ES2220776T3 - Proceso para la obtencion de octanoil-amidas sustituidas. - Google Patents

Proceso para la obtencion de octanoil-amidas sustituidas.

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ES2220776T3 ES01940048T ES01940048T ES2220776T3 ES 2220776 T3 ES2220776 T3 ES 2220776T3 ES 01940048 T ES01940048 T ES 01940048T ES 01940048 T ES01940048 T ES 01940048T ES 2220776 T3 ES2220776 T3 ES 2220776T3
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Abstract

Un proceso de obtención de compuestos de fórmula y de sus sales fisiológicamente aceptables, en la que R1 y R2 con independencia entre sí son H, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)-alquilo C1-C6 o (alcoxi C1-C6)-alquiloxi C1-C6; R3 es alquilo C1-C6; R4 es alquilo C1-C6 y R5 es alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, (alcoxi C1-C6)-alquilo C1-C6, (alcanoiloxi C1-C6)-alquilo C1- C6, aminoalquilo C1-C6, (alquilamino C1-C6)-alquilo C1-C6, di(alquil C1-C6)amino-alquilo C1-C6, (alcanoil C1-C6)amido- alquilo C1-C6, HO(O)C-alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-O-(O)- alquilo C1-C6, H2N-C(O)-alquilo C1-C6, (alquil C1-C6)-HN-C(O)- alquilo C1-C6 o (alquil C1-C6)2N-C(O)-alquilo C1-C6, que consta de las etapas siguientes: a) la reacción de un compuesto con una amina de la fórmula R5-NH2 para formar un compuesto y b) la reducción del grupo azida del compuesto para obtener un grupo amina y el aislamiento de los compuestos, si fuera necesario con la adición de un ácido que forme sales, que consiste en la obtención del compuesto por reacción de c) un compuesto de la fórmula en la que X es Cl, Br o I, con una amina para formar una carboxamida, en la que R6 es un grupo amino, d) azidando un compuesto para formar un compuesto o d) protegiendo el grupo hidroxilo de los compuestos y azidando el compuesto resultante en la que S es un grupo protector, para formar un compuesto e) y lactonizando el compuesto en presencia de un ácido para formar un compuesto.

Description

Proceso para la obtención de octanoil-amidas sustituidas.
La presente invención se refiere a un método estereoespecífico para la obtención de 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-ariloctanoil-amidas y de sus sales fisiológicamente aceptables; y a nuevos compuestos empleados como productos intermedios en el proceso multietapa.
En el documento EP-A-0 678 503 se describen \delta-amino-\gamma-hidroxi-\omega-aril-alcanocarboxamidas que poseen propiedades inhibidoras de la renina y que podrían utilizarse como agentes antihipertensivos en preparados farmacéuticos. Los procedimientos de fabricación no son satisfactorios en términos del número de etapas del proceso y de rendimiento y no son idóneos para un proceso industrial. Un inconveniente de estos procesos es además que son también pequeños los rendimientos totales de diastereómeros puros que pueden obtenerse.
Ahora se ha encontrado, de modo sorprendente que estas alcanocarboxamidas pueden obtenerse no solo con rendimientos totales elevados, sino también en un alto grado de pureza, y además pueden obtenerse diastereómeros selectivamente puros, si el doble enlace de las amidas de los ácidos 2,7-dialquil-8-aril-4-octénico se halogena simultáneamente en la posición 5 y se hidroxila en la posición 4 con lactonización, se abre el anillo lactona con una amina durante la formación de la carboxamida, después se sustituye el grupo halógeno por una azida, si es necesario después de haber protegido el grupo hidroxi, se lactoniza el compuesto resultante, se amida la lactona y a continuación se convierte el grupo azida en un grupo amina.
Un primer objeto de la invención es un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente aceptables,
1
en la que
R_{1} y R_{2} con independencia entre sí son H, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6} o (alcoxi C_{1}-C_{6})-alquiloxi C_{1}-C_{6}; R_{3} es alquilo C_{1}-C_{6}; R_{4} es alquilo C_{1}-C_{6} y R_{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, (alcanoiloxi C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, (alquilamino C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino-alquilo C_{1}-C_{6}, (alcanoil C_{1}-C_{6})amido-alquilo C_{1}-C_{6}, HO(O)C-alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})-O-(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, H_{2}N-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})-HN-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6} o (alquil C_{1}-C_{6})_{2}
N-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, que consta de las etapas siguientes:
a) la reacción de un compuesto de la fórmula II
2
con una amina de la fórmula R_{5}-NH_{2} para formar un compuesto de la fórmula III
3
y b) la reducción del grupo azida del compuesto de la fórmula III para obtener un grupo amina y el aislamiento de los compuestos de la fórmula I, si fuera necesario con la adición de un ácido que forme sales, que consiste en la obtención del compuesto de la fórmula II por reacción de
c) un compuesto de la fórmula IV
4
en la que X es Cl, Br o I, con una amina para formar una carboxamida de la fórmula V,
5
en la que R_{6} es un grupo amino,
d1) azidando un compuesto de la fórmula V para formar un compuesto de la fórmula VI
6
o d2) protegiendo el grupo hidroxilo de los compuestos de la fórmula V y azidando el compuesto resultante de la fórmula VII
7
en la que S es un grupo protector, para formar un compuesto de la fórmula VIII,
8
e) y lactonizando el compuesto de la fórmula VI o VIII en presencia de un ácido para formar un compuesto de la fórmula II.
En calidad de alquilos, R_{1} y R_{2} pueden ser lineales o ramificados y contener con preferencia de 1 a 4 átomos de C. Los ejemplos son el metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- y t-butilo, pentilo y hexilo.
En calidad de halogenoalquilos, R_{1} y R_{2} pueden ser lineales o ramificados y contener con preferencia de 1 a 4 átomos de C, en especial 1 ó 2 átomos de C. Los ejemplos son el fluormetilo, difluormetilo, trifluormetilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2-cloroetilo y 2,2,2-trifluoretilo.
En calidad de grupos alcoxi, R_{1} y R_{2} pueden ser lineales o ramificados y tener con preferencia de 1 a 4 átomos de C. Los ejemplos son el metoxi, etoxi, n- e i-propiloxi, n-, i- y t-butiloxi, pentiloxi y hexiloxi.
En calidad de alcoxialquilos, R_{1} y R_{2} pueden ser lineales o ramificados. El grupo alcoxi contiene con preferencia de 1 a 4 y en especial 1 ó 2 átomos de C y el grupo alquilo contiene con preferencia de 1 a 4 átomos de C. Los ejemplos son el metoximetilo, 1-metoxiet-2-ilo, 1-metoxiprop-3-ilo, 1-metoxibut-4-ilo, metoxipentilo, metoxihexilo, etoximetilo, 1-etoxiet-2-ilo, 1-etoxiprop-3-ilo, 1-etoxibut-4-ilo, etoxipentilo, etoxihexilo, propiloximetilo, butiloximetilo, 1-propiloxiet-2-ilo y 1-butiloxiet-2-ilo.
En calidad de (alcoxi C_{1}-C_{6})-alquiloxi C_{1}-C_{6}, R_{1} y R_{2} pueden ser lineales o ramificados. El grupo alcoxi contiene con preferencia de 1 a 4 y en especial 1 ó 2 átomos de C y el grupo alquiloxi contiene con preferencia de 1 a 4 átomos de C. Los ejemplos son el metoximetiloxi, 1-metoxiet-2-iloxi, 1-metoxiprop-3-iloxi, 1-metoxibut-4-iloxi, metoxipentiloxi, metoxihexiloxi, etoximetiloxi, 1-etoxiet-2-iloxi, 1-etoxiprop-3-iloxi, 1-etoxibut-4-iloxi, etoxipentiloxi, etoxihexiloxi, propiloximetiloxi, butiloximetiloxi, 1-propiloxiet-2-iloxi y 1-butiloxiet-2-iloxi.
En una forma preferida de ejecución, R_{1} es metoxi- o etoxi-alquiloxi C_{1}-C_{4} y R_{2} es con preferencia metoxi o etoxi. Son preferidos en especial los compuestos de la fórmula I, en la que R_{1} es 1-metoxiprop-3-iloxi y R_{2} es metoxi.
En calidad de alquilos, R_{3} y R_{4} pueden ser lineales o ramificados y contener con preferencia de 1 a 4 átomos de C. Los ejemplos son el metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- y t-butilo, pentilo y hexilo. En una forma preferida de ejecución, R_{3} y R_{4} de los compuestos de la fórmula I son isopropilo en cada caso.
En calidad de alquilo, R_{5} puede ser lineal o ramificado y contener de 1 a 4 átomos de C. Son ejemplos de alquilo los indicados anteriormente. Son preferidos el metilo, etilo, n- e i-propilo, n-, i- y t-butilo.
En calidad de hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado y contiene con preferencia de 2 a 6 átomos de C. Algunos ejemplos son el 2-hidroxiet-1-ilo, 2-hidroxprop-1-ilo, 3-hidroxiprop-1-ilo, 2-, 3- o 4-hidroxibut-1-ilo, hidroxipentilo e hidroxihexilo.
En calidad de (alcoxi C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado. El grupo alcoxi contiene con preferencia de 1 a 4 átomos de C y el grupo alquilo tiene con preferencia de 2 a 4 átomos de C. Algunos ejemplos son el 2-metoxiet-1-ilo, 2-metoxiprop-1-ilo, 3-metoxiprop-1-ilo, 2-, 3- o 4-metoxibut-1-ilo, 2-etoxiet-1-ilo, 2-etoxiprop-1-ilo, 3-etoxiprop-1-ilo y 2-, 3- o 4-etoxibut-1-ilo.
En calidad de (alcanoiloxi C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado. El grupo alcanoiloxi contiene con preferencia de 1 a 4 átomos de C y el grupo alquilo tiene con preferencia de 2 a 4 átomos de C. Algunos ejemplos son el formiloximetilo, formiloxietilo, acetiloxietilo, propioniloxietilo y butiroiloxietilo.
En calidad de aminoalquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado y contener con preferencia de 2 a 4 átomos de C. Algunos ejemplos son el 2-aminoetilo, 2- o 3-aminoprop-1-ilo y 2-, 3- o 4-aminobut-1-ilo.
En calidad de (alquilamino C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6} y di(alquil C_{1}-C_{6})amino-alquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado. El grupo alquilamino contiene con preferencia grupos alquilo C_{1}-C_{4} y el grupo alquilo tiene con preferencia de 2 a 4 átomos de C. Algunos ejemplos son el 2-metilaminoet-1-ilo, 2-dimetilaminoet-1-ilo, 2-etilaminoet-1-ilo, 2-etilaminoet-1-ilo, 3-metilaminoprop-1-ilo, 3-dimetilaminoprop-1-ilo, 4-metilaminobut-1-ilo y 4-dimetilaminobut-1-ilo.
En calidad de (alcanoil C_{1}-C_{6})amido-alquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado. El grupo alcanoílo contiene con preferencia de 1 a 4 átomos de C y el grupo alquilo tiene con preferencia de 1 a 4 átomos de C. Algunos ejemplos son el 2-formamido-et-1-ilo, 2-acetamidoet-1-ilo, 3-propionilamidoet-1-ilo y el 4-butiroilamidoet-1-ilo.
En calidad de HO(O)C-alquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado y el grupo alquilo contiene con preferencia de 2 a 4 átomos de C. Algunos ejemplos son el carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo y carboxibutilo.
En calidad de (alquil C_{1}-C_{6})-O-(O)C-alquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado y los grupos alquilo contienen con preferencia y con independencia entre sí de 1 a 4 átomos de C. algunos ejemplos son el metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarbonilet-1-ilo, 3-metoxicarbonilprop-1-ilo, 4-metoxicarbonilbut-1-ilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarbonilet-1-ilo, 3-etoxicarbonilprop-1-ilo y 4-etoxicarbonilbut-1-ilo.
En calidad de H_{2}N-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado y el grupo alquilo contiene con preferencia de 2 a 6 átomos de C. Algunos ejemplos son el carbamidometilo, 2-carbamidoet-1-ilo, 2-carbamido-2,2-dimetilet-1-ilo, 2- o 3-carbamidoprop-1-ilo, 2-, 3- o 4-carbamidobut-1-ilo, 3-carbamido-2-metilprop-1-ilo, 3-carbamido-1,2-dimetilprop-1-ilo, 3-carbamido-3-metil-prop-1-ilo, 3-carbamido-2,2-dimetilprop-1-ilo, 2-, 3-, 4- o 5-carbamidopent-1-ilo, 4-carbamido-3,3- o -2,2-dimetilbut-1-ilo.
En calidad de (alquil C_{1}-C_{6})-HN-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6} o de (alquil C_{1}-C_{6})_{2}N-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, R_{5} puede ser lineal o ramificado y el grupo NH-alquilo contiene con preferencia de 1 a 4 átomos de C y el grupo alquilo contiene con preferencia de 2 a 6 átomos de C. Son ejemplo los grupos carbamidoalquilo mencionados anteriormente, cuyo átomo de N está sustituido con uno o dos grupos metilo, etilo, propilo o butilo.
Un subgrupo preferido de compuestos de la fórmula I es el formado por aquellos en los que R_{1} es alcoxi C_{1}-C_{4} o (alcoxi C_{1}-C_{4})-alquiloxi C_{1}-C_{4}, R_{2} es alcoxi C_{1}-C_{4}, R_{3} es alquilo C_{1}-C_{4}, R_{4} es alquilo C_{1}-C_{4}y R_{5} es H_{2}NC(O)-alquilo C_{1}-C_{6} que, si es necesario, está mono- o disustituido por alquilo C_{1}-C_{4} sobre el átomo de N.
Un subgrupo más preferido de compuestos de la fórmula I es el formado por compuestos en los que R_{1} es metoxi-alquiloxi C_{2}-C_{4}, R_{2} es metoxi o etoxi, R_{3} es alquilo C_{2}-C_{4}, R_{4} es alquilo C_{2}-C_{4} y R_{5} es H_{2}NC(O)-alquilo C_{1}-C_{6}.
Un compuesto especialmente preferido de la fórmula I es aquel en el que R_{1} es 3-metoxiprop-3-iloxi, R_{2} es metoxi, R_{3} y R_{4} son 1-metilet-1-ilo y R_{5} es H_{2}NC(O)-[C(CH_{3})_{2}]-CH_{2}-.
En calidad de grupo amino, R_{6} puede ser -NH_{2}, amino primario o con preferencia secundario, los grupos amino tienen de 1 a 20 átomos de carbono y con preferencia de 2 a 12. El grupo amino se ajusta con preferencia a la fórmula -N(R_{7})_{2}, en la que R_{7} es alquilo C_{1}-C_{4}, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o bencilo, o bien los dos R_{7} juntos forman un grupo tetrametileno, pentametileno o 3-oxapentileno. Los ejemplos preferidos de R_{7} son el metilo, etilo, n-propilo y n-butilo.
El grupo protector S de los compuestos de las fórmulas VII y VIII es con preferencia un grupo acilo, que contiene de 1 a 12 y con preferencia de 1 a 8 átomos de C. Algunos ejemplos son el formilo, el acetilo, el propionilo y el butiroílo. Es preferido en especial el acetilo.
Las etapas individuales del proceso pueden realizarse en presencia de un disolvente. Son idóneos el agua y los disolventes orgánicos, en especial los disolventes orgánicos polares, que pueden utilizarse también en forma de mezclas de dos o más disolventes. Son ejemplos de disolventes los hidrocarburos (éter de petróleo, pentano, hexano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno), los hidrocarburos halogenados (diclorometano, cloroformo, tetracloroetano, clorobenceno); éteres (éter de dietilo, éter de dibutilo, tetrahidrofurano, dioxano, éter de dimetilo o de dietilo del etilenglicol); ésteres de ácidos carboxílicos y lactonas (acetato de metilo, acetato de etilo, propionato de metilo, valerolactona); carboxamidas N,N-sustituidas y lactamas (dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona); cetonas (acetona, metilisobutilcetona, ciclohexanona); sulfóxidos y sulfonas (sulfóxido de dimetilo, dimetilsulfona, tetrametilensulfona); alcoholes (metanol, etanol, n- o i-propanol, n-, i- o t-butanol, pentanol, hexanol, ciclohexanol, ciclohexanodiol, hidroximetil- o dihidroximetilciclohexano, alcohol bencílico, etilenglicol, dietilenglicol, propanodiol, butanodiol, monometil- o monoetil-éter del etilenglicol y monometil- o monoetil-éter del dietilenglicol); nitrilos (acetonitrilo, propionitrilo); aminas terciarias (trimetilamina, trietilamina, tripropilamina y tributilamina, piridina, N-metil-pirrolidona, N-metilpiperazina, N-metilmorfolina) y ácidos orgánicos (ácido acético, ácido fórmico).
Etapa a) del proceso
La reacción de los compuestos de la fórmula II con un compuesto R_{5}NH_{2} por abertura del anillo lactona para obtener los compuestos de la fórmula III se lleva a cabo de modo conveniente en presencia de alcoholes o de aminas que sean capaces de formar ésteres de ácidos carboxílicos activados o carboxamidas. Tales compuestos son bien conocidos. Pueden ser la 2-hidroxipiridina, las N-hidroxicarboxamidas y las imidas y las carboximidas (N-hidroxisuccinimidas). Los disolventes orgánicos se emplean como disolvente, siendo ventajoso el uso de aminas terciarias, por ejemplo la trimetilamina o la trietilamina. La temperatura de reacción se sitúa por ejemplo entre 40ºC y 150ºC y con preferencia entre 50ºC y 120ºC.
Etapa b) del proceso
La reducción del grupo azida en un grupo amida en los compuestos de la fórmula III se realiza por un método de por sí conocido (véase Chemical Reviews, vol. 88 (1988), páginas de 298 a 317), por ejemplo empleando hidruros metálicos o, de modo más conveniente, empleando un método catalítico con hidrógeno en presencia de catalizadores homogéneos (catalizador de Wilkinson) o heterogéneos, por ejemplo níquel Raney o catalizadores de metales preciosos, por ejemplo platino o paladio, si fuera necesario sobre sustratos del tipo carbón. La hidrogenación puede llevarse también a cabo si fuera necesaria por un método catalítico en condiciones de transferencia de fases, por ejemplo con formiato amónico como dador de hidrógeno. Es ventajoso emplear disolventes orgánicos. La temperatura de reacción puede situarse por ejemplo entre 0ºC y 200ºC, con preferencia entre 10ºC y 100ºC. La hidrogenación puede llevarse a cabo a presión normal o a presión elevada, de hasta 100 bar, por ejemplo y se realiza con preferencia a una presión de hasta 50 bar.
Los compuestos de la fórmula I pueden convertirse en sales de adición por un método de por sí conocido, por tratamiento con ácidos orgánicos o inorgánicos, monobásicos o polibásicos. Son preferidos los hemifumaratos.
Etapa c) del proceso
La reacción de la halolactona con una amina para formar una carboxamida se lleva a cabo con ventaja en disolventes orgánicos, por ejemplo hidrocarburos halogenados (cloroformo, diclorometano). La temperatura de reacción se sitúa por ejemplo entre -30ºC y 80ºC y con preferencia entre -20ºC y 50ºC. La amina se utiliza de modo conveniente en forma de sal, por ejemplo en forma de halogenuro. Se utiliza con preferencia el cloruro de dimetilamonio. La reacción se lleva a cabo con preferencia en presencia por lo menos de cantidades equimolares de un halogenuro de alquil-aluminio, por ejemplo el cloruro de dialquil-aluminio (cloruro de dimetil- o dietil-aluminio). Después de un tratamiento con hidrólisis se puede aislar la carboxamida mediante extracción y purificarse mediante cromatografía. La estereoselectividad es elevada y el rendimiento puede situarse en el 70% o más.
Etapa d1) del proceso
El halógeno X puede sustituirse directamente por una azida en la carboxamida de la fórmula V obtenida del modo descrito en la etapa c). Los agentes de azidación idóneos son por ejemplo las azidas metálicas, en especial las azidas de metales alcalinotérreos y las azidas de metales alcalinos, así como las silil-azidas. Son agentes de azidación especialmente preferidos la azida de litio, la azida de sodio y la azida de potasio. La reacción puede realizarse en disolventes orgánicos, por ejemplo lactamas N-alquiladas, por ejemplo la N-metilpirrolidona o la 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona (DMPU). La temperatura de reacción puede situarse por ejemplo entre 20ºC y 150ºC y con preferencia entre 20ºC y 120ºC. Puede ser conveniente incluir el uso de catalizadores de transferencia de fases. En un sentido más amplio es ventajoso realizar con preferencia la reacción en presencia de cantidades por lo menos equimolares de una base, especialmente aminas terciarias. Estas aminas terciarias pueden servir al mismo tiempo de disolventes. La obtención y el uso sintético de las azidas se describen por ejemplo en E.F.V. Scriven, Chemical Reviews, vol. 88 (1988), páginas de 298 a 317. Como resultado de las reacciones secundarias debidas a la ausencia del grupo hidroxilo, el rendimiento de la reacción no optimizada no es muy elevado y se sitúa en torno al 30% o más.
Etapa d2) del proceso
Se ha constatado que es muy ventajoso proteger el grupo hidroxilo de la azidación en los compuestos de la fórmula VI, con preferencia con grupos acilo. A tal fin se hacen reaccionar los compuestos de la fórmula V con agentes de acilación, por ejemplo anhídridos de ácidos carboxílicos, por ejemplo anhídrido acético o halogenuros de ácidos carboxílicos, por ejemplo cloruro de acetilo. La reacción puede tener lugar con o sin disolventes. La temperatura de reacción se sitúa entre -20 y 80ºC. La reacción se lleva a cabo de modo conveniente en presencia de bases, por ejemplo aminas terciarias. Son ejemplos de aminas terciarias las trialquilaminas (trimetilamina, trietilamina), aminas cíclicas N-alquiladas (N-alquilpirrolidona), dialquilaminopiridinas (dimetilaminopiridina) y piridinas. Después del tratamiento con hidrólisis se pueden aislar las carboxamidas protegidas mediante extracción y se pueden purificar por cromatografía. El rendimiento se sitúa por lo general en más del 90%.
La azidación puede llevarse a cabo entonces del modo descrito en la etapa d1) del proceso. Los rendimientos son sustancialmente mayores que los de la azidación directa descrita en la etapa d1) del proceso y son superiores al 75% en la etapa d2) del proceso no optimizada.
Etapa e) del proceso
La lactonización de los compuestos de la fórmula VI o VIII para obtener compuestos de la fórmula II se realiza de modo conveniente a una temperatura de -20 a 100ºC y en presencia de un disolvente, por ejemplo un alcohol (metanol, etanol o propanol) o un hidrocarburo (benceno, tolueno o xileno). Se utilizan ácidos inorgánicos y con ventaja ácidos orgánicos, en especial ácidos minerales del tipo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido sulfúrico, ácidos sulfónicos y ácidos carboxílicos. La azidolactona de la fórmula II puede aislarse, por ejemplo por extracción con disolventes orgánicos. El estereoisómero deseado se forma también en esta etapa con rendimientos elevados, que pueden situarse en el 90% o más.
Algunos productos intermedios obtenidos empleando el proceso según la invención son nuevos y constituyen otros objetos de la invención.
Otro objeto de la invención es, pues, un compuesto de la fórmula IX,
9
en la que
X es Cl, Br o I; R_{1} y R_{2} con independencia entre sí son H, alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6} o (alcoxi C_{1}-C_{6})-alquiloxi C_{1}-C_{6}; R_{3} es alquilo C_{1}-C_{6}; R_{4} es alquilo C_{1}-C_{6}; R_{6} es un grupo amino; y R_{8} es un grupo protector o hidrógeno.
Otro objeto de la invención es un compuesto de la fórmula IXa,
10
en la que
R_{1} y R_{2} con independencia entre sí son H, alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6} o (alcoxi C_{1}-C_{6})-alquiloxi C_{1}-C_{6}; R_{3} es alquilo C_{1}-C_{6}; R_{4} es alquilo C_{1}-C_{6}; R_{6} es un grupo amino; y R_{8} es un grupo protector o hidrógeno.
A los restos X, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{8} de los compuestos de las fórmulas IX y IXa se les aplican las formas de ejecución y las preferencias descritas anteriormente.
Los compuestos de la fórmula IV pueden obtenerse por reacción en una primera etapa de un compuesto de la fórmula X
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con un compuesto de la fórmula XI
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en las que de R_{1} a R_{4} tienen los significados definidos anteriormente, incluidas las preferencias, Y es Cl, Br o I y Z es Cl, Br o I (Y y Z son con preferencia Br y en especial Cl) y R_{9} es alquilo C_{1}-C_{6}; R_{10} es alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}; o bien R_{9} y R_{10} juntos forman un tetrametileno, pentametileno, 3-oxa-1,5-pentileno o -CH_{2}CH_{2}O-C(O)- sustituidos si fuera necesario con alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo, en presencia de un metal alcalino o alcalinotérreo para formar un compuesto de la fórmula XII,
13
en la que
R_{9} es alquilo C_{1}-C_{6}; R_{10} es alquilo C_{1}-C_{6} o alcoxi C_{1}-C_{6}; o bien R_{9} y R_{10} juntos forman un tetrametileno, pentametileno, 3-oxa-1,5-pentileno o -CH_{2}CH_{2}O-C(O)- sustituidos si fuera necesario con alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo o bencilo.
En calidad de alquilos, R_{9} y R_{10} en la fórmula XII pueden ser ramificados o, con preferencia, lineales y son con preferencia alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo metilo o etilo. En calidad de alcoxi, R_{10} puede ser con preferencia lineal y es con preferencia alcoxi C_{1}-C_{4}, por ejemplo metoxi o etoxi.
R_{9} y R_{10} juntos forman con preferencia un grupo tetrametileno, -CH_{2}CH_{2}-O-C(O)- o -CH(CH_{2}C_{6}H_{5})CH_{2}-O-C(O)-.
La adición de reactivos de Grignard sobre halogenuros de alquenilo en un éter, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, como disolvente en presencia de cantidades catalíticamente suficientes de un complejo metálico soluble, por ejemplo un complejo de hierro del tipo acetonil-acetato de hierro, y en presencia de cantidades superiores a las equimolares de un disolvente para estabilizar el complejo metálico, por ejemplo N-metilpirrolidona, se describe en G. Cahiez y col., Synthesis (1998), páginas 1199-1200. La temperatura de reacción puede situarse por ejemplo entre -50 y 80ºC, con preferencia entre -20 y 50ºC. Las cantidades catalíticamente suficientes pueden ser por ejemplo del 0,1 al 20% en peso con respecto al compuesto de la fórmula XI. Es conveniente efectuar la reacción de modo que en primer lugar se convierta el compuesto de la fórmula X en un compuesto de Grignard (por ejemplo con magnesio) y después se añade una solución de un compuesto de la fórmula XI, un complejo metálico y N-metilpirrolidona, o al revés.
Se ha encontrado que es ventajoso si solamente se utilizan cantidades catalíticamente suficientes de un disolvente para estabilizar los complejos metálicos, por ejemplo la N-metilpirrolidona. Las cantidades catalíticamente suficientes pueden ser del 1 al 10 por ciento molar, con preferencia del 1 al 5 por ciento molar, con respecto a los compuestos de la fórmula XI o XII.
Los compuestos de la fórmula X en forma de sus racematos o enantiómeros son conocidos o pueden obtenerse con arreglo a procesos similares. Por ejemplo puede hacerse reaccionar el R_{1}R_{2}fenilaldehído con un éster del ácido R_{3}dietoxifosforilacético para formar los ésteres del ácido 2-R_{3}-3-(R_{1}R_{2}fenil)acrílico, a continuación se hidrogenan estos para obtener los correspondientes ésteres del ácido propiónico, se saponifica el grupo éster y se reduce el ácido carboxílico para obtener el alcohol y finalmente se sustituye el grupo hidroxilo por halógeno. Los enantiómeros pueden obtenerse por separación de los racematos de los ácidos carboxílicos por ejemplo con quinina o por resolución enzimática de los racematos de los correspondientes ésteres de ácidos carboxílicos. Los detalles se describen en los ejemplos. Una posible síntesis asimétrica de los compuestos de la fórmula VI se describe en el documento EP-A-0 678 503.
Los compuestos de la fórmula XI en forma de sus racematos o enantiómeros pueden obtenerse por reacción de ésteres de ácidos carboxílicos metalados de la fórmula R_{4}CH_{2}COOR (por ejemplo ésteres de ácido litio-isovaleriánico) con trans-1,3-halogenopropeno, después por halogenación del ácido carboxílico resultante para formar el halogenuro de ácido y por reacción con una amina secundaria. La adición de ésteres de ácidos carboxílicos metalados con el trans-1,3-halogenopropeno puede llevarse a cabo de forma asimétrica con arreglo al método descrito por D.A. Evans en Asymmetric Synthesis, vol. 3, 1984 (Academic Press Inc.), páginas 2-110. Los enantiómeros pueden obtenerse separando los racematos de ácidos carboxílicos por ejemplo con cinconidina o por separación enzimática de los racematos de los correspondientes ésteres de ácidos carboxílicos.
En una segunda etapa de proceso, los compuestos de la fórmula XII se hacen reaccionar con un agente halogenante en presencia de agua y, si fuera necesario, con un ácido para formar un compuesto de la fórmula IV.
Los agentes de cloración, bromación o yodación convenientes son el bromo y el yodo elementales, en especial las N-cloro-, N-bromo- y N-yodocarboxamidas y dicarboximidas. son preferidas la N-cloro-, N-bromo- y N-yodoftalimida y en especial la N-cloro-, N-bromo- y N-yodosuccinimida así como el hipoclorito de butilo terciario y las sulfonamidas y sulfonimidas N-halogenadas, por ejemplo la cloramina T. Es ventajoso llevar a cabo la reacción en disolventes orgánicos. La temperatura de reacción puede situarse por ejemplo entre -70ºC y temperatura ambiente y con preferencia entre -30ºC y 10ºC. Las carboxamidas se lactonizan con ventaja en presencia de ácidos inorgánicos u orgánicos, con cantidades por lo menos equimolares de agua, y se hacen reaccionar en presencia de disolventes miscibles con agua, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano. Los ácidos idóneos son por ejemplo el ácido fórmico, el ácido acético, el ácido metanosulfónico, el ácido trifluoracético, el ácido trifluormetanosulfónico, el ácido toluenosulfónico, el H_{2}SO_{4}, el H_{3}PO_{4}, los haluros de hidrógeno, las resinas ácidas de intercambio iónico y los ácidos inmovilizados sobre soportes sólidos. Se emplea en general el agua por lo menos en cantidades equimolares.
Con la elección de las lactonas de la fórmula IV, los compuestos de la fórmula I, que de por sí son compuestos complejos, pueden obtenerse en una manera convergente y fácil, lo cual se cumple en particular en el caso de la síntesis enantioselectiva o diastereoselectiva. El rendimiento total de estas etapas de proceso de a) a e) puede situarse en el 40% o más, lo cual permite su viabilidad industrial.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle.
A) Obtención de compuestos de la fórmula X
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Ejemplo A1
Se enfría a 10ºC una solución agitada de 174 g de 2R-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)bencil]-3-metilbutan-1-ol [EP-0 678 503] y 1,3 l de tetracloruro de carbono. Se añaden por goteo 393 ml de trioctilfosfina y a continuación se agita la solución reaccionante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentra la mezcla completamente por evaporación y se extrae el residuo entre diclorometano (3 veces) y agua (1 vez). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO_{2} 60F; acetato de etilo/hexano 1:9), obteniéndose el compuesto epigrafiado A1 por cristalización (hexano a -50ºC) en forma de sólido blanco (152,3 g, 82%); punto de fusión 51-52ºC; RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,0 (m, 6H), 1,71 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,40-3,55 (m, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 6,65-6,85 (m, 3H).
B) Obtención de compuestos de la fórmula XI
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Ejemplo B1
Se enfría a menos 15ºC una solución agitada de 24,9 ml de diisopropilamina y 240 ml de tetrahidrofurano y se le añaden en un período de 10 minutos 100 ml de una solución 1,6 M de n-butil-litio (en hexano). Se agita la solución durante 30 minutos a -15ºC y después, durante un período de 30 minutos, se le añade por goteo una solución de 24,1 ml de isovalerato de etilo en 80 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla durante 5 minutos más a -15ºC y después se le añaden sucesivamente 19,5 g de trans-1,3-dicloropropeno y 2,4 g de yoduro sódico. Se agita la mezcla reaccionante durante 16 horas más a temperatura ambiente y después se añaden 500 ml de una solución acuosa de cloruro amónico al 10%. Se extrae la mezcla con éter de dietilo (3 veces) y se lavan las fases orgánicas sucesivamente con agua (1 vez), una solución 0,1 M de tiosulfato sódico (1 vez) y salmuera (1 vez). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran por evaporación. Se destila, obteniéndose el compuesto epigrafiado B1 en forma de aceite incoloro (24,8 g, 76%). RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 0,95 (m, 6H), 1,30 (t, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,20-2,40 (m, 3H), 4,20 (m, 2H), 5,80-6,10 (m, 2H).
Ejemplo B2
Se agita durante 18 horas en ebullición a reflujo una solución de 150,2 g del compuesto B1, 500 ml de etanol y 500 ml de una solución 2N de hidróxido sódico. Se evapora el etanol de la mezcla reaccionante, se acidifica la solución acuosa con ácido clorhídrico 1N y se extrae con éter de dietilo (3 veces). Se secan las fases orgánicas con sulfato magnésico y se concentran por evaporación. Se purifica por cromatografía flash (SiO_{2} 60F; diclorometano/metanol 20:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado B2 del residuo en forma de aceite ligeramente anaranjado (83,7 g, 65%). RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,03 (m, 6H), 1,98 (m, 1H), 2,20-2,45 (m, 3H), 5,80-6,10 (m, 2H).
Ejemplo B3 Resolución del racemato del compuesto B2
Se añaden 5,0 g del compuesto B2, 5,0 g de cinconidina y 1,98 ml de trietilamina a 150 ml de tetrahidrofurano y se agita en reflujo durante 15 minutos. Se retira el baño de aceite y se inocula la solución transparente de una sal de B3 con cinconidina. Se prosigue la agitación durante 1 hora enfriando con hielo. Se separa el precipitado por filtración, se lava dos veces con 25 ml de acetona enfriada con hielo y después se seca a 50ºC con vacío hasta conseguir un peso constante. Se obtienen 6,16 g (46,3%) de la sal de B3 enriquecida con cinconidina; punto de fusión: 149ºC. Después de una doble recristalización en acetona se obtienen 4,20 g (31,6%) de la sal de B3 enriquecida con cinconidina, de punto de fusión: 155ºC. Se reparte la sal obtenida de este modo entre 250 ml de éter de dietilo y 50 ml de HCl 1N. Se separa la fase acuosa, se lava la fase orgánica con una solución saturada de NaCl, se seca con MgSO_{4} y se concentra por evaporación con vacío. Se obtienen 1,58 g (31,5%) de un compuesto B3 enriquecido en forma de aceite incoloro.
Ejemplo B4 Síntesis asimétrica de B3
a) Se enfría a -78ºC una solución de 290 g de 4S-bencil-3-(3-metil-butiril)oxazolidin-2-ona en 0,58 l de tetrahidrofurano y se le añaden por goteo en un período de 65 minutos 1,14 l de una solución 1M de hexametildisilazida de litio (en tetrahidrofurano). Se agita la mezcla durante otra hora más a -78ºC y se añade seguidamente una solución preparada previamente de trans-1-cloro-3-yodopropeno en tetrahidrofurano. Se deja subir la temperatura a 0ºC y se continúa la agitación durante 20 horas más. Se añaden a la mezcla reaccionante 500 ml de una solución de cloruro amónico al 10%, se extrae con éter de dietilo (2 veces, 1 litro cada vez). Se lavan las fases orgánicas con agua (1 litro, 1 vez), se secan con sulfato sódico y se concentran por evaporación. Se purifica por cromatografía flash (SiO_{2} 60F; acetato de etilo/hexano 5:1), obteniéndose del residuo el compuesto epigrafiado B5 en forma de aceite ligeramente anaranjado (582 g, 78%). RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 0,85 (m, 6H), 2,02 (m, 1H), 2,3-2,55 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,80-6,10 (m, 2H), 7,15-7,40 (m, 5H).
Obtención del trans-1-cloro-3-yodopropeno
Se añaden 266,1 g de yoduro sódico a una solución de 184,7 g de trans-1,3-dicloropropeno en 0,58 l de tetrahidrofurano y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos con exclusión de la luz. Se filtra la mezcla cuando está transparente y se utiliza el líquido filtrado en estado bruto.
b) A una solución de 155 g del compuesto B5, 1,3 l de tetrahidrofurano y 0,44 l de agua a 0ºC se le añaden por goteo 315 ml de una solución de peróxido de hidrógeno al 30% durante un período de 15 minutos. Se añaden 22,1 g de hidróxido de litio a la mezcla reaccionante, después se retira el baño de enfriamiento y se prosigue la agitación entre 0 y 20ºC durante 5 horas. Se enfría de nuevo la mezcla reaccionante a 0ºC y se añade por goteo durante un período de 30 minutos una solución de 350 g de sulfito sódico en 1,4 l de agua. Se ajusta el pH a 9,8 por adición de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra la mezcla reaccionante hasta obtener líquido transparente y se evapora el tetrahidrofurano del líquido filtrado. Se lava la solución acuosa resultante con diclorometano (3 veces, 1 litro cada vez). Se ajusta el pH de la fase acuosa a 3,0 por adición de ácido clorhídrico acuoso y después se extrae con diclorometano (3 veces, 2 litros cada vez). Se secan las fases orgánicas con sulfato magnésico y se concentran por evaporación en un evaporador rotatorio. Se destila, obteniéndose del residuo el compuesto epigrafiado B3 en forma de aceite incoloro (142 g, 87%). RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,02 (m, 6H), 1,98 (m, 1H), 2,25-2,45 (m, 3H), 5,85-6,10 (m, 2H).
Ejemplo B4 bis
Se añaden a temperatura ambiente 4,42 ml de cloruro de oxalilo a una solución de 4,54 g del compuesto B3 en 25 ml de tolueno. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 15 minutos y después se le añaden 0,052 ml de N,N-dimetilformamida durante un período de 1 minuto. Se calienta la mezcla reaccionante a ebullición con reflujo y se agita durante 1 hora. Se concentra la solución reaccionante por evaporación y se destila el residuo. Se obtiene el compuesto epigrafiado B4 en forma de aceite incoloro (4,43 g, 88%). RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 1,02 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 5,80-6,10 (m, 2H).
Ejemplo B5
Se enfría a 0ºC una solución de 1,53 g de dimetilamina, 3,66 ml de piridina y 25 ml de diclorometano y seguidamente se le añaden por goteo entre 0 y -10ºC 4,42 g del compuesto B4 en 25 ml de diclorometano. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 2 horas más y después se concentra por evaporación en el evaporador rotatorio (rotavapor). Se reparte el residuo entre éter de dietilo (2 veces) y ácido clorhídrico 2N (3 veces), una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (1 vez) y una solución salina saturada. Se reúnen las fracciones orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran. Se destila el residuo, obteniéndose el compuesto epigrafiado B5 en forma de aceite incoloro (4,13 g, 89%). [\alpha]^{25}_{D} = 7,3 (c 1, cloroformo); RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 0,90 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,92 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 5,80-6,10 (m, 2H).
Ejemplo B6
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Se calienta a 60ºC una mezcla de 10,7 g de magnesio en polvo y 120 ml de tetrahidrofurano y después se le añaden durante un período de 2 minutos 0,74 ml de 1,2-dibromoetano (reacción visiblemente exotérmica). Se añade por goteo entre 62 y 64ºC durante un período de 15 minutos una solución de 34,6 g de A1, 4,0 ml de 1,2-dibromoetano y 320 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla durante 30 minutos más a reflujo y después se enfría a temperatura ambiente. Se filtra la mezcla reaccionante en atmósfera de argón hasta obtener líquido transparente y se añade por goteo a una temperatura entre -5 y 0ºC la solución de Grignard resultante durante un período de 10 minutos a una solución de 20,4 g del compuesto B6, 0,240 ml de N-metilpirrolidona, 0,88 g de acetilacetonato de hierro (III) en 200 ml de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla reaccionante durante 15 minutos más entre 0 y 10ºC y a continuación se le añaden 320 ml de ácido clorhídrico 2N. Se extrae la mezcla con éter de dietilo (3 veces con 500 ml cada vez) y se lavan las fases orgánicas sucesivamente con agua (1 vez con 400 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro sódico (1 vez, 400 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran en un evaporador rotatorio. Se purifica por cromatografía flash (SiO_{2} 60F; éter de dietilo/hexano 2:1), obteniéndose del residuo el compuesto epigrafiado B7 en forma de aceite ligeramente amarillo (36,2 g, 81%); cromatografía de capa fina CCF, R_{t} = 0,09 (éter de dietilo/hexano 2:1); RMN-H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 0,82-0,99 (m, 12H), 1,49 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,78-1,98 (m, 3H), 2,10 (m, 2H), 2,17-2,41 (m, 5H), 2,92 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 5,26-5,34 (m, 1H), 5,36-5,44 (m, 1H), 6,64 (m, 2H), 6,78 (d, 1H).
C) Obtención de compuestos de la fórmula IV Ejemplo C1
Obtención de
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Se añaden 3,85 ml de agua a una solución de 34,2 g del compuesto B7 y 385 ml de tetrahidrofurano y se enfría la mezcla a 0ºC con agitación. Después se añaden alternando cada 3 minutos 10 veces 1,03 ml de ácido o-fosfórico del 42,5% y 10 veces 1,5 g de N-bromosuccinimida. Se agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 90 minutos más y después, durante un período de 10 minutos, se le añaden 600 ml de una solución de hidrogenosulfito sódico enfriada a 0ºC. Se agita la mezcla durante otros 15 minutos a 0ºC y se extrae con éter de dietilo (1 vez con 1 litro; 2 veces con 0,5 litros). Se lavan las fases orgánicas sucesivamente con ácido clorhídrico 1N (1 vez, 0,6 l), agua (1 vez, 0,6 l), una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (1 vez, 0,6 l) y salmuera (1 vez, 0,6 l), se secan con sulfato sódico y se concentran por evaporación en un evaporador rotatorio. Se purifica por cristalización a -25ºC (en éter de diisopropilo/hexano 1:2), obteniéndose el compuesto epigrafiado C1 en forma de cristales blancos (27,5 g, 72%); punto de fusión 48-49ºC; CCF, R_{t} = 0,09 (éter de dietilo/hexano 2:1); [\alpha]^{25}_{D} = 44,2 (c 1, cloroformo); RMN-H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 0,85-1,07 (m, 12H), 1,57-1,65 (m, 1H), 1,79-2,00 (m, 3H), 2,07-2,27 (m, 6H), 2,62 (m, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,12 (t, 2H), 4,35 (m, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,81 (d, 1H).
D) Obtención de compuestos de la fórmula V
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Ejemplo D1
Se enfría a -4ºC una mezcla de 6,52 g de clorhidrato de dimetilamina y 400 ml de diclorometano y se le añaden durante un período de 10 minutos 44,8 ml de cloruro de dietil-aluminio (1,8 M en tolueno). Se deja que la temperatura suba a 20ºC, se añade una solución de 20 g de Cl en 80 ml de diclorometano y se agita la mezcla a 35ºC durante 18 horas más. Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y después se añade por goteo sobre 800 ml de ácido clorhídrico 0,5 N frío y en agitación. Se extrae la mezcla reaccionante con éter de metilo-tert-butilo (2 veces, 250 ml cada vez) y se lavan las fases orgánicas resultantes sucesivamente con agua (500 ml) y una solución salina acuosa concentrada (salmuera, 200 ml). Se reúnen las fases acuosas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica por cromatografía flash (SiO_{2} 60F; acetato de etilo/hexano 1:1), obteniéndose del residuo el compuesto epigrafiado D1 en forma de aceite ligeramente amarillo (19,0 g, 68%); CCF, R_{t} = 0,16 (acetato de etilo/hexano 1:1); RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 0,70-0,95 (m, 12H), 1,50-1,95 (m, 7H), 2,05 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,55-2,80 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,50 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 4,15 (m, 1H), 6,60-6,75 (m, 3H).
E) Obtención de compuestos de la fórmula VII
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Ejemplo E1
Se mezcla una solución de 8,30 g del compuesto D1 en 100 ml de diclorometano con 1,54 ml de piridina y se enfría a 0ºC. A continuación se añaden sucesivamente 1,73 ml de anhídrido acético y 0,186 g de 4-dimetilaminopiridina y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 300 ml de agua y se extrae con éter de dietilo (2 veces, 300 ml cada vez). Se lavan las fases orgánicas sucesivamente con agua (300 ml), una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico al 5% (100 ml) y salmuera (100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se seca con sulfato sódico y se concentran por evaporación en un evaporador rotatorio. Se purifica por cromatografía flash (SiO_{2} 60F; éter de dietilo/hexano 1:1), obteniéndose del residuo el compuesto epigrafiado E1 en forma de aceite incoloro (7,67 g, 92%); CCF, R_{t} = 0,27 (acetato de etilo/hexano 1:1); RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 0,80-1,00 (m, 12H), 1,65-2,20 (m, 9H), 2,10 (s, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 2H), 3,00 (d, 6H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 3H).
F) Obtención de compuestos de la fórmula VI
20
Ejemplo F1
Se agita a 30ºC durante 96 horas una mezcla de 0,10 g del compuesto D1, 0,024 g de azida sódica y 1 ml de DMPU. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se le añaden 30 ml de agua y se realiza la extracción con éter de dietilo (2 veces con 30 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 veces, 30 ml cada vez) y salmuera (1 vez con 10 ml), se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran por evaporación. Se purifica por cromatografía flash (SiO_{2} 60F; acetato de etilo/hexano 1:1), obteniéndose del residuo el compuesto epigrafiado F1 en forma de aceite incoloro (27 mg, 29%); CCF, R_{t} = 0,14 (acetato de etilo/hexano 1:1); RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 0,75-0,90 (m, 12H), 1,10-1,95 (m, 7H), 2,05 (m, 2H), 2,45 (d, 2H), 2,55 (d, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,80-2,95 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,20-3,35 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 6,60-6,75 (m, 3H).
G) Obtención de compuestos de la fórmula VIII
21
Ejemplo G1
Se agita a 60ºC durante 21 h una mezcla de 1,17 g del compuesto E1, 0,392 g de azida de litio y 11,7 ml de DMPU. Se enfría la mezcla reaccionante y se le añade agua (100 ml). Se extrae con éter de metil-tert-butilo (3 veces con 80 ml cada vez) y seguidamente se lavan las fases orgánicas sucesivamente con agua (3 veces, con 100 ml cada vez), una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico al 5% (100 ml) y salmuera (100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran por evaporación en un evaporador rotatorio. Se purifica por cromatografía flash (SiO_{2} 60F; éter de dietilo/hexano 3:1), obteniéndose del residuo el compuesto epigrafiado G1 en forma de aceite incoloro (0,83 g, 76%); CCF, R_{t} = 0,06 (éter de dietilo/hexano 3:1); RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 0,80-1,00 (m, 12H), 1,15-1,20 (m, 1H), 1,40-2,20 (m, 8H), 2,05 (s, 3H), 2,40-2,60 (m, 3H), 3,00 (d, 6H), 3,05 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 3H).
H) Obtención de compuestos de la fórmula II
22
Ejemplo H1
Se agita a temperatura ambiente durante 4 horas una mezcla de 70 mg del compuesto F1, 2 ml de tolueno y 0,16 ml de acetato de etilo. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se le añade una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico al 5% (25 ml) y se extrae con éter de dietilo (2 veces con 20 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran por evaporación en evaporador rotatorio. El producto seco corresponde al compuesto epigrafiado H1 (rendimiento cuantitativo); CCF, R_{t} = 0,41 (acetato de etilo/hexano 1:1); RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 0,85-1,10 (m, 12H), 1,40 (m, 1H), 1,60-2,25 (m, 8H), 2,45 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 4,30 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 3H).
23
Ejemplo H2
Se agita en ebullición a reflujo durante 16 horas una mezcla de 55 mg del compuesto G1, 38 mg de ácido p-toluenosulfónico hidratado y 1 ml de alcohol metílico. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se le añade una solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico al 5% (5 ml) y se extrae con éter de dietilo (2 veces con 10 ml cada vez). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentra por evaporación en un evaporador rotatorio. El residuo seco corresponde al compuesto epigrafiado H1 en bruto (0,043 g, 93%); CCF, R_{t} = 0,41 (acetato de etilo/hexano 1:1); RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 0,85-1,10 (m, 12H), 1,40 (m, 1H), 1,60-2,25 (m, 8H), 2,45 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 4,30 (m, 1H), 6,70-6,85 (m, 3H).
J) Obtención de compuestos de la fórmula III Ejemplo J1
Obtención de
24
Se agita a 90ºC durante 16 horas una mezcla de 59,1 g del compuesto H1, 41,82 g de 3-amino-2,2-dimetilpropionamida, 2,28 g de 2-hidroxipiridina en 59,1 ml de trietilamina. A continuación se eliminan por destilación 33 ml de trietilamina en un período de 0,5 horas y se agita el residuo a 90ºC durante otras 8,5 horas. Se enfría la mezcla reaccionante, se extrae entre acetato de etilo (3 veces con 500 ml cada vez), una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (1 vez con 500 ml) y una solución saturada de cloruro sódico (1 vez con 500 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con 100 g de sulfato sódico, se filtran y se concentran en un evaporador rotatorio. Se seca el residuo y se obtiene el compuesto epigrafiado J1 en forma de aceite (78,4 g, rendimiento cuantitativo); (análisis HPLC: 88,5%); CCF, R_{t} = 0,13 (acetato de etilo/hexano 4:1); muestra cromatografiada CCF, R_{t} = 0,13 (acetato de etilo/hexano 4:1); RMN-H^{1} (500 MHz, CDCl_{3}), \delta (ppm): 0,85-0,96 (m, 12H), 1,23 (s, 6H), 1,30-1,40 (m, 1H), 1,53-1,80 (m, 5H), 1,82-1,93 (m, 1H), 2,06-2,14 (m, 3H), 2,45-2,57 (m, 2H), 2,87-2,92 (m, 1H), 3,13 (d, 1H), 3,32-3,52 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,59 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 5,51 (bs, 1H), 6,01 (bs, 1H), 6,43 (t, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,81 (d, 1H).
K) Hidrogenación del grupo azida para obtener compuestos de la fórmula I Ejemplo K1
Obtención de
25
Se hidrogenan 78,4 g (análisis HPLC: 88,5%) del compuesto J1 (en bruto) durante 3 horas en presencia de 3,92 g de Pd al 5% sobre C y 7,2 ml de etanolamina en 700 ml de éter de metilo-tert-butilo a temperatura ambiente con una presión de 3,0 bar. Se filtra la mezcla reaccionante y se lava el catalizador con 300 ml de éter de metilo-tert-butilo. Se lava el líquido filtrado sucesivamente con 400 ml de NaOH 2N y 400 ml de salmuera. Se extraen las fases acuosas con éter de metilo-tert-butilo (2 veces con 400 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con 100 g de sulfato sódico y se concentran por evaporación. Se mezcla el residuo con 7,31 g de ácido fumárico, se disuelve en 200 ml de etanol y se filtra hasta obtener líquido transparente. Se concentra el líquido filtrado por evaporación, lográndose un peso total de 104 g y se disuelve en 1,7 litros de acetonitrilo a 35ºC. Se inocula la solución resultante con 10 mg del compuesto epigrafiado (hemifumarato) y se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. Se enfría la suspensión a 0ºC y se filtra con succión durante 2 horas. Se lava el residuo con acetonitrilo (3 veces con 200 ml cada vez) y después se seca a 35ºC con vacío. Se obtiene el compuesto epigrafiado K1 (hemifumarato) en forma de cristales blancos (59,5 g, 81% con respecto a J1); RMN-H^{1} (360 MHz, DMSO-d_{6}), \delta (ppm): 0,7-0,9 (m, 12H), 1,04 (s, 6H), 1,27 (m, 3H), 1,4-1,8 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,35 (dd, J = 8,4, 8,0 Hz, 1H), 2,45 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,2-3,5 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,47 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,97 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,68 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,80 (bs, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13 (bs, 1H), 7,49 (t, J = 6 Hz, 1H).

Claims (9)

1. Un proceso de obtención de compuestos de la fórmula I y de sus sales fisiológicamente aceptables,
26
en la que
R_{1} y R_{2} con independencia entre sí son H, alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6} o (alcoxi C_{1}-C_{6})-alquiloxi C_{1}-C_{6}; R_{3} es alquilo C_{1}-C_{6}; R_{4} es alquilo C_{1}-C_{6} y R_{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, (alcanoiloxi C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, aminoalquilo C_{1}-C_{6}, (alquilamino C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6}, di(alquil C_{1}-C_{6})amino-alquilo C_{1}-C_{6}, (alcanoil C_{1}-C_{6})amido-alquilo C_{1}-C_{6}, HO(O)C-alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})-O-(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, H_{2}N-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})-HN-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6} o (alquil C_{1}-C_{6})_{2}
N-C(O)-alquilo C_{1}-C_{6}, que consta de las etapas siguientes:
a) la reacción de un compuesto de la fórmula II
27
con una amina de la fórmula R_{5}-NH_{2} para formar un compuesto de la fórmula III
28
y b) la reducción del grupo azida del compuesto de la fórmula III para obtener un grupo amina y el aislamiento de los compuestos de la fórmula I, si fuera necesario con la adición de un ácido que forme sales, que consiste en la obtención del compuesto de la fórmula II por reacción de
c) un compuesto de la fórmula IV
29
en la que X es Cl, Br o I, con una amina para formar una carboxamida de la fórmula V,
30
en la que R_{6} es un grupo amino,
d1) azidando un compuesto de la fórmula V para formar un compuesto de la fórmula VI
31
o d2) protegiendo el grupo hidroxilo de los compuestos de la fórmula V y azidando el compuesto resultante de la fórmula VII
32
en la que S es un grupo protector, para formar un compuesto de la fórmula VIII,
33
e) y lactonizando el compuesto de la fórmula VI o VIII en presencia de un ácido para formar un compuesto de la fórmula II.
2. Un proceso según la reivindicación 1, que consiste en una forma de ejecución en la que R_{1} es alcoxi C_{1}-C_{4} o (alcoxi C_{1}-C_{4})-alquiloxi C_{1}-C_{4}, R_{2} es alcoxi C_{1}-C_{4}, R_{3} es alquilo C_{1}-C_{4}, R_{4} es alquilo C_{1}-C_{4} y R_{5} es H_{2}NC(O)-alquilo C_{1}-C_{6} que, si es necesario, está mono- o disustituido por alquilo C_{1}-C_{4} sobre el átomo de N.
3. Un proceso según la reivindicación 2, que consiste en una forma de ejecución en la que R_{1} es 3-metoxiprop-3-iloxi y R_{2} es metoxi.
4. Un proceso según la reivindicación 2, que consiste en una forma de ejecución en la que R_{3} y R_{4} son en cada caso isopropilo.
5. Un proceso según la reivindicación 2, que consiste en una forma de ejecución en la que R_{5} es H_{2}NC(O)-alquilo C_{1}-C_{6}.
6. Un proceso según la reivindicación 1, que consiste en una forma de ejecución en la que R_{1} es metoxi-alquiloxi C_{2}-C_{4}, R_{2} es metoxi o etoxi, R_{3} es alquilo C_{2}-C_{4}, R_{4} es alquilo C_{2}-C_{4} y R_{5} es H_{2}NC(O)-alquilo C_{1}-C_{6}.
7. Un proceso según la reivindicación 1, que consiste en una forma de ejecución en la que R_{1} es 3-metoxi-prop-3-iloxi, R_{2} es metoxi, R_{3} y R_{4} son en cada caso 1-metilet-1-ilo y R_{5} es H_{2}NC(O)-[C(CH_{3})_{2}]-CH_{2}-.
8. Compuestos de la fórmula IX
34
en la que
X es Cl, Br o I; R_{1} y R_{2} con independencia entre sí son H, alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6} o (alcoxi C_{1}-C_{6})-alquiloxi C_{1}-C_{6}; R_{3} es alquilo C_{1}-C_{6}; R_{4} es alquilo C_{1}-C_{6}; R_{6} es un grupo amino; y R_{9} es un grupo protector o hidrógeno.
9. Compuestos de la fórmula IXa,
35
en la que
R_{1} y R_{2} con independencia entre sí son H, alquilo C_{1}-C_{6}, halogenoalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})-alquilo C_{1}-C_{6} o (alcoxi C_{1}-C_{6})-alquiloxi C_{1}-C_{6}; R_{3} es alquilo C_{1}-C_{6}; R_{4} es alquilo C_{1}-C_{6}; R_{6} es un grupo amino; y R_{9} es un grupo protector o hidrógeno.
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