CN103130677B

CN103130677B - 一种阿利克仑的制备方法

Info

Publication number: CN103130677B
Application number: CN201310076604.XA
Authority: CN
Inventors: 袁建栋; 徐安佗; 陈丽娟; 任晓岚; 周菡
Original assignee: XINTAI PHARMACEUTICAL (SUZHOU) CO Ltd; Borui Bio-Medical Technology (jiangsu) Co Ltd
Current assignee: NANTONG NUOTAI BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2013-03-12
Filing date: 2013-03-12
Publication date: 2015-01-07
Anticipated expiration: 2033-03-12
Also published as: CN103130677A

Abstract

本发明涉及一种制备阿利克仑的方法，以如下式所示的化合物(IV)为中间体，经过霍夫曼重排，并与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反应制备阿利克仑。该路线克服了现有生产工艺生产难度大，危险性高的问题，适合于工业化生产。

Description

一种阿利克仑的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及阿利克仑的制备方法。

背景技术

阿利克仑（Aliskiren）是一种作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的肾素抑制剂。临床上，阿利克仑以半富马酸盐的形式使用，是美国FDA批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药。

阿利克仑的化学名称是（2S,4S,5S,7S）-5-氨基-N-（2-氨基甲酰基-2甲基丙基）-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-（3-甲氧基丙氧基）苄基]-8-甲基壬酰胺，化学结构如下式（I）所示：

(I)

US5559111公开了阿利克仑的合成方法，该方法冗长，复杂，其中使用了格式试剂，使得该方法操作过程严格，难以适用于工业化生产。

US7132569、WO0208172等公开了如下式所示的制备阿利克仑的方法，其中卤代内酯化反应过程的副产物很多，收率很低，而且反应过程中使用了叠氮反应，危险性太高，不能满足工业生产的需要。

CN101774986中公开了如下所示的制备阿利克仑的方法，在该反应中，反应难度有所降低，但是制备过程中需要使用大量的锂试剂。一方面，锂试剂可以催化羰基的加成反应，副产物增多；另一方面，大量的使用锂试剂增加了生产成本和对环境的压力。

因此，仍然需要一种能够克服现有技术中制备阿利克仑的缺陷，成本低、收率高、过程简单的制备阿利克仑的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备阿利克仑的方法，包括：

1）将式（VI）所示的化合物转化为式（V）所示的化合物：

其中，所述的Y选自OR₁，所述的R₁选自H、烷基或取代烷基、芳基或取代芳基，所述的P选自H，酰基，烷基或取代烷基、芳基或取代芳基、硅烷基，或胺基甲酰基；

2）将式（V）所述的化合物还原，制备式（IV）所示的化合物：

；

3）将式（IV）所示的化合物经过霍夫曼重排，制备式（III）所示的化合物：

;

4）将式（III）所示的化合物进行氨基保护，再经过环化制备式(II)所示的化合物

；

5）将式（II）所示的化合物脱去氨基保护，并和3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反应，制备式（I）所示的阿利克仑：

，

其中所述的R为氨基保护基。

上述制备阿利克仑的方法中，所述的Y优选自H，C₁-C₄的烷基，芳基取代的C₁-C₄的烷基，苯基或取代苯基；所述的Y更优选H，甲基、乙基、苯基或苄基。所述的P优选自对碱稳定的羟基保护基，更优选自苄基、R₂C(O)-，(R₃)₃Si-，或(R₄)₂NC(O)-，其中R₂，R₃，R₄分别选自H，烷基或取代烷基、芳基或取代芳基，R₂，R₃，R₄分别优选自C₁-C₄的烷基，芳基取代的C₁-C₄的烷基，苯基或取代苯基；所述的P更优选自甲酰基、乙酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基、二甲胺基酰基或二乙氨基酰基。所述的R优选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、苄基等。

上述步骤1）是将式（VI）所示的化合物与酰基化试剂、烷基化试剂或硅烷基化试剂在有机或无机碱的条件下进行反应，所述的碱优选自吡啶、氢氧化钠、钠氢、4-二甲氨基吡啶、三乙胺。所述的反应过程可以在适宜的有机溶剂中进行，也可以不加入溶剂进行；常用的有机溶剂例如二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃等。

上述步骤2)所述的还原过程，是将式（V）所示的化合物经过氢化还原反应，所述的氢化反应是本领域的常规技术手段。

上述步骤3）所述的霍夫曼重排的反应条件可以参考WO2008018823；Organic Syntheses, Vol. 66, p. 132 (1988)；Organic Syntheses, Vol. 78, p. 234 (2002)等公开的方法，在此引述作为参考。霍夫曼重排反应中合适的卤素试剂包括卤化物，例如N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺；次卤酸盐，如次氯酸钠、次溴酸钠等。优选次溴酸钠。

上述步骤4）中，所述的氨基保护，是本领域的常规技术手段。所述的环合过程，是在有机酸或碱，或无机酸或碱，或在脱水试剂催化，在含醇的溶剂条件下进行的。适宜的含醇溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇等。优选在酸性条件下进行，所述的反应是在50℃至溶剂的回流温度的范围内进行。

上述步骤5）中，式（II）所示的化合物进行氨基保护后，和3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反应，再脱去氨基保护的过程可以参考US6670507或WO2006024501中公开的方法，在此引述作为参考。

进一步的，本发明所述的式（VI）所示的化合物是通过式（VII）和式（VIII）所示的化合物反应制备获得的：

，

其中所述的Y和上述定义中的相同，所述的X为卤素，优选I、Br或Cl。

所述的反应是在有机碱或无机碱的条件下，适宜的有机溶剂中进行。例如所述的碱可以选自碳酸钾、醇钠等，适宜的有机溶剂可以选自低级醇、甲苯、苯、DMF或DMSO等。

所述的式（VIII）所示的化合物可以通过现有技术公开的方法制备，例如参考US5559111，WO2008055941中公开的方法制备，在此引述作为参考。

进一步的，所述的式（VII）所示的化合物是通过将式（IX）所示的化合物和羰基二咪唑反应制备获得的：

，

其中所述的Y和上述定义中的相同。

所述的式（IX）所示的化合物可以通过WO 9956765中公开的方法合成。

本发明合成阿利克仑路线简单，在反应的初期将酰胺基团引入环内酯中间体，并经过条件相对温和的霍夫曼重排获得氨基，避免了叠氮的使用，而且克服了现有技术中存在的副产物过多，产率较低的问题。

具体实施方式

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法具体条件通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述的原料、试剂均通过市售购买获得；所述的百分比、比例、比率或份数等按照重量计算。

实施例1 4-苄基-3-(3-甲基)丁酰基-2-噁唑烷酮的制备

将(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮（35.4，0.2mol）加入到二氯甲烷（350ml，10v/w）中，再加入三乙胺（30.6ml，0.22mol）。将反应液用冰水浴降温至0-5℃，再滴加异戊酰氯（24.6g，0.204mol），保持反应温度在0-5℃。滴加完毕，于10℃反应30分钟。反应完毕后，抽滤出去盐，滤液依次用水、饱和食盐水洗涤一次，收集有机层，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干得49.65g黄色油状物（收率：95.1%）。无需进一步纯化，直接用于下一步。

实施例2 (S)-叔丁基-3-[(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮-3-基]-羰基-4-甲基戊酸酯的制备

在氮气保护下，于0℃，将正丁基锂（65.2ml，0.165mol）、二异丙胺（20.3ml，0.165mol）加入到重蒸四氢呋喃（160ml，4v/w）中，降温至-78℃，再滴加4-苄基-3-(3-甲基)丁酰基-2-噁唑烷酮（39.45，0.15mol）的四氢呋喃（20ml）溶液，保持反应温度在-78℃左右，滴加完毕，于-78℃搅拌反应15min，再加入溴乙酸叔丁酯（24.3ml，0.165mol），并于-78℃搅拌反应15min。将反应液升温至20℃，反应4小时。原料消失后加入饱和氯化铵（100ml）淬灭反应，搅拌反应30min，蒸除四氢呋喃，向浓缩物中加入乙酸乙酯（200ml）和水（100ml），分离出乙酸乙酯层，再用乙酸乙酯（200ml）萃取1次，合并乙酸乙酯层，再依次用0.5N HCl溶液（200ml）、饱和食盐水（200ml）洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干后住层析纯化，得白色固体36.6g（收率：59.0%）。

实施例3 (S)-1-苄基-4-叔丁基-2-异丙基丁二酸酯的制备

将(S)-叔丁基-3-[(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮-3-基]-羰基-4-甲基戊酸酯（33.8，0.09mol）加入到无水四氢呋喃（130ml，4v/w）中，反应液降温至0℃，氮气保护。将苄醇（10.7g，0.1mol）加入到四氢呋喃中（30ml，3v/w），氮气保护，反应液冷却至-10℃，滴加正丁基锂（43ml，0.1mol），保持反应温度低于-5℃，搅拌反应15min。再将该反应液加入到上述反应液中，保持反应温度低于0℃，并于0℃反应6h。HPLC监测反应，待反应完全后向反应液中加（200ml）入水和乙酸乙酯（200ml），分离出有机层，再用水（100ml）洗一次，有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸至干后柱层析纯化（石油醚：乙酸乙酯=7:3），得无色油状物21.8g（收率：79.05%）。

实施例4 (S)-3-苄氧羰基-4-甲基戊酸的制备

将(S)-1-苄基-4-叔丁基-2-异丙基丁二酸酯（20g，0.065mol）加入到三氟乙酸（80ml，4v/w）中，氮气保护，于20℃搅拌反应2h。TLC监测反应完成后，将三氟乙酸旋蒸除去，向浓缩物中加入乙酸乙酯（100ml）和饱和碳酸氢钠水溶液（400ml），于室温搅拌30min，分离出水层，用乙酸乙酯（100ml）洗涤1次，再用1NHCl调节PH=2。用乙酸乙酯（150ml×3）萃取三次，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干后加入甲基叔丁基醚（200ml）和环己胺（11ml），于室温搅拌1h，有大量固体析出，抽滤，滤饼再用水溶解，用1NHCl调节PH=2，再用乙酸乙酯（150ml×3）萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干得淡黄色油状物13.8g（收率：84.82%）。

实施例5 中间体（VII-1）的制备：

将(S)-3-苄氧羰基-4-甲基戊酸（25.0g，0.10mol）和羰基二咪唑（19.6g，0.12mol）加入到二氯甲烷（200ml）中，氮气保护，于25℃搅拌反应4h。将该反应液加入到(S)-3-苄氧羰基-4-甲基戊酸（25g，0.1mol）和异丙基氯化镁（33.9g，0.33mol）的无水四氢呋喃（165ml）中，并于室温搅拌反应12h。待反应完成后，加入1N HCl（300ml），搅拌15min，分离出有机层，水层再用二氯甲烷萃取1次，合并有机层，用饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干后经柱层析纯化得式（VII-1）所示的化合物22.3g（收率：76.55%）。

实施例6 中间体(VI-1)的制备：

氮气保护，将中间体(VII-1)（20.4g，70mmol）的DMF（30ml），于室温中滴加到NaH（2.79g，70mmol）的DMF溶液（100ml）中，滴加完毕后，室温搅拌30min。再于室温中再加入中间体（VIII-1）（28.7g，70.7mmol）的DMF溶液（30ml），将，室温搅拌溶解，再加入上述反应液，于室温中搅拌反应24h。TLC监测反应完成后，向反应液中加入水萃灭，再加入乙酸乙酯（300ml）萃取，有机层再用水（100ml×3）洗3次，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干后经柱层析纯化后得式（VI-1）所示的化合物36.8g（收率：92.4%）。

实施例7 中间体(V-1)的制备：

将中间体（VI-1）（28.5g，50mmol）溶解在醋酸酐（120ml）中，再依次加入4-二甲氨基吡啶（3.05g，25mmol）和三乙胺（55ml，400mmol），于25℃反应3h。待反应完全后，将反应液旋蒸浓缩至干，用乙酸乙酯（400ml）溶解浓缩物，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液（200ml×2）洗涤2次、水（150ml）和饱和食盐水（150ml）各洗1次，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干后得式（V-1）所示的化合物产品27.5g（收率：90.0%）。

实施例8 中间体（IV-1）的制备：

将中间体（V-1）（18.6g，30mmol）加入到乙醇中，再加入三乙胺（3ml，21mmol），氢化釜用氮气置换3次，再用氢气置换3次，保持氢气压力为30bar，反应温度为60℃，反应6h。待反应完全后，反应液旋蒸至干后，加入二氯甲烷溶解（300ml）浓缩物，有机层用1NHCl洗涤2次（150ml×2），饱和食盐水洗涤1次（100ml），再加入活性炭和硅胶于室温搅拌2h，抽滤，滤液用无水硫酸钠干燥，旋蒸至干后得中间体（IV-1）粗品17.9g（收率：45.2%），无需纯化直接用于下步反应。

将IV-1（6.1g，10mmol）加入到DMF（30ml）溶液中，再加入碳酸钾（1.6g，12mmol），降温至0-5℃，滴加氯苄（1.3g，10mmol），保持反应液温度不超过5℃，滴加完毕后，保持反应液温度在10℃以下反应6-8h。待反应完毕后，将反应液倒入冰水混合物中，充分搅拌，析出固体，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，得产品6.2g（收率：93.5%）。

实施例9 中间体（III-1）的制备：

将中间体（IV-1’）(21.2 g，32 mmol)加入到乙醇（200ml）中，降温至0 °C，依次加入20%氢氧化钠(6.5g，33mmol)和10%的次氯酸钠(28g，35mmol)，保持反应液温度不超过5°C，并于5°C搅拌反应1h。再缓慢升温至60°C反应2h。反应完成后，旋蒸至干，浓缩物中加入乙酸乙酯（300ml）和水（150ml），用冰乙酸调节PH值4-5，调节完毕后萃取、分层，有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸至干后柱层析纯化得中间体（III-1）11.7g产品（收率：67.2%）。

将中间体（III-1）(15.58 g, 26.6mmol)和三乙胺(4.27mL, 30.6mmol)加入到乙腈(155mL)中，降温至0°C ，滴加BOC酸酐 (6.42 g, 29.4mmol) ，保持反应液温度不超过10℃。滴加完毕，于25℃反应12h。反应完毕后，旋蒸至干，再用二氯甲烷溶解后，用饱和水盐水洗涤。有机层无水硫酸钠干燥，旋蒸至干，得中间体（III-1’）粗品18.2g，无需纯化直接用于下步反应。

将III-1’（32.2 g, 0.05 mol）于50℃加入到甲酸（150ml），降温至20℃，再加入甲酸（150ml），再加入5%钯碳（8.5g, 50%湿钯碳）的甲酸（150ml）溶液。再补加甲酸（150ml），与20℃搅拌反应过夜，再于40℃反应24h。反应完全后垫硅藻土抽滤，先用甲酸（150ml）洗滤饼，后再用甲醇（300ml）洗滤饼。滤液旋蒸至干，浓缩物用甲醇（700ml）溶解，再加入氨水（694ml），加热至回流1-2h。冷却至15-20℃，抽滤，滤饼用甲醇和水（1:1，1400ml）洗涤，真空干燥箱40℃烘干, 得中间体（III-1’’）25.47g（收率：92%）。

实施例10

将中间体（III-1’’）（13.2g，23.8mmol）加入到二氯甲烷（320ml）中，降温至0-5℃，再加入吡啶（2.1，26.2mmol），滴加氯化亚砜（3.1g，26.2mmol），保持反应液温度不超过15℃，低价完毕后，在15℃下反应2-3h。反应完全后，将反应液倒入冰水混合物中淬灭，搅拌分层，分液，收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，旋蒸至干后的II-I共11.2g（收率：88.3%）。

将中间体(II-I)（1.6g，3mmol）加入到二氯甲烷和三氟乙酸混合液中（20ml，1:1），于室温反应3h。反应完成后，将反应液旋蒸至干，向浓缩物中加入乙酸乙酯（30ml）和水（20ml），降温至5℃，用2N氢氧化钠水溶液调节pH至8-9，并于室温搅拌反应30min。静置分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，得（II-1’）共1.5g，无需纯化直接用于下步反应。

实施例11

将中间体（II-1’）（4.36g，10mmol）、3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺（1.27g，11mmol）和2-羟基吡啶（0.01g， 1mmol）加入到三乙胺（50ml）中，升温至90℃，反应16h。反应完全后，旋蒸至干，浓缩物用乙酸乙酯溶解（100ml），再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，旋蒸至干后柱层析纯化，得阿利克仑4.3g，收率为78%。

Claims

1.一种制备阿利克仑的方法，包括：

1)将式(VI)所示的化合物转化为式(V)所示的化合物：

其中，所述的Y选自OR₁，所述的R₁选自苄基，所述的P选自乙酰基；

2)将式(V)所述的化合物还原，制备式(IV)所示化合物：

将式(IV)所示化合物中的P置换成苄基，得到式(IV-1)所示化合物

3)将式(IV-1)所示的化合物经过霍夫曼重排，制备式(III)所示的化合物：

4)将式(III)所示的化合物进行氨基保护，脱苄基，再经过环化制备式(II)所示的化合物

5)将式(II)所示的化合物脱去氨基保护，并和3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反应，制备式(I)所示的阿利克仑：

其中所述的R为Boc。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的式(VI)所示的化合物是通过式(VII)和式(VIII)所示的化合物反应制备获得的：

其中所述的Y和权利要求1中的定义相同，所述的X为卤素。