KR860001025B1 - 3-인돌아세토 히드록사믹산 유도체의 제조방법 - Google Patents

3-인돌아세토 히드록사믹산 유도체의 제조방법 Download PDF

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서정진
채정석
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주식회사 유한양행
박춘거
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

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Abstract

내용 없음.

Description

3-인돌아세토 히드록사믹산 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식 (Ⅰ)의 구조를 갖는 2-메틸-5-메톡시-3-인돌아세토 히드록사믹산 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 R은 수소원자, 알릴기, 비닐기, 이소프로페닐기, 클로로벤조일기, 메톡시벤조일기, 메틸티오벤조일기, 벤질기이며 특히 유용한 것은 4-클로로 벤조일기이다.
상기의 화합물은 비스테로이드성 소염진통제로서 유용성을 갖는 기지의 화합물이며, 특히 부작용이 적고 약리 활성이 큰 물질로 알려져 있다. 지금까지 알려진 상기 구조식(Ⅰ) 및 그 부가염의 제조방법은 다음의 3가지 방법 즉,
첫째, 하기 일반식 (Ⅱ)의 3-인돌아세트산을 산클로라이드화하여 히드록실아민과 반응하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 만드는 방법과
둘째, 3-인돌아세트산의 메틸에스테르를 나트륨 알콕사이드 존재하에 메탄올 용액 중에서 히드록실아민 염산염과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법과
세째, 일반식(Ⅱ) 3위의 초산기 대신 아세트알데히드인 화합물을 합성하고 N-하이드록시 벤젠설폰 아미드와 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 만드는 방법이 있다.
그러나 첫째방법은 인체에 유독한 벤젠 및 티오닐클로라이드를 사용해야 하며, 둘째방법은 수율이 낮으며
Figure kpo00002
셋째, 방법은 아세트알데히드를 만들어야 하는 단점이 있다.
본 발명자들은 이러한 선행기술의 단점을 제거하고 반응이 간편하고 고 수율로 순수하게 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 발명하게 되었다. 즉 본 발명은 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 불활성 용매중에서 축합제를 사용하여 5-메틸-2-머캅토-1, 3, 4-티아디아졸과 축합하여 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조한 후 메탄올 용액중에서 나트륨 알콕사이드 존재하에 히드록실아민 염산염과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법이다.
Figure kpo00003
식중 R은 전기한 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 중의 R과 동일하다. 특히 본 발명의 중간체인 구조식 (Ⅲ)의 화합물은 온화한 반응조건에서 거의 정량적으로 얻어지며 또 알콜류와 접촉시키면 쉽게 해당하는 에스테르로 전환할 수 있다.
이 물질은 나트륨 알콕사이드 메탄올 용액중에서 히드록실아민 염산염과 실온에서 교반하면 원하는 물질인 구조식(Ⅰ)의 화합물이 결정으로 고 수율로 순수하게 얻어진다.
일반식 (Ⅲ)의 화합물 제조시 축합제는 티오에스테르를 생성하는 일반적인 축합제를 사용할 수 있으며 특히 N, N-디사이크로헥실 카보디이미드가 유용하고 용제는 디클로로메탄, 클로로포름 등이 유용하다.
본 발명을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.
본 발명의 비한정식 실시예를 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
2'-(5'-메틸-1', 3', 4'-티아디아조일)-1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-티오아세테이트
무수디클로로메탄 300㎖에 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트산 10.73g(0.03몰) 및 5-메틸-2-머캅토-1, 3, 4-티아디아졸 3.97g(0.03몰)을 용해하고 빙수욕중에서 0℃이하로 냉각한다.
Figure kpo00004
반응액에 N, N-디사이크로헥실 카보디이미드 6.81g(0.033몰)을 가하고 6시간 동안 같은 온도에서 교반한다. 불용물을 여과한 후 여액을 감압 농축하여 생성된 황색 결정을 여과 분리하고 건조하여 조생성물을 얻는다.
수 득 량 13.6g (96.0%)
융 점 138-145℃
n-헥산으로 재결정 한다.
MS(분자이온) 471
IR (KBr) 3070 (Ar-H), 2950(Ali-H), 1740 (CH2C=0)
750(C-Cl)cm-1
NMR (CDCl3) 2.38 (s, 3H,-CH3), 2.42 (s, 3H,-CH3)
3.80 (s, 3H-OCH3), 4.30 (s, 2H, -CH2CO),
7.00 (m, 3H, 인돌환의 Ar-H),
7.71 (m, 4H, 클로로벤조 일환의 Ar-H) ppm(δ)
조생성물을 그대로 다음 반응에 사용한다.
[실시예 2]
1-(4-클로로벤조일)-N-하이드록시-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-아세트아미드메탄올 15㎖에 금속 나트륨 0.920g을 용해하고 하이드록실아민 염산염 1.4g을 메탄올 15ml에 해한 용액을 가한다. 불용물을 여과 제거하고 여액에 메탄올을 가하여 전량 42㎖로 한다.
여기에 2'-(5'-메틸-1', 3', 4'-티아디아졸일) 1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-티오아세테이트 3.14g(0.0067몰)을 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다.
빙수욱중에서 냉각하여 생성된 결정을 여과하여 조생성물을 얻는다.
수 득 량 2.14g(86%)
융 점 167-170℃
1, 4-디옥산 및 n-헥산으로 재결정하여 미색의 무정형 분말을 얻는다.
수 득 량 2.01g(81%)
융 점 180-182℃
MS(분자이온) 372
IR (KBr) 3240 (N-OH), 3070 (Ar-H), 2920 (Ali-H),
1645 (NC=0), 750 (C-Cl) cm-1
NMR (DMSO-d6) 2.27 (s, 3H, CH3), 3.45 (s, 2H, CH2CO),
3.81 (s, 3H, OCH3), 7.00 (m, 3H, 인돌환의 Ar-H),
7.71 (클로로벤조일환의 (Ar-H) ppm(δ)

Claims (1)

  1. 다음 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 불활성 용매중에서 축합제 존재하에 5-메틸-2-머캅토-1, 3, 4-티아디아졸과 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하고, 이 일반식 (Ⅲ)의 화합물을 히드록실아민과 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식 (Ⅰ)로 표시된 5-메듐시-2-메틸-3-인돌 아세토 히드록 사믹산 유도체의 제조 방법.
    Figure kpo00005
    상기 구조식에서 R은 수소원자, 알릴기, 비닐기, 이소프로페닐기, 베조일기, 클로로벤조일기, 메톡시벤조일기, 메틸티오벤조일기, 벤질기이다.
KR1019840000398A 1984-01-30 1984-01-30 3-인돌아세토 히드록사믹산 유도체의 제조방법 KR860001025B1 (ko)

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