JP2002511440A - Ｔｅｍｐｏを使用した酸化方法 - Google Patents

Ｔｅｍｐｏを使用した酸化方法

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JP2002511440A
JP2002511440A JP2000543412A JP2000543412A JP2002511440A JP 2002511440 A JP2002511440 A JP 2002511440A JP 2000543412 A JP2000543412 A JP 2000543412A JP 2000543412 A JP2000543412 A JP 2000543412A JP 2002511440 A JP2002511440 A JP 2002511440A
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alkyl
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リー，ジン
チエン，デイビツド・エム
ソン，チグオ
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（ＩＩ）の第１級アルコールの、式（Ｉ）：Ｒ１ＣＨ２ＯＨ→Ｒ １ＣＯ２Ｈのカルボン酸への酸化に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 酸化は有機合成における最も基本的な変換方法の１つであり、数多くの方法が
文献で報告されている（Ｈｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ．「Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ Ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機合成における酸化）」、ＡＣＳモ
ノグラフＮｏ．１８６、米国化学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓ
ｏｃｉｅｔｙ）、ワシントンＤ．Ｃ．（１９９０））。しかし、第１級アルコー
ルを対応するカルボン酸に酸化する方法は比較的少ない。最も一般的に使用され
るものは、ＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４（Ｂｏｗｄｅｎ；Ｈｅｉｌｂｒｏｎ；Ｊｏｎｅ
ｓ；Ｗｅｅｄｏｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４６，３９；Ｂｏｗｅｒｓ；
Ｈ．；Ｊｏｎｅｓ；Ｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．，１９５３，２５４８；Ｍｉｌ
ｌａｒ，Ｊ．Ｇ．；Ｏｅｈｌｓｃｈｌａｇｅｒ，Ａ．Ｃ．；Ｗｏｎｇ，Ｊ．Ｗ．
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，４４０４）、ＲｕＣｌ３／Ｈ５ＩＯ６ （Ｃａｒｌｓｅｎ，Ｐ．Ｈ．Ｊ．；Ｋａｔｓｕｋｉ，Ｔ．；Ｍａｒｔｉｎ Ｖ．
Ｓ．；Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ｋ．Ｂ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，
３９３６）、およびＴＥＭＰＯ／ＮａＣｌＯ（Ｎｏｏｙ，Ａ．Ｅ．Ｊ．ｄｅ；Ｂ
ｅｓｅｍｅｒ，Ａ．Ｃ．；Ｂｅｋｋｕｍ，Ｈ．ｖ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９
６，１１５３；Ａｎｅｌｌｉ，Ｐ．Ｌ．；Ｂｉｆｆｉ，Ｃ．；Ｍｏｎｔａｎａｒ
ｉ，Ｆ．；Ｑｕｉｃｉ，Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，２５５９
；Ｍｉｙａｚａｗａ，Ｔ．；Ｅｎｄｏ，Ｔ．；Ｓｈｉｉｈａｓｈｉ，Ｓ．；Ｏｋ
ａｗａｒａ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，１３３２）である。
Ｓｗｅｒｎ酸化（Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．；Ｈｕａｎｇ，Ｓ−Ｌ．，Ｓｗｅｒ
ｎ，Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２４８０；Ｍａｎｃｕｓｏ，
Ａ．Ｊ．；Ｂｒｏｗｎｆａｎ，Ｄ．Ｓ．；Ｓｗｅｒｎ，Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．１９７９，４４，４１４８；Ｉｒｅｌａｎｄ，Ｒ．；Ｎｏｒｂｅｃｋ，Ｄ．
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，２１９８）の後、得られるアルデヒド
のＮａＣｌＯ２による酸化（Ｌｉｎｄｇｒｅｎ，Ｂ．Ｏ．；Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｔ
．Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９７３，２７，８８８；Ｄａｌｃａｎａ
ｌｅ，．Ｅ．；Ｍｏｎｔａｎａｒｉ，Ｆ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５
１，５６７）を含む２段階方法も別の選択として存在する。これらの手順のすべ
てには、いくつかの制限および欠点があり、第１級アルコールのカルボン酸への
酸化の新規な方法がなお求められている（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，Ｍ．；Ｇｒｉｆｆ
ｉｔｈ，Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１９７９，５８
；およびＰａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．；Ｄｒｅｓｓｅｌ，Ｊ．；Ｐａｎｓｅｇｒ
ａｕ，Ｐ．Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８７，２５，４９６５
）。
【０００２】 本発明は、触媒量のＴＥＭＰＯおよび次亜塩素酸ナトリウムの存在下で亜塩素
酸ナトリウムを使用する酸化に関し、この方法によって第１級アルコールがカル
ボン酸に転化される。この酸化方法は、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）酸化（ＣｒＯ ３ ／Ｈ２ＳＯ４）反応の実施に関連する廃棄問題を回避することができ、また任
意のα−キラル中心のエピマー化を減少させる、１段階手順である。ＴＥＭＰＯ
−ＮａＣｌＯプロトコルにおいて塩素化する傾向にある基質の場合には、本発明
はこの問題を軽減する。
【０００３】 （発明の要約） 本発明は、式Ｉ： Ｒ１−ＣＯ２Ｈ Ｉ （式中、 Ｒ１は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｃ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、 ｄ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、 ｅ）アリール、 ｆ）ヘテロアリール、または ｇ）複素環基、であり Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、または
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、非置換であるか、あるいはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂ
ｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、アリール、ヘテロアリール、複素環基、およびＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３からな
る群より選択される１、２、または３個の置換基で置換され、 アリールは、フェニルまたはナフチルとして定義され、これは非置換であるか
、あるいはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルコ
キシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、およびＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３からなる群より選択される１、２、または３個
の置換基で置換されるか、あるいはアリールが隣接する炭素上で置換される場合
は、それらがＯ、Ｎ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子
を有する５または６員環の縮合環を形成することができ、この環は非置換である
か、あるいは炭素または窒素上が、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ
Ｆ３、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ ３ からなる群より選択される１、２、３個の置換基で置換され、 ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘ
テロ原子を含む５または６員環の芳香環として定義され、これは非置換であるか
、あるいはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルコ
キシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３からなる群より選択される１、２、または３個の置換
基で置換され、さらにこの５または６員環の芳香環はベンゾ縮合することができ
、これは非置換でもよいし、あるいは１、２、または３個の上記置換基で置換さ
れてもよく、 複素環基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原
子を含む５または６員環の非芳香環として定義され、１または２個の２重結合を
含むことができ、複素環基は非置換であるか、あるいはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ
、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜
Ｃ８アルキニル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３か
らなる群より選択される１、２、または３個の置換基で置換され、さらにこの５
または６員環はベンゾ縮合することができ、これは非置換でもよいし、あるいは
１、２、または３個の上記置換基で置換されてもよく、 ｎは０〜５であり、 ｔは０、１、または２であり、 Ｒ４はＨ、またはＣ１〜Ｃ８アルキルである）の化合物の調製方法であって、 １）溶媒中の式ＩＩの化合物に、 Ｒ１−ＣＨ２ＯＨ ＩＩ リン酸緩衝溶液を加えてｐＨを約４．０〜約８．０に維持する工程と、 ２）式ＩＩの化合物のリン酸緩衝２相混合物を約０℃〜約５０℃に維持する工
程と、 ３）該混合物に触媒量のＴＥＭＰＯを加える工程と、 ４）該ＴＥＭＰＯ／リン酸緩衝２相混合物に亜塩素酸ナトリウム溶液と触媒量
の次亜塩素酸ナトリウムを加えて式Ｉの化合物に酸化する工程とを含む方法を開
示する。
【０００４】 （発明の詳細な説明） 本発明は、式Ｉ： Ｒ１−ＣＯ２Ｈ Ｉ （式中、 Ｒ１は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｃ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、 ｄ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、 ｅ）アリール、 ｆ）ヘテロアリール、または ｇ）複素環基、であり Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、または
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、非置換であるか、あるいはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂ
ｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、アリール、ヘテロアリール、複素環基、およびＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３からな
る群より選択される１、２、または３個の置換基で置換され、 アリールは、フェニルまたはナフチルとして定義され、これは非置換であるか
、あるいはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルコ
キシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、およびＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３からなる群より選択される１、２、または３個
の置換基で置換されるか、あるいはアリールが隣接する炭素上で置換される場合
は、それらがＯ、Ｎ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子
を有する５または６員環の縮合環を形成することができ、この環は非置換である
か、あるいは炭素または窒素上が、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ
Ｆ３、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ ３ からなる群より選択される１、２、３個の置換基で置換され、 ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘ
テロ原子を含む５または６員環の芳香環として定義され、これは非置換であるか
、あるいはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルコ
キシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３からなる群より選択される１、２、または３個の置換
基で置換され、さらにこの５または６員環の芳香環はベンゾ縮合することができ
、これは非置換でもよいし、あるいは１、２、または３個の上記置換基で置換さ
れてもよく、 複素環基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原
子を含む５または６員環の非芳香環として定義され、１または２個の２重結合を
含むことができ、複素環基は非置換であるか、あるいはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ
、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜
Ｃ８アルキニル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３か
らなる群より選択される１、２、または３個の置換基で置換され、さらにこの５
または６員環はベンゾ縮合することができ、これは非置換でもよいし、あるいは
１、２、または３個の上記置換基で置換されてもよく、 ｎは０〜５であり、 ｔは０、１、または２であり、 Ｒ４はＨ、またはＣ１〜Ｃ８アルキルである）の化合物の調製方法であって、 １）溶媒中の式ＩＩの化合物に、 Ｒ１−ＣＨ２ＯＨ ＩＩ リン酸緩衝溶液を加えてｐＨを約４．０〜約８．０に維持する工程と、 ２）式ＩＩの化合物のリン酸緩衝２相混合物を約０℃〜約５０℃に維持する工
程と、 ３）該混合物に触媒量のＴＥＭＰＯを加える工程と、 ４）該ＴＥＭＰＯ／リン酸緩衝２相混合物に亜塩素酸ナトリウム溶液と触媒量
の次亜塩素酸ナトリウムを加えて式Ｉの化合物に酸化する工程とを含む方法を開
示する。
【０００５】 溶剤が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、第３級Ｃ４〜Ｃ８ アルコール、ジエチルエーテル、ＤＭＥ（ジメチルエーテル）、ジグリム、トリ
グリム、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、トルエン、ベンゼン、ヘキサ
ン、ペンタン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、また
は前記溶媒の混合物である上記方法。
【０００６】 リン酸緩衝液が、ｐＨを約４．０〜約８．０に維持、好ましくはｐＨを約６．
５〜約７．０に維持するために十分な量のＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、
ＫＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、およびＫ２ＨＰＯ４の水性混合物を含む上記方
法。
【０００７】 ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリー
ラジカル）が、約１．０〜約１０．０モル％、好ましくは約５．０〜約７．０モ
ル％使用される上記方法。
【０００８】 亜塩素酸ナトリウムが、式ＩＩの化合物に対して約１．０〜約３．０当量、好
ましくは約２．０当量使用される上記方法。
【０００９】 次亜塩素酸ナトリウムが、約１．０〜約７．０モル％、好ましくは約２．０〜
約５．０モル％使用される上記方法。
【００１０】 反応温度が、約０℃〜約５０℃、好ましくは約３５℃〜約４０℃である上記方
法。
【００１１】 反応時間が、約２４時間が上限であり、好ましくは約２〜約４時間の間である
上記方法。
【００１２】 さらに、前述の置換基は後述する定義を含むものとして理解されたい。
【００１３】 前述のアルキル置換基は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｔ−
ブチル、ネオペンチル、イソペンチルなどの長さの指定された直鎖および分岐鎖
の炭化水素を意味する。
【００１４】 シクロアルキルは、３〜８個のメチレン基で構成される環であり、各メチレン
基は非置換でもよいし、あるいは他の炭化水素置換基で置換されてもよい環を意
味し、例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、および４−メチルシクロヘキシルが挙げられる。
【００１５】 アルコキシ置換基は、酸素架橋によって結合する上記アルキル基を意味する。
【００１６】 アリール置換基は、フェニルと１−ナフチルまたは２−ナフチルとを表し、例
えば非置換および置換されたメチレンジオキシ環、オキサゾリル環、イミダゾリ
ル環、またはチアゾリル環などの５または６員環の縮合環で置換されたアリール
を含む。
【００１７】 ヘテロアリール置換基は、カルバゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、イ
ソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、
ピラゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、またはプリニルを表す。
【００１８】 複素環置換基は、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、チアゾリジニル、オキ
サジアゾリル、またはチアジアゾリルを表す。
【００１９】 上記置換基（アルキル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール
、または複素環基）のそれぞれは、非置換であってもよいし、記載の定義範囲内
のように置換されてもよい。
【００２０】 最近、１ｍ：
【００２１】
【化１】 のような第１級アルコールを対応するカルボン酸に酸化する試みにおいて、本発
明者らは、ＲｕＣｌ３／Ｈ５ＩＯ６プロトコルでは所望の生成物が低収率で得ら
れることを発見した。カールスン（Ｃａｒｌｓｅｎ），Ｐ．Ｈ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，３９３６を参照。電子リッチの芳香環が破壊され
るためと考えられた。漂白剤を使用したＴＥＭＰＯ触媒による酸化でも、芳香環
の顕著な塩素化のために低収率となった。Ａ．Ｅ．Ｊ．ｄｅ Ｎｏｏｙら、Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１１５３；Ｐ．Ｌ．Ａｎｅｌｌｉら、Ｓ．Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，２５５９、およびＴ．Ｍｉｙａｚａｗａら、Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，１３３２を参照。１ｍの合成は、Ｍｅｒ
ｃｋ Ｃａｓｅ Ｎｏ．２０１２７ＰＶ，表題「Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃ
ｅｓｓ Ｕｓｉｎｇ ＴＥＭＰＯ（ＴＥＭＰＯを使用した酸化方法）」に記載さ
れており、これは本明細書と同時に出願されている。
【００２２】 塩素化の問題を解消するために、いくつかの他の酸化剤（Ｈ２Ｏ２、ＡｃＯ２ Ｈ、ｔ−ＢｕＯ２Ｈなど）を検討してみたが、満足の行く結果は得られなかった
。最後に、亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ２）を酸化剤として使用した場合、
生成物を収率７０〜９０％で得た。反応は非常に遅かった（１〜２％／時）が、
おおむね終夜（約２０時間）で完了した。反応をより注意深く観察すると、この
反応は自己加速過程であり、例えば転化率は１時間後には５％未満であるが、わ
ずか６時間で約９０％に達することが分かった。明らかに、反応が進行するにつ
れてある程度活性の高い物質が生成していた。次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌ
Ｏ、漂白剤）が、最も可能性の高い物質であると考えられた。実際、１０モル％
の漂白剤を反応混合物に加えた場合には、反応は劇的に加速した。反応は１時間
の転化率が５０％を超え、約３時間で終了した。
【００２３】
【化２】
【００２４】 次に、より塩素化を減少させ、規模の拡大における安全性の向上に関して反応
を最適化させた。反応はｐＨを下げると速くなるが、それにともない塩素化が増
大する。予想される通り温度を下げると反応が遅くなるが、驚くべきことに塩素
化量がわずかに増大するようである。ＴＥＭＰＯおよび漂白剤の量を増加させる
と反応速度が増大するが、塩素化を減少させるためにはＴＥＭＰＯ／ＮａＣｌＯ
比は２を超えるべきである。３５℃のバッチに漂白剤をゆっくりと加え、同時に
ＮａＣｌＯ２を加えることで、酸化性物質の発生と反応が暴走する危険性を回避
した。ある程度毒性であり爆発の危険性のある二酸化塩素（ＣｌＯ２）が発生す
ることがあるため、漂白剤とＮａＣｌＯ２を添加前に混合することは勧められな
い。
【００２５】 次に、多数の第１級アルコールのカルボン酸への酸化を実施し、その結果を表
１にまとめている。概して、反応は非常に円滑に進行し、収率も優れていた（８
５〜１００％）。キラルアルコール１ｇ、１ｊ、および１ｋを対応するカルボン
酸に酸化した場合、不安定なキラル中心のラセミ化は起こらなかった。
【００２６】 最も顕著なのは塩素化する傾向にある基質（１ｃ〜１ｈ）の場合であり、本発
明者らの新規手順によって収率がはるかに良好となった。本発明者らの新規手順
の有意性を最も良く示しているのは５番目の項目のものであった。１ｅをＮａＣ
ｌＯおよび触媒量のＴＥＭＰＯで処理した場合、所望の生成物は収率５％未満で
得られた。主な副生成物の１つが単離され、塩素化化合物４
【００２７】
【化３】 であることがＮＭＲに基づいて同定された。一方、本発明者らのＴＥＭＰＯ／Ｎ
ａＣｌＯ２プロトコルでは、実質的に定量的な収率の２ｅが得られた。
【００２８】
【表１】
【００２９】
【表２】
【００３０】 結論として、効率的で環境に優しい第１級アルコールのカルボン酸への酸化手
順を開発できた。この手順では、触媒量のＴＥＭＰＯおよび漂白剤（ＮａＣｌＯ
）の存在下で、ＮａＣｌＯ２を化学量論的酸化剤として使用する。ほとんどの第
１級アルコールが実質的に定量的な収率で酸化された。ＴＥＭＰＯ／ＮａＣｌＯ
／ＣＨ２Ｃｌ２プロトコルと比較して、基質中の電子リッチな芳香環の塩素化量
が劇的に減少し、生成物の収率および純度も向上した。さらに、塩素化溶媒は使
用されない。
【００３１】 本発明は、以下の実施例によってより深く理解することができ、これらの実施
例は本発明を制限するものではない。
【００３２】 概要 １ｇ（この第１級アルコールの調製を説明する実施例２〜５を参照にされたい
）を除いて、すべての基質および試薬は市販品を入手し、精製せずに使用した。 １ Ｈおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、それぞれ２５０および６２．５ＭＨｚ
で記録した。２ｇおよび２ｊを除いて、市販の物質とＮＭＲスペクトルを比較す
ることによって生成物を同定した。収率は、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ
またはＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＭのカラムとＭｅＣＮ／０．１％Ｈ３ＰＯ４を移動相
として使用した逆相ＨＰＬＣによって求めた。
【００３３】 実施例１ 第１級アルコールの酸化−ＴＥＭＰＯ酸化
【００３４】
【化４】
【００３５】 第１級アルコール１（４０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液とリン酸
ナトリウム緩衝溶液（０．６７Ｍ、ｐＨ＝６．７）との混合物を３５℃に加熱し
た。ＴＥＭＰＯ（４３６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた後、亜塩素酸ナトリウ
ム溶液（９．１４ｇ、８０％、水４０ｍＬ中８０．０ｍｍｏｌ）と漂白剤希釈溶
液（１．０６ｍＬ、５．２５％の漂白剤を２０ｍＬに希釈、２．０ｍｏｌ％）を
２時間かけて同時に加えた。＊ ＊混合物が不安定となるので、添加前に亜塩素酸ナトリウム溶液と漂白剤を混
合してはならない。添加は以下のように行うべきである：約２０％の亜塩素酸ナ
トリウム溶液を加えた後、２０％の希釈漂白剤を加える。次に、残りのＮａＣｌ
Ｏ２溶液と希釈漂白剤とを２時間かけて同時に加える。反応はわずかに発熱する
。
【００３６】 反応が終了するまで（＜２Ａ％ＳＭ、２〜４時間）混合物を３５℃で撹拌し、
次に室温まで冷却する。水（３００ｍＬ）を加え、２．０ＮのＮａＯＨ（約４８
ｍＬ）を加えてｐＨを８．０に調整した。冷（０℃）Ｎａ２ＳＯ３溶液（水２０
０ｍＬ中１２．２ｇ）に、温度を２０℃より低温に維持しながら加えて反応を停
止させた。水層のｐＨは８．５〜９．０となるべきである。室温で０．５時間撹
拌した後、撹拌しながらＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離させて
廃棄した。さらにＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を加え、その水層に撹拌しながら２．
０ＮのＨＣｌ（約１００ｍＬ）を加えてｐＨ＝３〜４まで酸性化した。その有機
層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄して、収率９０〜９
５％で未精製カルボン酸２の溶液を得た。
【００３７】 実施例２ ２−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコールの調製
【００３８】
【化５】
【００３９】 熱電対、添加漏斗、窒素流入口、機械的撹拌装置、および冷却浴を備えた丸底
フラスコ中で、ホウ水素化ナトリウム（８．６ｇ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ、ＫＦ
＝１５０μｇ／ｍＬ）中でスラリー化させる。２−ブロモ−５−メトキシ安息香
酸（５０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ、ＫＦ＝１５０μｇ／ｍＬ）に溶解し、温度
を２０〜２５℃に維持しながらこれをホウ水素化ナトリウムスラリーに４５分間
かけて加える。断続的に冷却し添加速度を注意深く監視することによって反応を
制御しなければならない。混合物を２０〜２５℃で３０分間維持する。三フッ化
ホウ素エーテラート（３６．９ｇ）を３０〜３５℃で３０分間かけて加える。
【００４０】 三フッ化ホウ素エーテラートの添加によって、遅れて発熱が起こるので、反応
温度を制御するためにゆっくりと添加するべきである。得られる白色スラリーを
３０〜３５℃で１時間維持し、次にＨＰＬＣ分析用の試料を採取する。ＲＴ＝８
．７分におけるピークは出発物質に関連する不純物である。酸はＲＴ＝９．１分
である。
【００４１】 反応混合物を１５℃に冷却し、温度を２５℃より低温に維持しながら冷（１０
℃）飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）に注意深く加えて反応を停止させ
る。
【００４２】 酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、層を分離させる。有機層を水（１００ｍＬ
）で洗浄した後、蒸留器具を取り付けた１Ｌ丸底フラスコに移す。溶液を濃縮し
て、新しい酢酸エチルで洗浄した溶液が体積２００ｍＬでＫＦ＜２００μｇ／ｍ
Ｌとなるまでこの操作を繰り返す。次に、最終体積２００ｍＬでＫＦ＜２００μ
ｇ／ｍＬとなるように溶媒をＤＭＦに置換する。
【００４３】 実施例３ 臭化２−ブロモ−５−メトキシベンジルの調製
【００４４】
【化６】
【００４５】 該ベンジルアルコールのＤＭＦ溶液（４００ｍＬ中９１．３ｇ、ＫＦ＝３００
μｇ／ｍＬ）を、機械的撹拌装置、熱電対、Ｎ２流入口、および冷却浴を備えた
２Ｌフラスコに投入する。溶液を０〜５℃に冷却し、添加漏斗に塩化チオニル（
５５．０ｇ）を満たす。温度を５〜１０℃に維持しながら、塩化チオニルを４５
分間かけて加える。混合物を５℃で１時間維持した後、ＨＰＬＣ分析を行う。
【００４６】 添加漏斗に水（４００ｍＬ）を入れて、温度を１５℃より低温に維持しながら
これを３０分間かけて反応混合物に滴下する。温度は、冷却と添加速度の管理と
によって制御する。水の添加の初期には発熱が大きい。大過剰の塩化チオニルを
使用することで発熱をより抑えることができる。冷却温度を制御できない場合は
、塩化ベンジルが加水分解してアルコールに戻ることがある。
【００４７】 得られた濃厚な白色スラリーを０〜５℃で１時間維持する。この塩化ベンジル
をろ過によって単離する。ケーキをＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（１：１）（１００ｍＬ）で
洗浄した後、水（２００ｍＬ）で洗浄する。その固形分を減圧乾燥し、塩化ベン
ジル９３ｇ（収率９４％、９６Ａ％）を得る。
【００４８】 ＨＰＬＣ分析：カラム：ウォーターズ・シンメトリー（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍ
ｍｅｔｒｙ）Ｃ８、４．６×２５０ｍｍ；ＵＶ検出：２２０ｎｍ；カラム温度：
２５℃；流速：１ｍＬ／分；溶離液：ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ：０．１％Ｈ３ＰＯ４ （７０：３０）；ＲＴ（ベンジルアルコール）＝３．９分；ＲＴ（塩化ベンジル
）＝７．３分；ＲＴ（ＤＭＦ）＝２．６分。
【００４９】 実施例４ Ｎ−プロパノイル（１Ｒ，２Ｓ）−シス−アミノインダノールのアセトニドの
調製
【００５０】
【化７】
【００５１】 機械的撹拌装置、Ｎ２流入口、熱電対プローブ、マントルヒーター、および添
加漏斗を取り付けた５Ｌの三つ口丸底フラスコに、（１Ｒ，２Ｓ）−シス−アミ
ノインダノール（１００ｇ）、テトラヒドロフラン（１．２Ｌ、ＫＦ１２０ｍｇ
／ｍＬ）、およびトリエチルアミン（９６ｍＬ、ＫＦ５００μｇ／ｍＬ）を加え
る。得られるスラリーをＮ２雰囲気下で４０〜４５℃に加熱すると、黄色の溶液
が得られる。プロピオン酸クロリド（５９ｍＬ）を添加漏斗に満たして、温度を
４５〜５０℃に維持しながら該溶液に加える。
【００５２】 温度は、プロピオン酸クロリド添加速度と冷却浴によって制御する。ＨＰＬＣ
分析から９９％を超えるアミドが生成していることが分かる。メタンスルホン酸
（３ｍＬ）を反応スラリーに加える。２−メトキシプロペン（１４０ｍＬ）を添
加漏斗に入れて、温度５０℃で３０分間かけて加える。
【００５３】 ２−メトキシプロペンの添加によってわずかに発熱する。温度は、添加速度お
よびマントルヒーターによって維持する。反応混合物はスラリーのままとなるが
、濃度が低下する。
【００５４】 反応スラリーを５０℃で１〜２時間維持する。この時点でＨＰＬＣ分析を行う
と、０．５Ａ％未満のアミドが残留していることが分かる。アミドはこの単離で
は除去されないので、反応を完了させることが重要である。反応スラリーを０〜
５℃に冷却し、５％炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）とヘプタン（１Ｌ）を加える
ことによって反応を停止させる。これらの層を撹拌し、分離して、有機層を水（
３００ｍＬ）で洗浄する。
【００５５】 この時点のＨＰＬＣ分析では、アセトニドが９８Ａ％を超え、収率が９０％を
超える。アセトニド／ＴＨＦ／ヘプタン溶液をろ過して２Ｌ丸底フラスコに入れ
、溶液を最終体積７００ｍＬまで蒸留する。ヘプタン（１Ｌ）を加え、溶液を最
終体積７００ｍＬまで蒸留する。蒸留は約５０℃において部分真空下で行う。こ
の時点でＮＭＲ分析を行うとＴＨＦが２モル％未満であることが分かる。溶液を
冷却し、３５〜４０℃においてアセトニドの種結晶を加える。その濃厚スラリー
を周囲温度で１時間維持し、次に０〜５℃に冷却し１時間維持する。このスラリ
ーをろ過し、得られたケーキを冷ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄し、風乾して、
結晶質白色固体のアセトニド（１４１．１ｇ、収率８５％、９９．６Ａ％）を得
る。
【００５６】 実施例５ アセトニドの塩化２−ブロモ−５−メトキシベンジルによるアルキル化
【００５７】
【化８】
【００５８】 該アセトニド（２５２ｇ）と該塩化ベンジル（２５５ｇ）のＴＨＦ溶液（２Ｌ
、ＫＦ＜２００μｇ／ｍＬ）を−１０℃に冷却する。リチウムビス（トリメチル
シリル）アミド（１．４５Ｌ）を０〜２℃において５時間かけて滴下する。次に
その混合物を１．５時間熟成させてからＨＰＬＣ分析を行う。
【００５９】 飽和塩化アンモニウム水溶液（１Ｌ）を加えて反応を停止させる。起泡を制御
するために、塩化アンモニウムを加え始めるときにはゆっくりと行うべきである
。起泡が弱まると反応速度が増加しうる。
【００６０】 不活性化した反応混合物を、次に塩化アンモニウム水溶液（１．５Ｌ）、水（
０．５Ｌ）、および酢酸エチル（３Ｌ）の混合物に加える。次に混合物を１５分
間激しく撹拌し、層を分離させる。その有機層を水（１Ｌ）およびブライン（０
．５Ｌ）で洗浄する。その酢酸エチル溶液を小体積まで濃縮し、溶媒を１，４−
ジオキサンに置き換える。そのジオキサン溶液は最終体積を１．８Ｌに調整する
。
【００６１】 このカップリングした生成物のジオキサン溶液を１２Ｌの丸底フラスコに入れ
、６ＭのＨＣｌ（１．５Ｌ）を加える。この混合物を加熱還流し、ＨＰＬＣで監
視する。
【００６２】 混合物を２０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（３Ｌ）を加える。その混合物を１５分間
激しく撹拌し、層を分離させる。その有機層を水（１Ｌ）で洗浄する。この未精
製酸ＭＴＢＥ溶液を０．６Ｍ水酸化ナトリウム（２Ｌ）で抽出する。酸のナトリ
ウム塩の水溶液をＭＴＢＥ（２．５Ｌ）と混合し、１０℃に冷却する。
【００６３】 この２相混合物に５．４Ｍ硫酸（２５０ｍＬ）を加えて酸性化し、１５分間撹
拌し、静置して層を分離させる。酸のＭＴＢＥ溶液を水（０．５Ｌ）で洗浄する
。酸のＭＴＢＥ溶液を蒸留によって乾燥させた後、溶媒をＴＨＦに置換する。Ｔ
ＨＦの最終体積は２ＬでＫＦ＜２５０μｇ／ｍＬである。
【００６４】 ＨＰＬＣ分析：カラム：ウォーターズ・シンメトリー；溶離液：アセトニトリ
ル：水：リン酸（７０：３０：０．１）；流速：１ｍＬ／分；ＲＴ（アセトニド
）＝４．５分；ＲＴ（塩化ベンジル）＝７．５分；ＲＴ（カップリング生成物）
＝１１．５分；ＲＴ（アミノインダノール）＝１．７分；ＲＴ（ヒドロキシアミ
ド）＝１．７分；ＲＴ（酸）＝４．５分。
【００６５】 実施例６ ３−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−メチルプロパノールの調製
【００６６】
【化９】
【００６７】 ホウ水素化ナトリウム（３３ｇ）をＴＨＦ（０．５Ｌ、ＫＦ＝２００ｍｇ／ｍ
Ｌ）と丸底フラスコ中でスラリー化させる。該酸のＴＨＦ溶液（２Ｌ）を、温度
を２０〜２５℃に維持しながらこのホウ水素化ナトリウムスラリーに１時間かけ
て加える。
【００６８】 反応を、冷却浴と添加速度を注意深く監視することによって制御する。窒素の
流入と水素の適切な排出も重要である。
【００６９】 この混合物を２０〜２５℃で３０分間熟成させる。３０〜３５℃において三フ
ッ化ホウ素エーテラート（１５２ｇ）を１時間かけて加える。添加から少し遅れ
て発熱するので、反応温度を制御するために注意深く監視するべきである。得ら
れる乳白色スラリーを３０℃で１時間維持し、ＨＰＬＣ分析用の試料を採取する
。
【００７０】 反応混合物を１５℃に冷却し、温度を２５℃に維持しながら冷（１０℃）塩化
アンモニウム溶液（１．５Ｌ）に注意深く加えて反応を停止させる。水素発生速
度を、塩化アンモニウムに混合物を加える速度を調節することによって制御する
。不活性化した混合物を減圧蒸留してＴＨＦを除去する。その水層をＭＴＢＥ（
１．５Ｌ）で抽出し、その有機層をさらなるＭＴＢＥで流すことによって乾燥す
る。次にそのＭＴＢＥ溶液の溶媒をヘキサンに置き換え、体積を３５０ｍＬに調
節して、種結晶を加える。このスラリーを２０℃で２時間熟成させた後、０〜５
℃に冷却して１時間熟成させて、ろ過する。得られるケーキを冷ヘキサン（２０
０ｍＬ）で洗浄する。固形分を窒素気流下で乾燥する。単離した固体（１６４ｇ
）は、ＨＰＬＣによると９９Ａ％を超え、光学純度が９９％を超える。
【００７１】 ＨＰＬＣ：カラム：ウォーター・シンメトリーＣ８；溶媒：アセトニトリル：
水：リン酸（５０：５０：０．１）；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍ；Ｒ
Ｔ（酸）＝１０．２分；ＲＴ（アルコール）＝１０．７分。
【００７２】 キラルＨＰＬＣ：カラム：キラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）ＯＤ−Ｈ；ヘキサン
：２−プロパノール（９７：３）；流速：１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍ；ＲＴ
（副次的異性体）＝２１分；ＲＴ（主要異性体）＝２３分。
【００７３】 実施例７ ３−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン酸の調製
【００７４】
【化１０】
【００７５】 この酸を、実施例１に記載の一般手順に従って調製した。
【００７６】 ２ｇ： １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ
）、６．７８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，３
．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６
．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１
３．１，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
【００７７】 ２ｊ： １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０〜８．０（ブロード，１Ｈ）、
７．４７〜７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４
．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．７０〜２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．
３３〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．５８（ｓ
，３Ｈ）。
【００７８】 １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１７２．０４、１６９．４８、１３７．５
２、１２８．７３、１２６．１６、９４．６６、７７．０５、６４．３４、３４
．５２、２９．９１、２３．４５、１７．２８。
【００７９】 Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ４についての分析計算値：Ｃ６５．４４；Ｈ６．２２；Ｎ５
．０９。測定値Ｃ６５．３１；Ｈ６．１５；Ｎ４．９８。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 63/06 Ｃ０７Ｃ 63/06 201/12 201/12 205/57 205/57 269/06 269/06 271/22 271/22 Ｃ０７Ｄ 263/52 Ｃ０７Ｄ 263/52 498/04 １０５ 498/04 １０５ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 チエン，デイビツド・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ソン，チグオ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 チヤオ，マンツー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD02 AE01 AF01 CA02 CC07 CD02 4C072 AA01 BB02 CC01 CC11 EE03 FF07 GG07 GG09 HH02 UU08 4H006 AA02 AC46 BA02 BA30 BA37 BA51 BB11 BB15 BB21 BB25 BB31 BC10 BC16 BC19 BC34 BE04 BE10 BJ20 BJ50 BM30 BM72 BM73 BP30 BS20 BS30 BU26 4H039 CA65 CC30

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： Ｒ１−ＣＯ２Ｈ Ｉ （式中、 Ｒ１は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ１〜Ｃ８アルキル、 ｃ）Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、 ｄ）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、 ｅ）アリール、 ｆ）ヘテロアリール、または ｇ）複素環基、であり Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、または
    Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルは、非置換であるか、あるいはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂ
    ｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
    、アリール、ヘテロアリール、複素環基、およびＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３からな
    る群より選択される１、２、または３個の置換基で置換され、 アリールは、フェニルまたはナフチルとして定義され、これは非置換であるか
    、あるいはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルコ
    キシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
    、およびＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３からなる群より選択される１、２、または３個
    の置換基で置換されるか、あるいはアリールが隣接する炭素上で置換される場合
    は、それらがＯ、Ｎ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子
    を有する５または６員環の縮合環を形成することができ、この環は非置換である
    か、あるいは炭素または窒素上が、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、Ｃ
    Ｆ３、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ ３ からなる群より選択される１、２、３個の置換基で置換され、 ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘ
    テロ原子を含む５または６員環の芳香環として定義され、これは非置換であるか
    、あるいはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルコ
    キシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル
    、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３からなる群より選択される１、２、または３個の置換
    基で置換され、さらに該５または６員環の芳香環はベンゾ縮合することができ、
    非置換でもよいし、あるいは１、２、または３個の上記置換基で置換されてもよ
    く、 複素環基は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原
    子を含む５または６員環の非芳香環として定義され、１または２個の２重結合を
    含むことができ、複素環基は非置換であるか、あるいはＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、Ｂｒ
    、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜
    Ｃ８アルキニル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ３か
    らなる群より選択される１、２、または３個の置換基で置換され、さらに該５ま
    たは６員環はベンゾ縮合することができ、さらに非置換でもよいし、あるいは１
    、２、または３個の上記置換基で置換されてもよく、 ｎは０〜５であり、 ｔは０、１、または２であり、 Ｒ４はＨ、またはＣ１〜Ｃ８アルキルである）の化合物の調製方法であって、 １）溶媒中の式ＩＩの化合物に、 Ｒ１−ＣＨ２ＯＨ ＩＩ リン酸緩衝溶液を加えてｐＨを約４．０〜約８．０に維持する工程と、 ２）式ＩＩの化合物のリン酸緩衝２相混合物を約０℃〜約５０℃に維持する工
    程と、 ３）該混合物に触媒量のＴＥＭＰＯを加える工程と、 ４）該ＴＥＭＰＯ／リン酸緩衝２相混合物に亜塩素酸ナトリウム溶液と触媒量
    の次亜塩素酸ナトリウムを加えて式Ｉの化合物に酸化する工程とを含む方法。
  2. 【請求項２】 前記溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチ
    ルエーテル、ＭＴＢＥ（メチルｔ−ブチルエーテル）、ＤＭＥ（ジメトキシエタ
    ン）、ＤＩＧＬＹＭＥ（２−メトキシエチルエーテル）、ＴＲＩＧＬＹＭＥ（ト
    リエチレングリコールジメチルエーテル）、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペ
    ンタン、ジオキサン、または前記溶媒と水との混合物を含む前記溶媒の混合物か
    らなる群より選択される請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記リン酸緩衝溶液が、ｐＨを約４．０〜約８．０に維持す
    るために十分である、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｎａ ２ ＨＰＯ４、およびＫ２ＨＰＯ４の水性混合物を含む請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジ
    ニルオキシ、フリーラジカル）が約１．０〜約１０．０モル％使用される請求項
    ３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 亜塩素酸ナトリウムが約１．０〜約３．０当量使用される請
    求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 次亜塩素酸ナトリウムが約１．０〜約７．０モル％使用され
    る請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 反応温度が約０℃〜約５０℃である請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記リン酸緩衝溶液が、ｐＨを約６．５〜約７．０に維持す
    るために十分である、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｎａ ２ ＨＰＯ４、およびＫ２ＨＰＯ４の水性混合物を含む請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジ
    ニルオキシ、フリーラジカル）が約５．０〜約７．０モル％使用される請求項８
    に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 亜塩素酸ナトリウムが、式ＩＩの化合物に対して約２．０
    当量使用される請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 次亜塩素酸ナトリウムが約２．０〜約５．０モル％使用さ
    れる請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 反応温度が約３５℃〜約４０℃である請求項１１に記載の
    方法。
  13. 【請求項１３】 反応時間が約２時間〜約４時間である請求項１２に記載の
    方法。
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