KR100555970B1 - 2-아미노-1,3-프로판디올유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우수한 약리 효과, 특히 면역억제효과, 거절반응억제효과 및 자기면역질환의 예방·치료효과 등에 우수한 다음 구조식 17로 표시되는 2-아미노-1,3-프로판디올유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112005063390011-pat00001
상기 구조식 17에서: A는 C1∼C10의 선형 또는 분쇄상의 알킬렌기를 나타내고; R1는 C2∼C20의 선형 또는 분쇄상의 알킬기를 나타내고; R4, R6, R7가 서로 같거나 다른 것으로 수소원자 또는 보호기를 나타낸다.
2-아미노-1,3-프로판디올유도체, 2-아미노말론산유도체

Description

2-아미노-1,3-프로판디올유도체의 제조방법{A process for preparing 2-amino-1,3-propandiol derivatives}
도 1은 본 발명의 2-아미노말론산유도체 및 2-아미노-1,3-프로판디올유도체의 제조방법의 합성경로를 나타내는 것이다.
본 발명은 우수한 약리 효과, 특히 면역억제효과, 거절반응억제효과 및 자기면역질환의 예방·치료효과 등에 우수한 2-아미노-1,3-프로판디올유도체의 제조방법에 관한 것이다.
2-아미노-1,3-프로판디올유도체 및 그 약리 활성 등에 대해서는 일본특허 제 2579602 호(미국특허 제 5,604,229 호)에 게시되어 있다. 그러나, 상기 특허의 2-아미노-1,3-프로판디올유도체의 제조방법은 합성과정이 복잡하여, 합성중간체가 유상(油狀)이거나, 여러 이성체의 혼합물로 얻어지므로, 복잡한 공정과 다량의 유기용제가 사용되는 실리카겔 크로마토그래피 등과 같은 방법으로 합성중간체 화합 물을 분리 및 정제하는 공정을 거쳐야 한다. 이 때문에 원하지 않는 이성체, 동족체 및 다른 불순물을 배제하는 것이 어렵다. 따라서 목적으로 하는 화합물의 고순도화, 고수율화, 작업성개선 및 대량생산 등과 같은 면에서 개선될 필요가 있다. 즉, 2-아미노말론산유도체 및 2-아미노-1,3-프로판디올유도체를 용이하게 고수율로 제조할 수 있는 방법이 요구되고 있다.
따라서, 본 발명은 2-아미노말론산유도체와 2-아미노-1,3-프로판디올유도체를 용이하게 고수율로 얻을 수 있는 방법을 제공하는 데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 2-아미노-1,3-프로판디올유도체를 제조하기 위한 합성중간체의 제공을 그 목적으로 한다.
본 발명자들은 연구를 거듭한 결과, 특정의 합성경로에 의한 2-아미노-1,3-프로판디올유도체, 또는 2-아미노말론유도체를 합성하므로써 상기 목적을 달성하는 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 다음 구조식 6으로 표시되는 화합물을 환원시키는 과정이 포함되는 다음 구조식 1로 표시되는 2-아미노말론유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112005063390011-pat00002
상기 구조식 1에서: A는 C1∼C10의 선형 또는 분쇄상의 알킬렌기를 나타내고; R1은 C2∼C20의 선형 또는 분쇄상의 알킬기를 나타내고; R2 및 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 저급알킬기 또는 알랄킬기를 나타내고; R4는 보호기를 나타낸다.
Figure 112005063390011-pat00003
상기 구조식 6에서: A는 C1∼C10의 선형 또는 분쇄상의 알킬렌기를 나타내고; R1은 C2∼C20의 선형 또는 분쇄상의 알킬기를 나타내고; R2 및 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 저급알킬기 또는 알랄킬기를 나타내고; R4는 보호기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 다음 구조식 7로 표시되는 화합물과 다음 구조식 3으로 표시되는 2-(N-치환)아미노말론산디에스테르와 반응시키는 과정이 포함되는 상기 구조식 6로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112005063390011-pat00004
상기 구조식 7에서: A는 C1∼C10의 선형 또는 분쇄상의 알킬렌기를 나타내고; R1는 C2∼C20의 선형 또는 분쇄상의 알킬기를 나타내고; Z는 이탈기를 나타낸다.
Figure 112005063390011-pat00005
상기 구조식 3에서: R2 및 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 저급알킬기 또는 알랄킬기를 나타내고; R4는 보호기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 다음 구조식 19로 표시되는 화합물을 환원, 및 탈보호기화하는 과정이 포함된 다음 구조식 17로 표시되는 2-아미노-1,3-프로판디올유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112005063390011-pat00006
상기 구조식 17에서: A는 C1∼C10의 선형 또는 분쇄상의 알킬렌기를 나타내고; R1는 C2∼C20의 선형 또는 분쇄상의 알킬기를 나타내고; R4, R6 및 R7는 서로 같거나 다른 것으로서 수소 또는 보호기를 나타낸다.
Figure 112005063390011-pat00007
상기 구조식 19에서: A는 C1∼C10의 선형 또는 분쇄상의 알킬렌기를 나타내고; R1는 C2∼C20의 선형 또는 분쇄상의 알킬기를 나타내고; R4는 수소원자 또는 보호기를 나 타내고; R6, R7 및 R8는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자 또는 보호기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 2-아미노말론산유도체를 제조하기 위한 합성중간체를 제공한다.
이하, 본 발명에 따른 다음 구조식 1로 표시되는 2-아미노말론산유도체의 제조방법에 대해서는 첨부도면 도 1을 사용하여 보다 자세히 설명하겠다.
Figure 112005063390011-pat00008
상기 구조식 1에서: A는 C1∼C10의 선형 또는 분쇄상의 알킬렌기를 나타내고; R1는 C2∼C20의 선형 또는 분쇄상의 알킬기를 나타내고; R2 및 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 저급알킬기 또는 알랄킬기를 나타내고; R4는 보호기를 나타낸다.
본 발명의 2-아미노말론산유도체의 제조방법은, 도 1에서 나타낸 바와 같이, 다음과 같은 합성경로로 구성된다.
Figure 112005063390011-pat00009
상기 공정 A에 대하여 설명한다.
공정 A는 다음 구조식 10으로 표시되는 화합물과 다음 구조식 11로 표시되는 화합물을 반응시켜 다음 구조식 9로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
Figure 112005063390011-pat00010
Figure 112005063390011-pat00011
Figure 112005063390011-pat00012
상기 구조식 10에서: A는 C1∼C10, 바람직하게는 C1∼C3의 선형 또는 분쇄상의 알킬렌기를 나타내고, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌 등이 있으며, 그 중에서 에틸렌이 가장 바람직하다. 또한 R5는 아실형보호기를 나타내며, 예를 들어 아세틸기, 벤조일기, 트리클로로아세틸기 및 피바로일기(pivaloyl) 등이 있으며, 그 중에서 아세틸기가 가장 바람직하다.
상기 구조식 11에서: R1는 C2∼C20 의, 바람직하게는 C6∼C8의 선형 또는 분쇄상의 알킬기를 나타내고, 예를 들어, n-헥실기, n-헵틸기 및 n-옥틸기 등이 있으며, 그 중에서 n-헵틸기가 가장 바람직하다. 또한 X는 할로겐원소를 나타내며, 예를 들어 염소, 브롬, 요오드 등이 있으며, 그 중에서 염소가 가장 바람직하다.
상기 구조식 9에서: A 및 R5는 상기 구조식 10에서 정의한 것과 동일하며, R1는 상기 구조식 11에서 정의한 것과 동일하다.
상기 구조식 10으로 표시되는 화합물과 상기 구조식 11로 표시되는 화합물을 반응시키는 방법에는 특별한 제한은 없으며, 종래 공지된 방법으로 실시 가능하다. 예를 들면, 상기 구조식 10으로 표시되는 화합물 및 상기 구조식 11로 표시되는 화합물을 무수삼염화알루미늄, 무수삼브롬화알루미늄, 무수염화아연, 무수염화제2철, 무수4염화티탄, 삼플루오르화붕소, 무수염화주석 등과 같은 루이스산 하에서, 프리델크래프트반응(Friedel-Crafts Reaction)시키는 방법 등이 있다.
용매로서는 반응에 있어서 비활성인 용매를 사용하며, 그 중에서도, 1,2-디클로로에탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 니트로벤젠 및 이황화탄소 등이 바람직하다.
반응온도는 -78 ℃ ∼ 90 ℃로 하고, 반응시간은 반응조건에 따라 다르지만 통상 30분 ∼ 2일간이다.
상기 방법에 있어서, 구조식 10으로 표시되는 화합물을 상기용매에 1 ∼ 70중량%의 농도로 용해시키는 것이 바람직하며, 또한 촉매는 상기 구조식 10으로 표시되는 화합물 1몰에 대해 1 ∼ 5몰로 하여 사용하는 것이 바람직하다.
상기 방법에 의하여 얻어진 상기 구조식 9로 표시되는 화합물을 유기화학분야에 있어서 널리 공지된 방법, 예를 들어 재결정, 크로마토그래피, 증류, 용매추출 및 이온교환 등을 사용하여 정제할 수 있다.
다음은 공정 B에 대하여 설명한다. 공정 B는 상기 구조식 9로 표시되는 화합물을 탈아실화하여 다음 구조식 5로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
Figure 112005063390011-pat00013
상기 구조식 5에 있어서: A는 상기 구조식 10에서 정의한 것과 동일하며, R1는 상기 구조식 11에서 정의한 것과 동일하다.
상기 구조식 9로 표시된 화합물을 탈아실화하는 방법에 있어서, 특별한 제한은 없으며, 종래 공지된 방법으로 실시 가능하다. 예를 들어 상기 구조식 9로 표시되는 화합물을 메틸산나트륨, 에틸산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬 등과 같은 염기, 또는 염산 및 황산 등과 같은 산에 의해 에스테르교환하거나 및 가수분해하는 방법이 있다.
반응에 사용되는 용매는 반응에 대해 비활성인 용매를 사용하며, 특히 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산, 물 및 이들의 혼합용매가 바람직하다.
반응온도는 -25 ℃ ∼ 용매의 끊는점까지의 범위로 하고, 반응시간은 반응조건에 따라 다르지만 통상 30분 ∼ 2일간이다.
상기 방법에 있어서, 상기 구조식 9로 표시되는 화합물을 상기 용매에 1 ∼ 70중량%의 농도로 용해하는 것이 바람직하며, 또한 상기 염기 또는 산은 상기 구조식 9로 표시되는 화합물 1몰에 대해 0.001 ∼ 2몰로 하는 것이 바람직하다.
상기 방법에 의해 얻어진 상기 구조식 5로 표시되는 화합물은 유기화학분야에 있어서 널리 공지된 방법, 예를 들어 재결정, 크로마토그래피, 증류, 용매추출 및 이온교환 등을 사용하여 정제할 수 있다.
다음은 공정 D에 대하여 설명한다. 공정 D는 상기 구조식 5로 표시되는 화합물의 히드록시기를 이탈기로 교환하므로써 다음 구조식 7로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
Figure 112005063390011-pat00014
상기 구조식 7에서; A는 구조식 10에서 정의한 것과 동일하며, R1는 상기 구조식 11에서 정의한 것과 동일하며, Z는 이탈기를 나타내며, 예를 들어, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐원소 및 p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 및 트리플루오르메탄술포닐옥시 등이 있다.
상기 구조식 5로 표시되는 화합물의 히드록시기를 이탈기로 교환하는 방법에 특별한 제한은 없으며, 종래 공지된 방법으로 실시 가능하다. 예를 들어, 상기 구조식 5로 표시되는 화합물을 염화티오닐, 브롬화티오닐, 염화수소, 브롬화수소, 삼염화인, 삼브롬화인, 오염화인, 오브롬화인, 염소, 브롬, 요오드, 사염화탄소, 사브롬화탄소, N-염화숙신산이미드, N-브롬화숙신산이미드, 염화나트륨, 브롬화나트륨 또는 요오드화나트륨을 이용한 할로겐화 방법, 및 p-톨루엔술포닐염화물, 메탄술포닐염화물, 트리플루오르메탄술포닐염화물, 무수p-톨루엔술폰산, 무수메탄술 폰산 또는 무수트리폴루오르메탄술폰산을 이용한 술폰화하는 방법이 있다. 상기 공정 D에 있어서 상기 구조식 5로 표시되는 화합물을 술폰산에스테르한 후, 염화나트륨, 브롬화나트륨 또는 요오드화나트륨을 이용하여 할로겐화하는 이단계 반응을 시켜도 좋다.
상기 반응에서 사용되는 용매는 반응에 있어서 비활성인 용매를 사용하며, 바람직하게는 에틸아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 디클로로에탄. 1,2-디클로로에탄, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 2-부탄온, 아세톤 및 이들의 혼합용매가 있다.
또한 상기 반응에 있어서, 반응조제(auxiliary)로서 피리딘, 트리에틸아민, 이미다졸, 디메틸아미노피리딘, 트리페닐포스핀, 트리페닐인산염, 황산 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
반응온도는 -25 ℃ ∼ 용매의 끊는점까지의 범위로 하고, 반응시간은 반응조건에 따라 다르지만 통상 30분 ∼ 2일간이다.
상기 방법에 있어서, 상기 구조식 5로 표시되는 화합물은 상기 용매에 1 ∼ 70중량%의 농도로 용해하는 것이 바람직하며, 또한 할로겐화제 또는 술포닐화제는 상기 구조식 5로 표시되는 화합물 1몰에 대해 1 ∼ 50몰로 하여 사용하는 것이 바람직하다.
상기 방법에 의해 얻어진 상기 구조식 7로 표시되는 화합물은 유기화학분야에 있어서 널리 공지된 방법, 예를 들어 재결정, 크로마토그래피, 증류, 용매추출 및 이온교환 등을 사용하여 정제할 수 있다.
다음은 공정 J에 대하여 설명한다. 공정 J는 상기 구조식 7로 표시되는 화합물과 다음 구조식 3으로 표시되는 2-(N-치환)아미노말론산디에스테르를 반응시켜 다음 구조식 6로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
Figure 112005063390011-pat00015
상기 구조식 3에서: R2 및 R3는 서로 같거나 다른 것으로서 저급알킬기 또는 알랄킬기를 나타내며; 상기 저급알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 및 3차부틸기 등이 있으며, 상기 알랄킬기로서는, 벤질기, 니트로벤질기, 메톡시벤질기 및 메틸벤질기 등이 있으며, 그 중에서도 에틸기가 바람직하다. R4는 유기합성화학 분야에서 널리 이용되고 있는 이미노기의 보호기를 나타내며, 예를 들어, 아세틸기, 벤조일기, 3차부톡시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기 등이 있으며, 그 중에서도 아세틸기가 바람직하다.
Figure 112005063390011-pat00016
상기 구조식 6에서: A는 상기 구조식 10에서 정의한 것과 동일하며, R1는 상기 구조식 11에서 정의한 것과 동일하며, R2, R3, 및 R4는 상기 구조식 3에서 정의한 것과 동일하다.
상기 구조식 7로 표시되는 화합물과 상기 구조식 3으로 표시되는 2-(N-치환) 아미노말론산디에스테르를 반응시켜, 상기 구조식 6로 표시되는 화합물을 얻는 방법에 특별한 제한은 없으며, 종래 공지된 방법으로 실시가능하며, 그 방법으로서는 예를 들어, 상기 구조식 7로 표시되는 화합물과 상기 구조식 3로 표시되는 2-(N-치환)아미노말론산디에스테르를 에틸산나트륨, 수소화나트륨, 메틸산나트륨 및 나트륨등과 같은 염기 존재하에서 축합시키는 방법 등이 있다.
상기 반응에서 사용되는 용매는 반응에 있어서 비활성인 용매를 사용하며, 바람직하게는 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 디메틸술폭시드 및 이들의 혼합용매가 있다.
상기 반응에 있어서, 반응온도는 -20 ℃ ∼ 용매의 끊는점까지의 범위로 하고, 반응시간은 반응조건에 따라 다르지만 통상 30분 ∼ 2일간이다.
상기 방법에 있어서, 상기 구조식 7로 표시되는 화합물을 상기 용매에 1 ∼ 70중량%의 농도로 용해하는 것이 바람직하며, 상기 구조식 3으로 표시되는 2-(N-치환)아미노말론산디에스테르 및 염기는 상기 구조식 7로 표시되는 화합물 1몰에 대해 1 ∼ 10몰로 하여 사용하는 것이 바람직하다.
상기 방법에 의해 얻어진 상기 구조식 6로 표시되는 화합물은 유기화학분야에 있어서 널리 공지된 방법, 예를 들어 재결정, 크로마토그래피, 증류, 용매추출 및 이온교환 등을 사용하여 정제할 수 있다.
또한, 상기 공정 J에 있어서는, 다음 구조식 21로 표시되는 화합물이 부산물로 생성되나, 구조식 21로 표시되는 화합물과 상기 구조식 3로 표시되는 2-(N-치환)아미노말론산디에스테르를 상기 방법과 같은 조건에서 반응시키므로써 상기 구 조식 6로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
Figure 112005063390011-pat00017
상기 구조식 21에서: R1는 상기 구조식 11에서 정의한 것과 동일하다.
다음은 공정 K에 대하여 설명한다. 공정 K는 상기 구조식 6로 표시되는 화합물의 케톤기를 메틸렌기로 환원하므로써 상기 구조식 1로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
상기 구조식 6으로 표시되는 화합물의 케톤기를 메틸렌기로 환원하는 방법에는 특별한 제한은 없으며, 종래 공지된 방법으로 실시가능하며, 예를 들어, 상기 구조식 6로 표시되는 화합물을 파라듐계 촉매(파라듐탄소, 파라듐, 파라듐황산바륨, 염화파라듐 등) 또는 니켈계 촉매(라니니켈(Raney nickle), 아세트산니켈 등)의 존재하에서 수소 또는 수소화붕소나트륨에 의한 수소화분해방법 등이 있다. 상기 반응에서 사용되는 용매는 반응에 있어서 비활성인 용매를 사용하며, 바람직하기로는, 에탄올, 메탄올, 에틸아세테이트, 디옥산, 물 및 이들의 혼합용매가 있으며, 염산 및 아세트산 등을 첨가하거나, 가압하므로써 반응을 가속화하는 것이 가능하다.
상기 반응에 있어서, 반응온도는 -25 ℃ ∼ 용매의 끊는점까지의 범위로 하고, 반응시간은 반응조건에 따라 다르지만 통상 30분 ∼ 2일간이다.
상기 방법에 있어서, 상기 구조식 6로 표시되는 화합물은 상기 용매에 1 ∼ 70중량%의 농도로 용해하는 것이 바람직하며, 용매는 상기 구조식 6으로 표시되는 화합물 1g에 대해 0.02 ∼ 20g을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 방법에 의해 얻어진 상기 구조식 1로 표시되는 화합물은 유기화학분야에 있어서 널리 공지된 방법, 예를 들어 재결정, 크로마토그래피, 증류, 용매추출 및 이온교환 등을 사용하여 정제할 수 있다.
다음은 공정 N에 대하여 설명한다. 공정 N은 다음 구조식 15로 표시되는 화합물과 상기 구조식 11로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 구조식 7로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
Figure 112005063390011-pat00018
상기 구조식 15에서: A는 구조식 10에서 정의한 것과 동일하며; Z는 상기 구조식 7에서 정의한 것과 동일하다.
상기 구조식 15로 표시되는 화합물과 상기 구조식 11로 표시되는 화합물을 반응시켜, 상기 구조식 7로 표시되는 화합물을 얻는 방법에 특별한 제한은 없으며, 종래 공지된 방법으로 실시가능하며, 그 방법으로서는 상기 공정 A와 같은 방법이 있다.
다음은, 본 발명의 2-아미노-1,3-프로판디올유도체의 제조방법에 대하여 설명하겠다.
본 발명의 2-아미노-1,3-프로판디올유도체는 도 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 구조식 6으로 표시되는 화합물을 출발물질로 하여 다음과 같은 합성경 로를 통해 제조된다.
먼저, 공정 Q에 대하여 설명하면, 상기 공정 Q는 상기 구조식 6로 표시되는 화합물의 에스테르부 및 케톤기를 히드록시메틸기 및 히드록시메틴기로 환원하고, 필요에 따라 이들 히드록시기를 유기화학 분야에서 널리 공지된 히드록시기의 보호기에 의해 보호하고, 필요에 따라 보호기를 제거하므로써 다음 구조식 19로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
Figure 112005063390011-pat00019
상기 구조식 19에서: A는 상기 구조식 10에서 정의한 것과 동일하며; R1는 상기 구조식 11에서 정의한 것과 동일하며; R4는 수소원자 또는 유기합성화학의 분야에서 널리 이용되는 아미노기의 보호기, 예를 들어, 아세틸기, 벤조일기, 3차부톡시카르보닐기 및 벤질옥시카르보닐기 등이 있으며, 그 중 수소원자 또는 아세틸기가 바람직하다. 또한 R6, R7, R8 는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소원자 또는 유기합성화학분야에서 널리 이용되는 히드록시기의 보호기, 예를 들어, 아세틸기, 벤조일기, 벤질기, 트리메틸시릴기(trimethylsilyl group), 3차부틸메틸시릴기, 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기 등이 있으며, 그 중에서 아세틸기 또는 수소가 바람직하다.
상기 구조식 6으로 표시되는 화합물의 에스테르부 및 케톤기를 히드록시메틸 기 및 히드록시메틴기로 환원하는 방법에는 특별한 제한은 없으며, 종래 공지된 방법으로 실시가능하며, 예를 들어, 상기 구조식 6로 표시되는 화합물을 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 및 수소화알루미늄리튬 등의 수소화금속환원시약 및 디보란에 의한 환원방법이 있다.
상기 반응에서 사용되는 용매는 반응에 있어서 비활성인 용매를 사용하며, 바람직하기로는, 에탄올, 메탄올, 3차부틸알콜, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르 및 이들의 혼합용매가 있다.
상기 반응에 있어서, 반응온도는 -25 ℃ ∼ 용매의 끊는점까지의 범위로 하고, 반응시간은 반응조건에 따라 다르지만 통상 30분 ∼ 2일간이다.
상기 방법에 있어서, 상기 구조식 6로 표시되는 화합물은 상기 용매에 1 ∼ 70중량%의 농도로 용해하는 것이 바람직하며, 환원제는 상기 구조식 6으로 표시되는 화합물 1몰에 대해 1 ∼ 20몰로 하여 사용하는 것이 바람직하다.
상기 반응조건에 의해 환원반응을 행한 후, 또는 필요에 의해 보호기를 도입한 후, 또는 필요에 의해 보호기를 제거한 후, 유기화학분야에 있어서 널리 공지된 방법, 예를 들어 재결정, 크로마토그래피, 증류, 용매추출 및 이온교환 등을 사용하여 정제할 수 있다.
다음은 공정 S에 대하여 설명한다. 상기 공정 S는 상기 구조식 19로 표시되는 화합물의 히드록시메틴기 또는 치환옥시메틴기를 메틸렌기로 환원하여 다음 구조식 17로 표시되는 화합물을 얻는 공정이다.
Figure 112005063390011-pat00020
상기 구조식 17에서: A는 상기 구조식 10에서 정의한 것과 동일하며; R1는상기 구조식 11에서 정의한 것과 동일하며; R4, R6, R7는 상기 구조식 19에서 정의한 것과 동일하다.
상기 구조식 19로 표시되는 화합물의 히드록시메틴기 또는 치환옥시메틴기를 메틸렌기로 환원한 방법에 특별한 제한은 없으며, 종래 공지된 방법으로 실시가능하며, 그 방법으로는 상기 공정 K와 같은 방법이 있다.
본 발명의 구조식 5로 표시되는 화합물, 구조식 7로 표시되는 화합물 및 구조식 6로 표시되는 화합물에 대하여 설명한다.
본 발명의 구조식 5로 표시되는 화합물은 본 발명의 2-아미노말론산유도체의 제조에 사용되는 합성중간체 화합물이다.
Figure 112005063390011-pat00021
상기 구조식 5에서: A 및 R1는 상기 구조식 1에서 정의한 것과 동일하다.
본 발명의 구조식 5로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 방법에 특별한 제한은 없으며, 예를 들어, 상술한 본 발명의 2-아미노말론산유도체의 제조방법에서 설명한 것과 같이 상기 구조식 9로 표시하는 화합물을 탈아실화하여 얻을 수 있다. 상기 구조식 5로 표시되는 화합물은 결정(結晶)상태로 얻을 수 있어, 그 정제가 용이하며, 2-아미노-1,3-프로판디올유도체를 제조하기 위한 합성중간체 화합물인 2-아미노말론산유도체를 제조하기 위한 합성중간체 화합물로서 유용하다.
본 발명의 구조식 7로 표시되는 화합물에 대하여 설명한다. 본 발명의 구조식 7로 표시되는 화합물은 본 발명의 2-아미노말론산유도체의 제조에 사용되는 합성중간체 화합물이다.
Figure 112005063390011-pat00022
상기 구조식 7에서: A 및 R1는 상기 구조식 1에서 정의한 것과 동일하며; Z는 이탈기이다.
본 발명의 구조식 7로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 방법에 특별한 제한은 없으며, 예를 들어, 상술한 본 발명의 2-아미노말론산유도체의 제조방법에 있어서 설명한 바와 같이, 상기 구조식 5로 표시되는 화합물의 히드록시기를 이탈기로 교환하므로써 얻을 수 있다. 상기 구조식 7로 표시되는 화합물은 결정상태로 얻을 수 있어 그 정제가 용이하며, 2-아미노-1,3-프로판디올유도체를 제조하기 위한 합성중간체 화합물인 2-아미노말론산유도체를 제조하기 위한 합성중간체 화합물로서 유용하다.
본 발명의 구조식 6으로 표시되는 화합물에 대하여 설명한다. 본 발명의 구조식 6로 표시되는 화합물은 본 발명의 2-아미노말론산유도체의 제조에 사용되는 합성중간체 화합물이다.
Figure 112005063390011-pat00023
상기 구조식 6에서: A 및 R1, R2, R3, R4는 상기 구조식 1에서 정의한 것과 동일하다.
본 발명의 구조식 6로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 방법에 특별한 제한은 없으며, 예를 들어, 2-아미노말론산유도체의 제조방법에서 이미 설명한 바와 같이, 상기 구조식(4)로 표시되는 화합물과 상기 구조식 5로 표시되는 2-(N-치환)-아미노말론산디에스테르를 반응시켜 얻을 수 있다. 상기 구조식 6으로 표시되는 화합물은 결정상태로 얻을 수 있어 그 정제가 용이하며, 2-아미노-1,3-프로판디올유도체를 제조하기 위한 합성중간체 화합물인 2-아미노말론산유도체를 제조하기 위한 합성중간체 화합물로서 유용하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
공정 A : 2-(4-옥타노일페닐)에틸아세테이트(9)의 제조
염화옥타노일(216g)과 페네틸아세테이트(285g)을 1,2-디클로로에탄(900㎖)에 녹이고, 염화알루미늄(372g)을 냉각하에서 소량씩 가한 후, 실온에서 약2시간, 30 ℃의 온도에서 30분간 교반한다. 반응혼합액을 얼음물에 부어, 디클로로에탄층을 분리해내고, 물로 세척한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 진공 증류하여, 2-(4-옥타노일페닐)에틸아세테이트를 주성분으로 함유한 고체(280g)를 얻었다.
TLC Rf: 0.3(헥산/에틸아세테이트=5/1, 실리카겔 60F254플레이트)
EIMS m/z: 230(M-CH3COOH)+, 191, 159, 146, 131
공정 B : 4'-(2-히드록시에틸)옥타노페논(5)의 제조
상기 공정 A에서 얻은 2-(4-옥타노일페닐)에틸아세테이트를 주성분으로 함유한 원료(280g)의 메탄올(200㎖)용액에, 28%메틸산나트륨의 메탄올용액(18.8㎖)을 가하고, 실온에서 1시간 교반한다. 반응혼합액에 암베라이트(Amberlite) IR-120B의 메탄올현탁액(98㎖)을 가하여 여과한 후, 여과액을 농축시킨다. 잔사를 헥산-에틸아세테이트(10:1)로 재결정하여 무색결정의 4'-(2-히드록시에틸)옥타노페논(138g)을 얻었다.
TLC Rf: 0.4(헥산/에틸아세테이트=2/1, 실리카겔 60F254플레이트)
녹는점: 47.4 ℃
IR(KBr) 3260, 2910, 2850, 1680 ㎝-1
UVλmax(MeOH)nm(ε) : 216.4(3047), 261.2(4421)
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ : 7.91(2H, d, J=8.3Hz, C6-H2), 7.32(2H, d, J=8.5Hz, C6-H2), 3.90(2H, t, J=6.6Hz, CH2OH), 2.94(2H, t, J=7.3Hz, COCH2), 2.93(2H, t, J=6.6Hz, Ph-CH2), 1.72(2H, qui, J=7.3Hz, CH2), 1.59(1H, br s, OH), 1.40-1.26(8H, m, CH2×4), 0.88(3H, t, J=7.1Hz, CH3)
EIMS m/z : 248(M)+, 230, 203, 177, 164, 149
공정 D-1 : 2-(4-옥타노일페닐)에틸 p-톨루엔술포네이트(7)의 제조
상기 공정 B로 얻어진 4'-(2-히드록시에틸)옥타페논(1.0g)을 디클로로메탄(10㎖)에 녹이고, p-톨루엔술포닐염화물(923mg) 및 피리딘(383mg)을 냉각하에서 첨가한다. 실온에서 약 2시간 교반한 후, 얼음물을 붓고, 실온에서 20분간 교반한 후, 디클로로메탄층을 2% 염산, 탄산수소나트륨수용액, 물 순서로 세척한다. 얻어진 디클로로메탄층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시킨다. 잔사를 헥산에틸아세테이트(10:1)로 재결정하여 무색결정의 2-(4-옥타노일페닐)에틸p-톨루엔술포네이트(950mg)을 얻었다.
TLC Rf: 0.4(헥산/에틸아세테이트=3/1, 실리카겔 60F254플레이트)
녹는점: 59-60 ℃
IR(KBr) 2960, 2850, 1680, 1360, 1170, 960, 920, 810, 660, 550 ㎝-1
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ : 7.83(2H, d, J=8.3Hz, C6-H2), 7.67(2H, d, J=8.3Hz, C6-H2), 7.26(2H, d, J=8.5Hz, C6-H2), 7.19(2H, d, J=8.5Hz, C6-H2), 4.24(2H, t, J=6.8Hz, TsOCH2), 3.00(2H, t, J=6.8Hz, Ph-CH2), 2.92(2H, t, J=7.3Hz, COCH2), 2.42(3H, s, Ph-CH3), 1.72(2H, qui, J=7.3Hz, CH2), 1.40-1.26(8H, m, CH2×4), 0.88(3H, t, J=7.1Hz, CH3)
EIMS m/z : 303(M-(CH2)6CH3)+, 230, 146, 131, 91
공정 D-2 : 4'-(2-요오드에틸)옥타노페논(7)의 제조
상기방법으로 얻어진 2-(4-옥타노일페닐)에틸p-톨루엔술포네이트(1.23g)을 2-부탄온(18㎖)에 녹이고, 요오트화나트륨(550mg)을 가한 후, 40분간 가열 환류한다. 반응혼합액을 농축시킨 후, 물-디클로로메탄으로 분배한다. 디클로로메탄층을 물로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하여 백색고체의 4'-(2-요오드에틸)옥타노페논(1.09g)을 얻었다.
TLC Rf: 0.3(헥산/EtOAc =20/1, 실리카겔 60F254플레이트)
녹는점: 36.5 ℃
IR(KBr) 2950, 2920, 2850, 1680, 1600, 1230 ㎝-1
UVλmax(MeOH)nm(ε) : 215.8(4371), 256.2(6356)
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ : 7.90(2H, d, J=8.3Hz, C6-H2), 7.26(2H, d, J=8.1Hz, C6-H2), 3.35(2H, t, J=7.3Hz, CH2), 3.22(2H, t, J=7.6Hz, CH2), 2.92(2H, t, J=7.6Hz, COCH2), 1.71(2H, qui, J=7.1Hz, CH2), 1.36-1.25(8H, m, 20, CH2×4), 0.86(3H, t, J=6.8Hz, CH3)
EIMS m/z : 274(M-CH=CH(CH2)3CH3)+, 259, 203, 147
공정 D-3 : 4'-(2-요오드에틸)옥타노페논(7)의 제조
상기 공정 B로 얻어진 4'-(2-히드록시에틸)옥타노페논(137g), 이미다졸(53g), 트리페닐포스핀(174g)을 에틸아세테이트(550㎖)에 녹이고, 냉각하에서 요오드(197g)을 가하고 실온에서 1시간 교반한다. 반응혼합액을 에틸아세테이트로 희석한 후, 포화아황산나트륨수용액, 포화식염수 순서로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 농축한다. 잔사를 헥산에틸아세테이트(20:1)로 추출하고, 추출액을 실리카겔층으로 통과시킨 후, 여액을 농축하여 백색고체의 4'-(2-요오드에틸)옥타노페논(175g)을 얻었다.
공정 J-1 : 아세트아미드 -2-(4- 옥타노일페닐 ) 에틸말롤산디에틸 (6)의 제조
상기 공정 D-3으로 얻어진 4'-(2-요오드에틸)옥타노페논(175g)을 무수테트라히드로푸란(700㎖)에 녹여, 4'-(2-요오드에틸)옥타노페논용액을 얻는다. 아세트아미드말론산디에틸(320g) 및 에틸산나트륨(100g)을 무수에탄올(1050㎖)에 용해한 후, 4'-(2-요오드에틸)옥타노페논(175g)용액을 가하고 7시간 가열 환류한다. 테트라히드로푸란을 증류 제거한 후, 용매를 얼음물을 붓고, 생성된 침전을 여과한다. 침전을 헥산에틸아세테이트(40:1)로 재결정하여 무색결정의 아세트아미드-2-(4-옥타노일페닐)에틸말롤산디에틸(110g)을 얻었다.
TLC Rf: 0.5(헥산/에틸아세테이트 =1/1, 실리카겔 60F254플레이트)
녹는점: 79.0 ℃
IR(KBr) 3250, 2930, 2850, 1750, 1680, 1650, 1520, 1260, 1220, 1200 ㎝-1
UVλmax(MeOH)nm(ε) : 216.7(5487), 256.7(7810)
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ : 7.84(2H, d, J=8.3Hz, C6-H2), 7.21(2H, d, J=8.1Hz, C6-H2), 6.75(1H, brs, NH), 4.20(2H, q, J=6.8Hz, OCH2CH3), 4.19(2H, q, J=7.1Hz, OCH2CH3), 2.90(2H, t, J=7.3Hz, COCH2), 2.69(2H, m, Ph-CH2), 2.51(2H, m, CH2), 1.96(3H, s, Ac), 1.69(2H, qui, J= 7.3Hz, CH2), 1.32(2H, m, CH2), 1.27(6H, m, CH2×3), 1.23(6H, t, J=7.1Hz, OCH2CH3×2), 0.86(3H, J=6.8Hz, CH3)
EIMS m/z : 402(M-OCH2CH3)+, 332, 231, 217, 171, 131
공정 J-2 : 아세트아미드-2-(4-옥타노일페닐)에틸말롤산디에틸(6)의 제조
상기 공정 D-3으로 얻어진 4'-(2-요오드에틸)옥타노페논(5g)을 무수N.N-디메틸포름아미드(15㎖)에 녹여 4'-(2-요오드에틸)옥타노페논용액을 얻는다. 아세트아미드말론산디에틸(9.09g)을 무수N,N-디메틸포름아미드(30㎖)용액에 녹이고, 냉각하에서 60%나트륨수화물분산유(分散油)(1.23g)을 첨가한 후, 질소분위기하에서 실온으로 1시간동안 교반한다. 4'-(2-요오드에틸)옥타노페논용액을 가하고 질소분위기하에서 60 ℃온도로 2시간 교반한다. 반응혼합액을 얼음물에 붓고, 에테르로 추출하고, 포화식염수로 세척한다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 농축한 후, 헥산에틸아세테이트(1:0→3:1)을 전개액으로하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리한 결과, 각각, 무색결정의 아세트아미드-2-(4-옥타노일페닐)에틸말론산디에틸(3.2g) 및 4'-비닐옥타노페논(1.5g)을 얻었다. 아세트아미드말론산디에틸(4.25g)을 무수N,N-디메틸포름아미드(30㎖)에 녹이고, 냉각하에서 60%나트륨수산화분산유(574㎎)을 첨가한 후, 질소분위기하의 실온에서 30분간 교반한다. 반응혼합액에 상기 반응으로 얻은 4'-비닐옥타노페논(1.5g) 및 무수에탄올(7.5㎖)을 첨가하고, 질소분위기하에서 60 ℃의 온도로 6시간, 실온에서 2일간 교반한 후, 얼음물에 붓고, 에테르로 추출하여, 포화식염수로 세척한다. 추출액을 무수황산마그네숨으로 건조시킨 후 농축하여, 잔사를 헥산황산에틸(1:0→4:1) 을 전개액으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리한 결과, 무색결정의 아세트아미드-2-(4-옥타노일페닐)에틸말롤산디에틸(2.29g)을 얻었다.
4'-비닐옥타노페논 TLC Rf: 0.4(헥산/에틸아세테이트=20/1, 실리카겔 60F254플레이트)
IR(KBr) 2920, 2850, 1670, 1470, 1410, 1320, 1280, 990, 910, 860 ㎝-1
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ : 7.92(2H, d, J=8.3Hz, C6-H2), 7.47(2H, d, J=8.3Hz, C6-H2), 6.75(1H, dd, J=17.6 및 10.9Hz, CH=), 5.86(1H, d, J=17.7 CHa=), 5.38(1H, d, J=10.9Hz, CHb=), 2.94(2H, t, J=7.3Hz, COCH2), 1.73(2H, qui, J=7.3Hz, CH2), 1.35-1.29(8H, m, CH2×4), 0.88(3H, t, J=6.8Hz, CH3)
13C-NMR(400 MHz, CDCl3) δ : 200.1, 141.9, 136.3, 136.0, 128.7, 128.5, 126.3, 116.5, 38.7, 31.7, 29.4, 29.2, 24.5, 23, 22.6, 14.1
EIMS m/z : 230(M)+, 159, 146, 131, 103, 77
공정 J-3: 아세트아미드-2-(4-옥타노일페닐)에틸말롤산디에틸(6)의 제조
상기 공정 D-1으로 얻어진 2-(4-옥타노일페닐)에틸 p-톨루엔술포네이트(500㎎), 아세트아미드말론산디에틸(810㎎), 에틸산나트륨(313㎎)을 무수에탄올(1.5㎖)-무수N,N-디메틸포름아미드(6㎖)에 녹이고, 질소분위기하에서 60 ℃의 온도로 하 루 교반한다. 반응혼합액을 얼음물을 붓고, 에테르로 추출하고, 포화식염수로 세척한다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고, 잔사를 헥산에틸아세테이트(1:0→3:1)를 전개액으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리한 결과 무색결정의 아세트아미드-2-(4-옥타노일페닐)에틸말론산디에틸(417㎎)을 얻었다.
공정 K : 아세트아미드-2-(4-옥틸페닐)에틸말론산디에틸(1)의 제조
에탄올(10L)에 녹인 상기 공정 J로 얻어진 아세트아미드-2-(4-옥타노일페닐)에틸말롤산디에틸(923g)과 5%파라듐탄소(138g)를 수소분위기하에서 하루밤 교반한다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 농축한다. 잔사를 헥산으로 재결정하여 무색결정의 아세트아미드-2-(4-옥틸페닐)에틸말론산디에틸(670g)을 얻었다.
TLC Rf: 0.6(헥산/에틸아세테이트 =1/1, 실리카겔 60F254플레이트)
녹는점: 61.0 ℃
IR(KBr) 3300, 2920, 2850, 1750, 1650, 1520, 1220, 1200 ㎝-1
UVλmax(MeOH)nm(ε) : 219.1(5017), 259.2(303.5), 264.5(392.4), 272.7(357.7)
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ : 8.32(1H, brs, NH), 7.08(2H, d, J=7.9Hz, C6-H2), 7.02(2H, d, J=7.9Hz, C6-H2), 4.13(4H, q, J=7.3Hz,OCH2CH3×2), 2.52(4H, m, Ph-CH2X2), 2.37(2H, m, CH2), 1.94(3H, s, AC), 1.52(2H, m, CH2), 1.24(10H, m, CH2×5), 1.15(6H, t, J=7.3Hz, OCH2CH3×2), 0.85(3H, t, J=6.6Hz, CH3)
EIMS m/z : 388(M-OCH2CH3)+, 318, 301, 244, 217, 171, 143
공정 Q-1: 1-(4-(3-아세트아미드-4-아세톡시-3-아세톡시메틸)부틸페닐)옥틸아세테이트(19)의 제조
상기 공정 J로 얻어진 아세트아미드-2-(4-옥타노일페닐)에틸말론산디에틸(5.0g)을 메탄올(20㎖)에 용해하고, 수소화붕소나트륨(2.7g)을 첨가한 후, 실온에서 3.5시간 방치한다. 반응액을 에틸아세테이트로 희석하고, 1N-염산, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수 순서로 세척한다. 얻어진 에틸아세테이트층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 농축한 후, 피리딘(10㎖) 및 아세트산무수물(20㎖)를 가하고, 50 ℃의 온도에서 2시간 교반한다. 반응혼합액을 얼음물에 붓고, 생성된 침전을 헥산-에틸아세테이트(4:1)로 재결정하여, 무색결정 1-(4-(3-아세트아미드-4-아세톡시-3-아세톡시메틸)부틸페닐)옥틸아세테이트(4.09g)을 얻었다.
TLC Rf: 0.3(헥산/에틸아세테이트 =1/2, 실리카겔 60F254플레이트)
IR(KBr) 3310, 2930, 2860, 1740, 1650, 1560, 1470, 1380, 1230, 1060 ㎝-1
1H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ : 7.23(2H, d, J=8.1Hz, C6-H2), 7.15(2H, d, J =8.1Hz, C6-H2), 5.67(1H, t, J=7.0Hz, CH), 5.66(1H, brs, NH), 4.34(4H, s, OCH2×2), 2.59(2H, m, Ph-CH2), 2.20(2H, m, Ph-CH2), 2.08(6H, s, OAc×2), 2.04(3H, s, OAc), 1.94(3H, s, NAc), 1.80-1.84(1H, m, CHCHa), 1.76-1.68(1H, m, CHCHb), 1.29-1.21(10H, m, CH2×5), 0.86(3H, t, J=7.1Hz, CH3)
FAB-MS m/z : 492(M+H)+, 432, 372
공정 S-1: 2-아세트아미드-2-아세톡시메틸-4-(4-옥틸페닐)부틸아세테이트(17)의 제조
에틸아세테이트(2㎖)에 녹인 상기 공정 Q-1로 얻어진 1-(4-(3-아세트아미드-4-아세톡시-3-아세톡시메틸)부틸페닐)옥틸아세테이트(100㎎)과 5%파라듐탄소를 수소분위기하에서 하루밤 교반한다. 촉매를 여과 제거한 후, 농축하여 무색결정의 2-아세트아미드-2-아세톡시메틸-4-(4-옥틸페닐)부틸아세테이트(92㎎)을 얻었다.
TLC Rf: 0.4(헥산/에틸아세테이트 =2/1, 실리카겔 60F254플레이트)
녹는점: 111.8 ℃
IR(KBr) 3320, 2910, 2850, 1740, 1650, 1550, 1470, 1390, 1260, 1240, 1050 ㎝-1
UV λmax(MeOH)nm(ε) : 217.6(4772), 259.0(305.7), 264.5(394.6), 272.8(368.6)
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ : 7.63(1H, brs, NH), 7.07(4H, s, C6-H4), 4.28(2H, d, J=10.6Hz, CHaO×2), 4.18(2H, d, J=10.6Hz, CHbO×2), 2.5(4H, m, Ph-CH2×2), 2.02(6H, s, OAc×2), 1.94(2H, m, CH2), 1.85(3H, s, NAc), 1.52(2H, m, CH2), 1.24(10H, m, CH2×5), 0.85(3H, t, J=7.2Hz, CH3)
EIMS m/z : 433(M)+, 378, 260, 216, 157, 117, 105, 97
공정 Q-2: 2-아미노-2-(4-(1-히드록시옥틸)페닐)에틸프로판-1,3-디올(19)의 제조
상기 공정 Q-1로 얻어진 1-(4-(3-아세트아미드-4-아세톡시-3-아세톡시메틸)부틸페닐)옥틸아세테이트(100㎎)을 메탄올(7㎖)-1N수산화나트륨(10.2㎖)에 녹인 용액을 4시간 가열 환류하고, 물로 희석시킨 후, 클로로포름으로 3회 추출한다. 추출액을 농축하여 납상의 고체인 2-아미노-2-(4-(1-히드록시옥틸)페닐)에틸프로판-1,3-디올(690㎎)을 얻었다.
TLC Rf: 0.5(클로로포름/메탄올/아세트산/물 = 70/20/6/4, 실리카겔 60F254플레이트)
IR(KBr) 3340, 2930, 2860, 1460, 1430, 1240, 1060, 1010, 950, 857 ㎝-1
1H-NMR(270 MHz, DMSO-d6) δ : 7.18(2H, d, J=8.1Hz, d, J=8.1Hz, C6-H2), 7.10(2H, d, J=8.1Hz, d, J=8.1Hz, C6-H2), 5.00(1H, s, OH), 4.47 and 4.43(각각 1H, brs, OH), 4.45(1H, m, CH), 3.25(2H, d, J=10.5Hz, OCHa×2) 3.21(2H, d, J=10.3Hz, CHb×2), 2.55(2H, m, Ph-CH2), 1.60-1.53(1H, m, CHCHa), 1.53-1.49(1H, m, CHCHb), 1.47(2H, m, CH2), 1.30(2H, brs, NH2), 1.27(10H, m, CH2×5), 0.84(3H, t, J=7.1Hz, CH3)
FAB-MS m/z : 324(M+H)+
공정 S-2 : 2-아미노-2-(4-옥틸페닐)에틸프로판-1,3-디올염산염(17)의 제조
에탄올(1.7㎖)-1N염산에탄올(0.32㎖)중에 녹인 상기 공정 Q-2로 얻어진 2-아미노-2-(4-(1-히드록시옥틸)페닐)에틸프로판-1,3-디올(100㎎)와 5%파라듐탄소(10㎎)를 수소분위기하에서 하루밤 교반하고, 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 농축하여 무색결정의 2-아미노-2-(4-옥틸페닐)에틸프로판-1,3-디올염산염(106㎎)을 얻었다.
TLC Rf: 0.55(클로로포름/메탄올/아세트산/믈 = 70/20/6/4, 실리카겔 60F254플레이트)
분해점 : 260 ℃
IR(KBr) 3400(sh), 3250, 3050(sh), 2910, 2850, 1580, 1520, 1470, 1060 ㎝ -1
UVλmax(H2O)nm(ε) : 210.7(4709), 264(392.4), 272(341.1)
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6) δ : 7.91(3H, brs, NH3 +), 7.09(2H, d, J=8.5Hz, C6-H2), 7.07(2H, d, J=8.5Hz, C6-H2), 5.38(2H, brs, OH×2), 3.51(4H, s, CH2O×2), 2.56(2H, m, Ph-CH2), 2.49(2H, m, Ph-CH2), 1.77(2H, m, CH2), 1.51(2H, m, CH2), 1.25(10H, m, CH2×5), 0.83(3H, t, J=7.5Hz, CH3)
EIMS m/z : 276(M-CH2OH)+, 117, 105
공정 N: 4'-(2-요오드에틸)옥타노페논(7)의 제조
(2-브로모에틸)벤젠(5.0g)과 염화옥타노일(4.83g)을 디클로로메탄(40㎖)에 용해하고, -20 ℃의 온도에서 염화알루미늄(3.67g)을 가하고, -20 ℃의 온도에서 1시간동안, 실온에서 하루밤 교반한다. 반응혼합액을 얼음물에 가하고, 에테르로 추출한다. 추출액을 1N-염산, 포화식염수, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수 순서로 세척한다. 얻어진 에테르층을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축한다. 잔사를 헥산-에틸아세테이트(80:1→20:1)을 전개액으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리한 결과, 4'-(2-브로모에틸)옥타노페논을 주성분으로 하는 노란색 오일상의 물질(6.96g)를 얻었다.
TLC Rf: 0.3(헥산/에틸아세테이트 = 20/1, 실리카겔 60F254플레이트)
IR(CCl4) 2960, 2930, 2860, 1690, 1610, 1410, 1260, 1220, 1180 ㎝-1
1H-NMR(500MHz, CDCl3) δ : 7.92(2H, d, J=8.3Hz, C6-H2), 7.30(2H, d, J=8.3Hz, C6-H2), 3.59(2H, t, J=7.4Hz, BrCH2), 3.22(2H, t, J=7.4Hz, Ph-CH2), 2.94(2H, t, J=7.4Hz, Ph-CH2), 1.73(2H, qui, J=7.4Hz, CH2), 1.38-1.27(8H, CH2×4), 0.88(3H, t, J=7.1Hz, CH3)
EIMS m/z : 312 and 310(M)+, 228 and 226, 213 and 211, 203, 133, 104
공정 J-4 : 아세트아미드-2-(4-옥타노일페닐)에틸말론산디에틸(6)의 제조
상기 공정 N으로 얻어진 4'-(2-요오드에틸)옥타노페논을 주성분으로 하는 물질(fraction)(500㎎)을 무수에탄올(2㎖)에 녹이고, 에틸산나트륨(164㎎)을 첨가한 후, 질소분위기하에서 60 ℃의 온도로 1시간 교반한다. 반응현탁액을 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)에 녹이고, 아세트아미드말론산디에틸(1050㎎)과 에틸산나트륨(245㎎)을 첨가한 후, 질소분위기하에서 60 ℃의 온도로 하루밤 교반한다. 반응혼합액을 얼음물에 붓고, 에테르로 추출하고, 포화식염수로 세척한다. 추출액을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하고, 잔사를 헥산-에틸아세테이트(1:0→3:1)을 전개액으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리한 결과, 무색 결정의 아세트아미드-2-(4-옥타노일페닐)에틸말론산디에틸(477㎎)을 얻었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법에 의해 고수율의 2-아미노-1,3-프로판디올유도체를 용이하게 제조하는 것이 가능하다. 또한 본 발명에 따른 2-말론산유도체의 제조방법의 의해, 2-아미노-1,3-프로판디올유도체의 합성중간체 화합물로서 유용한 화합물을 용이하게 얻을 수 있다.

Claims (12)

  1. 다음 구조식 19로 표시되는 화합물을 환원하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 다음 구조식 17로 표시되는 2-아미노-1,3-프로판디올유도체의 제조방법 :
    Figure 112005063390011-pat00024
    상기 구조식 19에서: A는 C1∼C10의 선형 또는 분쇄상의 알킬렌기를 나타내고; R1는 C2∼C20의 선형 또는 분쇄상의 알킬기를 나타내고; R4, R6, R7 및 R8가 서로 같거나 다른 것으로 수소원자 또는 보호기를 나타낸다;
    Figure 112005063390011-pat00025
    상기 구조식 17에서: A는 C1∼C10의 선형 또는 분쇄상의 알킬렌기를 나타내고; R1는 C2∼C20의 선형 또는 분쇄상의 알킬기를 나타내고; R4, R6, R7가 서로 같거나 다른 것으로 수소원자 또는 보호기를 나타낸다.
  2. 다음 구조식 6으로 표시되는 화합물을 환원, 보호, 또한 탈보호하여 다음 구조식 19로 표시되는 화합물을 얻는 과정과
    다음 구조식 19로 표시되는 화합물을 환원하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 다음 구조식 17로 표시되는 2-아미노-1,3-프로판디올유도체의 제조방법 :
    Figure 112005063390011-pat00026
    상기 구조식 6에서: A는 C1∼C10의 선형 또는 분쇄상의 알킬렌기를 나타내고; R1는 C2∼C20의 선형 또는 분쇄상의 알킬기를 나타내고; R2 및 R3는 서로 같거나 다른 것으로 C1∼C4의 저급알킬기 또는 알랄킬기를 나타내고; R4는 보호기를 나타낸다;
    Figure 112005063390011-pat00027
    상기 구조식 19에서: A는 C1∼C10의 선형 또는 분쇄상의 알킬렌기를 나타내고; R1는 C2∼C20의 선형 또는 분쇄상의 알킬기를 나타내고; R4, R6, R7 및 R8가 서로 같거나 다른 것으로 수소원자 또는 보호기를 나타낸다;
    Figure 112005063390011-pat00028
    상기 구조식 17에서: A는 C1∼C10의 선형 또는 분쇄상의 알킬렌기를 나타내고; R1는 C2∼C20의 선형 또는 분쇄상의 알킬기를 나타내고; R4, R6, R7가 서로 같거나 다른 것으로 수소원자 또는 보호기를 나타낸다.
  3. 다음 구조식 7로 표시되는 화합물과 다음 구조식 3으로 표시되는 2-(N-치환)아미노말론산디에스테르를 반응시켜 다음 구조식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 과정과
    다음 구조식 6로 표시되는 화합물을 환원, 보호, 또한 탈보호하여 다음 구조식 19로 표시되는 화합물을 얻는 과정 및
    다음 구조식 19로 표시되는 화합물을 환원하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 다음 구조식 17로 표시되는 2-아미노-1,3-프로판디올유도체의 제조방법 :
    Figure 112005063390011-pat00029
    상기 구조식 7에서: A는 C1∼C10의 선형 또는 분쇄상의 알킬렌기를 나타내고; R1는 C2∼C20의 선형 또는 분쇄상의 알킬기를 나타내고; Z는 이탈기를 나타낸다;
    Figure 112005063390011-pat00030
    상기 구조식 3에서: R2 및 R3는 서로 같거나 다른 것으로 C1∼C4의 저급알킬기 또는 알랄킬기를 나타내고; R4는 보호기를 나타낸다;
    Figure 112005063390011-pat00031
    상기 구조식 6에서: A는 C1∼C10의 선형 또는 분쇄상의 알킬렌기를 나타내고; R1는 C2∼C20의 선형 또는 분쇄상의 알킬기를 나타내고; R2 및 R3는 서로 같거나 다른 것으로 C1∼C4의 저급알킬기 또는 알랄킬기를 나타내고; R4는 보호기를 나타낸다;
    Figure 112005063390011-pat00032
    상기 구조식 19에서: A는 C1∼C10의 선형 또는 분쇄상의 알킬렌기를 나타내고; R1는 C2∼C20의 선형 또는 분쇄상의 알킬기를 나타내고; R4, R6, R7 및 R8가 서로 같거나 다른 것으로 수소원자 또는 보호기를 나타낸다;
    Figure 112005063390011-pat00033
    상기 구조식 17에서: A는 C1∼C10의 선형 또는 분쇄상의 알킬렌기를 나타내고; R1는 C2∼C20의 선형 또는 분쇄상의 알킬기를 나타내고; R4, R6, R7가 서로 같거나 다른 것으로 수소원자 또는 보호기를 나타낸다.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 R4, R6, R7 및 R8이 각각 아세틸기 또는 수소원자인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 R4, R6, R7 및 R8이 각각 아세틸기 또는 수소원자인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 3 항에 있어서, 상기 R4, R6, R7 및 R8이 각각 아세틸기 또는 수소원자인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 R1가 n-헵틸기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 2 항에 있어서, 상기 R1가 n-헵틸기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 3 항에 있어서, 상기 R1가 n-헵틸기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 A가 에틸렌기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 2 항에 있어서, 상기 A가 에틸렌기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 3 항에 있어서, 상기 A가 에틸렌기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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