JPH0150219B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、医薬品として有用な芳香族カルボン
残アミド誘導体を効率よく製造する方法の改良に
関するものである。 一般式 （式中のR₁及びR₂はそれぞれ水素原子又は炭素
原子数１〜３のアルキル基、Ｙは炭素原子数１〜
６のアルコキシル基、ｎは０〜２の整数である）
で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体又は
その塩は、抗原抗体反応によつてひき起こされる
ぜん息、じんましん、アトピー性皮膚炎などのア
レルギー性疾患の治療薬として、同様の薬理作用
を示す一連の核置換シンナモイルアミノ安息香酸
誘導体の中でも特に顕著な薬理効果を有する化合
物として着目されている。 これまで、前記一般式（）の化合物類の製造
方法としては、核置換ケイ皮酸の反応性官能的誘
導体とアントラニル酸とを反応させる方法が知ら
れているが（特公昭56−40710号公報）、この方法
は反応性官能的誘導体がアントラニル酸のアミノ
基とカルボキシル基のいずれに対しても反応する
ため、目的物以外の種々の副反応生成物を同時に
生成し、目的物の収率が低下し、またその純度が
低くなるのを免れない上に、出発原料として用い
る核置換ケイ皮酸の官能的誘導体を製造する段階
において悪性ガスの発生を伴うという欠点があ
り、工業的に実施する場合、必ずしも満足しうる
ものとはいえない。 本発明者らは、上記のような諸欠点を克服する
方法について研究し、先に一般式 （式中のR₁、R₂、Ｙ及びｎは前と同じ意味をも
つ）で表わされる２−スチリル−３，１−ベンゾ
オキサジン−４−オン誘導体をまず製造し、これ
を開環して目的化合物を得る改良方法を提案した
が（特開昭52−83428号公報及び同じ52−83429号
各公報）、さらに研究を続けた結果、これら一連
の化合物の中で比較的薬理効果の低い目的物を与
える中間体として用いられる２−スチリル−３，
１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体から、高
い薬理活性を示す核アルコキシル基装置シンナモ
イルアミノ安息香酸誘導体を１工程で極めて簡単
に、かつ効率よく製造しうる新規な方法を見出
し、この知見に基づいて本発明をなすに至つた。 すなわち、本発明は、前記一般式（）で表わ
される芳香族カルボン酸アミド誘導体を製造する
に当り、一般式 （式中のR₁、R₂及びｎは前記と同じ意味をもち、
Ｘは水酸基又は炭素原子数１〜６のアルコキシル
基である） で表わされる２−スチリル−３，１−ベンゾオキ
サジン−４−オン誘導体に塩基性物質の存在下で
アルキル化剤を反応させることを特徴とする前記
一般式（）で表わされる芳香族カルボン酸アミ
ド誘導体の製造方法を提供するものである。 本発明の方法において出発原料として用いられ
る２−スチリル−３，１−ベンゾオキサジン−４
−オン誘導体は、公知化合物であり、公知方法に
より容易に製造することができる。このような上
記一般式（）で表わされる化合物としては、例
えば２−（2′，3′−又は４−ヒドロキシスチリル）
−３，１−ベゾオキサジン−４−オン、２−（2′，
3′−，2′，4′−，2′，5′−，3′，4′−又は3′5
′−ジ
ヒドロキシスチリル）−３，１−ベンゾオキサジ
ン−４−オン、２−（2′−ヒドロキシ−3′−メト
キシスチリル）−３，１−ベンゾオキサジン−４
−オン、２−（3′−ヒドロキシ−4′−メトキシス
チリル）−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、
２−（4′−ヒドロキシ−3′−メトキシスチリル）−
３，１−ベンゾオキサジン−４−オン、２−（2′，
3′，4′−、2′，3′，5′−、2′，4′，5′−、2′
，4′，
6′−又は3′，4′，5′−トリヒドロキシスチリル）−
３，１−ベンゾオキサジン−４−オン及びこれら
のα−又はβ−アルキル置換誘導体などを挙げる
ことができる。 これらの化合物は全く活性を示さないし、また
その開環生成物はある程度のアレルギー性疾患の
治療効果を示すとしても、その薬理活性は、本発
明の目的物である一般式（）の化合物に比べか
なり低いものである。 本発明方法において用いられるアルキル化剤と
しては、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨ
ウ化プロピル、ヨウ化ブチル、臭化メチル、臭化
エチル、臭化プロピル、臭化ブチルのようなハロ
ゲン化アルキル、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸の
ような硫酸ジアルキルエステル、ベンゼンスルホ
ン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、ベ
ンゼンスルホン酸エチル、ｐ−トルエンスルホン
酸エチルのようなスルホン酸アルキルエステルな
どを挙げることができる。 これらのアルキル化剤は、一般式（）の化合
物に対し化学量論的計算量又はそれよりもやや過
剰量で使用される。 アルキル化反応の際に使用される塩基性物質と
しては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基及
びトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリ
ンのような有機塩基を挙げることができる。これ
らの塩基性物質は、開環反応が円滑に進行し、そ
の際に遊離する酸根を捕捉するのに十分な量で用
いることが必要である。 また、本発明の方法においては、通常、水又は
有機溶剤が反応媒体として用いられるが、有機溶
剤としては、例えばアセトン、ジメチルホルムア
ミドのような水和性溶剤が好適であり、これらを
水と混合して用いるのが有利である。特に好まし
い反応溶剤は水及び含水アセトンである。 本発明の製造方法を好適に実施するには、例え
ば前記一般式（）で表わされる化合物を、必要
量よりやや過剰量の水酸化ナトリウム水溶液に加
え、冷却下にかきまぜながら、これに必要よりや
や過剰量の硫酸ジアルキルエステル、例えばジメ
チル硫酸を滴下し、次いで室温〜加熱下に１時間
〜十数時間反応を行わせる。反応終了後、反応後
を酸性にして析出する結晶をろ取し、適当な溶媒
で再結晶して高純度の目的化合物（）を得るこ
とができる。あるいはまた、一般式（）の化合
物を適量の含水アセトンに溶解し、必要量よりや
や過剰量の炭酸カリウムを加えてかきまぜながら
これに必要量よりやや過剰量のハロゲン化アルキ
ル、例えばヨ化メチルを滴下し、数時間〜十数時
間還流する。反応終了罪後、溶媒を減圧下に留去
し、残留物を適量の水に加熱溶解した後酸性と
し、析出する結晶をろ取、適当な溶媒で再結晶し
て目的化合物（）を得ることができる。 本発明における前記一般式（）で表わされる
目的化合物は、常法に従い、医薬品として許容で
きる塩とすることができる。例えば、前記一般式
（）で表わされる化合物を10〜50倍量でアルコ
ールに溶解し、これに当量ないしはやや過剰の水
酸化ナトリウムを加えた後溶媒を留去し、得られ
る結晶を含水アルコールで再結晶することにより
ナトリウム塩とすることができる。同様にして、
カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バ
リウム塩などのようなアルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩とすることができる。また、無機塩基
を用いた場合、反応系中から直接このような塩と
して取り出すこともできる。 本発明の方法によると、一般式（）で表わさ
れる化合物のベンゼン核上の水酸基をアルキル化
すると同時に、分子内のベンゾオキサジノン環の
開環を行うことができ、１段階で２か所の反応が
一挙に進行して高収率で、一般式（）で表わさ
れる目的化合物を製造することができるので極め
て効率的である。本発明の方法は、副反応が極め
て起りにくく、しかも不純物の少い目的物を効率
よく製造しうる利点を有し、工業的価値は著しく
高い。 本発明方法によつて得られる前記一般式（）
で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体は、
ベンゼン核上に水酸基やアルキル基などを有する
他の一連の芳香族カルボン酸アミド誘導体に比
べ、特に強い抗アレルギー作用を有しており、ア
レルギーに起因する疾患、例えば、ぜん息、じん
ましん、アトピー性皮膚炎などに対する治療薬と
して極めて有用な化合物である。 本発明をさらに詳細に説明するために、以下に
実施例を述べる。なお、各実施例中の融点はすべ
て未補正である。 実施例 １ ２−（4′−ヒドロキシ−3′メトキシスチリル）−
３，１−ベンゾオキサジン−４−オン１ｇを、水
酸化ナトリウム0.4ｇを含む水50mlの溶液に溶解
し、これに冷却下でかきまぜながらジメチル硫酸
0.5ｇを摘下した。摘下後暫時かきまぜた後、100
℃で３時間加熱した。冷却後、この反応液を冷塩
酸水溶液に注ぎ、析出した結晶をろ取、水洗し、
含水アルコールより再結晶して、純Ｎ−（3′，
4′−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸
0.88ｇを得た。 融点211〜213℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr） ν_cp：1695、1655mm^-1 核磁気共嗚スペクトル（d₆−DMSO） δ：3.82（ｓ、3H）、3.87（ｓ、3H）、6.65〜8.80
（ｍ、9H）、11.30（ｓ、1H） 元素分析値 C₁₈H₁₇O₅Nとして Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 66.05 5.24 4.28 実測値 65.89 5.30 4.21 実施例 ２ ２−（4′−ヒドロキシ−3′−メトキシスチリル）
−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン１ｇを10
％含水アセトン200mlに溶解し、これに炭酸カリ
ウム1.5ｇを加えかきまぜがらヨウ化メチル1.5ｇ
を滴下した。適下後暫時かきまぜた後５時間加熱
還流し、反応終了後溶媒を減圧下に留去した。残
留物を水100mlに加熱溶解して冷塩酸水溶液に注
ぎ、析出した結晶をろ取、水洗し、含水アルコー
ルより再結晶して、Ｎ−（3′，4′−ジメトキシシ
ンナモイル）アントラニル酸0.85ｇを得た。 このものの融点、赤外線吸収スペクトル、核磁
気共嗚スペクトルは実施例１で得た化合物のもの
と同一であつた。 実施例 ３ ２−（4′−ヒドロキシ−3′−メトキシスチリル）
−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン１ｇを、
アセトン100mlに溶解し、これに炭酸カリウム５
ｇを加えた後、かきまぜながらヨウ化メチル1.5
ｇを滴下した。滴下後暫時かきまぜ、次いで水浴
上で５時間加熱還流し、反応終了後溶媒を減圧下
に留去した。残留物を水100mlに加熱溶解して冷
塩酸水溶液に注ぎ、析出した結晶をろ取、水洗
し、含水アルコールより再結晶して、Ｎ−（3′，
4′−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸
0.88ｇを得た。 このものの融点、赤外線吸収スペクトル、核磁
気共嗚スペクトルは、実施例１で得た化合物のも
のと同一であつた。 実施例 ４ ２−（4′−ヒドロキシ−3′−メトキシスチリル）
−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン１ｇを、
ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、これに水酸
化カリウム0.5ｇを加え100℃で30分間加熱した。
次いでこれを冷却下かきまぜながら、その中にｐ
−トルエンスルホン酸メチル0.8ｇを滴下し、暫
時かきまぜた後100℃で４時間加熱した。反応終
了後溶媒を減圧下に留去し、残留物を水100mlに
加え加熱溶解して冷塩酸水溶液に注ぎ、析出した
結晶をろ取、水洗し、含水アルコールより再結晶
して、Ｎ−（3′，4′−ジメトキシシンナモイル）
アントラニル酸0.75ｇを得た。 このものの融点、赤外線吸収スペクトル、核磁
気共嗚スペクトルは、実施例１で得た化合物のも
のと同一であつた。 実施例 ５ ２−（4′−ヒドロキシ−3′−メトキシスチリル）
−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン１ｇを、
水酸化ナトリウム0.8ｇと水50mlで調製した溶液
に溶解し、100℃に加熱してかきまぜながらこれ
に、ｐ−トルエンスルホン酸メチル1.5ｇを少量
ずつ２時間で滴下した。滴下後さらに２時間加熱
反応させ、放冷後反応混合物を冷塩酸水溶液に注
ぎ、析出した結晶をろ取、水洗し、含水アルコー
ルより再結晶して、Ｎ−（3′，4′−ジメトキシシ
ンナモイル）アントラニル酸0.73ｇを得た。 このものの融点、赤外線吸収スペクトル、核磁
気共嗚スペクトルは、実施例１で得た化合物のも
のと同一であつた。 実施例 ６ 実施例１と実質的に同様な方法で下記の各種化
合物を製造した。次表にそれらの各種芳香族カル
ボン酸アミド誘導体を下記一般式中の符号の組合
せで表示し、それぞれの融点を示した。

【表】 実施例 ７ 実施例２と実質的に同様な方法で下記の化合物
を製造した。得られた各種芳香族カルボン酸アミ
ド誘導体を実施例６と同様に次表にまとめて示し
た。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中のR₁及びR₂はそれぞれ水素原子又は炭素
   原子数１〜３のアルキル基、Ｙは炭素原子数１〜
   ６のアルコキシル基、ｎは０〜２の整数である） で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体を製
   造するに当り、一般式 （式中のR₁、R₂及びｎは前記と同じ意味をもち、
   Ｘは水酸基又は炭素原子数１〜６のアルコキシル
   基である） で表わされる２−スチリル−３，１−ベンゾオキ
   サジン−４−オン誘導体に、塩基性物質の存在下
   でアルキル化剤を反応させることを特徴とする芳
   香族カルボン酸アミド誘導体の製造方法。 ２ 一般式（）中のｎが１である特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ３ 一般式（）中のＹがメトキシ基である特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 一般式（）中のR₁及びR₂が水素原子であ
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ 一般式（）中のＹの核置換位置が３位及び
   ４位である特許請求の範囲第２項記載の方法。 ６ アルキル化剤が硫酸ジアルキルエステル、ハ
   ロゲン化アルキル又はスルホン酸アルキルエステ
   ルである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７ 硫酸ジアルキルエステルがジメチル硫酸であ
   る特許請求の範囲第６項記載の方法。 ８ ハロゲン化アルキルがヨウ化メチルである特
   許請求の範囲第６項記載の方法。 ９ スルホン酸アルキルエステルがｐ−トルエン
   スルホン酸メチルである特許請求の範囲第６項記
   載の方法。