KR970005309B1 - 프로벤조이소옥사졸 유도체의 제법 - Google Patents

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Description

프로벤조이소옥사졸 유도체의 제법

본 발명은 요산배설제 또는 이뇨제 등의 의약으로서 유용한 일반식(Ⅰ)로 나타내는 프로벤조이소옥사졸 유도체의 신규 합성방법 및 그 합성 중간체(일반식Ⅱ)에 관한 것이다.

(식중 R₁은 할로겐원자·저급알킬기로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내며, R₂및 R₃은 동일 또는 상이한 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기를 나타내며, A는 -OH기 또는

을 나타내며, R₄및 R₅는 저급알킬기를 나타낸다)

전기 일반식(Ⅰ)로 나타내는 바와 같이, 프로벤조이소옥사졸 유도체는 예를 들면, 유럽 특허공개 제205872호 공보에 기재되어 있고, 요산배설 작용 또는 이뇨 작용을 갖는 화합물로서 알려져 있다. 또, 그 합성법으로서 6-히드록시-7-아릴-3-페닐-1,2-벤조옥사졸을, m-클로로과안식향산 등의 과산으로 처리하고, 생성된 7,8-디히드로-3-페닐프로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 유도체를 산화크롬으로 처리하는 방법이 알려져 있다. 그러나, 이 방법에 있어서는 공정수가 길고 처리조작이 번잡하고 수율 등의 점에서 만족하지 못할뿐 아니라 사용하는 과산은 폭발의 위험이 있으므로 공장 등에 있어서의 대량 합성에는 적합하지 않는 방법이다. 또 사용하는 산화크롬도 발암성 물질로서 미량 금속에 의한 환경오염의 문제가 있다.

본 발명자는 이와 같은 사정을 감안하여 공업 생산상 유리한 합성법에 대하여 예의 연구한 결과, 단공정으로써 그리고 전술한 과산 및 산화크롬과 같은 문제도 없고 또 수율의 점에서도 극히 만족할 만한 일반식(Ⅰ)로 나타내는 프로벤조이소옥사졸 유도체를 합성할 수 있는 방법을 발견하여 본 발명에 이르렀다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)로 나타내는 프로벤조이소옥사졸 유도체의 제법을 다음의 ①∼③에 나타낸다.

① 일반식(Ⅲ)

(식중, R₁은 할로겐원자·저급알킬기로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내며, R₂및 R₃은 동일 또는 상이하며, 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 벤조이소옥사졸 유도체에 포르말린 또는 그 유도체와

(식중, R₄및 R₅은 저급알킬기를 나타낸다)을 반응시키든지 또는 포르말린 또는 그 유도체와 수산화알킬기를 반응시켜서 얻어지는 일반식(Ⅱ)로 나타내는 화합물에 불활성 용매중 일반식

(식중 R₆은 저급알킬기 또는 2-히드록시에틸기 등의 치환 저급알킬기를, R₇은 저급알킬기를 나타내며, n은 0 또는 1의 정수이다)로 나타내는 화합물을 반응시키고, 이어서 소망에 따라 가수분해하는 방법.

이 제법에 있어, 일반식(Ⅲ)으로 나타내는 화합물로부터 일반식(Ⅱ)로 나타내는 화합물을 얻는 공정에서 사용되는 포르말린 유도체로서는 반응에 있어 포르말린 알데히드를 발생하는 것으로서, 예를 들면 포르말린 및 파라포름알데히드 등을 들 수 있다. 일반식(Ⅱ)로 나타내는 화합물로서 A가 -OH기인 것을 얻기 위하여는 수산화나트륨 등의 수산화알칼리를, 또 A가

(식중, R₄및 R₅는 전기와 같은 것을 나타낸다)인 화합물을 얻기 위하여는

(식중 R₄및 R₅는 전기와 같은 것을 나타낸다)을 반응시킨다.

또 반응은 H₂O 중에서 행함이 바람직하며, 반응 온도로서는 0~50℃로서, 바람직하기는 실온에서 행해진다.

일반식(Ⅱ)로 나타내는 화합물로부터 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물을 얻는 공정에서는 일반식(Ⅳ)로 나타내는 화합물은 예를 들면 일반식

(식중, R₆및 n은 전기와 같은 것을 나타낸다)와 같은 술피드류와 일반식 YCH₂COOR₇(식중, Y은 할로겐원자들, R₇은 전기와 같은 것을 나타낸다)로 나타내는 화합물과 반응시키고, 이어서 염기로 처리함으로써 합성하든지 아니면 일반식

= CH₂(식중, R₆및 n은 전기와 같은 것을 나타낸다)로 나타내는 화합물에 일반식 Y·COOR₇(식중, Y 및 R₇은 전기와 같은 것을 나타낸다)로 나타내는 화합물을 반응시키고, 이어서 염기로 처리함으로써 합성할 수 있다. 여기서 사용되는 염기로서는 특별한 제한은 없으나, 예를 들면, 탄산알칼리, 수소화알칼리 등이다. 그리고 일반식(Ⅳ)로 나타내는 화합물은 통상 불안정하므로 일반적으로 반응액중에서 단리함이 없이 일반식(Ⅱ)로 나타내는 화합물과 반응시킨다. 불활성 용매로서는 반응에 불활성으로서, 그리고 일반식(Ⅱ)로 나타내는 화합물의 용해성이 뛰어난 것이면 제한없이 사용할 수 있으나, 바람직하기는 디메틸포름아미드 등의 비양자성 극성용매를 들 수 있다.

반응 온도는 0~150℃의 사이에서 적의 선택된다. 또 가수분해는 상법에 의하여 예를 들면 수산화알칼리류를 사용하여 용이하게 행할 수 있다.

이 제법은 종래의 제법에 비하여 단공정으로서 극히 수율이 양호하며, 그리고 과산 및 산화크롬을 사용하지 않으며, 경비의 면에서도 유리한 등 공업적으로 대단히 유리한 제법이라 할 수 있다.

또 이 제법의 중간체인 일반식(Ⅱ)로 나타내는 화합물은 신규 화합물로서 예를 들면 전술한 바와 같이 일반식(Ⅲ)으로 나타내는 화합물로부터 얻어진다. 이 화합물은 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물의 유용한 합성 중간체이다.

② 일반식(Ⅲ)으로 나타내는 화합물에 불활성 용매중, 염기의 존재하 X-CH₂CH=CH₂(식중, X은 할로겐을 나타낸다)을 반응시켜 일반식(Ⅴ)

(식중, R₁, R₂및 R₃은 전기와 같은 것을 나타낸다)로 나타내는 화합물을 얻고, 이를 디메틸아닐린 등의 용매하에서 가열시킴으로써 아릴기를 전이시켜 일반식(Ⅳ)

(식중, R₁, R₂및 R₃은 전기와 같은 것을 나타낸다)로 나타내는 O-아릴페놀 유도체를 생성하고, 이에 할로게노히드린화제를 반응시키고, 이어서 염기로 처리함으로써 일반식(Ⅶ)

(식중, R₁, R₂및 R₃은 전기와 같은 것을 나타낸다)로 나타내는 화합물을 제조하고 이를 촉매하에서 과망간산 산화하는 제법.

이 제법에 있어 일반식(Ⅲ)으로 나타내는 화합물로부터 일반식(Ⅴ)로 나타내는 화합물을 얻는 공정에서 사용되는 불활성 용매로서는 반응에 있어 불활성이며 그리고 일반식(Ⅲ)으로 나타내는 화합물의 용해성이 뛰어난 것이라면 특히 제한없이 사용할 수 있으나, 바람직하기는 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 또 염기로서는 특히 제한은 없으며, 예를 들면, 수산화 알칼리, 탄산알칼리 등을 들수 있으며, 반응 온도로서는 0~80℃, 바람직하기는 50~60℃의 사이에서 진행한다. 반응시간은 1~5시간에서 행해진다.

일반식(Ⅴ)로 나타내는 화합물로부터 일반식(Ⅳ)으로 나타내는 화합물을 얻는 공정에 있어, 사용되는 용매로서는 고온의 온도 조건에 불활성의 것이면 되며, 예를 들면 디메틸아닐린, 이에틸아닐린 등이다. 반응온도는 130℃~ 용매의 비점의 사이에서 행해지며, 바람직하기는 160~165℃이다. 반응시간은 1~8시간의 사이에서 행해진다.

화합물(Ⅵ)으로부터 화합(Ⅶ)을 얻는 반응에 있어, 할로게노히드린화제로서는 예를 들면, N-브롬숙신이미드, N-브롬아세트아미드, N-클로로숙신이미드, 칼슘하이포클로라이드, N-클로로요소, 염소 등의 할로겐화제를 물의 존재하에서 작용시킨 것을 말한다. 또 이어서 사용되는 염기로서는 특히 제한은 없으나, 바람직한 예로서는 아민류, 수산화알칼리, 탄산알칼리 등이 있다.

화합물(Ⅶ)로부터 화합물(Ⅰ)을 얻는 산화반응에 있어, 산화제로서는 예를 들면 과망간산칼륨 등이 사용된다.

또 촉매로서는 예를 들면 TDA-1[(CH₃OCH₂CH₂OCH₂CH₂)₃N]·18-crown-6 드의 비환상 및 환상 크라운 에테르류 또는 제4급 암모늄염 등의 상관이동촉매 등이 사용된다. 반응 온도는 0~120℃의 사이에서 적의 선택할 수 있다.

화합물(Ⅵ)으로부터 화합물(Ⅰ)까지의 공정에서는 반응은 불활성 용매중에서 행함이 바람직하며, 불활성 용매로서는 반응에 있어 불활성이고 그리고 원료 화합물의 용해성이 뛰어난 것이면, 특히 제한없이 사용할 수 있으나 바람직하기는 물, 초산, 알콜류, 디메틸술폭사이드 등의 극성용매가 사용된다.

③ 일반식(Ⅲ)으로 나타내는 화합물에 일반식(Ⅷ) CH₂=CHC(OR₄)₃(Ⅷ)

(식중, R₄는 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 화합물을 반응시켜 일반식(Ⅸ)

(식중, R₁, R₂, R₃및 R₄는 전기와 같은 것을 나타낸다)로 나타내는 화합물을 제조하고 이에 할로겐화제를 작용시키고 이어서 가수분해함을 특징으로 하는 방법.

이 제법에 있어, 일반식(Ⅲ)으로 나타내는 화합물에 일반식(Ⅷ)로 나타내는 화합물을 반응시키는 공정 및 일반식(Ⅸ)로 나타내는 화합물에 할로겐화제를 반응시키는 공정은 불활성 용매중에서 행해짐이 바람직하며, 사용되는 불활성 용매로서는 반응에 있어 불활성이고, 그리고 원료 화합물의 용해성이 뛰어난 것이면 특히 제한없이 사용할 수 있으나, 바람직하기는 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소나 할로겐화 탄화수소 또는 아민류나 디메틸포름아미드 등을 들 수가 있다. 또 일반식(Ⅲ)으로 나타내는 화합물로부터 일반식(Ⅸ)로 나타내는 화합물을 제조하는 반응은 산의 존재하에서 행함이 바람직하며, 산으로서는 무기산, 유기산의 제한없이 사용할 수 있으나, 특히 바람직한 산으로서는 예를 들면, 초산, 피바린산 등의 유기 카르복실산이다.

일반식(Ⅷ)로 나타내는 화합물에 있어, 식중의 R₄는 탄소수 1~5의 저급알킬기가 바람직하며, 구체적으로는 예를 들면, 메틸기, 에틸기 등이다.

일반식(Ⅸ)로 나타내는 화합물에, 할로겐화제를 반응시키는 반응에 있어, 사용되는 할로겐화제로서는 염소, 취소 또는 이들의 유도체, 예를 들면, 술푸릴클로라이드, N-클로로호박산이미드 등이 사용되며 이때 발생하는 할로겐화수소 등을 포착하기 위하여 피리딘, 트레에틸아민 등의 유기아민류나 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기염기 등을 사용함이 바람직하다.

이 반응에 의하여 일반식(Ⅹ)

(식중, R₁, R₂, R₃및 R₄는 전기와 같은 것을 나타낸다)로 나타내는 화합물을 얻어지는데, 이어서 이를 가수분해 반응시킴으로써, 일반식(Ⅰ)로 나타내는 화합물이 얻어진다.

이 가수분해반응은 상법에 의하여 예를 들면 염산, 황산 등의 무기산이나 수산화알칼리류 등을 사용하여 용이하게 행해진다.

이들 일반식(Ⅰ)로 나타내는 프로벤조이소옥사졸 유도체의 합성 중간체인 일반식(Ⅲ)으로 나타내는 화합물은 예를 들면, 다음 식으로 나타내는 방법에 의하여 제조할 수 가 있다.

(식중, R₁, R₂, 및 R₃은 전기와 같은 것을 나타낸다)

그러나 이 방법에 있어서는 원료물질인 클로로페놀 유도체중에 발암물질인 다이옥신의 원료로 될 수 있는 2,4,5-트리클로로페놀이 혼입될 염려가 있으므로 공업적으로는 다음식으로 나타내는 방법이 특히 뛰어나다.

(식중, R₁, R₂, 및 R₃은 전기와 같은 것을 나타낸다)

일반식(ⅩI)로 나타내는 화합물중에 촉매하, R₁-COCl을 반응시켜서 일반식(ⅩI)로 나타내는 화합물을 얻는다. 사용되는 촉매로서는 AlCl₃, SbCl₅등을 들수 있다. 반응은 예를 들면, 톨루엔 등의 불활성 용매중에서 행해진다. 다음에, 피리딘 등의 용매중 NH₂OH · HCl을 반응시켜서 일반식(ⅩⅢ)으로 나타내는 화합물을 얻는다. 반응은 환류에 의하여 행해지며 반응 시간은 1~2시간에 행해진다. 이어서, 디메틸포름아미드나, 디메틸술폭사이드 등의 불활성 용매중 무수초산이나 아세틸클로라이드 등의 탈수제 및 초산나트륨이나 탄산칼륨 등을 반응시켜서 일반식(ⅩⅣ) 및 (ⅩⅤ)로 나타내는 화합물을 생성한다. 이에 농황산 등으로 상법에 의하여 산 가수분해하여 알카리성으로 함으로써 일반식(ⅩⅤ)을 제거할 수가 있다. 이어서 일반식(ⅩⅣ)을 탈알킬화반응에 부여함으로써 일반식(Ⅲ)으로 나타내는 화합물을 얻는다. 이 탈알킬화 반응은 톨루엔, 벤젠등의 불활성 용매중 염화알루미늄, 3 불화 붕소 등의 루이스산의 존재하에서 행해진다. 또 피리딘의 염산염 등으로써도 반응은 진행한다.

다음에 실시예를 들어서 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

a) 2,5-디클로로페놀 51g(0.31몰), 벤조일클로라이드 102.7g(0.73몰)을 1,2-디클로로에탄 500ml에 용해하고, 빙냉하 교반하면서 염화알루미늄 102.4g(0.77몰)을 서서히 가한후 33시간 환류한다. 냉각 후 빙수중에 반응액을 가하고, 농염산을 소량 가하고 에테르-초산에틸로 추출한다. 수세 건조하고 용매를 유기한 후 에탄올 50ml, 4N-수산화나트륨 수용액 500ml을 가하고 30분간 교반한다. 냉각 후, 농염산으로 중화하고 탄산수소나트륨을 가하여 pH 8~9로 하면 결정이 석출된다. 이 결정을 여취하고 수세하고, 톨루엔으로부터 재결정하면 4-벤조일-2,5-디클로로페놀 50.8g(수율 61%)이 얻어진다.

b)전기 a)에서 얻은 페놀 50.8g(0.19몰), 염산히드록실아민 21.2g(0.30몰) 및 피리딘 400ml의 혼합물을 2.5시간 환류한 후, 용매를 유거한다. 얻어진 유상물에 디메틸포름아미드 500ml을 가하여 용해하고 교반하면서 분말 수산화칼륨 69.4g(1.24몰)을 가하고, 그후 12시간 환류한다. 냉각 후 물을 가하여 염산 산성으로 하면 결정이 석출된다. 이 결정을 여취하고 수세하여 건조한다. 얻어진 결정을 활성탄 처리하고 초산에틸-헥산으로 재결정하면 5-클로로-6-히드록시-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸 40.0g(수율 85.5%)이 얻어진다.

c) 전기 b)에서 얻은 벤조옥사졸체 5.0g(0.02몰), 포르말린 0.2몰 및 물 50ml의 혼합물을 교반하면서 디메틸아민 0.2몰의 수용액(물 25ml)을 실온에서 적하한다. 1시간 교반후 고체를 여취 수세하여, 5-클로로-7-디메틸 아미노메틸-6-히드록시-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸 6.0g(수율 97%)을 얻는다. 융점 164~5℃.

d) 디메틸술피드 0.01몰 및 브롬초산에틸 0.01몰의 혼합물을 하룻밤 방치하였다 디메틸포름아미드 10ml, 탄산칼륨 1.4g(0.01몰)을 가하고, 실온에서 30분간 교반후, 전기 c)에서 얻은 화합물을 1.0g(0.003몰) 가하였다. 55~65℃에서 6시간 교반후, 20% 수산화나트륨 수용액 10ml을 가하고 70~80℃에서 30분간 교반하였다. 냉각 후 염산 산성으로 하고, 석출한 결정을 여취 수세하여 건조 후 테트라히드로푸란-아세톤으로 재결정, 무색 결정의 5-클로로-7,8-디히드로-3-페닐프로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 1.0g(수율 96%)을 얻는다. 융점 248~50℃

실시예 2

전기 실시예 1 d)에서 사용한 디메틸술피드 대신에 티오디글리콜을 사용하고, 이하 같은 반응을 행하여 5-클로로-7,8-디히드로-3-페닐프로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산을 얻는다(수율 80%).

실시예 3

전기 실시예 1 d)에서 사용한 디메틸술피드브롬초산에틸 및 탄산칼륨 대신에 화합물(CH₃)₃SOI, 클로로탄산에틸 및 나트륨하이드라이드를 사용하고, 이하 같은 반응을 행하여 5-클로로-7,8-디히드로-3-페닐프로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산을 얻는다(수율 80%).

실시예 4

전기 실시예 1 d)에서 사용한 탄산칼륨 대신에, 나트륨하이드라이브를 사용하고 이하 같은 반응을 행하여 5-클로로-7,8-디히드로-3-페닐프로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산을 얻는다(수율 87%).

실시예 5

a) 6-아릴옥시-5-클로로-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸의 합성

5-클로로-6-히드록시-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸 8.58g을 디메틸포름아미드 95ml에 용해하고, 탄산칼륨 7.2g 및 아릴브로마이드 4.52ml을 가하고 50~60℃에서 2.5시간 교반한다. 그후 물 400ml을 가하고 실온에서 1시간 교반하여 석출한 결정을 여취하고 수세, 건조하면 6-아릴옥시-5-클로로-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸 9.63g(수율 96.5%)가 얻어진다.

b) 7-아릴-5-클로로-6-히드록시-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸의 합성

6-아릴옥시-5-클로로-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸 17.16g와 디메틸아닐린 150ml의 혼합물을 160~165℃에서 8시간 교반한다. 반응액을 냉각 후, 농염산 250ml을 가하여 에테르 추출한다. 에테르층을 NaCl수세, 건조후 에테르를 유거한다. 얻어진 결정을 클로로포름-n-헥산으로 재결정하면 7-아릴-5-클로로-6-히드록시-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸 8.83g(수율 51.5%)이 얻어진다. 이어서, 모액을 농축, 건고한 후 디메틸아닐린 60ml을 가하고, 160~165℃에서 5.5시간 교반한다. 반응액을 냉각 후 농염산 100ml와 물을 가하고, 40~50분 교반하여 석출한 결정을 여취한다. 그 결정을 수세, 건조하면 목적하는 7-아릴-5-클로로-6-히드록시-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸 7.27g이 얻어지며, 앞서의 결정과 합하여 16.1g(수율 93.8%)이 얻어진다.

c) 7-아릴-5-클로로-6-히드록시-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸 5.5g을 건조 DMSO 95ml에 용해하고, 20℃ 이하로 유지한 수조중 N-브로모숙신이미드 6.76g와 물 3.42ml을 가한다. 질소 가스 분위기중 22시간 교반한 후, 물 120ml을 서서히 가하고 30분 교반한다. 데칸테이션으로 상청액을 제거하고 점조한 침전물을 충분히 수세한 후, 1N 수산화나트륨 수용액 38ml을 가하고 2.5시간 교반한다. 에테르 추출하여, 에테르층을 수세 건조후 에테르를 유거하면, 5-클로로-7,8-디히드로-3-페닐프로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 4.9g(수율 85%)이 얻어진다.

d) 5-클로로-7,8-디히드로-3-페닐프로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-메탄올 1.8g을 1,2-디클로로에탄 80ml에 용해하고 과망산 칼륨 2.8g와 TDA-1[(CH₃OCH₂CH₂OCH₂CH₂)₃N] 1.9ml을 가하고 1.25시간 가열 환류한다. 빙냉 후 아황산나트륨 1.9g와 물 80ml을 가하고 실온에서 30분간 교반한다. 4N 염산 수용액 20ml와 에테르를 가하고 불용물을 여과하여 제거한 후 에테르층을 0.5N 수산화칼륨으로 세정하고 이 알칼리 수용액에 4N 염산 수용액과 에테르를 가한다. 이 에테르 추출액을 NaCl 수세, 건조후 에테르를 유거하고 테트라히드로푸란과 아세톤의 혼합 용매로부터 재결정하면 5-클로로-7,8-디히드로-3-페닐프로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 800mg(수율 43%)이 얻어진다. 융점 253~255℃

실시예 6

전기 실시예 5-c)에서 얻은 화합물 1.51g을 1,2-디클로로에탄 80ml에 용해하고 과망간산칼륨 1.11g 및 18-크라운-6 185mg을 가하고, 실온 ~40℃에서 16시간 교반한다. 아황산나트륨 126mg, 물 30ml을 가하고, 실온에서 교반한다. 또한 희염산 및 초산에틸에스테르를 가하고 불용물을 여과하고, 제거한 후 초산에틸에스테르를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 이 알칼리 수용액에 4N 염산 수용액과 초산에틸에스트레를 가한다. 이 초산에틸에스테르 추출액을 NaCl 수세, 건조후 초산에틸에스테르를 유거하고 테트라히드로푸란과 아세톤의 혼합용매로부터 재결정하면 5-클로로-7,8-디히드로-3-페닐프로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 500mg(수율 32%)이 얻어진다. 융점 253~5℃

실시예 7

과망간산칼륨 3.58g에 물 20ml을 가하고 빙수욕중 Aliquat 336(등록상표, CH₃N[(CH₂)₇CH₃]₃Cl, 헹켈사제)을 톨루엔 4ml에 용해한 용액을 가하고, 계속해서 전기 실시예 5-c)에서 얻은 화합물 1.0g을 톨루엔 6ml에 현탁한 용액을 가하고, 또한 톨루엔 20ml을 가한다. 실온~50℃에서 23시간 교반한 후, 아황산나트륨·7수염 4.8g과 물 소량을 가하고 실온에서 30분간 교반한다. 희염산과 에테르를 가하고 불용물을 여과하고 제거한 후 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 이 알칼리 수용액에 4N 염산 수용액과 에테르를 가한다.

이 에테르 추출액을 NaCl 수세, 건조후 에테르를 유거하면 5-클로로-7,8-디히드로-3-페닐프로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산300mg(수율28%)이 얻어진다. 융점 252~5℃

실시예 8

7-아릴-5-클로로-6-히드록시-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸 1.15g을 건조 디메틸술폭사이드 16ml에 용해하고, 10℃ 이하로 유지한 수욕중에 N-브로모숙신이미드 1.43g와 물 0.72ml을 가한다. 질소 가스 분위기중 약 22℃의 수욕중에 24시간 교반한 후, 빙수욕에서 1,2-디클로로에탄 30ml을 가하고 계속하여 서서히 물 20ml을 가한다. 그대로 1시간 교반한 후, 유기층을 분리하고 수세후, 1N 수산화나트륨 수용액 8ml와 1,2-디클로로에탄 5ml을 가한다. 실온에서 1.5시간 교반한 후 유기층을 분리하고 수세, 건조후 농축하여 약 20ml의 용액으로 한다. 이 농축액에 과망간산칼륨 2,21g와 TDA-1 1.34ml 가하고, 45분 가열 환류한다. 빙냉 후 아황산나트륨 1.70g와 물 20ml을 가하고 실온에서 1시간 교반한다. 희염산수용액과 초산에틸에스테르를 가하고 수층을 pH1 이하로 한후, 초산에틸에스테르 층을 분리하고, NaCl 수세한다. 이 초산에틸에스테르 용액을 포화탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 이 알칼리 수용액에 4N 염산 수용액과 초산에틸에스테르를 가한다. 이 초산에틸에스테르 추출액을 NaCl 수세, 건조후, 초산에틸에스테르를 유기하고 테트라히드로푸란과 아세톤의 혼합용매로부터 재결정하면 5-클로로-7,8-디히드로-3-페닐프로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 420mg(수율 33%)이 얻어진다. 융점 254~5℃

실시예 9

a) 5-클로로-6-히드록시-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸 2.5g, 트리에틸올토아크릴레이트 3.5g, 피바린산 2.0g 및 톨루엔 15ml의 혼합물을 2시간 가열 환류한다. 냉각 후, 디에틸에테르를 가하고 5% 수산화나트륨 수용액, 이어서 물로 세정하고 건조후 용매를 유거한다. 디클로로메탄과 n-헥산의 혼합 용매로부터 재결정하면, 3.6g의 5-클로로-7,7-디에톡시-3-페닐이소옥사졸로[5,4-f]크로만이 얻어진다. 융점 119~120℃

b) 5-클로로-7,7,-디에톡시-3-페닐이소옥사졸로[5,4-f]크로만 1.5g, 피리딘 0.35g 및 클로로포름 20ml의 혼합물을 빙냉하 교반하면서 이에 취소 0.7g 및 클로로포름 5ml의 혼합물을 적하한다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 4시간 가열 환류한다. 용매를 유거후, 디에틸에테르 30ml 및 10% 염산 수용액 50ml을 가하고 실온에서 2시간 교반하고 에테르 층을 분리, 건조후 용매를 유거한다. 잔사를 디클로로메탄올 전개용매로 하고 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 0.9g의 5-클로로-7,8-디히드로-3-페닐프로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 에틸에스테르를 얻는다.

c) 5-클로로-7,8-디히드로-3-페닐프로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 에틸에스테르 0.9g을 에탄올 20ml에 가열하면서 용해시켜 10% 수산화나트륨 수용액 10ml을 가하고 80~90℃에서 30분간 교반한다. 냉각 후 염산 산성으로 하고 석출하는 결정을 여취 수세하고, 테트라히드로푸란과 아세톤의 혼합 용매로부터 재결정하여 0.8g의 5-클로로-7,8-디히드로-3-페닐프로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산을 얻는다. 융점 254~255℃

실시예 10

실시예 9-a)에서 얻은 5-클로로-7,7-디에톡시-3-페닐이소옥사졸로[5,4-f]크로만 3.7g, 피리딘 0.87g, 클로로포름 50ml의 혼합물을 빙냉하 교반하고, 이에 슬푸릴클로라이드 1.5g 와 클로로포름 20ml의 혼합물을 적하하고 이하 실시예 9와 같이 처리하여 2.0g의 5-클로로-7,8-디히드로-3-페닐프로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산을 얻는다. 융점 254~256℃

실시예 11

a) NaOH 2.0g(0.05몰)을 H₂O 100ml에 용해한 것에 5-클로로-6-히드록시-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸 6.0g(0.0244몰)을 용해하고 35% 포르말린 10.8g(0.125몰)을 가하고, 70℃에서 3시간 교반한다. 냉각 후, 물을 가하고 염산 산성으로 한 후, Et₂O-AcOEt로 추출한다. 유기층을 수세 건조 후 용매를 유기하여 5-클로로-6-히드록시-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸 6.6g(수율 98%)을 얻는다. 융점 156~158℃

원소 분석치 C₁₄H₁₀ClNO₃(분자량 275.69)

이론치(%) : C;60.99, H;3.66, N;5.08

실측치(%) : C;61.01, H;3.60, N;4.96

NMR(CDCl₃+DMSO-d₆)δ : 5.05(2H,s), 7.25~7.57(3H,m), 7.64(1H,s), 7.57~7.95(2H,m), 9.50(1H,bs)

b) 전기 실시예 11-a)에서 얻은 5-클로로-6-히드록시-7-히드록시메틸-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸 0.91g(0.0033몰), K₂CO₃1.4g(0.01몰) 에톡시카르보닐메틸술포늄브로마이드 2.3g(0.01몰) 및 디메틸포름아미드 10ml의 혼합물을 실온하, 6시간 교반한다. 유기층을 수세 건조 후 용매를 유거하여 5-클로로-7,8-디히드로-3-페닐프로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 에틸에스테르를 얻는다. 이를 정제하지 않고 2N-NaOH 15ml를 가하고 가열한다. 냉각 후 2N-HCl을 가하고 염산산성으로 한 후 Et₂O-AcOEt로 추출한다. 유기층을 수세 건조후 용매를 유기하고 얻은 잔사를 아세톤으로 결정화 시켜 이를 결정을 여취하고 건조하여 5-클로로-7,8-디히드로-3-페닐프로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 0.84g(수율 81%)을 얻는다.

실시예 12

S(CH₂CH₂OH)₂1.4g(0.0115몰) 및 BrCH₂COOC₂H₅1.7g(0.0102몰)의 혼합물을 하룻밤 교반한다. 여기서 5-클로로-6-히드록시-7-히드록시메틸-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸 0.91g(0.0033몰), K₂CO₃1.4g(0.01몰) 및 디메틸포름아미드 10ml을 가하고 실온하 6시간 교반한다. 물을 가하고 Et₂O-AcOEt로 추출한다.

유기층을 수세 건조후 용매를 유거하고 얻은 잔사에 2N-NaOH 15ml을 가하고 가열한다. 냉각 후 2N-HCl을 가하고 염산 산성으로 한 후 Et₂O-AcOEt로 추출한다. 유기층을 수세 건조후 용매를 유기하고 얻은 잔사를 아세톤으로 결정화 한 후 결정을 여취하고 건조하여 5-클로로-7,8-디히드로-3-페닐프로[2,3-g]-1,2-벤조이소옥사졸-7-카르복실산 0.53g(수율 51%)을 얻는다.

실시예 13

레조르신·디메틸에테르 100g(0.724몰)을 빙냉하 교반하면서 SO₂C1₂61ml(0.759몰)을 2.5시간에 걸쳐서 적하하고 그후 실온하 2.5시간 교반한다. 여기서 톨루엔 300ml, 벤조일클로라이드 105.9g(0.753몰)을 가하고 빙냉하 교반하면서 AlCl₃102.3g(0.767몰)을 1시간에 걸쳐서 가하고 그후 실온하 2시간 교반후 40분 환류한다. 냉각 후 빙수중에 서서히 주입하고 농 · HCl 400ml을 가하고 AcOEt로 추출한다. 유기층을 수세후 용매를 유거하여 조결정 2-벤조일 4-클로로-5-메톡시페놀을 얻는다. 이 결정을 피리딘 500ml에 용해하고 NH₂OH ·HCl 201.2g(2.90몰)을 가하고, 1.5시간 환류한다. 냉각 후 용매를 유거하고 염산 산성으로 한 후 AcOEt로 추출한다. 유기층을 수세 건조후 용매를 유거하고 얻은 결정을 디메틸포름아미드 600ml에 용해하고 무수초산 207ml(2.18몰), 초산나트륨 180.7g(2.20몰)을 가하고 3시간 환류한다. 냉각 후 0.2N-NaOH 10ℓ에 서서히 주입하고, 석출한 결정을 여취하고, 물로 세척하고, 건조한다. 이 결정을 초산 1000ml에 가온하여 용해하고 농황산 50ml(0.938몰), H₂O 600ml을 가하고, 4시간 환류한다. 냉각 후 빙냉한 3N-NaOH 8ℓ 중에 교반하면서 서서히 주입하고 석출한 결정을 여취하고 물로 세척하고 건조하여 얻은 결정을 CH₂Cl₂1ℓ에 용해하고 활성탄 20g을 가하고 30분 환류한 후 활성탄을 흡인 여과하여 제거하고 용매를 유거한 후, C₂H₅OH 3ℓ로 재결정하여 5-클로로-6-메톡시-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸 64.8g(수율 전체 35%)을 얻는다. 얻어진 5-클로로-6-메톡시-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸 25g(0.096몰)을 톨루엔 250ml에 용해하고 빙냉하 교반하면서 AlCl₃28.3g(0.213몰)을 서서히 가하고 75~85℃에서 3.5시간 교반한다. 냉각 후, HCl 액중에 서서히 주입하고 초산에틸로 추출한다. 유기층을 수세 건조후 용매를 유거하고 초산에틸-n-헥산으로 재결정하면, 5-클로로-6-메톡시-3-페닐-1,2-벤조이소옥사졸 22.4g(수율 95%)을 얻는다.

Claims (6)

1. 일반식

   

   (식중, R₁은 할로겐원자·저급알킬기로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고, R₂및 R₃은 동일 또는 상이하여 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 프로벤조이소옥사졸 유도체를 제조함에 있어, 일반식

   

   (식중 R₁은 할로겐원자·저급알킬리로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내며, R₂및 R₃은 동일 또는 상이하여 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 프로벤조이소옥사졸 유도체에 포르말린 또는 그 유도체와 일반식

   

   (식중, R₄및 R₅는 저급알킬기를 나타낸다)을 반응시키든지 또는 포르말린 또는 그 유도체와 수산화알킬기를 반응시켜서 얻어지는 일반식

   

   (식중, R₁은 할로겐원자·저급알킬기로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내며, R₂및 R₃은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기를 나타내며, A는 -OH기 또는

   

   을, R₄및 R₅는 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 벤조이소옥사졸 유도체에 불활성 용매중 일반식

   

   = CH-COOR₇(식중, R₆은 저급알킬기 또는 2-히드록시에틸기 등의 치환 저급알킬기를, R₇은 저급알킬기를 나타내며, n은 0 또는 1의 정수이다)로 나타내는 화합물을 반응시키고, 가수분해함을 특징으로 하는 제법.
2. 일반식

   

   (식중, R₁은 할로겐원자·저급알킬기로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내며, R₂및 R₃은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기를 나타내며, A는 -OH기 또는

   

   을, R₄및 R₅는 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 벤조이소옥사졸 유도체.
3. 일반식

   

   (식중, R₁은 할로겐원자·저급알킬기로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내며, R₂및 R₃은 동일 또는 상이하여 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 프로벤조이소옥사졸유도체를 제조함에 있어, 일반식

   

   (식중, R₁은 할로겐원자·저급알킬기로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내며, R₂및 R₃은 동일 또는 상이하여 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 벤조이소옥사졸 유도체에 염기의 존재하 X-CH₂-CH=CH₂(식중, X은 할로겐원자를 나타낸다)을 반응시켜 일반식

   

   (식중, R₁, R₂및 R₃은 전기와 같은 것을 나타낸다)로 나타내는 화합물을 얻고 이를 용매하 가열에 의하여 전이시켜 일반식

   

   (식중, R₁, R₂및 R₃은 전기와 같은 것을 나타낸다)로 나타내는 O-아릴페놀유도체를 생성하고, 이에 할로게노히드린화제를 반응시키고 이어서 염기로 처리하여 일반식

   

   (식중, R₁, R₂및 R₃은 전기와 같은 것을 나타낸다)로 나타내는 화합물을 제조하고, 이를 촉매하 과망간산 산화함을 특징으로 하는 제조방법.

   
4. 일반식

   (식중, R₁은 할로겐원자·저급알킬기로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고, R₂및 R₃은 동일 또는 상이하여 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 프로벤조이소옥사졸유도체를 제조함에 있어, 일반식

   

   (식중, R₁은 할로겐원자·저급알킬기로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내며, R₂및 R₃은 동일 또는 상이하여 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기를 의미한다)로 나타내는 벤조이소옥사졸 유도체에 일반식 CH₂=CHC(OR₄)₃(식중, R₄는 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 화합물을 반응시켜 일반식

   

   (식중, R₁, R₂, R₃및 R₄는 전기와 같은 것을 나타낸다)로 나타내는 화합물을 제조하고, 이어서 할로겐화제를 작용시키고 다시 가수분해함을 특징으로 하는 제법.
5. 일반식

   

   (식중, R₁은 할로겐원자·저급알킬기로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고, R₂및 R₃은 동일 또는 상이하여 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 프로벤조이소옥사졸유도체를 제조함에 있어, 일반식

   

   (식중, R₁은 할로겐원자·저급알킬기로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내며, R₂및 R₃은 동일 또는 상이하여, 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기를 나타내며, A는 OH기 또는

   

   을, R₄및 R₅은 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 벤조이소옥사졸 유도체에 불활성 용매중 일반식

   

   = CH-COOR₇(식중, R₆은 저급알킬기 또는 2-히드록시에틸기 등의 치환 저급알킬기를, R₇은 저급알킬기를 나타내며, n은 0 또는 1의 정수이다)로 나타내는 화합물을 반응시키고, 가수분해함을 특징으로 하는 제법.
6. 일반식

   

   (식중, R₁은 할로겐원자·저급알킬기로 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고, R₂및 R₃은 동일 또는 상이하여 수소원자, 할로겐원자, 저급알킬기를 나타낸다)로 나타내는 프로벤조이소옥사졸유도체를 제조함에 있어, 일반식

   

   (식중, R₁, R₂및 R₃은 전기와 같은 것을 나타낸다)로 나타내는 O-아릴페놀유도체에 할로게노히드린화제를 반응시키고, 이어서 염기로 처리하여 일반식

   

   (식중, R₁, R₂및 R₃은 전기와 같은 것을 나타낸다)로 나타내는 화합물을 제조하고, 이를 촉매하, 과망간산 산화함을 특징으로 하는 제조방법.