CN104031031B - 一种制备达比加群酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备达比加群酯的方法，包括以下步骤：制备中间体一、制备中间体二、制备中间体三、制备中间体四、制备中间体五、制备中间体六和制备达比加群酯。本发明的有益效果为：该制备方法原料便宜易得，操作简单易控，反应收率高，产品纯度高，特别适合于达比加群酯的大规模工业化生产。

Description

一种制备达比加群酯的方法
技术领域
本发明属于药物化学、制药工程技术领域，具体涉及一种制备达比加群酯的方法。
背景技术
达比加群酯(商品名为 Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司研发，于 2008年 4月在德国和英国率先上市。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物 ，属非肽类的凝血酶抑制剂。其化学名称为：3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐，结构如式（8）：
（8）
达比加群酯口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血网络的最后步骤及血栓形成。dabigatran可以从纤维蛋白- 凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。
甲磺酸达比加群酯首次在US6087380专利中报道，其合成路线如下：原料3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯与N-（4-氰基苯基）甘氨酸经CDI作用下缩合反应、氯化氢酸解反应、与氯甲酸正己酯对接反应得到达比加群酯。该路线中涉及的有机盐酸盐、醋酸盐有较强的吸湿性，难以进行精制提纯，难于进行大规模生产。
在专利US7202368中报道了甲磺酸达比加群酯另一条合成工艺路线，如下所示：原料3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯与2-[4-(1,2,4-噁唑烷基-5-氧-3基）苯基氨基]乙酸经CDI作用下缩合反应、氢化催化反应、与氯甲酸正己酯对接反应得到达比加群酯。该路线中各化合物难以进行精制提纯，不利于于进行大规模生产
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备达比加群酯的方法，该制备方法较好地克服了现有制备方法的不足，且成本合理，更适合于大规模工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种制备达比加群酯（7）的方法，
（7）
包括以下步骤：
（a）、制备中间体三：中间体二（2）在氢化催化剂作用下还原反应，生成中间体三（3），氢化催化剂选自钯碳、雷尼镍；
（b）、制备中间体四：中间体三（3）在碱试剂的作用下水解反应，生成中间体四（4），碱试剂选自氢氧化钠、强氧化钾、氢氧化锂；
（c）、制备中间体五：中间体四（4）在碱试剂的作用下与氯甲酸正己酯反应，生成中间体五（5），碱试剂选自三乙胺、DIPEA、碳酸钾、碳酸钠；
（d）、制备中间体六：3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯在化学还原剂或氢化催化剂的作用下还原反应，生成中间体六（6），所述化学还原剂选自铁粉、锌粉，所述氢化催化剂选自钯碳、雷尼镍；
（e）、制备达比加群酯：中间体五（5）与中间体六（6）在碱试剂的作用下与缩合剂反应，生成达比加群酯（7），碱试剂选自三乙胺、DIPEA、碳酸钾、碳酸钠，缩合剂选自EDCI/HOBT、CDI、DCC。
其中，上述步骤（b）的反应是在溶剂中进行的，所述溶剂选自醚类、醇类。
上述步骤（a）、步骤（c）、步骤（d）和步骤（e）的反应是在溶剂中进行的，所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯、醚类、醇类。
上述制备方法的反应式如下所示：
与现有技术相比，本发明的有益效果为：该制备方法原料便宜易得，操作简单易控，反应收率高，产品纯度高，特别适合于达比加群酯的大规模工业化生产。
具体实施方式：
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围并不局限于此：
实施例1
一种制备达比加群酯（7）的方法，包括以下步骤：
（a）、制备中间体三：在氢化反应瓶中，将45g 中间体二（2）和4.5g10%钯碳置于600mL乙醇中，氮气置换3次，再通入氢气，搅拌，升温至60℃反应，TLC监控反应；反应完毕，抽滤，用少量乙醇洗涤滤饼；滤饼回收套用；滤液用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得35.2g纯度为98.1%的中间体三（3），收率为93%；
（b）、制备中间体四：将30g中间体三（3）置于300mL水中，搅拌，降温至15℃，搅拌下滴加40mL 50%氢氧化钠溶液；滴毕，升温至30℃反应，TLC检测反应；反应完毕，用浓盐酸调PH至3-4，有大量固体析出，自然降温，搅拌，过滤，用冷的水洗涤，烘干，得25g纯度为97.6%的中间体四（4），收率为95%；
（c）、制备中间体五：在反应瓶中依次加入200mL水、30g碳酸钾、200mL四氢呋喃和21g中间体四（4），搅拌溶解，在25℃下搅拌15min；在25℃下缓慢滴加26.7g氯甲酸正己酯，滴毕，在25℃下反应，TLC检测反应；TLC显示反应完毕后，稍冷，抽滤，用水洗涤滤饼，烘干，得29.7g纯度为95.8%的中间体五（5），收率为85%；
（d）、制备中间体六：在反应瓶中，将48g 3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯、35g铁粉和45g醋酸置于400mL乙醇中，搅拌，升温至回流反应，TLC监控反应；反应完毕，抽滤，用少量热乙醇洗涤滤饼；将滤饼再溶于200mL乙醇中，搅拌，抽滤，用少量热乙醇洗涤滤饼，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得41.1g纯度为96.3%的中间体六（6），收率为93%；
（e）、制备达比加群酯：在反应瓶中，加入28.9g 中间体五（5）和500mL 四氢呋喃，搅拌溶解，降温至0℃，再加入13.5g HOBT和19.2g EDCI，搅拌溶解，然后在室温下反应1小时；加入30g 中间体六（6），然后搅拌反应，TLC监控反应；反应完毕，自然升温至室温，减压浓缩部分溶剂，加入300mL乙酸乙酯，搅拌，静置分液，水层再用乙酸乙酯（100mL×2）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得棕色油状物产品；加入35g 冰醋酸，升温回流反应，TLC监控反应；反应完毕，冷却至室温，加入200mL二氯甲烷和100mL水，搅拌，用碳酸氢钠调PH至9，静置分液，水层用二氯甲烷（100mL×2）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得60g棕色油状物；该油状物用乙酸乙酯精制，得39.5g纯度为99.1%的目标产品，收率为72%。
实施例2
一种制备达比加群酯（7）的方法，包括以下步骤：
（a）、制备中间体三：在氢化反应瓶中，将54g 中间体二（2），5.4g 10%钯碳置于800mL四氢呋喃中，氮气置换3次，再通入氢气，搅拌，升温至60℃反应，TLC监控反应；反应完毕，抽滤，用少量乙醇洗涤滤饼；滤饼回收套用；滤液用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得43g纯度为98.2%的中间体三（3），收率为94%；
（b）、制备中间体四：将40g中间体三（3）置于500mL水中，搅拌，降温至15℃，搅拌下滴加50mL 50%氢氧化锂溶液；滴毕，升温至30℃反应，TLC检测反应；反应完毕，用浓盐酸调PH至3-4，有大量固体析出，自然降温，搅拌，过滤，用冷的水洗涤，烘干，得33.2g纯度为96.7%的中间体四（4），收率为94%；
（c）、制备中间体五：在反应瓶中依次加入200mL水、41.9g DIPEA、200mL四氢呋喃和32g中间体四（4），搅拌溶解，在25℃下搅拌15min；在25℃下缓慢滴加40g氯甲酸正己酯，滴毕，在25℃下反应，TLC检测反应；TLC显示反应完毕后，稍冷，抽滤，用水洗涤滤饼，烘干，得43g纯度为97.3%的中间体五（5），收率为82%；
（d）、制备中间体六：在氢化反应瓶中，将36g3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯和3.6g10%钯碳置于400mL乙醇中，氮气置换3次，在通入氢气，搅拌，升温至60℃反应，TLC监控反应；反应完毕，抽滤，用少量乙醇洗涤滤饼；滤饼回收套用；滤液用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得31.6g纯度为98.4%的中间体六（6），收率为95%
（e）、制备达比加群酯：在反应瓶中，加入26.6g 中间体五（5）、13.9g CDI和200mL四氢呋喃，搅拌溶解，然后升温至回流反应1小时；小心滴加200mL 中间体六（6）的四氢呋喃溶液；滴毕，回流反应，TLC监控反应；反应完毕，减压蒸除溶剂；加入30g冰醋酸，升温回流反应，TLC监控反应；反应完毕，冷却至室温，加入200mL二氯甲烷和100mL水，搅拌，用碳酸氢钠调PH至9，静置分液，水层用二氯甲烷（200mL×2）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得93g棕色油状物；该油状物用乙酸乙酯精制，得34.7g纯度为98.8%的目标产品，收率为70%。
实施例3
一种制备达比加群酯（7）的方法，包括以下步骤：
（a）、制备中间体三：在氢化反应瓶中，将80g 中间体二（2）和8.8g 雷尼镍置于800mL四氢呋喃中，氮气置换3次，再通入氢气，搅拌，升温至60℃反应，TLC监控反应；反应完毕，抽滤，用少量乙醇洗涤滤饼；滤饼回收套用；滤液用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得63.8g纯度为97.8%的中间体三（3），收率为93%；
（b）、制备中间体四：将48g中间体三（3）置于600mL水中，搅拌，降温至15℃，搅拌下滴加65mL 50%氢氧化钾溶液；滴毕，升温至30℃反应，TLC检测反应；反应完毕，用浓盐酸调PH至3-4，有大量固体析出，自然降温，搅拌，过滤，用冷的水洗涤，烘干，得40.3g纯度为96.4%的中间体四（4），收率为95%；
（c）、制备中间体五：在反应瓶中依次加入250mL水、39.4g 三乙胺、300mL乙腈和38g中间体四（4），搅拌溶解，在25℃下搅拌15min；在25℃下缓慢滴加48g氯甲酸正己酯，滴毕，在25℃下反应，TLC检测反应；TLC显示反应完毕后，稍冷，抽滤，用水洗涤滤饼，烘干，得52.9g纯度为96.5%的中间体五（5），收率为84%；
（d）、制备中间体六：在氢化反应瓶中，将43g3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯和4.7g雷尼镍置于500mL四氢呋喃中，氮气置换3次，再通入氢气，搅拌，升温至60℃反应，TLC监控反应；反应完毕，抽滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼；滤饼回收套用；滤液用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得38.3g纯度为97.6%的中间体六（6），收率为96%
（e）、制备达比加群酯：在反应瓶中，加入34.5g 中间体五（5）、22.9g DCC和300mL四氢呋喃，搅拌溶解，然后升温至回流反应1小时；小心滴加300mL 中间体六（6）的四氢呋喃溶液；滴毕，回流反应，TLC监控反应；反应完毕，减压蒸除溶剂；加入40g冰醋酸，升温回流反应，TLC监控反应；反应完毕，冷却至室温，加入300mL二氯甲烷和200mL水，搅拌，用碳酸氢钠调PH至9，静置分液，水层用二氯甲烷（200mL×2）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得72g棕色油状物；该油状物用乙酸乙酯精制，得45.8g纯度为98.9%的目标产品，收率为68%。

Claims (3)

1.一种制备达比加群酯（7）的方法，
（7）
其特征在于，包括以下步骤：
（a）、制备中间体三：中间体二（2）在氢化催化剂作用下还原反应，生成中间体三（3），所述氢化催化剂选自钯碳、雷尼镍，
、
（2）、 （3）；
（b）、制备中间体四：中间体三（3）在碱试剂的作用下水解反应，生成中间体四（4），所述碱试剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，
（4）；
（c）、制备中间体五：中间体四（4）在碱试剂的作用下与氯甲酸正己酯反应，生成中间体五（5），所述碱试剂选自三乙胺、DIPEA、碳酸钾、碳酸钠，
（5）；
（d）、制备中间体六：3-(4-(甲基氨基)-3-硝基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰氨基)丙酸乙酯在化学还原剂或氢化催化剂的作用下还原反应，生成中间体六（6），所述化学还原剂选自铁粉、锌粉，所述氢化催化剂选自钯碳、雷尼镍，
（6）；
（e）、制备达比加群酯：中间体五（5）与中间体六（6）在碱试剂的作用下与缩合剂反应，生成达比加群酯（7），所述碱试剂选自三乙胺、DIPEA、碳酸钾、碳酸钠，所述缩合剂选自EDCI/HOBT、CDI、DCC。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）的反应是在溶剂中进行的，所述溶剂选自醚类、醇类。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（a）、步骤（c）、步骤（d）和步骤（e）的反应是在溶剂中进行的，所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯、醚类、醇类。
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