ES2227848T3 - Un procedimiento para preparar derivados de acido 2-aminomalonico. - Google Patents
Un procedimiento para preparar derivados de acido 2-aminomalonico.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar derivados de ácido 2-aminomalónico de fórmula (1) *fórmula * en la que A es una cadena alquilénica lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, R{sup,1} es una cadena alquílica que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, R{sup,2} y R{sup,3} son iguales o diferentes y son alquilo o aralquilo inferior, y R{sup,4} es un grupo protector. Dicho procedimiento comprende las etapas de reducir un compuesto de fórmula (6) *fórmula *: en la que A es una cadena alquilénica lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, R{sup,1} es una cadena alquílica lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, R{sup,2} y R{sup,3} son iguales o diferentes y son alquilo o aralquilo inferior, y R{sup,4} es un grupo protector.
Description
Un procedimiento para preparar derivados de ácido
2-aminomalónico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de preparación de derivados del ácido
2-amino-malónico, que se utilizan
para preparar derivados de
2-amino-1,3-propanodiol
que poseen excelente actividad farmacológica, en particular
actividad de supresión de la inmunidad, actividad de supresión de
los rechazos y prevención y tratamiento terapéutico de enfermedades
autoinmunitarias.
La patente japonesa No. 2579602 (patente de
EE.UU. No. 5.604.229) describe derivados de
2-amino-1,3-propanodiol
y sus propiedades tales como actividad farmacológica.
La patente describe un procedimiento de
preparación de derivados del
2-amino-1,3-propanodiol.
Sin embargo, el procedimiento adolece de la desventaja de que
contiene muchas etapas complicadas y produce intermedios tales como
sustancias oleosas o mezclas diversas de isómeros. Por consiguiente,
es necesario aislar y purificar los productos intermedios mediante
métodos convencionales tales como cromatografía en gel de sílice
que va acompañada de operaciones complicadas y el uso de grandes
cantidades de disolventes orgánicos. Por esta razón es difícil
separar los isómeros, homólogos y otras impurezas indeseadas. Por
tanto, hay necesidad de un procedimiento que haga posible preparar
un producto pretendido de alta pureza, con alto rendimiento, sin
etapas complicadas y a gran escala. Es decir, se necesita un
procedimiento que haga posible preparar fácilmente, con alto
rendimiento, derivados del ácido
2-amino-malónico como intermedios de
derivados del
2-amino-1,3-propanodiol.
Por consiguiente, un objeto de la presente
invención es proporcionar un procedimiento de preparación de
derivados del ácido 2-amino-malónico
que permite su producción fácilmente, con alto rendimiento.
Después de investigaciones extensas, se ha
descubierto que el objeto de la presente invención antes descrito,
puede ser alcanzado mediante la preparación de derivados del ácido
2-amino-malónico por medio de una
vía específica de síntesis.
La presente invención ha sido completada sobre la
base del descubrimiento antes descrito. La presente invención
proporciona un procedimiento de preparación de derivados del ácido
2-amino-malónico, de fórmula (1)
en la que A es alquileno de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, R^{1}
es alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos
de carbono, R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes, y son
alquilo inferior o aralquilo, y R^{4} es un grupo de protección,
cuyo procedimiento comprende la etapa de reducir un compuesto de
fórmula
(6)
en la que A es alquileno de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, R^{1}
es alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos
de carbono, R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes, y son
alquilo inferior o aralquilo, y R^{4} es un grupo de protección,
en presencia de un catalizador de paladio o de níquel. Tal como se
emplea en esta memoria, la expresión "alquilo inferior" se
refiere a un grupo seleccionado entre metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo y
terc-butilo.
El compuesto de la fórmula (6) es obtenible según
un procedimiento que comprende la etapa de hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (7)
en la que A es alquileno de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, R^{1}
es alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos
de carbono, y Z es un grupo eliminable, y un diéster del ácido
2-amino-malónico sustituido en
el N, de fórmula
(3):
en cuya fórmula R^{2} y R^{3}
son iguales o diferentes, y son alquilo inferior o aralquilo, y
R^{4} es un grupo de
protección.
La Figura 1 indica la vía de síntesis del
procedimiento de preparación de derivados del ácido
2-amino-malónico, de la presente
invención.
En primer ligar, se hará la descripción detallada
del procedimiento de preparación de derivados del ácido
2-amino-malónico de fórmula (1), con
referencia a la Figura 1
en la que A es alquileno de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, R^{1}
es alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos
de carbono, R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes, y son
alquilo inferior o aralquilo, y R^{4} es un grupo de
protección.
Un procedimiento de preparación de derivados del
ácido 2-amino-malónico puede
comprender la vía de síntesis que sigue, como indica la Figura
1.
La descripción detallada se hará sobre la etapa
A.
En la etapa A, se prepara el compuesto de fórmula
(9) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (10) y el compuesto
de fórmula (11).
En la fórmula (10) A es alquileno de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono, tal como metileno, etileno
y propileno. El más preferido es el etileno. R^{5} es un grupo de
protección de tipo acilo tal como acetilo, benzoílo,
tricloroacetgilo y pivaloilo. El más preferido es el acetilo.
En la fórmula (11), R^{1} es alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono,
preferiblemente 6 a 8 átomos de carbono, tal como
n-hexilo, n-heptilo y
n-octilo, siendo el más preferido el
n-heptilo. X es halógeno, tal como cloro, bromo y
yodo, siendo el cloro el más preferido.
En la fórmula (9), A y R^{5} son los mismos
definidos en la fórmula (10), y R^{1} es el mismo definido en la
fórmula (11).
El método para hacer reaccionar el compuesto de
la fórmula (10) y el compuesto de la fórmula (11) no está limitado
particularmente y puede ser llevado a cabo mediante métodos bien
conocidos. Los métodos incluyen, por ejemplo, reacción de
Friedel-Crafts, en la que el compuesto de la fórmula
(10) se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (11) en
presencia de un ácido de Lewis tal como tricloruro de aluminio
anhidro, tribromuro de aluminio anhidro, cloruro de cinc anhidro,
cloruro férrico anhidro, tetracloruro de titanio anhidro,
trifluoruro de boro o cloruro de estaño anhidro. Puede usarse
cualquier disolvente que sea inactivo en la reacción. Como ejemplos
de tales disolventes se incluyen 1,2-dicloroetano,
diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, nitrobenceno y
disulfuro de carbono. La temperatura de reacción varía desde -78 a
90ºC. El tiempo de reacción varía dependiendo de las condiciones de
reacción, pero habitualmente se extiende desde 30 minutos a 2
días.
En el método, el compuesto de la fórmula (10) se
disuelve, preferiblemente, en el disolvente en un contenido que
varía desde 1 a 70% en peso y el catalizador se usa,
preferiblemente, en una cantidad de 1 a 5 moles por 1 mol del
compuesto de la fórmula (10). El compuesto de la fórmula (9)
obtenido mediante la etapa antes citada puede ser purificado
mediante un método conocido en el campo de la química orgánica, tal
como recristalización, cromatografía, destilación, extracción con
disolvente y proceso de intercambio iónico.
Seguidamente se hará la descripción detallada
sobre la etapa B. En la etapa B el compuesto de fórmula (5) se
prepara desacetilando el compuesto de la fórmula (9).
En la fórmula (5), A es el mismo que se ha
definido en la fórmula (10) y R^{1} es el mismo definido en la
fórmula (11).
El método de desacetilación del compuesto de la
fórmula (9) no está limitado particularmente y puede llevarse a cabo
mediante métodos bien conocidos que incluyen, por ejemplo, el
método de intercambio de éster o de hidrólisis del compuesto de la
fórmula (9) con una base tal como metilato de sodio, etilato de
sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de
litio, o un ácido tal como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.
Puede usarse cualquiera de los disolventes conocidos que sean
inactivos en la reacción, por ejemplo, metanol, etanol, alcohol
isopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, agua y sus mezclas. La
temperatura de reacción varía desde -25ºC hasta el punto de
ebullición del disolvente. El tiempo de reacción varía dependiendo
de las condiciones de reacción, pero habitualmente se extiende
desde 30 minutos a 2 días.
En el método, el compuesto de la fórmula (9) se
disuelve, preferiblemente, en el disolvente en un contenido que
varía desde 1 a 70% en peso, y la base o el ácido se emplea,
preferiblemente, en la cantidad de 0,01 a 2 moles por mol del
compuesto de la fórmula (9). El compuesto de la fórmula (5) obtenido
mediante la etapa citada puede purificarse por métodos conocidos en
el campo de la química orgánica, tales como recristalización,
cromatografía, destilación, extracción con disolvente y proceso de
intercambio iónico.
A continuación se hace la descripción detallada
sobre la etapa D. En la etapa D, se prepara el compuesto de fórmula
(7) convirtiendo el grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula (5)
en un grupo eliminable.
En la fórmula (7) A es el mismo que se ha
definido en la fórmula (10). R^{1} es el mismo que se ha definido
en la fórmula (11), y Z es un grupo eliminable. Z incluye, por
ejemplo, un halógeno tal como cloro, bromo y yodo,
p-tolueno-sulfoniloxi,
metano-sulfoniloxi y
trifluorometano-sulfoniloxi.
El método para convertir el grupo hidroxilo del
compuesto de la fórmula (5) en un grupo eliminable no está limitado
particularmente, y puede realizarse mediante métodos conocidos que
incluyen, por ejemplo, el método de halogenación del compuesto de
la fórmula (5) usando cloruro de tionilo, bromuro de tionilo,
cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, tricloruro de fósforo,
tribromuro de fósforo, pentacloruro de fósforo, pentabromuro de
fósforo, cloro, bromo, yodo, tetraclorometano, tetrabromometano,
N-cloro-succinimida,
N-bromo-succinimida, cloruro de
sodio, bromuro de sodio o yoduro de sodio, y el método para
convertir el compuesto de la fórmula (5) en un sulfonato usando
cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de
metanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo, acido
p-toluenosulfónico anhidro, acido metanosulfónico anhidro, o ácido trifluorometanosulfónico anhidro. En la etapa D, reacción de dos etapas: puede llevarse a cabo la conversión del compuesto de la fórmula (5) en un sulfonato, y la halogenación del sulfonato usando cloruro de sodio, bromuro de sodio o yoduro de sodio. Puede emplearse cualquier disolvente que sea inactivo en la reacción, por ejemplo, acetato de etilo, benceno, tolueno, dicloroetano, 1,2-dicloroetano, piridina, N,N-imetilformamida, éter dietílico, tetraclorometano, cloroformo, acetonitrilo, 2-butanona, acetona, y sus mezclas. En la reacción, puede usarse preferiblemente un auxiliar tal como piridina, trietilamina, imidazol, dimetilaminopiridina, trifenilfosfina, fosfonato de trifenilo, ácido sulfúrico, y sus mezclas. La temperatura de reacción varía desde -25ºC hasta el punto de ebullición del disolvente. El tiempo de reacción varía dependiendo de las condiciones de reacción pero habitualmente se extiende desde 30 minutos a 2 días.
p-toluenosulfónico anhidro, acido metanosulfónico anhidro, o ácido trifluorometanosulfónico anhidro. En la etapa D, reacción de dos etapas: puede llevarse a cabo la conversión del compuesto de la fórmula (5) en un sulfonato, y la halogenación del sulfonato usando cloruro de sodio, bromuro de sodio o yoduro de sodio. Puede emplearse cualquier disolvente que sea inactivo en la reacción, por ejemplo, acetato de etilo, benceno, tolueno, dicloroetano, 1,2-dicloroetano, piridina, N,N-imetilformamida, éter dietílico, tetraclorometano, cloroformo, acetonitrilo, 2-butanona, acetona, y sus mezclas. En la reacción, puede usarse preferiblemente un auxiliar tal como piridina, trietilamina, imidazol, dimetilaminopiridina, trifenilfosfina, fosfonato de trifenilo, ácido sulfúrico, y sus mezclas. La temperatura de reacción varía desde -25ºC hasta el punto de ebullición del disolvente. El tiempo de reacción varía dependiendo de las condiciones de reacción pero habitualmente se extiende desde 30 minutos a 2 días.
En el método, el compuesto de la fórmula (5) se
disuelve preferiblemente en el disolvente en un contenido que varía
desde 1 a 70% en peso, el reactivo de halogenación o el reactivo
de sulfonilación se usa preferiblemente en la cantidad de 1 a 50
moles por 1 mol del compuesto de la fórmula (5). El compuesto de la
fórmula (7) obtenido mediante la etapa antes citada puede
purificarse mediante un método conocido en el campo de la química
orgánica, tal como recristalización, cromatografía, destilación,
extracción con disolvente y proceso de intercambio iónico.
Seguidamente, se hace la descripción detallada
sobre la etapa J. En la etapa J, se prepara el compuesto de la
fórmula (6) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (7) y el
diéster del ácido 2-amino-malónico
sustituido en el N, de la fórmula (3),
En la fórmula (3), R^{2} y R^{3} son iguales
o diferentes, y son alquilo inferior o aralquilo. El alquilo
inferior es uno de metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo y
terc-butilo. El aralquilo incluye, por ejemplo,
bencilo, nitrobencilo, metoxibencilo y metilbencilo. Se prefiere el
etilo. R^{4} es un grupo de protección que se usa en el campo de
la química orgánica sintética, e incluye, por ejemplo, acetilo,
benzoílo, terc-butoxicarbonilo y benciloxicarbonilo.
Se prefiere el acetilo.
En la fórmula (6), A es el mismo que se ha
definido en la fórmula (10), R^{1} es el mismo que se ha definido
en la fórmula (11), y R^{2}, R^{3} y R^{4} son iguales a los
definidos en la fórmula (3).
El método de preparación del compuesto de la
fórmula (6) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (7) y el
diéster del ácido 2-amino-malónico
sustituido en el N, no está particularmente limitado y puede
llevarse a cabo mediante métodos conocidos, que incluyen, por
ejemplo, el método de condensación del compuesto de la fórmula (7)
y el diéster del ácido 2-aminomalónico sustituido en
el N, de la fórmula (3), en presencia de una base tal como etilato
de sodio, hidruro de sodio, metilato de sodio y sodio. Puede usarse
cualquier disolvente conocido que sea inactivo en la reacción, por
ejemplo, etanol, metanol, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, tolueno, sulfóxido de
dimetilo, y sus mezclas. La temperatura de reacción varía desde
-20ºC hasta el punto de ebullición del disolvente. El tiempo de
reacción varía dependiendo de las condiciones de reacción pero
habitualmente se extiende desde 30 minutos a 2 días.
En el método, el compuesto de la fórmula (7) se
disuelve, preferiblemente, en el disolvente en una cantidad que
varía desde 1 a 70% en peso, el diéster del ácido
2-amino-malónico sustituido en el N,
de la fórmula (3), y la base, se emplean preferiblemente en la
cantidad de 1 a 10 moles por 1 mol del compuesto de la fórmula (7).
El compuesto de la fórmula (6) obtenido por la etapa anterior puede
purificarse mediante métodos bien conocidos en el campo de la
química orgánicas, tales como recristalización, cromatografía,
destilación, extracción con disolvente y proceso de intercambio
iónico.
A propósito, en la etapa J, el compuesto de la
fórmula (21) se obtiene como subproducto. El compuesto de la fórmula
(6) puede obtenerse haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula
(21) y el diéster del ácido
2-amino-malónico sustituido en el
N, de la fórmula (3), en las mismas condiciones de reacción de la
etapa antes citada.
En la fórmula (21), R^{1} es el mismo que se ha
definido en la fórmula (11).
A continuación, se realiza la descripción
detallada sobre la etapa K. En la etapa K se prepara el compuesto
de la fórmula (1) mediante reducción del grupo cetona del compuesto
de la fórmula (6) a grupo metileno.
El método para reducir el grupo cetona del
compuesto de fórmula (6) a grupo metileno en presencia de un
catalizador de paladio o níquel, no está particularmente limitado,
y puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos que incluyen,
por ejemplo, el método de craqueo hidrogenante del compuesto de
fórmula (6) mediante hidrógeno o borohoidruro de sodio, en presencia
de un catalizador de paladio (paladio sobre carbón, paladio,
paladio sulfato de bario, cloruro de paladio y semejante) o un
catalizador de níquel (níquel Raney, acetato de níquel y
semejante). Puede utilizarse cualquier disolvente conocido que sea
inactivo en la reacción. Se prefieren etanol, metanol, acetato de
etilo, dioxano, agua, y sus mezclas. Es posible favorecer una
reacción añadiendo un ácido tal como ácido clorhídrico y ácido
acético, o por aplicación de presión. La temperatura de reacción
varía desde -25ºC hasta el punto de ebullición del disolvente. El
tiempo de reacción varía dependiendo de las condiciones de
reacción, pero habitualmente se extiende desde 30 minutos a 20
días.
En el método, el compuesto de fórmula (6) se
disuelve en el disolvente, preferiblemente, en un contenido que
varía desde 1 a 70% en peso, y el catalizador se usa,
preferiblemente, en la cantidad de 0,001 a 20 g por 1 g del
compuesto de fórmula (6). El compuesto de la fórmula (1) obtenido
por la etapa antes citada puede purificarse mediante métodos bien
conocidos en el campo de la química orgánica, tales como
recristalización, cromatografía, destilación, extracción con
disolvente y proceso de intercambio iónico.
Seguidamente se hace la descripción detallada
sobre la etapa N. En la etapa N se prepara el compuesto de la
fórmula (7) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (15) y
el compuesto de la fórmula (11).
En la fórmula (15), A es mismo que se ha definido
en la fórmula (10), y Z es el mismo que se ha definido en la fórmula
(7).
El método de preparación del compuesto de la
fórmula (7) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (15) y el
compuesto de la fórmula (11), no está particularmente limitado, y
puede llevarse a cabo mediante métodos bien conocidos que incluyen,
por ejemplo, un método similar al de la etapa A.
Seguidamente, se hará la descripción detallada
sobre el compuesto de la fórmula (5), el compuesto de la fórmula
(7) y el compuesto de la fórmula (6) que se emplean en la presente
invención.
El compuesto de la fórmula (5) es un intermedio
que se emplea opcionalmente para preparar derivados del ácido
2-amino-malónico según el
procedimiento de la presente invención, y que tiene la fórmula
siguiente:
en la que A y R^{1} son los
mismos que se han definido en la fórmula
(1).
El método de preparación del compuesto de la
fórmula (5) utilizado opcionalmente en la presente invención no está
limitado particularmente. Por ejemplo, puede prepararse
desacetilando el compuesto de la fórmula (9) según se describe en el
proceso de preparación de derivados del ácido
2-amino-malónico de la presente
invención. El compuesto de la fórmula (5) se obtiene en forma de
cristales. Por consiguiente, puede ser purificado con facilidad y
es útil como intermedio para preparar derivados del ácido
2-amino-malónico, que son
intermedios para preparar derivados del
2-amino-1,3-propanodiol.
A continuación se hará la descripción detallada
sobre el compuesto de la fórmula (7). El compuesto de la fórmula (7)
es un intermedio que se emplea opcionalmente en el procedimiento de
la presente invención para preparar los derivados del ácido
2-amino-malónico, que tiene la
fórmula siguiente:
en cuya fórmula A y R^{1} son los
mismos que se han definido en la fórmula (1), y Z es un grupo
eliminable.
El método de preparación del compuesto de la
fórmula (7) de la presente invención, no está limitado
particularmente. Por ejemplo, puede prepararse convirtiendo el
grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula (5) en un grupo
eliminable, tal como se ha explicado anteriormente para producir
derivados del ácido
2-amino-malónico. El compuesto de la
fórmula (7) se obtiene en forma de cristales. Por tanto, puede ser
purificado fácilmente y es útil como intermedio para preparar
derivados del ácido 2-amino-malónico
que son intermedios para preparar derivados del
2-amino-1,3-propanodiol.
Seguidamente, se hará la descripción detallada
sobre el compuesto de la fórmula (6). El compuesto de la fórmula
(6) es un intermedio que se usa en el procedimiento de la presente
invención para preparar derivados del ácido
2-amino-malónico, que tiene la
fórmula siguiente:
en la que A, R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son los mismos que se han definido en la fórmula
(1).
El método para preparar el compuesto de la
fórmula (6) usado en la presente invención, no está limitado
particularmente. Por ejemplo, puede prepararse haciendo reaccionar
el compuesto de la fórmula (4) y el diéster del ácido
2-amino-malónico sustituido en el N,
de la fórmula (3). El compuesto de la fórmula (6) se obtiene en
forma de cristales. Por consiguiente, puede ser purificado con
facilidad y es útil como intermedio para preparar derivados del
ácido 2-amino-malónico que son
intermedios para preparar derivados del
2-amino-1,3-propanodiol
Los ejemplos que siguen ilustran adicionalmente
la presente invención y en modo alguno limitan la presente
invención.
Etapa
A
Se disolvieron en
1,2-dicloroetano, cloruro de octanoilo (216 g) y
acetato de fenetilo (285 g), obteniendo una solución. Luego se
añadió a la solución cloruro de aluminio (372 g), poco a poco y
enfriando. Después de añadir el cloruro de aluminio se agitó la
solución a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se
agitó durante otros 30 minutos y después de vertió en agua helada.
Se tomó la capa de dicloroetano, se lavó con agua, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro y se concentró. El residuo se destiló en
vacío obteniendo una fracción que contenía el acetato de
2-(4-octanoil-fenil)etilo
como componente principal (280 g).
TLC, Rf: 0,3 (hexano/acetato de etilo (5:1),
placa de gel de sílice 60 F_{254})
EIMS m/z: 230
(M-CH_{3}COOH)^{+}, 191, 159, 146,
131
Etapa
B
Una solución (18,8 ml) de metilato sódico al 28%
en metanol, se añadió a una solución del material (280 g) que
contenía el acetato de
2-(4-octanoil-fenil)etilo
obtenido en la etapa A como componente principal, en metanol (200
ml), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añadió a la solución una suspensión de Amberlite
IR-120B en metanol (98 ml) y se filtró la mezcla.
El filtrado se concentró y el residuo se recristalizó en
hexano-acetato de etilo (10:1) obteniendo la
4'-(2-hidroxi-etil)octanofenona
(138 g) en forma de cristales incoloros.
TLC Rf: 0,4 (hexano/acetato de etilo (2:1), placa
de gel de sílice 60F_{254})
Punto de fusión: 47,4ºC
IR (KBr) 3260, 2910, 2850, 1680 cm^{-1}
UV \lambda_{max} (MeOH) nm (\varepsilon.):
216,4 (3047), 261,2 (4421)
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 7,91 (2H, d, J = 8,3 Hz,
C_{6}-H_{2}),
7,32 (2H,d, J = 8,5 Hz,
C_{6}-H_{2}), 3,90 (2H, t, J = 6,6 Hz,
CH_{2}OH),
2,94 (2H, t, J = 7,3 Hz, COCH_{2}), 2,93 (2H,
t, J = 6,6 Hz, Ph-CH_{2}),
1,72 (2H, qui, J = 7,3 Hz, CH_{2}), 1,59 (1H, s
ancho, OH), 1,40 \sim1,26 (8H, m, CH_{2} x 4), 0,88 (3H, t, J =
7,1 Hz, CH_{3}).
EIMS m/z: 248 (M)^{+}, 230, 203, 177,
164, 149.
Etapa
D-1
4'-(2-Hidroxietil)octanofenona
(1,0 g) preparada en la etapa B se disolvió en diclorometano (10 ml)
obteniendo una solución. Se añadieron a la solución, con
enfriamiento, cloruro de
p-tolueno-sulfonilo (923 mg) y
piridina (383 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Después de la reacción, se añadió a la solución
agua helada, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante
20 minutos. La capa de diclorometano se lavó con ácido clorhídrico
al 2%, solución de bicarbonato de sodio y agua. La capa de
diclorometano se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró.
El residuo se recristalizó en hexano-acetato de
etilo (10:1) obteniendo el p-toluenosulfonato de
2-(4-octanoil-fenil)etilo
(950 mg) en forma de cristales incoloros.
TLC Rf: 0,4 (hexano/acetato de etilo (3:1), placa
de gel de sílice 60F_{254}).
Punto de fusión: 59 \sim 60ºC
IR (KBr): 2960, 2850, 1680, 1360, 1170, 960, 920,
810, 660, 550 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 7,83(2H, d, J = 8,3 Hz,
C_{6}-H_{2}),
7,67 (2H, d, J = 8,3 Hz,
C_{3}-H_{2}), 7,26(2H, d, J=8,5 Hz,
C_{6}-H_{2}),
7,19 (2H, d, J=8,5 Hz,
C_{6}-H_{2}), 4,24(2H, t, J=6,8Hz,
TsOCH_{2}),
3,00 (2H, t, J=6,8Hz,
Ph-CH_{2}), 2,92 (2H, t, J=7,3Hz, COCH_{2}),
2,42 (3H, s, Ph-CH_{3}), 1,72
(2H, qui, J=7,3Hz, CH_{2}), 1,40 \sim 1,26
(8H, m, CH_{2}X4), 0,88 (3H, t, J = 7,1Hz,
CH_{3})
EIMS m/z: 303
(M-(CH_{2})_{6}CH_{3})^{+}, 230, 146, 131,
91.
Etapa
D-2
p-Toluenosulfonato de
2(4-octanoil-fenil)etilo
(1,23 g) preparado por el procedimiento operatorio antes descrito,
se disolvió en 2-butanona (18 ml) obteniendo una
solución. Se añadió a la solución yoduro de sodio (550 mg) y la
solución se calentó a reflujo durante 40 minutos. La solución de
reacción se concentró y la solución se sometió a reparto con
agua-diclorometano. La capa de diclorometano se
lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró,
obteniendo la 4'-(2-yodoetil)octanofenona
(1,09 g) en forma de cristales blancos.
TLC Rf: 0,3 (Hexano/EtOAc (20:1), placa de gel
de sílice 60 F_{254})
Punto de fusión: 36,5ºC
IR (KBr) 2950, 2920, 2850, 1680, 1600, 1230
cm^{-1}
UV \lambda_{max} (MeOH) nm (\varepsilon):
215,8 (4371), 256,2 (6356)
^{1}H-NMR (500 MHz,
CDCl_{3}), \delta: 7,90 (2H, d, J = 8,3 Hz,
C_{6}-H_{2}),
7,26 (2H, d, J = 8,1 Hz,
C_{6}-H_{2}), 3,35 (2H, t, J = 7,3 Hz,
CH_{2}),
3,22 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH_{2}), 2,92 (2H, t,
J = 7,6 Hz, COCH_{2}),
1,71 (2H, qui, J=7,1 Hz, CH_{2}), 1,36 \sim
1,25 (8H, m, CH_{2} x 4), 0,86 (3H, t, J = 6,8 Hz, CH_{3})
EIMS m/z: 274
(M-CH=CH(CH_{2})_{3}CH_{3})^{+},
259, 203, 147.
Etapa
D-3
4'-(2-Hidroxietil)octanofenona
preparada en la etapa B (137 g), imidazol (53 g) y trifenilfosfina
(174 g) se disolvieron en acetato de etilo (550 ml) obteniendo una
solución. Se añadió yodo (197 g) a la solución, con enfriamiento, y
la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego
la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, la solución
se lavó con solución saturada de sulfito sódico y solución salina
saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se concentró.
El residuo concentrado se extrajo con hexano-acetato
de etilo (20:1) y la solución extraída se hizo pasar a través de
una capa de gel de sílice. El filtrado se concentró obteniendo la
4'-(2-yodoetil)octanofenona (175 g) en forma
de cristales blancos.
Etapa
J-1
4'-(2-Yodoetil)octanofenona
(175 g) preparada en la etapa D-3 se disolvió en
tetrahidrofurano anhidro (700 ml) obteniendo solución de
4'-(2-yodoetil)octanofenona. Malonato de
dietil-acetamida (320 g) y etilato sódico (100 g)
se disolvieron en etanol anhidro (1050 ml), se añadió la solución
de 4'-(2-yodoetil)octanofenona (175 g), y la
solución se calentó a reflujo durante 7 horas. Se separó el
tetrahidrofurano por destilación desde la solución. La solución se
vertió en agua helada obteniendo un precipitado que se recristalizó
en hexano-acetato de etilo (40:1) obteniendo el
malonato de
dietil-acetamida-2-(4-octanoil-fenil)etilo
en forma de cristales incoloros.
TLC Rf: 0,5 (hexano/acetato de etilo (1:1),
placa de gel de sílice 60 F_{254})
Punto de fusión: 79,0ºC
IR (KBr): 3250, 2930, 2850, 1750, 1680, 1650,
1520, 1260, 1220, 1200 cm^{-1}.
UV \lambda_{max} (MeOH) nm (\varepsilon):
216,7 (5487), 256,7 (7810)
^{1}H-NMR (500 MHz CDCl_{3})
\delta: 7,84 (2H, d, J = 8,3 Hz, C_{6}- H_{2}),
7,21 (2H, d, J = 8,1 Hz,
C_{6}-H_{2}), 6,75 (1H, s ancho, NH), 4,20 (2H,
q, J=6,8 Hz, OCH_{2}CH_{3}), 4,19 (2H, q, J=7,1 Hz,
OCH_{2}CH_{3}), 2,90 (2H, t, J = 7,3 Hz, COCH_{2}),
2,69 (2H, m, Ph-CH_{2}), 2,51 (2H, m, CH_{2}),
1,96 (3H, s, Ac), 1,69 (2H, qui, J = 7,3 Hz, CH_{2}), 1,32 (2H, m,
CH_{2}), 1,27 (6H, m, CH_{2} x 3), 1,23 (6H, t, J=7,1 Hz,
OCH_{2}CH_{3} x 2), 0,86 (3H, J = 6,8 Hz, CH_{3})
EIMS m/z: 402
(M-OCH_{2}CH_{3})^{+}, 332, 231, 217,
171, 131.
Etapa
J-2
4'-(2-Yodoetil)octanofenona
(5 g) preparada en la etapa D-3, se disolvió en
N,N-dimetilformamida anhidra (15 ml) obteniendo una
solución de 4'-(2-yodoetil)octanofenona. Se
disolvió malonato de dietil-acetamida (9,09 g) en
N,N-dimetilformamida (30 ml) obteniendo una solución
a la que se añadió con enfriamiento una dispersión de hidruro de
sodio al 60% en aceite (1,23 g). La solución se agitó bajo
atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se añadió a la solución de
4`-(2-yodoetil)octanofenona y la solución se
agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 60ºC durante 2 horas. La
solución de reacción se vertió en agua helada, se sometió a
extracción con éter y se lavó con solución salina saturada. La
solución extraída se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice usando como eluyente hexano-acetato de
etilo (1:0 \rightarrow 3:1) obteniendo el malonato de
dietil-acetamida-2-(4-octanoil-fenil)etilo
(3,2 g) y 4'-vinil-octanofenona (1,5
g) en forma de cristales incoloros, respectivamente. El malonato
de dietil-acetamida (4,25 g) se disolvió en
N,N-dimetilformamida anhidra (30 ml) obteniendo una
solución a la que se añadió una dispersión de hidruro de sodio al
60% en aceite (574 mg). La solución se agitó bajo atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente, durante 30 minutos. Se añadieron a
la solución 4'-vinil-octanofenona
(1,5 g) y etanol anhidro (7,5 ml), se agitó la solución bajo
atmósfera de nitrógeno, a 60ºC, durante 6 horas, y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La solución de reacción
se vertió en agua helada, se extrajo con éter y se lavó con
solución salina saturada. La solución extraída se secó sobre
sulfato magnésico anhidro y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice usando como eluyente
hexano-acetato de etilo
(1:0 \rightarrow 4:1), obteniendo el malonato de dietil-acetamida-2-(4-octanoil-fenil)etilo (2,29 g) en forma de cristales incoloros.
(1:0 \rightarrow 4:1), obteniendo el malonato de dietil-acetamida-2-(4-octanoil-fenil)etilo (2,29 g) en forma de cristales incoloros.
4'-Vinil-octanofenona:
TLC Rf:0,4 (hexano/acetato de etilo (20:1), placa de gel de sílice
60 F_{254})
IR (KBr) 2920, 2850, 1670, 1470, 1410, 1320,
1280, 990, 910, 860 cm^{-1}
^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta: 7,92 (2H, d, J = 8,3 Hz
C_{6}-H_{2})
7,47 (2H, d, J=8,3 Hz,
C_{6}-H_{2}), 6,75 (1H, dd, J=17,6 y 10,9 Hz,
CH=), 5,86 (1H, d, J=17,7 Hz, Cha=), 5,38 (1H, d, J=10,9 Hz, CHb=),
2,94 (2H, t, J =7,3 Hz, COCH_{2}), 1,73 (2H, qui, J=7,3 Hz,
CH_{2}), 1,35 \sim 1,29 (8H, m, CH_{2} x 4), 0,88 (3H, t,
J=6,8 Hz, CH_{2}),
^{13}C-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 200,1, 141,9, 136,3, 136,0, 128,7, 128,5,
126,3 116,5, 38,7, 31,7, 29,4, 29,2, 24,5, 22,6, 14,1.
EIMS m/z: 230 (M)^{+}, 159, 146, 131,
103, 77.
Etapa
J-3
p-Toluenosulfonato de
2-(4-octanoil-fenil)etilo
preparado en la etapa D-1 (500 mg), malonato de
dietil-acetamida (810 mg) y etilato sódico (313 mg)
se disolvieron en etanol anhidro (1,5 ml) -
N,N-dimetilformamida anhidra (6 ml) obteniendo una
solución. La solución se agitó bajo atmósfera de nitrógeno, a 60ºC,
durante la noche. La solución de reacción se vertió en agua helada,
se extrajo con éter y se lavó con solución salina saturada. La
solución extraída se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice usando como eluyente hexano-acetato de
etilo (1:0 \rightarrow 3:1) obteniendo el malonato de
dietil-acetamida-2-(4-octanoil-fenil)etilo
(417 mg) en forma de cristales incoloros.
Etapa
K
Malonato de
dietil-acetamida-2-(4-octanoil-fenil)etilo
preparado en la etapa J (923 g) se agitó en el seno de etanol (10
litros) bajo atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio sobre
carbón al 5% (138 g) durante la noche. Se separó el catalizador por
filtración y se concentró el filtrado. El residuo se recristalizó
en hexano obteniendo el malonato de
dietil-acetasmida-2-(4-octil-fenil)
etilo en forma de cristales incoloros.
TLC Rf: 0,6 (hexano/acetato de etilo (1:1), placa
de gel de sílice 60F_{254}).
Punto de fusión: 61,0ºC.
IR (KBr): 3300, 2920, 2850, 1750, 1650, 1520,
1220, 1200 cm^{-1}.
UV \lambda_{max} (MeOH) nm (\varepsilon):
219,1 (5017), 259,2 (303,5), 264,5 (392,4), 272,7 (357,7).
^{1}H-NMR (270 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 8,32 (1H, s ancho, NH), 7,08
(2H, d, J=7,9 Hz, C_{6}-H_{2}), 7,02 (2H, d,
J=7,9 Hz, C_{6}-H_{2}), 4,13 (4H, q, J=7,3 Hz,
OCH_{2}CH_{3}X2), 2,52 (4H, m,
PH-CH_{2}X_{2}), 2,37 (2H, m, CH_{2}) 1,94
(3H, s, Ac), 1,52 (2H, m, CH_{2}), 1,24 (10H, m, CH_{2}X5),
1,15 (6H, t, J=7,3 Hz, OCH_{2}CH_{3}X2), 0,85 (3H, t, J=6,6 Hz,
CH_{3}).
EIMS m/z: 388
(M-OCH_{2}CH_{3})^{+}, 318, 301, 244,
217, 171, 143.
Etapa
N
(2-Bromoetil)benceno (5,0
g) y cloruro de octanoilo (4,83 g), se disolvieron en diclorometano
(40 ml) obteniendo una solución. Se añadió a la solución cloruro de
aluminio (3,67 g), a -20ºC, y la solución se agitó a -20ºC durante 1
hora y a temperatura ambiente durante la noche. La solución de
reacción se añadió a agua helada y se extrajo con éter. La solución
extraída se lavó con ácido clorhídrico 1N, solución salina
saturada, solución saturada de bicarbonato sódico y solución salina
saturada. La capa etérea obtenida se secó sobre sulfato magnésico
anhidro y se concentró. El residuo concentrado se sometió a
cromatografía en columna de gel de sílice usando como eluyente
hexano-acetato de etilo (80:1 \rightarrow 20:1),
obteniendo una fracción que contenía
4'-(2-bromoetil)octanofenona como componente
principal (6,96 g) en forma de sustancia oleosa.
TLC Rf: 0,3 (hexano/acetato de etilo (20:1),
placa de gel de sílice 60 F_{254}).
IR (CCl_{4}) 2960, 2930, 2860, 1690, 1610,
1410, 1260, 1220, 1180 cm^{-1}.
^{1}H-NMR (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 7,92 (2H, d, J=8,3 Hz, C_{6}-H_{2}),
7,30 (2H, d, J=8,3 Hz, C_{6}-H_{2}), 3,59 (2H,
t, J=7,4 Hz, BrCH_{2}), 3,22 (2H, t, J=7,4 Hz,
Ph-CH_{2}), 2,94 (2H, t, J=7,4 Hz,
Ph-CH_{2}, 1,73 (2H, qui, J=7,4 Hz, CH_{2}),
1,38 \sim 1,27 (8H, CH_{2}X4), 0,88 (3H, t, J=1,1 Hz,
CH_{3}).
EIMS m/z: 312 y 310 (M)^{+}, 228 y 226,
213 y 211, 203, 133, 104.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
J-4
La fracción que contenía
4'-(2-yodoetil)octanofenona preparada en la
etapa N (500 mg), se disolvió en etanol anhidro (2 ml) obteniendo
una solución. Se añadió a la solución etilato sódico (164 mg). La
mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 60ºC durante 1 hora.
La suspensión se disolvió en N,N.dimetilformamida (10 ml),
obteniendo una solución. Se añadieron a la solución malonato de
dietil-acetamida (1050 mg) y etilato sódico (245 mg)
y la solución se agitó bajo atmósfera de nitrógeno, a 60ºC, durante
la noche. La solución de reacción se vertió en agua helada, se
extrajo con éter y se lavó con solución salina saturada. La
solución extraída se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se
concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel
de sílice usando como eluyente hexano-acetato de
etilo (1:0 \rightarrow 3:1), obteniendo el malonato de
dietil-acetamida-2-(4-octanoil-fenil)etilo
(477 mg) en forma de cristales incoloros.
El método de preparación de derivados del ácido
2-amino-malónico, según la presente
invención, permite la producción de un compuesto que es útil como
intermedio para preparar derivados de
2-amino-1,3-propanodiol.
Claims (10)
1. Un procedimiento de preparación de derivados
del ácido 2-amino-malónico, de
fórmula (1)
en la que A es alquileno de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, R^{1}
es alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos
de carbono, R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes, y están
seleccionados entre metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo y
terc-butilo, o aralquilo, y R^{4} es un grupo de
protección, cuyo procedimiento comprende la etapa de reducir un
compuesto de fórmula
(6)
en la que A es alquileno de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, R^{1}
es alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos
de carbono, R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes, y están
seleccionados entre metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isopropilo y
terc-butilo, o aralquilo, y R^{4} es un grupo de
protección, en presencia de un catalizador de paladio o
níquel.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el compuesto de la fórmula (6) se prepara mediante un
proceso que comprende las etapas de hacer reaccionar un compuesto
de la fórmula (7):
en la que A es alquileno de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, R^{1}
es alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos
de carbono, y Z es un grupo eliminable, y un diéster del ácido
2-amino-malónico sustituido en
el N, de la
fórmula
en la que R^{2} y R^{3} son
iguales o diferentes, y están seleccionados entre metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo y terc-butilo, o aralquilo, y R^{4} es
un grupo de
protección.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en el que el compuesto de la fórmula (7) se prepara convirtiendo
el grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (5) en un grupo
eliminable:
en cuya fórmula A es alquileno de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y
R^{1} es alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a
20 átomos de
carbono.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, en
el que el compuesto de la fórmula (5) se prepara desacetilando el
compuesto de la fórmula (9):
en cuya fórmula A es alquileno de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,
R^{1} es alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a
20 átomos de carbono, y R^{5} es un grupo de protección de tipo
acilo.
5. El procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en el que el compuesto de la fórmula (7) se prepara haciendo
reaccionar el compuesto de la fórmula (11):
en cuya fórmula R^{1} es alquilo
de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 20 átomos de carbono
y X es halógeno, y el compuesto de fórmula
(15):
en cuya fórmula A es alquileno de
cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y
Z es un grupo
eliminable.
6. El procedimiento según la reivindicación 1ó 2,
en el que R^{2} y R^{3} son grupos etilo.
7. El procedimiento según la reivindicación 1, 2
ó 4, en el que R^{4} y R^{5} son grupos acetilo..
8. El procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en el que R^{1} es un grupo n-heptilo.
9. El procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en el que A es un grupo etileno.
10. El procedimiento según la reivindicación 2,
en el que Z es yodo, bromo o
p-toluenosulfoniloxi.
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| DE3235589A1 (de) * | 1982-09-25 | 1984-03-29 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Benzylether von phenol-mannich-basen, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| JPS59190982A (ja) * | 1983-04-15 | 1984-10-29 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ４’−フルオロメチル−３−アミノ−２−メチル置換プロピオフエノン誘導体 |
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| US4510085A (en) * | 1984-04-12 | 1985-04-09 | G.D. Searle & Co. | Antihypertensive tetrapeptide amides |
| JPS61137835A (ja) * | 1984-12-07 | 1986-06-25 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | 芳香族ケトンの製造方法 |
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| US5130058A (en) * | 1988-07-01 | 1992-07-14 | Tokuyama Soda Kabushiki Kaisha | Photochromic compound, process for production thereof, use thereof and composition containing said photochromic compound |
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