CN101774983B - 一种马来酸桂哌齐特化合物的制法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种新路线的马来酸桂哌齐特化合物，具体地说，所述方法包括3，4，5-三甲氧基肉桂酸和哌嗪在二(三氯甲基)碳酸酯存在下反应生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪的步骤。本发明通过使用二(三氯甲基)碳酸酯作为酸的活化基团，简化了反应步骤，减少了给环境带来的污染，且先与哌嗪反应有效的分离了过量的哌嗪，简化的处理步骤，使后面提纯变得容易。
Description
技术领域
本发明涉及一种新路线的马来酸桂哌齐特化合物，属于医药技术领域。
背景技术
马来酸桂哌齐特，化学名为(E)-1-{4-[(3，4，5’-三甲氧基肉桂酰基)]-1-哌嗪}乙酰吡咯啶顺丁烯二盐酸，分子式：C22H31N3O5·C4H4O4，分子量：533.58，化学结构式为：
马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂，通过阻止Ca2+跨膜进入血管平滑肌细胞内，使血管平滑肌松弛，脑血管、冠状血管和外周血管扩张，从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量。通过提高脑血管的血流量，改善脑的代谢，临床上适用于脑血管疾病、心血管疾病、外周血管疾病的治疗。
中国专利CN1246310C公开了一种马来酸桂哌齐特的合成方法，合成路线为：
该专利中采用了氯化亚枫和石油醚作为催化剂，毒性较大，污染严重，而且反应步骤较多，收率低。
专利文献US3634411中公开了一种马来酸桂哌齐特的合成路线，如下：
以反式3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯与1-哌嗪乙酰基吡咯啶反应，以NaHCO3为缚酸剂在无水苯中反应制得桂哌齐特，再与马来酸成盐；该法所用的溶剂无水苯毒性较强，在制药行业现在已经限制使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新路线的马来酸桂哌齐特化合物的合成方法，使用二(三氯甲基)碳酸酯作为酸的活化基团，简化了反应步骤，降低了成本低， 减少了环境污染。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供一种马来酸桂哌齐特化合物的合成方法，其特征在于包括3，4，5-三甲氧基肉桂酸和哌嗪在二(三氯甲基)碳酸酯存在下反应生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪的步骤。
具体路线为：
上述所述马来酸桂哌齐特化合物的合成方法，其特征在于二(三氯甲基)碳酸酯和3，4，5-三甲氧基肉桂酸的摩尔比为2-3∶1，优选摩尔比为2.5∶1。
作为优选地，上述所述马来酸桂哌齐特化合物的合成方法，其特征在于将3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入有机溶剂中，搅拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯，在室温下搅拌3小时除去溶媒后，冷却，加入哌嗪和碱性溶液，低温下搅拌，反应生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪。
上述所述马来酸桂哌齐特化合物的合成方法，其中，所述的有机溶剂没有特别限制，例如可以为二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯，其中更优选为二氯甲烷。
上述所述马来酸桂哌齐特化合物的合成方法，其中，所述的碱性溶液可以为浓度25％氢氧化钾水溶液、10％氢氧化钠水溶液、20％氨水溶液，其中更优选25％氢氧化钾水溶液。
作为本发明一具体实施方案，提供一种马来酸桂哌齐特化合物的合成方法，其特征在于合成步骤为：
(1)氯乙酰氯和四氢吡咯反应生成氯乙酰基吡咯啶；
(2)3，4，5-三甲氧基肉桂酸和哌嗪在二(三氯甲基)碳酸酯存在下反应生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪；
(3)3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪和氯乙酰基吡咯啶反应制得桂哌齐特；
(4)桂哌齐特和马来酸在无水乙醇条件下反应生成马来酸桂哌齐特。
其中，上述所述马来酸桂哌齐特化合物的合成方法，其特征在于所述步骤(2)中，二(三氯甲基)碳酸酯的二(三氯甲基)碳酸酯和3，4，5-三甲氧基肉桂酸的摩尔比为2-3∶1，优选摩尔比为2.5∶1。
优选地，上述所述马来酸桂哌齐特化合物的合成方法，其特征在于所述步骤(2)为将3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入有机溶剂(如优选为二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯，其中更优选为二氯甲烷)中，搅拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯，在室温下搅拌3小时，除去溶媒后，冷却，加入哌嗪和碱性溶液(如优选为浓度25％氢氧化钾水溶液、10％氢氧化钠水溶液、20％氨水溶液，其中更优选25％氢氧化钾水溶液)，低温下搅拌，反应生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪。
更优选地，上述所述马来酸桂哌齐特化合物的合成方法，其特征在于所述步骤(2)为将3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入二氯甲烷中，搅拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯，室温搅拌3小时，然后减压蒸馏二氯甲烷，在冰浴冷却下，加入哌嗪和25％氢氧化钾水溶液，在0-5℃下搅拌2小时，析出固体，过滤，得3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪。
更优选地，上述所述的马来酸桂哌齐特化合物的合成方法，其特征在于所述步骤(1)为将氯乙酰氯加入氯仿中，搅拌下降温-10℃至-5℃，慢慢滴加四氢吡咯和三乙胺的氯仿溶液，期间温度不高于0℃，滴完后，搅拌恢复至室温，继续反应，生成氯乙酰基吡咯啶。
更优选地，上述所述马来酸桂哌齐特化合物的合成方法，其特征在于步骤(3)为将3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰哌嗪溶于二氯甲烷中，搅拌下加入氢氧化钾水溶液，冰浴冷却，加入氯乙酰基吡咯，搅拌反应生成桂哌齐特。
更优选地，上述所述马来酸桂哌齐特化合物的合成方法，其特征在于步骤(4)为将桂哌齐特加入无水乙醇中，滴加马来酸的无水乙醇溶液，析出白色固体，静置过滤，得产品马来酸桂哌齐特。
更具体地说，作为本发明最优选的实施方案之一，本发明提供的一种新路 线的马来酸桂哌齐特化合物的合成方法，其总合成路线为：
上述的马来酸桂哌齐特化合物，具体地说，其各合成步骤为：
(1)氯乙酰氯和四氢吡咯反应生成氯乙酰基吡咯啶；(2)3，4，5-三甲氧基肉桂酸和哌嗪在二(三氯甲基)碳酸酯条件下反应生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪；(3)3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪和氯乙酰基吡咯啶反应制得桂哌齐特；(4)桂哌齐特和马来酸在无水乙醇条件下反应生成马来酸桂哌齐特。
其中，步骤(1)为将氯乙酰氯加入氯仿中，搅拌下降温-10℃至-5℃，慢慢滴加四氢吡咯和三乙胺的氯仿溶液，期间温度不高于0℃，滴完后，搅拌恢复至室温，继续反应，加水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得褐色液体， 室温放置固化，得产品氯乙酰基吡咯啶；
其中，步骤(2)为将3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入二氯甲烷中，搅拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯，室温搅拌3小时，然后减压蒸馏二氯甲烷，在冰浴冷却下，加入哌嗪和25％氢氧化钾水溶液，在0-5℃下搅拌2小时，析出固体，过滤，得3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪；
其中，步骤(3)为将3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰哌嗪溶于二氯甲烷中，搅拌下加入氢氧化钾水溶液，冰浴冷却，加入氯乙酰基吡咯，在此温度下搅拌2小时，过滤，用盐酸充分振摇，分去二氯甲烷，水层用少量二氯甲烷洗涤，再用氢氧化钠中和至pH＝8-9，用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相再用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得桂哌齐特；
其中，步骤(4)为将桂哌齐特加入无水乙醇中，滴加马来酸的无水乙醇溶液，析出白色固体，静置过滤，得产品马来酸桂哌齐特。
本发明还包括马来酸桂哌齐特化合物的精制步骤：将马来酸桂哌齐特加入无水乙醇中重结晶，得高纯度精制品。
本合成路线通过使用二(三氯甲基)碳酸酯作为酸的活化基团，不用拿到固体，直接可以投入下步反应，简化了反应步骤，减少了给环境带来的污染，且先与哌嗪反应有效的分离了过量的哌嗪，简化的处理步骤，使后面提纯变得容易。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1马来酸桂哌齐特的制备
(1)将氯乙酰氯22.2g加入90mL氯仿中，搅拌下降温至-10℃，慢慢滴加14g四氢吡咯和21g三乙胺的氯仿溶液36ml，期间温度不高于0℃，滴完后，搅拌 恢复至室温，继续反应1小时，加水洗涤三次，每次30ml，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得褐色液体，室温放置固化，得产品24g；
(2)将3，4，5-三甲氧基肉桂酸9.6g混悬于二氯甲烷30g中，搅拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯30g，室温搅拌3小时，然后减压蒸馏二氯甲烷，在冰浴冷却下，加入哌嗪8.2g和25％氢氧化钾水溶液50ml，在0℃下搅拌2小时，析出固体，过滤，得3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪11.7g，收率96％；
(3)将3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰哌嗪11g溶于二氯甲烷30ml中，搅拌下加入25％氢氧化钾水溶液20ml，冰浴冷却，分三次加入氯乙酰基吡咯5.3g，加完后，在此温度下搅拌2小时，过滤，用5％盐酸13mL充分振摇，分去二氯甲烷，水层用少量二氯甲烷洗涤后，再用20％氢氧化钠中和至pH＝8，用40mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相再用20mL水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得15g粘稠状产品；
(4)取桂哌齐特碱15g加入无水乙醇150mL，滴加5.3g马来酸的无水乙醇溶液23mL，析出白色固体，静置过滤，得产品17.4g，熔点172℃。
实施例2马来酸桂哌齐特的制备
(1)将氯乙酰氯44.3g加入200mL氯仿中，搅拌下降温至-5℃，慢慢滴加28.4g四氢吡咯和45g三乙胺的氯仿溶液36m1，期间温度不高于0℃，滴完后，搅拌恢复至室温，继续反应1小时，加水洗涤三次，每次50ml，无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得褐色液体，室温放置固化，得产品48.5g；
(2)将3，4，5-三甲氧基肉桂酸19.3g混悬于二氯甲烷60g中，搅拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯60g，室温搅拌3小时，然后减压蒸馏二氯甲烷，在冰浴冷却下，加入哌嗪16.5g和25％氢氧化钾水溶液100ml，在0℃下搅拌2小时，析出固体，过滤，得3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪23.7g，收率95.5％；
(3)将3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰哌嗪23g溶于二氯甲烷60ml中，搅拌下加入25％氢氧化钾水溶液40ml，冰浴冷却，分三次加入氯乙酰基吡咯10.6g，加完后，在此温度下搅拌2小时，过滤，用5％盐酸25mL充分振摇，分去二氯甲烷，水层用少量二氯甲烷洗涤后，再用20％氢氧化钠中和至pH＝9，用80mL二氯甲烷萃取三次，合并有机相，有机相再用40mL水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得31.8g粘稠状产品；
(4)取桂哌齐特碱31.8g加入无水乙醇300mL，滴加10.8g马来酸的无水乙醇溶液50mL，析出白色固体，静置过滤，得产品36.4g，熔点173℃。
结构确证：
ESI：417.23(〔M+H〕+)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.86(m，2H，pyrrolidine，-CH2-)，δ1.95(m，2H，pyrrolidine，-CH2-)，δ3.38(m，2H，pyrrolidine，-CH2-/piperazine，-CH2-N-CH2-)，δ3.44(m，2H，pyrrolidine，-CH2-)，δ3.81(s，2H，-N-CH2-CO-)，δ3.85(s，3H，-OCH3)，δ3.87(s，6H，2×-OCH3-)，δ3.97(br，4H，piperazine，-CH2-N-CH2-)，δ6.28(s，2H，maleic acid，2×-CH＝)，δ6.73(d，1H，-CH＝)，δ6.75(s，2H，ArH)，δ7.58(d，1H，-CH＝)，δ13.66(br，2H，maleicacid，2×-COOH)。
实施例3马来酸桂哌齐特的精制
取马来酸桂哌齐特盐10g，加140mL无水乙醇重结晶，得9.5g产品，收率95％，熔点172℃。
Claims (1)
1.一种马来酸桂哌齐特化合物的合成方法，其特征在于合成步骤为：
(1)氯乙酰氯和四氢吡咯反应生成氯乙酰基吡咯啶；
(2)3，4，5-三甲氧基肉桂酸和哌嗪在二(三氯甲基)碳酸酯存在下反应生成3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪；
(3)3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪和氯乙酰基吡咯啶反应制得桂哌齐特；
(4)桂哌齐特和马来酸在无水乙醇条件下反应生成马来酸桂哌齐特；
其中：
所述步骤(1)为将氯乙酰氯加入氯仿中，搅拌下降温-10℃至-5℃，慢慢滴加四氢吡咯和三乙胺的氯仿溶液，期间温度不高于0℃，滴完后，搅拌恢复至室温，继续反应，生成氯乙酰基吡咯啶；
所述步骤(2)中，二(三氯甲基)碳酸酯和3，4，5-三甲氧基肉桂酸的摩尔比为2-3∶1，将3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入二氯甲烷中，搅拌下加入二(三氯甲基)碳酸酯，室温搅拌3小时，然后减压蒸馏二氯甲烷，在冰浴冷却下，加入哌嗪和25％氢氧化钾水溶液，在0-5℃下搅拌2小时，析出固体，过滤，得3，4，5-三甲氧基肉桂酰哌嗪；
步骤(3)为将3，4，5-三甲氧基肉桂酸酰哌嗪溶于二氯甲烷中，搅拌下加入氢氧化钾水溶液，冰浴冷却，加入氯乙酰基吡咯，搅拌反应生成桂哌齐特；
步骤(4)为将桂哌齐特加入无水乙醇中，滴加马来酸的无水乙醇溶液，析出白色固体，静置过滤，得产品马来酸桂哌齐特。
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