기서, R12는 C1-C6알킬; CO(C1내지 C6알킬); C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 벤질; 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 또는 CONR13R14(여기서, R13및 R14는 각각 독립적으로 C1-C6알킬; C1-C6알콕시; 수소; CO(C1-C6알킬); C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 벤질; 및 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 페닐, 할로겐, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)이다.
  32. 화학식 Ib의 화합물을 아지드와 반응시키는 단계(a),
    화학식 3의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염기 부가염으로 전환시키는 단계(b) 또는
    화학식 3의 화합물의 이성체성 혼합물을 분할하여 화학식 3의 화합물의 에난티오머, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 분리시키는 단계(c)를 포함하는, 화학식 3의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조방법.
    화학식 3
    화학식 Ib
    위의 화학식 3 및 Ib에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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ZA (1) ZA200400380B (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI224101B (en) * 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
PT1397130E (pt) 2001-06-20 2007-11-13 Wyeth Corp Derivados ácidos de indole substituído como inibidores de inibidor 1 do activador de plasminogénio (pai-1)
US7291639B2 (en) * 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
CN1726190A (zh) * 2002-12-10 2006-01-25 惠氏公司 作为纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的取代3－羰基－1h－吲哚－1－基乙酸衍生物
MXPA05006282A (es) * 2002-12-10 2005-08-19 Wyeth Corp Derivados del acido 1h-indol-1-il acetico de 3-alquilo y 3-arilalquilo sustituido como inhibidores del inhibidor-1 de activador de plasminogeno (pai-1).
AU2003296324A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-30 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
BR0316584A (pt) * 2002-12-10 2005-10-04 Wyeth Corp Derivados de ácido acético indol oxo-acetil amino substituìdo como inibidores do inibidor-1 do ativador do plasminogênio (pai-1)
JP4390460B2 (ja) * 2003-02-21 2009-12-24 株式会社静岡カフェイン工業所 オキサゾール誘導体
US7442805B2 (en) * 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7411083B2 (en) * 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7351726B2 (en) * 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7342039B2 (en) * 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7534894B2 (en) * 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7582773B2 (en) * 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7332521B2 (en) * 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7265148B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7420083B2 (en) * 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7115815B2 (en) * 2003-10-31 2006-10-03 Adc Telecommunications, Inc. Cable utilizing varying lay length mechanisms to minimize alien crosstalk
EP1781641A1 (en) * 2004-08-23 2007-05-09 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as pai-1 inhibitors
CN101039936A (zh) * 2004-08-23 2007-09-19 惠氏公司 作为i－型纤溶酶原激活剂抑制剂(pai－1)调节剂用于治疗血栓形成和心血管疾病的唑基－萘基酸
CN101044127A (zh) * 2004-08-23 2007-09-26 惠氏公司 用作纤溶酶原激活剂抑制剂－1的噻唑基－萘基酸
JP2008528618A (ja) * 2005-01-27 2008-07-31 ワイス 置換ナフチルインドール誘導体の調製のための方法および化合物
AU2006279496A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
MX2008011015A (es) * 2006-02-27 2008-11-14 Wyeth Corp Inhibidores de pai-1 para tratamiento de afecciones musculares.
US8044236B2 (en) 2006-10-12 2011-10-25 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Carboxilic acid derivatives
AU2007307599A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-17 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. N-phenyloxamic acid derivatives
US9120744B2 (en) 2007-04-16 2015-09-01 The Regents Of The University Of Michigan Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors and methods of use thereof to modulate lipid metabolism
WO2008131047A2 (en) 2007-04-16 2008-10-30 The Regents Of The University Of Michigan Plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors and methods of use thereof to modulate lipid metabolism
JP5213855B2 (ja) 2007-06-27 2013-06-19 興和株式会社 ピラゾロン誘導体
RU2010120675A (ru) 2007-10-23 2011-11-27 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн, Инк. (Jp) Ингибитор продуцирования pai-1
US8633245B2 (en) * 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
CN102137837A (zh) 2008-04-11 2011-07-27 株式会社医药分子设计研究所 Pai-1抑制剂
EP2914575B1 (en) 2012-10-31 2020-10-14 The Regents Of The University Of Michigan Plasminogen activator-1 inhibitors and methods of use thereof
WO2017101868A1 (zh) 2015-12-18 2017-06-22 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 一种预防和治疗糖尿病肾病的方法
CN106890324A (zh) * 2015-12-18 2017-06-27 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 一种预防和治疗糖尿病肾病的方法
CN110121357A (zh) 2016-12-15 2019-08-13 泰伦基国际有限公司 一种治疗糖尿病的新方法
US11426368B2 (en) 2017-07-27 2022-08-30 The Regents Of The University Of Michigan Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) inhibitor and method of use
CN114057623B (zh) * 2021-12-07 2023-07-21 湖南第一师范学院 一种n-萘基吲哚衍生物及其合成方法

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3026325A (en) * 1959-01-26 1962-03-20 Upjohn Co 5-hydroxy-alpha-alkyltryptophans
US3476770A (en) * 1967-04-14 1969-11-04 Parke Davis & Co 2-methyl-7-phenylindole-3-acetic acid compounds
GB1321433A (en) 1968-01-11 1973-06-27 Roussel Uclaf 1,2,3,6-tetrasubstituted indoles
US3557142A (en) * 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
FR2244499A1 (en) 1973-06-07 1975-04-18 Delalande Sa Indol-3-ylformaldoxime carbamates - for treating anxiety epilepsy, cardiac arrhythmias, asthma, intestinal spasm, peptic ulcer, cardiac insufficiency
US4519909A (en) * 1977-07-11 1985-05-28 Akzona Incorporated Microporous products
DE3147276A1 (de) * 1981-11-28 1983-06-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Verfahren zur herstellung von indolderivaten, deren verwendung als wertvolle zwischenprodukte und neue 4-hydroxyindole
FR2525474A1 (fr) * 1982-04-26 1983-10-28 Roussel Uclaf Nouvelle forme pharmaceutique orale de clometacine
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US4859538A (en) * 1986-11-20 1989-08-22 Ribi Hans O Novel lipid-protein compositions and articles and methods for their preparation
US5164372A (en) * 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IE903206A1 (en) * 1989-09-07 1991-03-13 Abbott Lab Indole-, benzofuran-, and benzothiophene-containing¹lipoxygenase-inhibiting compounds
US5420289A (en) * 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5151435A (en) * 1991-04-08 1992-09-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating an indole or dihydroindole
IL101785A0 (en) 1991-05-10 1992-12-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
GB9123396D0 (en) 1991-11-04 1991-12-18 Hoffmann La Roche A process for the manufacture of substituted maleimides
US5502187A (en) * 1992-04-03 1996-03-26 The Upjohn Company Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE4242675A1 (de) 1992-12-17 1994-06-23 Basf Ag Neue Hydroxyiminoalkylindolcarbonsäure-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
ZA939516B (en) 1992-12-22 1994-06-06 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
IL109568A0 (en) 1993-05-19 1994-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Urea derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
DE4338770A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Matthias Dr Lehr Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
CA2134192A1 (en) 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5482960A (en) * 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
IL117208A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Nissan Chemical Ind Ltd Indole type thiazolidines
KR100430059B1 (ko) 1995-04-10 2004-09-24 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 cGMP-PDE억제제로서의인돌유도체
US5728724A (en) 1995-08-17 1998-03-17 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
MX9703186A (es) 1995-09-01 1997-07-31 Lilly Co Eli Antagonistas del receptor del neuropeptido y de indolilo.
DE19543639A1 (de) 1995-11-23 1997-05-28 Merck Patent Gmbh Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
GB9609641D0 (en) 1996-05-09 1996-07-10 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
AU3102697A (en) 1996-06-19 1998-01-07 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
CA2207141A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 David Thompson Berg Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
CA2207083A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 Brian William Grinnell Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
US5859044A (en) * 1996-07-31 1999-01-12 Pfizer Inc. β-adrenergic agonists
AU717430B2 (en) 1996-08-26 2000-03-23 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
DE19753522A1 (de) 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR20010041343A (ko) 1998-02-25 2001-05-15 브루스 엠. 에이센, 토마스 제이 데스로저 포스포리파제 효소의 억제제
HUP0100156A3 (en) 1998-02-25 2002-12-28 Genetics Inst Inc Cambridge Indole derivatives as inhibitors of phospholipase a2 and use of them for producing pharmaceutical compositions
CA2322162A1 (en) 1998-02-25 1999-09-02 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
SE9800836D0 (sv) 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
CZ300706B6 (cs) 1998-03-31 2009-07-22 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Inc. Derivát indolalkanové kyseliny a lécivo pro prevenci nebo zmírnení chronických komplikací vznikajících z diabetes mellitus
FR2777886B1 (fr) * 1998-04-27 2002-05-31 Adir Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1308621A (zh) 1998-05-12 2001-08-15 美国家用产品公司 用于治疗胰岛素抗性和高血糖的苯基氧代－乙酸
US6110963A (en) * 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation Aryl-oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6166069A (en) * 1998-05-12 2000-12-26 American Home Products Corporation Phenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6251936B1 (en) * 1998-05-12 2001-06-26 American Home Products Corporation Benzothiophenes, benzofurans, and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
KR20010043539A (ko) 1998-05-12 2001-05-25 이곤 이 버그 인슐린 내성 및 과혈당증의 치료에 유용한 벤조티오펜,벤조푸란 및 인돌
US6232322B1 (en) * 1998-05-12 2001-05-15 American Home Products Corporation Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
AU4058399A (en) * 1998-11-20 2000-06-13 Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Naphthalene derivatives
TNSN99224A1 (fr) 1998-12-01 2005-11-10 Inst For Pharm Discovery Inc Methodes de reduction des niveaux de glucose et triglyceride en serum et pour suppression de l'antigenese utilisant les acides la indolealkanoique
EP1140802B1 (de) * 1998-12-16 2004-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Substituierte aryl- und heteroarylamidinderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
GB9827882D0 (en) 1998-12-17 1999-02-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2000044743A1 (fr) 1999-01-28 2000-08-03 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Derives d'amides et compositions de medicaments
GB9902453D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9902459D0 (en) 1999-02-05 1999-03-24 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002543065A (ja) 1999-04-28 2002-12-17 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｐａｐ受容体リガンドとしてのトリアリール酸誘導体
HUP0201291A3 (en) 1999-04-28 2002-11-28 Sanofi Aventis Deutschland Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands and pharmaceutical compositions containing them
GB9919413D0 (en) * 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919411D0 (en) 1999-08-18 1999-10-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
FR2799756B1 (fr) 1999-10-15 2001-12-14 Adir Nouveaux derives benzothiopheniques, benzofuraniques et indoliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE19963178A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-05 Gruenenthal Gmbh Substituierte Indol-Mannichbasen
DE10031281A1 (de) * 2000-06-27 2002-01-10 Creavis Tech & Innovation Gmbh Polyelektrolytbeschichteter, stoffdurchlässiger Verbundwerkstoff, Verfahren zu dessen Herstellung und die Verwendung des Verbundwerkstoffes
US6787651B2 (en) 2000-10-10 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Substituted indoles, pharmaceutical compounds containing such indoles and their use as PPAR-γ binding agents
US6951848B2 (en) 2001-03-12 2005-10-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptor function and methods of use therefor
US6808908B2 (en) * 2001-05-30 2004-10-26 Porex Technologies Corporation Functionalized porous substrate for binding chemical and biological moieties
FR2825706B1 (fr) * 2001-06-06 2003-12-12 Pf Medicament Nouveaux derives de benzothienyle ou d'indole, leur preparation et leur utilisation comme inhibiteurs de proteines prenyl transferase
TWI224101B (en) * 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
TWI240723B (en) * 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
US7291639B2 (en) * 2001-06-20 2007-11-06 Wyeth Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
PT1397130E (pt) * 2001-06-20 2007-11-13 Wyeth Corp Derivados ácidos de indole substituído como inibidores de inibidor 1 do activador de plasminogénio (pai-1)
US7456025B2 (en) * 2001-08-28 2008-11-25 Porex Corporation Sintered polymer membrane for analyte detection device
KR100810468B1 (ko) * 2001-10-10 2008-03-07 씨제이제일제당 (주) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 선택성이 뛰어난1ｈ-인돌 유도체
EP1480951B1 (en) 2002-02-12 2008-05-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Synthesis of indole thiazole compounds as ligands for the ah receptor
CN1726190A (zh) * 2002-12-10 2006-01-25 惠氏公司 作为纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的取代3－羰基－1h－吲哚－1－基乙酸衍生物
AU2003296324A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-30 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
BR0316584A (pt) * 2002-12-10 2005-10-04 Wyeth Corp Derivados de ácido acético indol oxo-acetil amino substituìdo como inibidores do inibidor-1 do ativador do plasminogênio (pai-1)
MXPA05006282A (es) * 2002-12-10 2005-08-19 Wyeth Corp Derivados del acido 1h-indol-1-il acetico de 3-alquilo y 3-arilalquilo sustituido como inhibidores del inhibidor-1 de activador de plasminogeno (pai-1).
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
US7351726B2 (en) * 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7265148B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7342039B2 (en) * 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7332521B2 (en) * 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7582773B2 (en) * 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US20050215626A1 (en) * 2003-09-25 2005-09-29 Wyeth Substituted benzofuran oximes
US7442805B2 (en) * 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7420083B2 (en) * 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes

Also Published As

Publication number Publication date
TWI224101B (en) 2004-11-21
NO326316B1 (no) 2008-11-10
AR036101A1 (es) 2004-08-11
MXPA03011522A (es) 2004-03-19
JP4520144B2 (ja) 2010-08-04
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