JP2008528618A

JP2008528618A - 置換ナフチルインドール誘導体の調製のための方法および化合物

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Publication number: JP2008528618A
Application number: JP2007553280A
Authority: JP
Inventors: ウラディミール・エイ・ドラガン; ジョン・リチャード・ポトスキー; ウェイン・ジー・マクマホン; ジーン・ルイーズ・ヘロム; シ・シンシュ
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2005-01-27
Filing date: 2006-01-25
Publication date: 2008-07-31
Also published as: CR9215A; NI200700188A; US7323483B2; ZA200706203B; CA2595376A1; HN2006003347A; GT200600032A; WO2006081455A1; US20080071091A1; NO20072879L; TW200637850A; AR053437A1; MX2007008952A; US20060183917A1; BRPI0606871A2; IL183712A0; AU2006208021A1; KR20070103744A; PE20061200A1; EP1856104A1

Abstract

本発明は、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）の阻害剤として用いられ得る置換ナフチルインドール誘導体の調製方法を提供する。本発明の特定の実施態様において、上記方法は、Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ酸化、Ｆｉｓｃｈｅｒインドール合成、メチルエーテル切断、置換メチルテトラゾールと置換ナフトールのカップリングの１個または複数を含む反応を包含する。

Description

本発明は、深部静脈血栓症、冠状動脈性心臓病、肺線維症、および線維素溶解性障害に起因する他の状態を処置するために、例えば、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）の阻害剤として用いられ得る置換ナフチルインドール誘導体の調製方法に関する。

プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）は、プラスミノーゲン−プラスミン系の主要な調節成分である。ＰＡＩ−１は、組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）およびウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（ｕＰＡ）双方の主要な生理的阻害剤である。ＰＡＩ−１の血漿レベルの増大は、動物実験（Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｉ，Ｂｌｏｏｄ，６９，７９８（１９８７）；Ｒｅｉｌｌｙ，ＡｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓａｎｄＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，１１，１２７６（１９９１）；Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，９２，２７５６（１９９３））および臨床研究（Ｒｏｃｈａ，Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ，８，２９４，１９９４；Ａｚｎａｒ，Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ２４，２４３（１９９４））により示されるように、血栓事象に付随する。ＰＡＩ−１レベルの増大は、多嚢胞性卵巣症候群（Ｎｏｒｄｔ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆｃｌｉｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ，８５，４，１５６３（２０００））およびエストロゲン欠乏による誘導される骨量減少（Ｄａｃｉ，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｏｎｅａｎｄＭｉｎｅｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，１５，８，１５１０（２０００））のごとき疾患にも関与する。ＰＡＩ−１活性の抗体中和は、内因性血栓溶解および再かん流の促進をもたらすことが見出されている（Ｂｉｅｍｏｎｄ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９１，１１７５（１９９５）；Ｌｅｖｉ，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ８５，３０５，（１９９２））。従って、ＰＡＩ−１阻害剤は、例えば、線維素溶解性障害に由来する状態、例えば、深部静脈血栓症、冠状動脈性心臓病、肺塞栓症および多嚢胞性卵巣症候群の処置において有用であろう。当該分野において、ＰＡＩ−１阻害剤の有効な調製方法が必要とされている。

本発明は、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）の阻害剤として用いられ得る置換ナフチルインドール誘導体の調製方法ならびにかかる方法において有用な合成中間体に関する。

好ましい実施態様において、本発明は、無機または有機塩基の存在下、式（３）：

［式中：
Ｘは脱離基であり；
Ｒ₇は、水素、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、７〜２０個の炭素原子からなるアルキルアリール、または１〜３個のＲ₈基で所望により置換されていてもよい６〜１４個の炭素原子からなるアリールであり；
Ｒ₈は、水素、１〜３個の炭素原子からなるアルキル、３〜５個の炭素原子からなるシクロアルキル、４〜６個の炭素原子からなる−ＣＨ₂シクロアルキル、２〜４個の炭素原子からなるアルカノイル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルキル、１〜３個の炭素原子からなるアルコキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子からなるアルキルアミノ、１〜３個の炭素原子からなるジアルキルアミノ、または１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルコキシであり；および
ｎは、０〜６の整数である］
の化合物を式（２）：

［式中：
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は各々独立して、水素、１〜３個の炭素原子からなるアルキル、３〜５個の炭素原子からなるシクロアルキル、４〜６個の炭素原子からなる−ＣＨ₂シクロアルキル、２〜４個の炭素原子からなるアルカノイル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜３個のＲ₈基で所望により置換されていてもよい６〜１４個の炭素原子からなるアリール、１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルキル、１〜３個の炭素原子からなるアルコキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子からなるアルキルアミノ、１〜３個の炭素原子からなるジアルキルアミノ、または１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルコキシであり；
Ｒ₅は、水素、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、１〜６個の炭素原子からなるペルフルオロアルキル、１〜３個のＲ₈基で所望により置換されていてもよい６〜１４個の炭素原子からなるアリール、２〜７個の炭素原子からなるアルカノイル、または１〜３個のＲ₈基で所望により置換されていてもよい７〜１５個の炭素原子からなるアロイルであり；および
Ｒ₆は、水素、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、８〜２０個の炭素原子からなるアルキルアリール、１〜３個のＲ₈基で所望により置換されていてもよいベンジル、２〜７個の炭素原子からなるアルカノイル、または１〜３個のＲ₈基で所望により置換されていてもよい７〜１５個の炭素原子からなるアロイルである］
の化合物と反応させて式（１）：

の化合物またはその医薬上許容される塩を形成させることを含む方法に関する。

本発明の他の実施態様は、式（６）：

の化合物を式Ｒ₉ＭｇＢｒで示されるハロゲン化アルキルマグネシウムまたはハロゲン化アリールマグネシウムと、ならびにさらに水素受容体と反応させて式（５）：

［式中：
Ｒ₉は−ＣＨ₂−Ｒ₅であり；および
Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅は本明細書中上記定義のとおりである］
の化合物を形成させることを含む方法に関する。

好ましい実施態様において、式（６）の化合物を、臭化ヘキシルマグネシウム（ＨｘＭｇＢｒ）およびさらに１−メチル−４−ピペリドン（ＭＰＰ）と反応させる。或いは、式（５）の化合物は、式（６）の化合物を式Ｒ₉Ｌｉで示されるアルキルリチウム、マグネシウム塩および水素受容体と連続して反応させることにより形成され得る。好ましい実施態様は、式（６）の化合物をヘキシルリチウム、硫酸マグネシウムおよび１−メチル−４−ピペリドン（ＭＰＰ）と連続して反応させることを含む。

式（５）の化合物を、順次、式

で示される置換ヒドラジンと反応させて式（４）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₆は本明細書中定義のとおりである］
の化合物を形成できる。

本発明の特定の実施態様において、上記のように、式（４）の化合物をエーテル脱メチル化剤と反応させて、式（２）の化合物を形成させる。

本発明は、式（１）、（２）、（４）、（５）および（６）の化合物を含む、上記方法に関与する合成中間体および他の化合物も提供する。

具体的な実施態様の詳細な説明
本発明の特定の態様は、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）の阻害剤として用いられ得る置換ナフチルインドール誘導体の調製方法に関する。本発明の好ましい方法は、出発アルデヒドから直接的にケトンを形成させる、マグネシウムアルコキシド上の直接的Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ酸化を含む。本発明のさらなる好ましい実施態様は、アルキル置換基がアリール基で適宜置換されているＮ−アリール−Ｎ−アルキルヒドラジンをケトンと反応させて直接Ｎ−ベンジルインドールを形成させる、Ｆｉｓｃｈｅｒインドール合成を含む反応に関する。本発明は、メトキシ基が三臭化ホウ素で切断されるメチルエーテル切断を含む方法も包含する。本発明の他の実施態様は、保護された置換メチルテトラゾールとナフトールの直接カップリングを含む方法に関する。本発明の好ましい実施態様において、テトラゾールはピラン保護されている。

本明細書中、「アルキル」なる用語は、最高１２個の炭素原子、好ましくは、１〜６個の炭素原子、より好ましくは、１〜３個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素鎖を言う。「アルキル」なる用語は、直鎖および分岐鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルを含むが、これらに限定されない。

本明細書中、「シクロアルキル」なる用語は、３〜８個の環炭素原子、好ましくは、３〜５個の環炭素原子を含む飽和炭素環式基を言う。シクロアルキル基は、単環式または二環式であってもよく、好ましくは、単環式である。

本明細書中、「アリール」なる用語は、６〜１４員の芳香族炭素環を言う。アリール基は単環式または二環式であってもよい。単環式アリール基は好ましくは６員を有し、二環式アリール基は好ましくは１０員を有する。例示的なアリール基はフェニルおよびナフチルを含む。

本明細書中、「ペルフルオロアルキル」なる用語は、全水素がフッ素で置換されている、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜３個の炭素原子からなる直鎖または分岐した脂肪族炭化水素鎖を言う。

本明細書中、「アルカノイル」なる用語は、Ｒが１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜３個の炭素原子からなる前記アルキル基である、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−基を言う。

本明細書中、「アルコキシ」なる用語は、Ｒが１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜３個の炭素原子からなる前記アルキル基である、Ｒ−Ｏ−基を言う。

本明細書中、「ペルフルオロアルコキシ」なる用語は、Ｒが１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜３個の炭素原子からなる前記ペルフルオロアルキルである、Ｒ−Ｏ−基を言う。

本明細書中、「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」なる用語はそれぞれ、ＲおよびＲ_aが１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜３個の炭素原子からなる前記アルキル基から独立して選択される、−ＮＨＲおよび−ＮＲＲ_aを言う。

本明細書中、「カルボキシ」なる用語は、−ＣＯＯＨ基を言う。

本明細書中、「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を言う。

本明細書中、「アルキルアリール」なる用語は、Ｒが１〜６個の炭素原子からなる前記アルキル基であり、アリールが６〜１４個の炭素原子からなる前記アリール基である、Ｒ−アリール−基を言う。

本明細書中、「アロイル」なる用語は、アリールが６〜１４個の炭素原子からなる前記アリール基である、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を言う。

本明細書中、「アルカリ土類金属」なる用語は、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムまたはラジウムを言う。

本明細書中、「無機塩基」および「有機塩基」なる用語は、酸と反応して塩を形成する化合物；水溶液中で水酸化物イオンを生じる化合物（Ａｒｒｈｅｎｉｕｓ塩基）；水素イオンを受容する分子またはイオン（Ｂｒｏｎｓｔｅｄ−Ｌｏｗｒｙ塩基）；および／または化学結合を形成するための電子対を供与する分子またはイオン（Ｌｅｗｉｓ塩基）を言う。

本明細書中、「水素受容体」なる用語は、水素が水素供与体から移動可能な化学物質を言う。本明細書中、「水素供与体」なる用語は、水素が水素受容体へ移動可能な化学物質を言う。特定の水素受容体はカルボニル基を含む。水素受容体は、例えば、シクロヘキサノンおよびベンズアルデヒドを含む。水素受容体は、例えば、Ｂｙｒｎｅ，Ｂ．，ら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ２８：７６９−７２（１９８７）；Ｔａｎｉｋａｗａ，Ｓ．，ら，米国特許出願公開２００２１９８４１１（２００２）；およびＯｏｉ，Ｔ．，ら，ＯｒｇａｎｉｃＬｅｔｔｅｒｓ４：２６６９−２６７２（２００２）において記載されている。

本明細書中、「エーテル脱メチル化剤」なる用語は、例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ５^th ｅｄ．２００１，ｐｐ．４９６，５０３，５２０および５２８において記載されているように、メチルエーテルを切断し得る化学物質を言う。エーテル脱メチル化剤は、例えば、ＢＢｒ₃、Ｍｅ₃ＳｉＩ、濃ＨＢｒおよびＨＩ、ナトリウムＮ−メチルアニリドおよびチオラートイオンを含む。

本明細書中、「脱離基」なる用語は、求核剤によりメチレンテトラゾールから容易に離脱する化学物質を言う。脱離基の例は、ハロゲン化物、例えば、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ；ならびにスルホナート、例えば、メシラート、トシラートおよびトリフラートを含むが、これらに限定されない。

本発明の特定の実施態様は、Ｏｐｐｅｎａｕｅｒ酸化を含む方法に関する。本発明の好ましい態様は、ケトンをアルデヒドから直接形成させる、マグネシウムアルコキシド上のＯｐｐｅｎａｕｅｒ酸化に関する。好ましい方法は、式（６）：

の化合物を式Ｒ₉ＭｇＢｒで示されるハロゲン化アルキルマグネシウムまたはハロゲン化アリールマグネシウムと、およびさらに水素受容体と反応させて式（５）：

の化合物を形成させることを含む。

好ましい実施態様において、ハロゲン化アルキルマグネシウムはハロゲン化ヘキシルマグネシウム、ハロゲン化メチルマグネシウム、ハロゲン化イソブチルマグネシウムまたはハロゲン化ベンジルマグネシウムである。特に好ましい実施態様において、ハロゲン化アルキルマグネシウムは臭化ヘキシルマグネシウム（ＨｘＭｇＢｒ）である。

好ましい水素受容体は、所望により置換されていてもよいジアルキルアミノベンズアルデヒドおよび所望により置換されていてもよい第３級アミノシクロアルカノンを含む。ジアルキルアミノベンズアルデヒドおよび第３級アミノシクロアルカノンのために選択される置換基は、電子求引基、例えば、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルを含むが、これらに限定されない。本発明の特に好ましい実施態様において、水素受容体は１−メチル−４−ピペリドン（ＭＰＰ）である。本発明の方法において有用な他の水素受容体は当業者によく知られている。

本発明の他の態様は、式（６）の化合物を式Ｒ₉Ｌｉで示されるアルキルリチウム、マグネシウム塩および水素受容体と連続して反応させて式（５）の化合物を形成させる方法に関する。好ましい方法において、アルキルリチウムはヘキシルリチウムであり、マグネシウム塩は臭化マグネシウム、塩化マグネシウム、スルホン酸マグネシウムまたは硫酸マグネシウムである。

特に好ましい方法は、以下のスキーム１に示すように、マグネシウムアルコキシド酸化を含む。

一般的に、０℃で、６−メトキシ−２−ナフトアルデヒドのトルエン中溶液をＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の溶液へ加え、その直後に、０．３当量の１−メチル−４−ピペリドン（ＭＰＰ）を加える。得られた混合物を６５℃に加熱し、１．８当量の１−メチル−４−ピペリドン（ＭＰＰ）で５時間処理する。混合物を周囲温度に冷却し、１０％塩酸でクエンチする。水相を分け、有機相中の溶媒をヘプタンと交換し、−１５℃に冷却すると、８０％〜９０％の結晶性１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ヘプタン−１−オンを得る。

スキーム１に示す反応は、アルカンおよびシクロアルカンのごとき炭化水素；キシレン、アルキルベンゼンおよびアルキルトルエンのごとき芳香族炭化水素；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、グリム、置換フランおよびジオキサンのごときエーテル；ならびにＤＭＦおよびＮＭＰのごときアミドを含む代替的な溶媒を用いて実施され得る。

本発明のさらなる態様において、スキーム１に示す方法における反応温度は、通常−５℃より高い温度で実施されないヘキシルリチウムの添加を除き、上記説明において示したものよりも１０℃だけ高いまたは低いものである。

本発明は、Ｆｉｓｃｈｅｒインドール合成を含む方法にも関する。好ましい方法は、式：

で示される置換ヒドラジンをケトンと反応させて直接インドールを生じる、Ｆｉｓｃｈｅｒインドール合成反応を含む。特に好ましい方法は、前記したように、式（５）：

の化合物をヒドラジンと反応させて式（４）：

の化合物を形成させることを含む。

本発明の特定の態様において、ヒドラジンは塩酸１−ベンジル−１−フェニルヒドラジン（ＢＰＨ）、１−メチル−１−フェニルヒドラジンまたは１−ジフェニルメチル−１−（４−メトキシフェニル）ヒドラジンである。特に好ましい実施態様において、ヒドラジンは塩酸１−ベンジル−１−フェニルヒドラジン（ＢＰＨ）である。特に好ましい方法は、以下のスキーム２に示す反応を含むものである。

一般的に、等モル量の１−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ヘプタン−１−オンおよび塩酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−フェニルヒドラジン（ＢＰＨ）のエタノール中懸濁液を５時間加熱還流する。２部分の０．１当量のエタノール中ＢＰＨを１時間間隔で懸濁液へ加える。或いは、ＢＰＨのエタノール中溶液を連続して反応混合物へ加える。得られた混合物を１時間還流し、ヘプタンで希釈し、４５℃にて水で処理する。有機相および水相を分け、有機相を水で洗浄し、１０℃に冷却し、結晶化を開始させる。−１５℃に冷却して、８０％〜８５％の結晶性１−ベンジル−２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−ペンチル−１Ｈ−インドールを得る。

スキーム２にて示す反応は、プロパノール−１およびプロパノール−２のごときアルコール；アセトニトリルおよびプロピオニトリルのごときニトリル；ならびにキシレン、アルキルベンゼンおよびアルキルトルエンのごとき芳香族炭化水素を含む代替的溶媒を用いて実施され得る。

本発明のさらなる実施態様において、スキーム２にて示す方法の反応温度は、上記説明において示したものよりも３０℃だけ高いものである。

本発明は、メチルエーテル切断を含む方法をさらに包含する。好ましい方法は、メトキシ基が三臭化ホウ素で切断されるものである。好ましい方法は、式（４）：

の化合物をエーテル脱メチル化剤と反応させて式（２）：

の化合物を形成させることを含む。

好ましい方法において、エーテル脱メチル化剤は三臭化ホウ素（ＢＢｒ₃）である。脱メチル化メチルエーテルに適するさらなる物質は当業者によく知られている。

特に好ましい方法は、以下のスキーム３に示すように、メチルエーテル切断を含む。

かかる方法において、一般的に、０℃で、１−ベンジル−２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−３−ペンチル−１Ｈ−インドールの塩化メチレン中溶液を０．７５当量の塩化メチレン中三臭化ホウ素で処理し、得られた混合物を徐々に２５℃に加熱し、反応を水酸化ナトリウムの水中５％溶液でクエンチする。有機相および水相を分け、有機相をトルエンで置換する。ヘプタンをその溶液へ加え、生成物を０℃で結晶化させ、８５％〜９０％の６−（１−ベンジル−３−ペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ナフタレン−２−オールを形成させる。

スキーム３にて示す反応は、１，２−ジクロロエタンのごとき塩素化炭化水素；ならびにキシレン、アルキルベンゼンおよびアルキルトルエンのごとき芳香族炭化水素を含む代替的溶媒を用いて実施され得る。スキーム３に示す方法の反応温度は、反応に使用される特定の溶媒に依存して、上記説明にて示したものより１０℃〜５０℃だけ高いまたは低いものであり得る。

さらに、本発明は、置換メチルテトラゾールと置換ナフトールのカップリングを含む方法に関する。好ましい方法は、置換メチルテトラゾールがナフトールに直接カップリングされ、テトラゾールが保護されているものである。特に好ましい実施態様において、テトラゾールはピラン保護されている。好ましい実施態様において、式（２）：

［式中、Ｒ₁−Ｒ₆は本明細書中定義のとおりである］
の化合物を式（３）：

［式中、Ｘは脱離基であり、Ｒ₇およびｎは本明細書中定義のとおりである］
の化合物および無機または有機塩基と反応させて式（１）：

の化合物またはその医薬上許容される塩を形成させる。

好ましい実施態様において、脱離基はハロゲンまたはスルホナートである。特に好ましい方法において、脱離基は塩素であり、式（３）の化合物は５−クロロメチル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＭＴ）である。本発明の特定の態様において、５−クロロメチル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＭＴ）は、例えば、ジヒドロピランで保護されている。これは、例えば、５−クロロメチル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＭＴ）を３，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）と反応させてテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）保護５−クロロメチル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＭＴ）を形成させることにより成し遂げられ得る。

特定の方法において、無機または有機塩基は、炭酸アルカリ、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ性水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アミン、ホスフィンまたは陰イオン交換樹脂である。本発明の特に好ましい実施態様において、無機または有機塩基は、炭酸アルカリ、例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムである。

特定の実施態様において、式（１）の化合物は式（１ａ）：

の化合物である。

好ましい式（１ａ）の化合物は、式（１ｂ）：

のものである。

本発明によれば、特に好ましい方法は、以下のスキーム４に示すように、クロロメチルテトラゾールを置換ナフトールとカップリングさせることを含む。

好ましくは、結晶性６−（１−ベンジル−３−ペンチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−ナフタレン−２−オールをテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）−保護５−クロロメチル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＭＴ）のアセトン中溶液へ加える。次いで、０℃で、炭酸セシウムを混合物へ加え、懸濁液を４時間加熱還流する。アセトンをトルエンで置換し、得られた懸濁液を塩酸でクエンチし、水で洗浄する。溶液を２０℃にて濃塩酸およびメタノールで処理する。トルエン、次いで、水を溶液へ加える。水相および有機相を分け、有機相を水で洗浄する。２０℃での結晶化により、７０％の１−ベンジル−３−ペンチル−２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イル］−１Ｈ−インドールを得る。

本発明の特定の実施態様において、好ましくは、酢酸エチルおよびヘプタンを用いて、１−ベンジル−３−ペンチル−２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イル］−１Ｈ−インドールを再結晶化する。特に好ましい実施態様において、１−ベンジル−３−ペンチル−２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）−ナフタレン−２−イル］−１Ｈ−インドールは、酢酸エチル中に化合物を溶解し、ヘプタンを加えて結晶化を開始させることにより、再結晶化される。次いで、さらなるヘプタンを加え、懸濁液を攪拌し、次いで、濾過する。得られたケーキを酢酸エチルおよびヘプタンの混合物で洗浄し、乾燥する。

一の態様において、本発明は、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）阻害剤として用いられ得る置換ナフチルインドール誘導体の調製のための複数工程の方法を提供する。かかる方法は、式（６）の化合物の式（５）の化合物への変換、式（５）の化合物の式（４）の化合物への変換、式（４）の化合物の式（２）の化合物への変換、および式（２）の化合物の式（１）化合物またはその医薬上許容される塩への変換という、前記工程の１個または複数を含む。

プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（ＰＡＩ−１）の阻害剤として用いられ得る置換ナフチルインドール誘導体の調製のための特に好ましい一の方法を以下のスキーム５に示す。

以下の実施例は本発明の特定の実施態様を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１：臭化ヘキシルマグネシウムを用いる１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）ヘプタン−１−オンの調製

臭化ヘキシルマグネシウムのＴＨＦ（３１ｍＬ，６２ｍｍｏｌ）中２．０Ｍ溶液を０℃に冷却した。不活性雰囲気下、溶液の温度を−２℃〜＋２℃の範囲に維持しながら、２−メトキシ−６−ナフトアルデヒド（１０．０ｇ，５３．７ｍｍｏｌｅ）のトルエン（７１ｍＬ）中溶液を、予め冷却した臭化ヘキシルマグネシウム溶液へ１０分間かけて加えた。溶液を２０分間０℃で攪拌し、１−メチル−４−ピペリドン（ＭＰＰ，１．３４ｇ，１１．８ｍｍｏｌｅ，０．２２ｍｏｌ−当量）で処理し、６５℃に加熱した。さらなるＭＰＰ（１０３ｇ，９１．３ｍｍｏｌｅ，１．７０ｍｏｌ−当量）を６５℃で１１時間かけて０．１５ｍｏｌ−当量／時間（９．１ｇ／時間）の一般速度で加えた。得られた溶液を冷却し、温度を３０℃未満に維持するのに十分な速度で、１０％塩酸（８８．１ｇ，０．２４２ｍｏｌｅ）を加えた。エマルジョンをさらに１０分間攪拌し、相を分け、水相を除いた（ｐＨ１）。有機相を硫酸マグネシウム（４ｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、１４．２ｇ（９８％）の標記化合物を約９７．８％のＨＰＬＣ純度を有する淡黄色固体として得た。

実施例２：ヘキシルリチウムを用いる１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）ヘプタン−１−オンの調製

ヘキシルリチウムのヘキサン（０．２９Ｌ，０．６７ｍｏｌｅ）中２．３Ｍ溶液を−１５℃に冷却した。不活性雰囲気下、温度を−１０℃〜−１５℃に維持しながら、２−メトキシ−６−ナフトアルデヒド（１０４ｇ，０．５５９ｍｏｌｅ）のトルエン（０．６０Ｌ）中溶液を、予め冷却したヘキシルリチウム溶液へ１．５時間かけて加えた。硫酸マグネシウム（７８．０ｇ，０．６４４ｍｏｌｅ）を得られた茶色不透明溶液へ加え、温度は最高−５℃に達した。１５分後、２分未満の時間でＭＰＰ（１４．０ｇ，０．１２４ｍｏｌｅ，０．２２ｍｏｌ−当量）を溶液へ加えると、溶液の色は茶色から淡黄色へ変化し、溶液の温度は４℃に上昇した。懸濁液を６５℃に加熱し、さらなるＭＰＰ（１１９ｇ，１．０５ｍｏｌｅ，１．８８ｍｏｌ−当量）を６．５時間かけて０．２９ｍｏｌ−当量／時間（１８．３ｇ／時間）の一般速度で加えた。混合物を冷却し、３０℃未満の温度を維持するのに十分な速度で、１０％塩酸（９００ｇ，２．４７ｍｏｌｅ）を加えた。ＨＣｌ添加の間に、反応混合物は透明となり、粘性のある相が溶液の底部に形成され、両相は赤色に変化した。約半量の酸を加えると、溶液の色は鮮黄色に変化した（水相ｐＨ６）。全ての酸を加えると、混合物は均一なエマルジョンとなった。エマルジョンをさらに３０分間攪拌し、相を分け、下相を排出した（ｐＨ１）。上相を水（０．３ｋｇ）で洗浄し、下の水相を分け（ｐＨ３）、残りの溶液を０．３Ｌに減圧濃縮した。溶液の温度を６０℃に維持しながら、オクタン（１．０７Ｌ）を残りの溶液へ加え、混合物を０．７５Ｌに減圧濃縮した。溶液を−３℃に冷却し（約４０℃で結晶化が開始する）、その温度で３０分間攪拌した。得られた淡黄色懸濁液を濾過し、窒素気流にて３０分間フィルター上で乾燥し、固体を５０℃／５０ｍｍＨｇで吸引し、１１７ｇ（７７．５％）の標記化合物を約９７．９％のＨＰＬＣ純度を有する淡黄色結晶性物質として得た。

実施例３：１−ベンジル−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−３−ペンチル−１Ｈ−インドールの調製

１−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）ヘプタン−１−オン（０．１７６ｋｇ，０．６５１ｍｏｌｅ）を無水エタノール（１．５６Ｌ）中に溶解し、塩酸１−ベンジル−１−フェニルヒドラジン（ＢＰＨ，０．１６８ｋｇ，０．７１６ｍｏｌｅ）を加え、塩酸（１．２ｇ，１２．２ｍｍｏｌｅ）の３７％水溶液を加え、反応混合物を７時間加熱還流した。７０℃にて、２部分のＢＰＨ（各々８．４ｇ，７１．６ｍｍｏｌｅ）を混合物へ１時間間隔で加えた。初めのＢＰＨの添加の後、混合物の温度を還流温度へ戻した。加熱を終了し、反応混合物をヘプタン（１．６５Ｌ）、次いで、水（０．６２ｋｇ）で希釈し、温度を４５℃に維持しながら、混合物を３０分間攪拌した。ヘプタンの添加により、均一な有機相から固体の沈殿が得られ、一方、水の添加により、混合物は約１：１の比の相を有する二相状態となった。下相を排出し（ｐＨ１）、混合物を３０分間攪拌しながら、上相を水（０．２６ｋｇ）で洗浄した。下相を再度排出し（ｐＨ３）、リアクター中、上相を１２℃に冷却した。クエンチ工程の後の全ての操作を４５℃で実施し、早期の生成物結晶化を防いだ。約１０グラムの冷却溶液をリアクターから取り出し、低温での結晶化に付し、冷却溶液へ種子懸濁液として戻した。混合物を１２℃で３０分間維持し、２時間かけて−１０℃に冷却し、３０分間その温度で攪拌した。懸濁液を濾過し、固体を窒素気流にて３０分間フィルター上で乾燥し、固体を５０℃／５０ｍｍＨｇで吸引し、２２１ｇ（７８％）の標記化合物を約９９．４５％のＨＰＬＣ純度を有する淡黄色小粒として得た。

実施例４：１−ベンジル−２−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−ペンチル−１Ｈ−インドールの調製

１−ベンジル−２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−３−ペンチル−１Ｈ−インドール（２１０．０ｇ，０．４８４ｍｏｌ）を塩化メチレン（６２０ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却し、塩化メチレン（３６３ｍＬ，０．３６３ｍｏｌｅ）中１．０Ｍ三臭化ホウ素を３０分間かけて溶液へ加えた。反応混合物を１２時間、２０℃〜２５℃で攪拌し、その時点で、ＨＰＬＣ分析は出発物質がもはや存在していないことを示した。溶液を０℃〜１０℃に冷却し、５％水性水酸化ナトリウム溶液（４６２ｍＬ，０．６０５ｍｏｌｅ）を３０分間かけて溶液に加えた。混合物を３０分間攪拌し、相を分けた。有機相を１５％水性塩化ナトリウム（１７０ｍＬ）で洗浄し、シリカゲルパッド（２１０ｇ）に通した。そのパッドを２部分の２５０ｍＬの塩化メチレンで洗浄した。合わせた濾液を大気中での蒸留により５００ｍＬの容量に濃縮し、トルエン（２６０ｍＬ）を加え、容量が５００ｍＬに達するまで蒸留を再開した。蒸留の間、温度は７５℃〜８０℃に増大した。次いで、温度を維持しながら、ヘプタン（１０４０ｍＬ）を加えた。混合物を５０分間にわたって５５℃に冷却した。約１０グラムの溶液をリアクターから取り出し、低温での結晶化に付し、５５℃にて種子懸濁液として溶液へ戻した。結晶化は４３℃〜４５℃で開始した。懸濁液を０℃〜５℃に冷却し、その温度で２時間攪拌した。固体を濾過し、５００ｍＬヘプタンで洗浄し、２４時間、５０℃／５０トル（ｔｏｒｒ）で乾燥し、１６６．０ｇ（収率８１．７％）の標記化合物を約９９．８９％のＨＰＬＣ純度を有するオフホワイト色固体として得た。

実施例５：１−ベンジル−３−ペンチル−２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）ナフタレン−２−イル］−１Ｈ−インドールの調製

ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（０．１６ｋｇ，０．６４ｍｏｌ）を、５−クロロメチル−１Ｈ−テトラゾール（２．３７ｋｇ，２０．０ｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラン（２．８３ｋｇ，３３．６ｍｏｌ）のアセトン（２０Ｌ）中溶液へ加え、得られた溶液を４５℃で３時間加熱した。さらなる３，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラン（１．４６ｋｇ，１７．４ｍｏｌ）を加え、加熱を２時間続けた。１−ベンジル−２−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−ペンチル−１Ｈ−インドール（７．０ｋｇ，１６．７ｍｏｌ）を加え、溶液を１７℃で攪拌した。次いで、炭酸セシウム（６．７７ｋｇ，２０．８ｍｏｌ）を加えた。懸濁液の温度を６０℃に調節し、加熱を３時間続け、その時点で、ＨＰＬＣ分析は１００％の変換を示した。トルエン（５５Ｌ）を加え、アセトンを大気中での蒸留により除去した。混合物を１００℃に加熱し、残りの容量は３５Ｌとなった。残りを２０℃に冷却し、１Ｎ塩酸（２８．６Ｌ）溶液を加え、混合物を３０分間攪拌し、相を分けた。上部の有機相を濃塩酸（８．３ｋｇ，８４．２ｍｏｌ）およびメタノール（２８Ｌ）の混合物を用いて２０℃で、加水分解を完了するのに必要な時間である３０分間にわたって処理し、次いで、トルエン（５８Ｌ）で希釈した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３５Ｌ）を加え、ｐＨは４に変化した。相を分け、４０℃で、上部の有機相を１７％塩化ナトリウム溶液（３５Ｌ）で洗浄した。１時間攪拌しながら、トルエン相を徐々に−３℃に冷却した（結晶化は２１℃で開始する）。次いで、懸濁液を濾過し、ケーキを冷トルエン（−３℃，４０Ｌ）で洗浄し、乾燥した後、６．４ｋｇ（収率７６．４％）の標記化合物を約９９．２６％のＨＰＬＣ純度を有するオフホワイト色固体として得た。

実施例６：１−ベンジル−３−ペンチル−２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）ナフタ−レン−２−イル］−１Ｈ−インドールの再結晶化
３８℃で、粗１−ベンジル−３−ペンチル−２−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）ナフタ−レン−２−イル］−１Ｈ−インドール（６．４ｋｇ）を酢酸エチル（２２Ｌ）中に溶解し、溶液を２２℃に冷却し、溶液を１０−μｍのフィルターカートリッジに通した。２３℃で、ヘプタン（２０Ｌ）を残りの溶液へ加え、結晶化を開始させた。直ぐに結晶化が開始したので、さらなるヘプタン（２８Ｌ）を加え、懸濁液を１９時間攪拌し、次いで、懸濁液をヌッチェ（Ｎｕｔｓｃｈｅ）フィルターにて濾過した。ケーキを酢酸エチル（６．４Ｌ）およびヘプタン（１３．２Ｌ）の混合物で洗浄し、窒素気流を用いて１８時間フィルター上で乾燥し、約９９．７６％のＨＰＬＣ純度を有する４．４ｋｇ（６８．８％）の標記ＡＰＩ、０．０１９％の残留ヘプタンを得、酢酸エチルまたはトルエンは検出されなかった。

本明細書中に引用または記載した各特許、特許出願および刊行物の全開示内容は出典明示により本明細書の一部となる。

Claims

式（２）：

［式中：
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は各々独立して、水素、１〜３個の炭素原子からなるアルキル、３〜５個の炭素原子からなるシクロアルキル、４〜６個の炭素原子からなる−ＣＨ₂シクロアルキル、２〜４個の炭素原子からなるアルカノイル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜３個のＲ₈基で置換されていてもよい６〜１４個の炭素原子からなるアリール、１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルキル、１〜３個の炭素原子からなるアルコキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子からなるアルキルアミノ、１〜３個の炭素原子からなるジアルキルアミノ、または１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルコキシであり；
Ｒ₅は、水素、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、１〜６個の炭素原子からなるペルフルオロアルキル、１〜３個のＲ₈基で置換されていてもよい６〜１４個の炭素原子からなるアリール、２〜７個の炭素原子からなるアルカノイル、または１〜３個のＲ₈基で置換されていてもよい７〜１５個の炭素原子からなるアロイルであり；
Ｒ₆は、水素、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、８〜２０個の炭素原子からなるアルキルアリール、１〜３個のＲ₈基で置換されていてもよいベンジル、２〜７個の炭素原子からなるアルカノイル、または１〜３個のＲ₈基で置換されていてもよい７〜１５個の炭素原子からなるアロイルであり；および
Ｒ₈は、水素、１〜３個の炭素原子からなるアルキル、３〜５個の炭素原子からなるシクロアルキル、４〜６個の炭素原子からなる−ＣＨ₂シクロアルキル、２〜４個の炭素原子からなるアルカノイル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルキル、１〜３個の炭素原子からなるアルコキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子からなるアルキルアミノ、１〜３個の炭素原子からなるジアルキルアミノ、または１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルコキシである］
の化合物を式（３）：

［式中：
Ｘは脱離基であり；
Ｒ₇は、水素、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、７〜２０個の炭素原子からなるアルキルアリール、または１〜３個のＲ₈基で置換されていてもよい６〜１４個の炭素原子からなるアリールであり；および
ｎは、０〜６の整数である］
の化合物および無機または有機塩基と反応させて、式（１）：

の化合物またはその医薬上許容される塩を形成させることを含む、方法。
Ｘがハロゲンまたはスルホナートである、請求項１記載の方法。
式（３）の化合物が５−クロロメチル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＭＴ）である、請求項１または２記載の方法。
式（２）の化合物との反応の前に、５−クロロメチル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＭＴ）を３，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）と反応させて、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）保護５−クロロメチル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＭＴ）を形成させることをさらに含む、請求項３記載の方法。
無機または有機塩基が炭酸アルカリ、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ性水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アミン、ホスフィンまたは陰イオン交換樹脂である、請求項１〜４いずれか１項に記載の方法。
炭酸アルカリが炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムである、請求項５記載の方法。
式（２）の化合物が式（２ａ）：

［式中：
Ｒ_1a、Ｒ_3aおよびＲ_4aは各々独立して、水素、１〜３個の炭素原子からなるアルキル、３〜５個の炭素原子からなるシクロアルキル、２〜４個の炭素原子からなるアルカノイル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜３個のＲ₈基で置換されていてもよい６〜１４個の炭素原子からなるアリール、１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルキル、１〜３個の炭素原子からなるアルコキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子からなるアルキルアミノ、１〜３個の炭素原子からなるジアルキルアミノ、または１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルコキシである］
の化合物である、請求項１〜６いずれか１項に記載の方法。
式（２ａ）の化合物が式（２ｂ）：

の化合物である、請求項７記載の方法。
式（４）：

の化合物をエーテル脱メチル化剤と反応させて式（２）の化合物を形成させることをさらに含む、請求項１〜８いずれか１項に記載の方法。
エーテル脱メチル化剤が三臭化ホウ素（ＢＢｒ₃）である、請求項９記載の方法。
式（５）：

［式中、Ｒ₉は−ＣＨ₂−Ｒ₅である］
の化合物を式：

で示される置換ヒドラジンと反応させて式（４）の化合物を形成させることをさらに含む、請求項９または１０記載の方法。
置換ヒドラジンが塩酸１−ベンジル−１−フェニルヒドラジン（ＢＰＨ）である、請求項１１記載の方法。
式（６）：

の化合物を式Ｒ₉ＭｇＢｒで示されるハロゲン化アルキルマグネシウムまたはハロゲン化アリールマグネシウムと、ならびにさらに水素受容体と反応させて式（５）の化合物を形成させることをさらに含む、請求項１１または１２記載の方法。
ハロゲン化アルキルマグネシウムが臭化ヘキシルマグネシウム（ＨｘＭｇＢｒ）である、請求項１３記載の方法。
式（６）：

の化合物を式Ｒ₉Ｌｉで示されるアルキルリチウム、マグネシウム塩および水素受容体と連続して反応させて式（５）の化合物を形成させることをさらに含む、請求項１１または１２記載の方法。
アルキルリチウムがヘキシルリチウムである、請求項１５記載の方法。
マグネシウム塩が臭化マグネシウム、塩化マグネシウム、スルホン酸マグネシウムまたは硫酸マグネシウムである、請求項１５または１６記載の方法。
水素受容体が置換されていてもよいジアルキルアミノベンズアルデヒドまたは置換されていてもよいアミノシクロアルカノンである、請求項１３〜１７いずれか１項に記載の方法。
水素受容体が１−メチル−４−ピペリドン（ＭＰＰ）である、請求項１８記載の方法。
式（６）：

［式中：
Ｒ₃およびＲ₄は各々独立して、水素、１〜３個の炭素原子からなるアルキル、３〜５個の炭素原子からなるシクロアルキル、４〜６個の炭素原子からなる−ＣＨ₂シクロアルキル、２〜４個の炭素原子からなるアルカノイル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜３個のＲ₈基で置換されていてもよい６〜１４個の炭素原子からなるアリール、１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルキル、１〜３個の炭素原子からなるアルコキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子からなるアルキルアミノ、１〜３個の炭素原子からなるジアルキルアミノ、または１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルコキシであり；および
Ｒ₈は、水素、１〜３個の炭素原子からなるアルキル、３〜５個の炭素原子からなるシクロアルキル、４〜６個の炭素原子からなる−ＣＨ₂シクロアルキル、２〜４個の炭素原子からなるアルカノイル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルキル、１〜３個の炭素原子からなるアルコキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子からなるアルキルアミノ、１〜３個の炭素原子からなるジアルキルアミノ、または１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルコキシである］
の化合物を式Ｒ₉ＭｇＢｒで示されるハロゲン化アルキルマグネシウムまたはハロゲン化アリールマグネシウムと、ならびにさらに水素受容体と反応させて式（５）：

［式中、Ｒ₉は−ＣＨ₂−Ｒ₅である］
の化合物を形成させるか；または
式（６）の化合物を式Ｒ₉Ｌｉで示されるアルキルリチウム、マグネシウム塩および水素受容体と連続して反応させて式（５）の化合物を形成させることを含む、方法。
ハロゲン化アルキルマグネシウムが臭化ヘキシルマグネシウム（ＨｘＭｇＢｒ）である、請求項２０記載の方法。
アルキルリチウムがヘキシルリチウムである、請求項２０記載の方法。
マグネシウム塩が臭化マグネシウム、塩化マグネシウム、スルホン酸マグネシウムまたは硫酸マグネシウムである、請求項２０または２２記載の方法。
水素受容体が置換されていてもよいジアルキルアミノベンズアルデヒドまたは置換されていてもよいアミノシクロアルカノンである、請求項２０〜２３いずれか１項に記載の方法。
水素受容体が１−メチル−４−ピペリドン（ＭＰＰ）である、請求項２４記載の方法。
式（５）の化合物が、式（６）の化合物を式Ｒ₉ＭｇＢｒで示されるハロゲン化アルキルマグネシウムまたはハロゲン化アリールマグネシウムと、ならびにさらに水素受容体と反応させることを含む方法により形成される、請求項２０記載の方法。
式（５）の化合物を式

で示される置換ヒドラジンと反応させて式（４）：

［式中：
Ｒ₁およびＲ₂は各々独立して、水素、１〜３個の炭素原子からなるアルキル、３〜５個の炭素原子からなるシクロアルキル、４〜６個の炭素原子からなる−ＣＨ₂シクロアルキル、２〜４個の炭素原子からなるアルカノイル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜３個のＲ₈基で置換されていてもよい６〜１４個の炭素原子からなるアリール、１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルキル、１〜３個の炭素原子からなるアルコキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子からなるアルキルアミノ、１〜３個の炭素原子からなるジアルキルアミノ、または１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルコキシであり；
Ｒ₅は、水素、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、１〜６個の炭素原子からなるペルフルオロアルキル、１〜３個のＲ₈基で置換されていてもよい６〜１４個の炭素原子からなるアリール、２〜７個の炭素原子からなるアルカノイル、または１〜３個のＲ₈基で置換されていてもよい７〜１５個の炭素原子からなるアロイルであり；および
Ｒ₆は、水素、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、８〜２０個の炭素原子からなるアルキルアリール、１〜３個のＲ₈基で置換されていてもよいベンジル、２〜７個の炭素原子からなるアルカノイル、または１〜３個のＲ₈基で置換されていてもよい７〜１５個の炭素原子からなるアロイルである］
の化合物を形成させることをさらに含む、請求項２０〜２６いずれか１項に記載の方法。
置換ヒドラジンが塩酸１−ベンジル−１−フェニルヒドラジン（ＢＰＨ）である、請求項２７記載の方法。
式（４）の化合物をエーテル脱メチル化剤と反応させて式（２）：

の化合物を形成させることをさらに含む、請求項２７または２８記載の方法。
エーテル脱メチル化剤が三臭化ホウ素（ＢＢｒ₃）である、請求項２９記載の方法。
式（２）の化合物を式（３）：

［式中：
Ｘは脱離基であり；および
Ｒ₇は、水素、１〜６個の炭素原子からなるアルキル、７〜２０個の炭素原子からなるアルキルアリール、または１〜３個のＲ₈基で置換されていてもよい６〜１４個の炭素原子からなるアリールである］
の化合物および無機または有機塩基と反応させて式（１）：

の化合物またはその医薬上許容される塩を形成させることをさらに含む、請求項２９または３０記載の方法。
Ｘがハロゲンまたはスルホナートである、請求項３１記載の方法。
式（３）の化合物が５−クロロメチル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＭＴ）である、請求項３１または３２記載の方法。
式（２）の化合物との反応の前に、５−クロロメチル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＭＴ）を３，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）と反応させてテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）保護５−クロロメチル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＭＴ）を形成させることをさらに含む、請求項３３記載の方法。
無機または有機塩基が炭酸アルカリ、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ性水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アミン、ホスフィンまたは陰イオン交換樹脂である、請求項３１〜３４いずれか１項に記載の方法。
炭酸アルカリが炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウムである、請求項３５記載の方法。
（ａ）式（６）：

［式中：
Ｒ₃およびＲ₄は各々独立して、水素、１〜３個の炭素原子からなるアルキル、３〜５個の炭素原子からなるシクロアルキル、４〜６個の炭素原子からなる−ＣＨ₂シクロアルキル、２〜４個の炭素原子からなるアルカノイル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜３個のＲ₈基で置換されていてもよい６〜１４個の炭素原子からなるアリール、１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルキル、１〜３個の炭素原子からなるアルコキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子からなるアルキルアミノ、１〜３個の炭素原子からなるジアルキルアミノ、または１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルコキシであり；および
Ｒ₈は、水素、１〜３個の炭素原子からなるアルキル、３〜５個の炭素原子からなるシクロアルキル、４〜６個の炭素原子からなる−ＣＨ₂シクロアルキル、２〜４個の炭素原子からなるアルカノイル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルキル、１〜３個の炭素原子からなるアルコキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子からなるアルキルアミノ、１〜３個の炭素原子からなるジアルキルアミノ、または１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルコキシである］
の化合物を臭化ｎ−ヘキシルマグネシウム（ＨｘＭｇＢｒ）と、およびさらに１−メチル−４−ピペリドン（ＭＰＰ）と反応させて式（５）：

［式中、Ｒ₉はｎ−ヘキシルである］
の化合物を形成させるか；または
式（６）の化合物をｎ−ヘキシルリチウム、硫酸マグネシウムおよび１−メチル−４−ピペリドン（ＭＰＰ）と連続して反応させて式（５）［ここで、Ｒ₉はｎ−ヘキシルである］の化合物を形成させ；
（ｂ）式（５）［ここで、Ｒ₉はｎ−ヘキシルである］の化合物を塩酸１−ベンジル−１−フェニルヒドラジン（ＢＰＨ）と反応させて式（４）：

［式中：
Ｒ₁およびＲ₂は各々水素であり；
Ｒ₅はｎ−ペンチルであり；および
Ｒ₆はベンジルである］
の化合物を形成させ；
（ｃ）式（４）の化合物を三臭化ホウ素（ＢＢｒ₃）と反応させて式（２）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅およびＲ₆は上記定義のとおりである］
の化合物を形成させ；次いで
（ｄ）式（２）の化合物を５−クロロメチル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＭＴ）および炭酸セシウムと反応させて式（１）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅およびＲ₆は上記定義のとおりであり、ｎは０であり、Ｒ₇は水素である］
の化合物またはその医薬上許容される塩を形成させる；
ことを含む、方法。
式（２）の化合物との反応の前に、５−クロロメチル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＭＴ）を３，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラン（ＤＨＰ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）と反応させてテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）保護５−クロロメチル−１Ｈ−テトラゾール（ＣＭＴ）を形成させることをさらに含む、請求項３７記載の方法。
式（５）の化合物が、式（６）の化合物を臭化ヘキシルマグネシウム（ＨｘＭｇＢｒ）と、およびさらに１−メチル−４−ピペリドン（ＭＰＰ）と反応させることを含む方法により形成される、請求項３７または３８記載の方法。
式（１）の化合物が式（１ａ）：

［式中：
Ｒ_1a、Ｒ_3aおよびＲ_4aは各々独立して、水素、１〜３個の炭素原子からなるアルキル、３〜５個の炭素原子からなるシクロアルキル、２〜４個の炭素原子からなるアルカノイル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜３個のＲ₈基で置換されていてもよい６〜１４個の炭素原子からなるアリール、１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルキル、１〜３個の炭素原子からなるアルコキシ、アミノ、１〜３個の炭素原子からなるアルキルアミノ、１〜３個の炭素原子からなるジアルキルアミノ、または１〜３個の炭素原子からなるペルフルオロアルコキシである］
の化合物である、請求項３１〜３６いずれか１項に記載の方法。
式（１ａ）の化合物が式（１ｂ）：

の化合物である、請求項４０記載の方法。