CN102659657B - 一种蛋白酶抑制剂pf429242的合成方法 - Google Patents
一种蛋白酶抑制剂pf429242的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102659657B CN102659657B CN201210122280.4A CN201210122280A CN102659657B CN 102659657 B CN102659657 B CN 102659657B CN 201210122280 A CN201210122280 A CN 201210122280A CN 102659657 B CN102659657 B CN 102659657B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- synthetic method
- proteinase inhibitor
- acid
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CCN(CC)Cc1ccc(C(*)O)cc1 Chemical compound CCN(CC)Cc1ccc(C(*)O)cc1 0.000 description 5
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种蛋白酶抑制剂PF-429242的合成方法,按下式反应制备:
Description
技术领域
本发明涉及一类多肽类化合物,特别涉及一种蛋白酶抑制剂的合成方法。
背景技术
蛋白酶抑制剂是一种治疗艾滋病的化学同类药物,属多肽类化合物,为抗HIV药物复合疗法重要组成部分,是90年代中后期的新产品,药物合成工艺难度大,也是导致目前抗HIV治疗费用居高不下的主要原因,被称为″必须跨越壁垒″。PF-429242就是这样一类蛋白酶抑制剂,研究表明它具有良好的抗病毒活性。本专利发明了一种快速、高效合成此化合物的工艺。
PF-429242中文名:4-[(二乙基氨基)甲基]-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-N-(3R)-3-吡咯烷基苯甲酰胺,是一类蛋白酶抑制剂,具有良好的抗病毒活性,比如在Virology(2012),423(1),14-22;Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics(2008),326(3),801-808;Bioorganic&MedicinalChemistry Letters(2007),17(16),4411-4414;Journal of Virology(2011),85(2),795-803中都报道了PF-429242的抗病毒活性。
然而,涉及PF-429242化合物合成仅有一例文献Bioorganic&MedicinalChemistry Letters(2007),17(16),4411-4414简单介绍合成方法。在该文献中采用毒性的吡咯酮为起始原料,使用特殊试剂HBTU为缩合试剂,存在路线不合理、成本高等缺点,不具备工业生产价值。
发明内容
为解决现有技术存在的试剂有毒性,成本高等问题,本发明提供了一种蛋白酶抑制剂PF429242的合成方法,采用价格低廉的2-甲氧基苯乙酸为起始原料来制备成品,成本低,工艺简单,易工业化生产。
本发明的技术方案为:一种蛋白酶抑制剂PF-429242的合成方法,按下式反应制备:
其中,当化合物III分别为外消旋体、手性中心为R或S的对映体化合物时,则相应得到的化合物I也为外消旋体、手性中心为R或S的对映体化合物。
所述的化合物II是采用以下路线合成得到:
所述的化合物2是按下式方法得到。
所述的化合物2是由4-溴甲基苯甲酸在甲醇、浓硫酸作用下直接脱水得到。
所述的碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸铯或者碳酸钾中的任意一种。
所述的化合物III按下式制备:
由化合物5制备得到6采用二氯亚砜先进行酰氯化,然后再和甲醇、碳酸氢钠成酯反应。
所述的还原剂为锂铝氢、硼烷、硼氢化钠/碘、硼氢化钠中的任意一种。
所述的缚酸剂为三乙胺、六氢吡啶或者吡啶中的任意一种。
所述的碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸铯或者碳酸钾中的任意一种。
有益效果:
1.本发明采用平行路线设计方案,使用易于得到的、价格低廉的2-甲氧基苯乙酸和4-溴甲基苯甲酸为起始原料,经过简单的成酯反应、还原反应、羟基保护、亲核取代、缩合五步分别得到化合物III和化合物II,然后再反应可得到产品PF429242。工艺简单,成本低。
2.在制备化合物III时,通过采用外消旋体或是对映体化合物来控制得到的产物的结构。
具体实施方式
本发明提供PF429242也就是式I表示的化合物的合成方法,以及该化合物的外消旋体或者对映活性化合物的相应的合成方法,具体见下式:
化合物I是通过化合物II与III缩合得到的,将化合物II的二氯甲烷溶液缓慢滴加到化合物III和三乙胺的二氯甲烷溶液中,并且整个滴加过程要保证反应体系温度为0℃,滴加结束后反应体系升温至室温,继续反应2小时。纯化反应得到的棕色油状物中间体,将该中间体溶于1,4-二氧六环溶剂中,保证反应体系温度为0℃后,开始滴加盐酸酸化的1,4-二氧六环溶液,也可以用三氟乙酸、硫酸等替代盐酸。滴加完毕后将反应体系升到室温再反应3小时,减压蒸出1,4-二氧六环,将反应体系中的剩余物用二氯甲烷溶解,在冰浴条件下剧烈搅拌,将市售浓氨水加入体系,中和盐酸即可得到产品化合物I。其中,当化合物III分别为外消旋体、手性中心为R或S的对映体化合物时,则相应得到的化合物I也为外消旋体、手性中心为R或S的对映体化合物。
对于化合物II的合成采用商业易得的4-溴甲基苯甲酸化合物1为起始原料,经过成酯反应得到化合物2、亲核取代反应得到化合物3、酯基水解反应得到化合物4和酰化反应得到化合物II。对于化合物2的成酯反应,酯化试剂可以使用甲醇/浓硫酸直接脱水成酯,浓硫酸采用市售98%wt的。但更好的方法是使用二氯亚砜先制备成酰氯,然后使用甲醇/碳酸氢钠,可以100%的产率得到化合物2。二乙基胺在弱碱性环境下,比如碳酸钠、碳酸铯或者碳酸钾存在下,与化合物2在乙腈中反应可以得到化合物3。化合物3在稀盐酸中回流反应3小时可以不需提纯直接得到化合物4,在这里盐酸的浓度为0.5M-3.0M都可以,但是1.0M效果更好。化合物4在氯化亚砜中回流半小时可以顺利得到化合物II,化合物II是一个黄色固体,在空气中可以稳定存在。具体路线如下所示:
对于化合物III的合成采用价格低廉的2-甲氧基苯乙酸化合物5为起始原料,经过成酯反应得到化合物6,酯化试剂可以使用二氯亚砜先制备成酰氯,然后使用甲醇/碳酸氢钠成酯,但更好的方法是使用甲醇/浓硫酸直接成酯,可以100%的产率得到化合物6。使用各种还原试剂对化合物6进行还原可以得到化合物7,还原试剂可以是锂铝氢,或者硼烷,还可以是硼氢化钠/碘,但是更为实用的方法是直接使用硼氢化钠,可以很好的还原酯基,即在冰水浴冷却下分批加入NaBH4,间隔2h加一次,共加3次。每次加入NaBH4时外浴加冰水冷却,加完后逐渐升温回流。化合物7经4-甲基苯磺酰氯保护得到化合物8,使用碱中和生成的氯化氢时,可以是三乙胺,六氢吡啶或者吡啶作为缚酸剂,并且此步反应是0℃下完成的。化合物化合物9商业易得,与化合物8发生亲核取代反应后得到化合物III。此步骤中使用的碱可以是碳酸钠、碳酸铯或者碳酸钾,特别是碳酸铯效果最好,碳酸钾稍次之。
实施例1光学活性(R)-PF429242的合成
(1)化合物II的合成
①4-溴甲基苯甲酸酯化合物2的合成
在一个带有干燥管,冷凝管的干燥的1000mL单颈烧瓶中,加入4-溴甲基苯甲酸(40g,0.184mol)和二氯亚砜(100mL,1.24mol),体系加热回流3h,蒸去过量的二氯亚砜,然后用二氯甲烷(100mLΔ3)带除剩余少量的二氯亚砜,最后用油泵抽至恒重,得白色固体40g。加入甲醇(600mL),NaHCO3(47.6g,0.56mol)室温搅拌4h,TLC显示反应完全,过滤,滤饼用甲醇洗涤,回收甲醇500ml,滤液旋干得到淡黄色固体18g(两步产率92%),1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),4.50(s,2H),3.93(s,3H)。
②化合物3的合成
在一个500mL三颈烧瓶中,加入K2CO3(16.3g,118mmol),二乙基胺(5.7g,78mmol)和乙腈(300mL),冰浴控温0℃,加入在①中制得的化合物2(18g,79mmol),加料完毕,升至室温,过滤,滤饼用乙腈(50mL)洗涤,滤液旋干,柱层析(EA∶PE=1∶3)得到淡黄色油状物化合物3为16.7g(产率90%).1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,J=8.0Hz,2H),7.41(d,J=8.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.61(s,2H),2.51(q,4H),1.04(t,J=7.2Hz,3H)。
③化合物4的合成
500mL三颈烧瓶中,加入②中制备的化合物3(14g,63mmol)和1M HCl水溶液(250mL),回流3h,减压蒸出溶剂得有盐酸气味白色固体化合物4为16g(产率100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.00(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),4.35(d,J=5.6Hz,2H),3.05-3.00(m,4H),1.26(t,J=7.2Hz,6H)。
④化合物II的合成
在一个带有干燥管,冷凝管的干燥的1L三颈烧瓶中,加入化合物4(5.12g,25mmol)和二氯亚砜(11.90g,100mmol),体系加热回流1h,蒸除二氯亚砜,油泵抽至恒重,得黄色固体化合物II为2.8g(产率99.2%),此化合物不需要提纯,直接用于下一步反应。
(2)光学活性前体III的合成
①2-甲氧基苯乙酸甲酯化合物6的合成
1L干燥的三颈瓶中,加入化合物5(50g,0.3mol)和乙醇(300mL),加2mL浓硫酸催化,加热回流4h,TLC显示反应完全。加无水K2CO3调节PH=7,过滤,浓缩得到无色透明液体,化合物6为58g(产率99%)。
②化合物7的合成
1L三颈瓶中,加入化合物7(29g,0.15mol),乙醇300mL.冰水浴冷却下分批每隔2h加入一次NaBH4,每次的加入量分别是10g,10g,5g,并且每次加入NaBH4时反应瓶外加冰水冷却,加完后再逐渐升温回流。TLC检测反应进程。反应结束后,加冰水浴冷却,滴加10%盐酸,调节pH=2,过滤,浓缩,乙酸乙酯萃取,干燥,浓缩得化合物7(21g,产率92%)。
③化合物8的合成
在一个干燥的1L反应瓶中,加入化合物7(20g,0.13mol)和二氯甲烷(200mL),冰浴,滴加Et3N(60g,0.59mol),加入对甲苯磺酰氯(30g,0.15mol),升至室温搅拌过夜,TLC显示反应完全,加入饱和碳酸钠水溶液(250mL),水层用二氯甲烷(150mLΔ3)萃取,合并有机层,无水硫酸镁干燥,抽滤,旋干,得淡黄色油状物,乙酸乙酯和石油醚(比例1∶8)80mL重结晶得化合物8为31.4g(产率40%),1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67(d,J=10.8Hz,2H),7.27-7.25(m,2H),7.18(d,J=10.4Hz,1H),7.06(d,J=9.6Hz,1H),6.85(d,J=9.6Hz,1H),6.75(d,J=10.8Hz,1H),4.21(t,J=10.4Hz,2H),3.71(s,1H),2.95(t,J=9.6Hz,2H),2.43(s,3H).
④化合物III的合成
1L三颈烧瓶中,加入化合物8(12g,0.04mol),(R)-N-Boc-3-氨基吡咯柠檬酸盐(7.44g,0.04mol),Na2C03(9.52g,0.069mol)和DMF(150mL),体系加热至80℃,反应3h,TLC表明反应完全,倒入100mL水中,乙酸乙酯(60mLΔ3)萃取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干,柱层析(PE-PE∶EA=3∶1)得淡黄色油状物10g(Yield 80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.21-7.12(m,2H),6.91-6.84(m,2H),3.82(s,3H),3.57-3.31(m,4H),3.06-2.79(m,5H),2.05-1.99(m,1H),1.66-1.61(m,1H),1.45(s,9H)。
(3)(R)-PF429242的合成
在一个干燥的250mL三颈烧瓶中,加入化合物III(8g,25mmol),Et3N(7.56g,74.8mmol)和DCM 100mL,冰浴下,保持内温0℃,缓慢滴加化合物II(5.6g,24.8mmol)的DCM溶液50mL,滴加完毕,升至室温搅拌2h,TLC表明反应基本完全,倒入水250mL中,用二氯甲烷(50mL×3)萃取,合并有机层,有机层分别用饱和NaHCO3水溶液300mL,1M HCl水溶液300mL和水300mL洗涤,分出有机层,用无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干柱层析(PE∶EA=15∶1)得到棕色油状物12g(产率95%)。
在一个100mL的干燥的单颈瓶中,加入上述棕色油状物(12g,23.5mmol),溶于50mL 1,4-二氧六环中,冰浴保持内温0℃条件下,滴加盐酸酸化的1,4-二氧六环溶液50mL,滴加完毕,体系升至室温,搅拌3h,TLC显示反应基本完全,减压旋蒸1,4-二氧六环,剩余物溶于二氯甲烷,冰浴下,机械搅拌,滴加浓氨水(18mL),TLC跟踪反应,直至水相中没有紫外下显色的物质,表明盐酸盐已经解离完毕,分出二氯甲烷层,水层再用DCM(25mL×3)萃取,合并有机层,无水硫酸镁干燥,抽滤,旋干,柱层析(DCM-DCM∶MeOH=50∶1),得咖啡色油状物2.0g(产率20%)。比旋光度[α]D=-3.3°(C=1.0,无水乙醇)。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.35-7.19(m,5H),6.85(t,J=1.0Hz,2H),4.31-4.23(m,1H),3.79-3.67(m,7H),3.58-3.31(m,7H),2.51(q,J=3.2Hz,4H),2.21-2.19(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.10(t,J=3.2Hz,6H).LC-MS:>98%,t=1.144.
实施例2外消旋PF429242的合成
(1)前体(II)的合成
①4-溴甲基苯甲酸酯(2)的合成
在一个带有干燥管,冷凝管的干燥的500mL单颈烧瓶中,加入4-溴甲基苯甲酸(20g,0.092mol)和二氯亚砜(50mL,0.62mol),体系加热回流2h,蒸去过量的二氯亚砜,然后用二氯甲烷(60mLΔ3)带除剩余少量的二氯亚砜,得白色固体21g。加入甲醇(200mL),KHCO3(28g,0.28mol),室温搅拌3h,过滤,滤饼用甲醇洗涤,滤液旋干得到淡黄色固体9.5g(两步产率95%)。
②化合物(3)的合成
在一个250mL三颈烧瓶中,加入Na2CO3(6.3g,59mmol),二乙基胺(2.8g,39mmol)和乙腈(200mL),控温0℃,加入在①中制得的化合物(2)(9g,38mmol),加料完毕,升至室温,过滤,滤饼用乙腈(50mL)洗涤,滤液旋干,柱层析(EA∶PE=1∶3)得到淡黄色油状物(3)8.4g(产率91%)。
③化合物(4)的合成
500mL三颈烧瓶中,加入②中制备的化合物(3)(7g,31.5mmol)和2M HCl水溶液(100mL),回流2h,减压蒸出溶剂得有盐酸气味白色固体(4)8g(产率100%)。
④化合物(5)的合成
在一个带有干燥管,冷凝管的干燥的500mL三颈烧瓶中,加入化合物(4)(5.12g,25mmol)和二氯亚砜(14.87g,125mmol),体系加热回流1h,回收二氯亚砜,剩余物油泵抽至恒重,得黄色固体(II)3.0g(产率100%)。
(2)外消旋前体(III)的合成
①2-甲氧基苯乙酸甲酯(6)的合成
5L干燥的三颈瓶中,加入化合物5(100g,0.6mol)和乙醇(1000mL),加5mL浓硫酸催化,加热回流7h,TLC显示反应完全。减压回收乙醇800ml,调节PH=7,过滤,浓缩得到无色透明液体,化合物(6)115g(产率98%)。②化合物(7)的合成
1L三颈瓶中,加入化合物7(29g,0.15mol),乙醇300mL.冰水浴冷却下分批每隔2h加入一次KBH4,每次的加入量分别是12g,10g,6g,并且每次加入KBH4时反应瓶外加冰水冷却,加完后再逐渐升温回流。TLC检测反应进程。反应结束后,加冰水浴冷却,滴加10%盐酸,调节pH=2-3,过滤,浓缩,乙酸乙酯萃取,干燥,浓缩得化合物(7)(21g,产率92%)。
③化合物(8)的合成
在一个干燥的1L反应瓶中,加入化合物7(20g,0.13mol)和二氯甲烷(200mL),冰浴,滴加三乙胺(60g,0.59mol),加入对甲苯磺酰氯(30g,0.15mol),升至室温搅拌18h,加入饱和碳酸钠水溶液(250mL),水层用二氯甲烷(150mL×3)萃取,合并有机层,无水硫酸镁干燥,抽滤,旋干,得淡黄色油状物,乙酸乙酯和石油醚(比例1∶5)80mL重结晶得化合物(8)31.8g (产率41%),
④消旋体化合物(III)的合成
1L三颈烧瓶中,加入化合物8(18g,0.06mol),N-Boc-3-氨基吡咯柠檬酸盐(11.16g,0.06mol),Na2CO3(14.28g,0.103mol)和和DMF(200mL),体系加热至80℃,反应4h,反应瓶中混合物倒入250mL水中,乙酸乙酯(100mL×3)萃取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,抽滤,旋干,快速柱层析(PE∶EA=10∶1)得淡黄色油状物21g(Yield 83%)。
(3)外消旋PF429242的合成
在一个干燥的500mL三颈烧瓶中,加入化合物(III)(12g,37.5mmol),Et3N(11.34g,112.2mmol)和DCM 180mL,冰浴下缓慢滴加化合物(II)(8.4g,37.2mmol)的DCM溶液80mL,滴加完毕,升至室温搅拌2h,TLC表明反应完全,倒入水400mL中,用DCM(80mL×3)萃取,合并有机层,有机层分别用饱和NaHCO3水溶液500mL,1.2M HCl水溶液300mL和水500mL洗涤,分出有机层,用无水硫酸镁干燥,抽滤,旋干柱层析(PE∶EA=15∶1)得到棕色油状物18.2g(产率96%)。
在一个125mL的干燥的单颈瓶中,加入上述棕色油状物(12g,23.5mmol),溶于50mL 1,4-二氧六环中,冰浴条件下,滴加盐酸酸化的1,4-二氧六环溶液50mL,滴加完毕,体系升至室温,搅拌3h,TLC显示反应基本完全,减压旋蒸1,4-二氧六环,剩余物溶于二氯甲烷,冰浴下,剧烈搅拌,滴加浓氨水(18mL),TLC跟踪反应,反应结束,分出二氯甲烷层,水层再用DCM(25mL×3)萃取,合并有机层,无水碳酸钾干燥,抽滤,旋干,快速柱层析(DCM∶MeOH=50∶1),得咖啡色油状物1.8g(产率19%)。
Claims (7)
1.一种蛋白酶抑制剂PF-429242的合成方法,其特征在于,按下式反应制备:
其中,当化合物III分别为外消旋体、手性中心为R或S的对映体化合物时,则相应得到的化合物I也为外消旋体、手性中心为R或S的对映体化合物;酸为盐酸、硫酸或者三氟乙酸中的任意一种,溶剂为二氯甲烷或者乙酸乙酯或者1,4-二氧六环中的任意一种;
所述的化合物II是采用以下路线合成得到:
所述的化合物III按下式制备:
2.如权利要求1所述的蛋白酶抑制剂PF-429242的合成方法,其特征在于,所述的化合物2是按下式方法得到
3.如权利要求1所述的蛋白酶抑制剂PF-429242的合成方法,其特征在于,所述的化合物2是由4-溴甲基苯甲酸在甲醇、浓硫酸作用下直接脱水得到。
4.如权利要求1所述的蛋白酶抑制剂PF-429242的合成方法,其特征在于,制备化合物II时,所用碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸铯或者碳酸钾中的任意一种。
5.如权利要求1所述的蛋白酶抑制剂PF-429242的合成方法,其特征在于,所述的还原剂为锂铝氢、硼烷、硼氢化钠/碘、硼氢化钠中的任意一种。
6.如权利要求1所述的蛋白酶抑制剂PF-429242的合成方法,其特征在于,所述的缚酸剂为三乙胺、六氢吡啶或者吡啶中的任意一种。
7.如权利要求1所述的蛋白酶抑制剂PF-429242的合成方法,其特征在于,制备化合物III时,所用碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸铯或者碳酸钾中的任意一种。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210122280.4A CN102659657B (zh) | 2012-04-24 | 2012-04-24 | 一种蛋白酶抑制剂pf429242的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210122280.4A CN102659657B (zh) | 2012-04-24 | 2012-04-24 | 一种蛋白酶抑制剂pf429242的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102659657A CN102659657A (zh) | 2012-09-12 |
CN102659657B true CN102659657B (zh) | 2014-08-06 |
Family
ID=46769270
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210122280.4A Expired - Fee Related CN102659657B (zh) | 2012-04-24 | 2012-04-24 | 一种蛋白酶抑制剂pf429242的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102659657B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111481540B (zh) * | 2020-04-20 | 2021-03-16 | 徐州医科大学 | Pf429242在制备用于预防和/或治疗脑缺血再灌注损伤的药物中的用途 |
CN112773791B (zh) * | 2021-02-07 | 2022-09-23 | 徐州医科大学 | 一种s1p抑制剂在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200827346A (en) * | 2006-11-03 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
-
2012
- 2012-04-24 CN CN201210122280.4A patent/CN102659657B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (9)
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102659657A (zh) | 2012-09-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101798270B (zh) | 一种3-氨基-1-金刚烷醇的制备方法 | |
CN102584795A (zh) | 一种克里唑替尼的制备方法 | |
CN104610360A (zh) | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 | |
CN103936714A (zh) | 一种埃索美拉唑镁的制备方法 | |
CN103435575A (zh) | 1-( 3-( 3-( 4-氯苯基)丙氧基)丙基)哌啶盐酸盐的制备方法 | |
CN105884628A (zh) | 2,4-二叔丁基-5-氨基酚的制备方法 | |
CN102659657B (zh) | 一种蛋白酶抑制剂pf429242的合成方法 | |
CN104447234A (zh) | (3r,4r)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-二氢呋喃的制备方法 | |
CN102911169B (zh) | 一种卢拉西酮的制备方法 | |
CN101817783B (zh) | 一种托伐普坦中间体的制备方法 | |
CN103435526B (zh) | 一种维达列汀的合成方法 | |
CN104311518B (zh) | 一种6-甲基灯盏乙素苷元的制备方法 | |
CN106916147A (zh) | 化合物及其制备方法和用途 | |
CN102260213B (zh) | 一种托伐普坦的制备方法 | |
CN105693567B (zh) | 一种制备芳基亚磺酸盐的方法 | |
CN104031031A (zh) | 一种制备达比加群酯的方法 | |
CN101880249B (zh) | 一种合成叔丁基亚磺酰胺的工艺方法 | |
CN106117104B (zh) | 一种维格列汀的制备方法 | |
CN104292146B (zh) | 特拉匹韦中间体及其制备方法 | |
CN102807516A (zh) | 氨磺必利的中间体及利用该中间体制备氨磺必利的方法 | |
CN101774983B (zh) | 一种马来酸桂哌齐特化合物的制法 | |
CN105906583B (zh) | 一种瑞格列奈中间体的制备工艺 | |
CN109824553A (zh) | 2–((叔丁氧基羰基)氨基)乙基-1-磺酸及其制备方法 | |
CN108003113A (zh) | 一种治疗糖尿病药物的合成方法 | |
CN104478852A (zh) | 新型重氮基苯并噻喃酮类光敏保护基及合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140806 Termination date: 20160424 |