CN102898397B - (4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇类物质及其盐酸盐合成方法 - Google Patents

(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇类物质及其盐酸盐合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102898397B
CN102898397B CN201210363373.6A CN201210363373A CN102898397B CN 102898397 B CN102898397 B CN 102898397B CN 201210363373 A CN201210363373 A CN 201210363373A CN 102898397 B CN102898397 B CN 102898397B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alcohol
naphtho
hydrogen
oxazine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210363373.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102898397A (zh
Inventor
桂媛
徐志红
张思伟
高云虎
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
JIANGSU HUAYI TECHNOLOGY Co.,Ltd.
Original Assignee
Jiangsu Huayi Science & Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Huayi Science & Technology Co Ltd filed Critical Jiangsu Huayi Science & Technology Co Ltd
Priority to CN201210363373.6A priority Critical patent/CN102898397B/zh
Publication of CN102898397A publication Critical patent/CN102898397A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102898397B publication Critical patent/CN102898397B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明属于有机合成领域，具体涉及(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇和(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪及它们的盐酸盐的合成方法。本发明首次明确地描述了合成手性的(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇和(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪的方法;并且用了一种温和的方法来进行最后一步的脱甲基反应，并且提高了脱甲基的合成收率；且该方法得到的产品的单一手性异构体的含量几乎达到100%。

Description

(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇类物质及其盐酸盐合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及的是(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇和(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪及它们的盐酸盐的合成，它们是正电子药物[11C]-(+)-PHNO和[18F]-(+)-F-PHNO的关键前体化合物和标准对照品。
背景技术
(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇及其盐酸盐，其是正电子药物[11C]-(+)-PHNO和[18F]-(+)-F-PHNO的关键前体化合物，其化学结构式如下：
(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪及其盐酸盐，其是正电子药物[11C]-(+)-PHNO的标准品对照物，其化学结构式如下：
以2-氨基-7-甲氧基-1-萘满酮为起始原料制备PHNO已有报道：Prous,J.等人（Drugs Fut,1989,14,(10):951)报道的是以2-氨基-7-甲氧基-1-萘满酮为底物，经过酰胺化，硼氢化钠还原，成环，氢化铝理还原，取代，吡啶盐酸盐脱甲基得到产品。J Med Chem,1984,2,(12):1607报道的是以7-甲氧基-1-萘满酮为起始原料，经过成肟，加氢还原，酰胺化，硼氢化钠还原，氢化铝理还原，酰胺化，成环，氢化铝理还原，吡啶盐酸盐脱甲基得到产品。
以上所述的PHNO的制备方法存在如下缺点：
（1）上述报道中没有合成手性纯PHNO产品的清晰描述;
（2）最后一步脱甲基产率很低，仅只有25%，而且需要高温200℃进行操作；
发明内容
本发明的目的是提供(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇的化合物和(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪以及它们的盐酸盐的合成方法。
具体技术方案如下：
一种(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪的制备方法，包括以下步骤：
1）N2或氩气保护下，将叔丁醇钾、乙醚和醇类溶剂回流反应1~10h；冷却到0~10℃，开始滴加入7-甲氧基-1-萘满酮和亚硝酸异戊酯的乙醚溶液，1.5~5h加完，随后反应3~20h，得到化合物1，可以进一步将产品抽滤，用不良溶剂洗涤，调到酸性，析出固体，再经过抽滤，滤饼用水洗涤，抽干，室温晾干，其中7-甲氧基-1-萘满酮：亚硝酸异戊酯：叔丁醇钾=1:1~1.5:2~4（摩尔比）；
2）N2或氩气保护下将步骤1）所得化合物1加入到醚类溶剂中溶解，加入Boc2O酸酐，催化剂，0-40℃下与氢气反应4~24h，得到化合物2，可以进一步将产物过滤旋干得固体，再重结晶纯化。化合物1与氢化试剂的摩尔比为优选1:0.01~1，化合物1与Boc2O的摩尔比优选为1:2~5，催化剂优选Pd/C、Pd/BaSO4或Pd(OH)2/C中的一种，其中Pd含量为5%或10%。
3）将步骤2）所得化合物2溶于醇类化合物中，冷却至0-10℃，开始投入硼氢化钠固体，加毕升至室温反应1~6h，得到化合物3，其中化合物2与硼氢化钠的摩尔比为1:1~25，可以进一步旋去产物中的醇类后加入水，用溶解性较好的非质子溶剂萃取，旋干，结晶处理。
4）将步骤3）所得化合物3和手性拆分剂缩合的得到化合物4，经柱分离得到单一构型的手性固体化合物5，其中化合物3与手性拆分剂的摩尔比为1:2~3，拆分剂优选(S)-(+)-α-甲氧基苯乙酸、(R)-(-)-α-甲氧基苯乙酸、(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸、(S)-(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸中的任意一种。柱分离采用本领域技术人员熟知的手段，优选柱层析分离条件:硅胶(300-400目),洗脱剂二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1。
5）将步骤4）所得化合物5溶于醇类溶剂中，加入碱升温至回流反应0.5h~6h，旋去醇类后加入水，用溶解性较好的非质子溶剂萃取，旋干，结晶处理得化合物6，化合物5和碱的摩尔比为1:1~20；
6）N2或者氩气保护下，干燥非质子溶剂中加入步骤5）所得化合物6，加入三氟乙酸于1-35℃下反应1-20h，反应完毕加入碱调节pH，用非质子溶剂萃取，有机相干干燥旋干，用结晶处理得到手性的纯品化合物7，其中化合物6和三氟乙酸的摩尔比为1:1~50；
7）将步骤6）所得化合物7溶于干燥的非质子溶剂中，加入碱的水溶液，冷却至0-10℃开始滴加卤代乙酰卤化合物的非质子溶剂溶液，加毕升至室温反应2h~8h后，倒入冷水中，用非质子溶剂萃取，旋干得到化合物8，化合物7和卤代乙酰卤的摩尔比为1:1~7，所述的卤代乙酰卤中的卤元素X选自Cl、Br或I；
8）N2或者氩气保护下，干燥非质子溶剂中，加入60%或80%的氢化钠（质量体积百分比），冰水冷却，将步骤7）所得化合物8溶于非质子溶剂，开始滴入，滴加时内温控制在0~10℃，加毕30-40℃反应0.5~12h，后倒入冰水或者饱和氯化钠溶液中，用非质子溶剂萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干得到化合物9，所述化合物8与氢化钠的摩尔比为1:2~10；
9）氮气或者氩气保护下，干燥的醚类溶剂冷却至0-10℃，加入氢化铝锂，向体系中滴加入步骤8）所得化合物9的醚类溶液，加毕升温至回流反应2~24h，冷却淬灭反应，过滤滤饼用非质子溶剂洗涤，有机相合并用水或者饱和氯化钠洗涤，干燥剂干燥，旋干后得到化合物10，所述化合物9与氢化铝锂的摩尔比为1:1~10；
上述制备方法，步骤5）、6）和7）中所述的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的任意一种。
上述的制备方法，步骤5）、6）、7）、8）和9）中所述非质子溶剂是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、乙腈、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亚砜、N,N二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物。
上述制备方法，步骤1）和5）中所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇，异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
本发明还提供了一种(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪盐酸盐的制备方法，将(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪溶于无水醇类溶剂中，加入盐酸的醇类溶液，制得(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪盐酸盐，所述醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇，异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
本发明还提供了一种(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇的制备方法，步骤包括：N2或者氩气保护下将(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪溶于酸中或者非质子溶剂，加入脱甲基试剂，于-78~200℃反应1~80h，冷却后开始加入水，再用碱调pH，将体系的pH调到碱性，室温搅拌1~12h后，得到(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇，化合物10与脱甲基试剂的摩尔比1:1~15，所述的脱甲基试剂是吡啶盐酸盐，三溴化硼的二氯甲烷溶液，甲硫氨酸或氢溴酸的水溶液或酸溶液，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的任意一种，所述非质子溶剂是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、乙腈、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亚砜、N,N二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物。
本发明还提供了一种(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇盐酸盐的制备方法，包括将(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇，溶于无水醇类溶剂中，加入盐酸的醇类溶液，再加入醚类溶剂，冷却、搅拌析晶1~12h，过滤，滤饼抽干，得到(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇盐酸盐，所述醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇，异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
本发明还提供了用于制备(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪的中间体，具有如下结构：
其中
与现有报道比较，本发明首次明确地描述了合成手性的(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇和(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪的方法;并且用了一种温和的方法来进行最后一步的脱甲基反应，并且提高了脱甲基的合成收率；且该方法得到的产品的单一手性异构体的含量几乎达到100%。如此为[11C]-(+)-PHNO和[18F]-(+)-F-PHNO的制备提供了更高效的合成方法。
附图说明
图1(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]恶嗪-9-醇类物质的合成路线图
图2(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]恶嗪-9-醇（(+)-HNO）盐酸盐的液相图谱（仪器型号Agilent）
图3(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]恶嗪-9-醇的手性液相图谱（仪器型号Agilent，手性柱OD-H）
图4(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]恶嗪-9-醇的核磁共振氢谱（仪器型号Bruker）
具体实施方式
以下结合具体实例对本发明的技术方案做进一步说明，有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
N2保护，500mL三颈瓶，使用机械搅拌器，冷凝管和滴液漏斗，按照表1中的各反应物比例及反应条件将叔丁醇钾与150ml乙醚，25ml丁醇和30ml无水乙醇回流反应1-10h；冷却到0-10℃，开始慢慢滴加入7-甲氧基-1-萘满酮和亚硝酸异戊酯的400ml乙醚溶液（7-甲氧基-1-萘满酮和亚硝酸异戊酯均采用市售产品，含量>99%），约2h加完，后升至室温反应3-20h，抽滤，固体用乙醚洗涤，固体用酸调到pH5-6，析出产品，抽滤，滤饼用水洗涤，抽干，室温晾干，得到化合物1LC-MS:calculated for C11H11NO3，205.07；found 206.0（M+1）。
表1反应条件
实施例2
氮气保护，按照表2中的各反应物比例及反应条件将实施例1得到的化合物1与Boc酸酐和催化剂溶于无水四氢呋喃中，0-40℃通氢气反应4-24h，TLC跟踪反应至化合物1基本反应完全，过滤滤饼用四氢呋喃洗涤，旋干溶剂，柱层析得类白色固体化合物2柱层析条件：洗脱剂：正己烷：乙酸乙酯=25:1；硅胶柱：(300-400目)。
表2反应条件
 化合物1   Boc酸酐   催化剂   反应温度   反应时间   产物(化合物2)   产率
 15g   32g   PdC10mg   40℃   4h   16g   70％
 15g   56g   Pd BaSO4 120mg   20℃   14h   19g   83％
 15g   80g   Pd(OH)2C 750mg   0℃   24h   18g   77％
LC-MS:calculated for C16H21NO4，291.15；found 314.0.（M+Na）,found 330.0.（M+K）；1HNMR（CDCl3）7.48(d,1H,J=2.8Hz),7.16(d,1H,J=8.4Hz),7.08(dd,1H,J=8.4,2.8Hz),5.68(br,IH),4.37-4.43(m,1H),3.84(s,3H),2.90-2.98(m,1H),2.70-2.75(m,1H),1.83-1.98(m,1H),1.48(s,9H)。
实施例3
氮气保护，按照表3中的各反应物比例及反应条件将实施例2得到的化合物2溶于200ml甲醇，冷至0-10℃，分批加入硼氢化钠，加毕自然升至室温反应1-6h，TLC跟踪反应进程，待化合物2反应完全后加入水，用20ml醋酸调至中性，将反应液加热回流5-10min，旋干溶剂，加入20ml水，用二氯甲烷萃取，饱和氯化钠洗涤，干燥旋干得粗品，重结晶，得类白色固体化合物3LC-MS:calculated for C16H23NO4 293.16；found316.1（M+Na），332.0（M+K）。1HNMR（CDCl3）7.09(d,1H,J=2.7Hz),7.00(d,1H,J=8.5Hz),6.78(dd,1H,J=8.5,2.7Hz),4.70(br,IH),4.52-4.56(m,1H),3.80(s,3H),3.74-3.84(m,1H),3.49(br,IH),2.84-2.94(m,1H),2.72-2.81(m,1H),2.08-2.17(m,1H),1.8-1.81(m,1H),1.47(s,9H)。
表3反应条件
  化合物2   硼氢化钠   室温反应时间  产物(化合物3)   产率
  15g   1.4g   1h  13.5g   86％
  15g   17g   3.5h  13.7   87％
  15g   34g   6h  14g   90％
实施例4
氮气保护，按照表4中的各反应物比例将实施例3得到的化合物3与手性拆分剂和DMAP溶于320ml二氯甲烷，冰水冷却，滴加DCC的二氯甲烷溶液，滴完自然升至室温反应2-5h，过滤旋干，采用硅胶柱(300-400目),洗脱剂二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1，柱层析分离得化合物5，（R与表4中的手性拆分剂相对应）。LC-MS:calculated for C25H31NO6 441.22；found 464.4（M+Na），480.2（M+K），905.5（2M+Na）；1HNMR（CDCl3）7.47-7.50(m,2H),7.31-7.39(m,3H),6.95(d,1H,J=8.5Hz),6.69(dd,1H,J=2.6,8.5Hz),5.98(br,IH),5.94(d,1H,J=87Hz),4.85(s,IH),4.79(d,1H,J=6.7Hz),3.98-4.02(m,1H),3.43(s,3H),3.31(s,3H),2.82-2.92(m,1H),2.69-2.79(m,IH),2.16-2.23(m,1H),1.70-1.84(m,1H),1.45(s,9H)。
表4反应条件
实施例5
氮气保护，按照表5中的各反应物及反应条件比例将实施例4得到的化合物5溶于80ml甲醇，加入碱和水，溶液变为透明，升温回流反应0.5-6h，LC-MS鉴定反应完全，旋去甲醇，加入水用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤旋干得白色固体化合物6LC-MS:calculated for C16H23NO4 293.16；found316.1（M+Na），332.0（M+K）。
表5反应条件
 化合物5   碱   反应时间  产物(化合物6)   产率
 7g   KOH0.74g   6h  4.5g   96％
 7g   甲醇钠7.4g   3h  4.1g   86％
 7g   叔丁醇钾14.8g   0.5h  4.5g   96％
实施例6
氮气保护，按照表6中的各反应物比例和反应条件将实施例5得到的化合物6溶于150ml二氯甲烷，冷至-10℃，滴加三氟乙酸，滴完保温10min，升温至1-35℃反应，反应时间1-20h，降温,加入24ml冰水后调至pH8-9，加二氯甲烷萃取分液合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，干燥旋干得白色固体，重结晶得白色晶体化合物7LC-MS:calculated for C11H15NO2193.11；found 176.1（M-18+H），194.1（M+H）。1HNMR（CDCl3）7.11(d,1H,J=2.7Hz),6.99(d,1H,J=8.4Hz),6.76(dd,1H,J=8.4,2.7Hz),4.33(d,1H,J=8.8Hz),3.80(s,3H),2.73-2.93(m,3H),1.97-2.06(m,1H),1.61-1.75(m,1H)。
表6反应条件
 化合物6   三氟乙酸   反应温度   反应时间  产物(化合物7)
 4.5g   1.3g   35℃   1h  3.0g
 4.5g   31.8g   18℃   10h  3.5g
 4.5g   64g   1℃   20h  3.4g
实施例7
按照表7中的各反应物比例将实施例6得到的化合物7溶于100ml二氯甲烷,加入冷的2.8gNaOH的25ml水溶液，冷却至0-10℃左右滴加卤代乙酰卤化合物的二氯甲烷溶液，保温10min，然后自然升至室温反应2-8h,反应结束将反应液倒入冰水中，分液，水层用二氯甲烷萃取,合并有机相,用饱和氯化钠洗涤,干燥旋干得白色固体化合物8（X为Cl、Br或I）。LC-MS:calculated forC13H16ClNO3 269.08；found 251.9（M-18+H），561.0（2M+Na）。1HNMR（CDCl3）7.09(d,1H,J=2.5Hz),7.03(d,1H,J=8.4Hz),6.80(dd,1H,J=8.4,2.5Hz),6.71(br,IH),4.58-4.63(m,1H),4.04-4.17(m,3H),3.80(s,3H),3.07d,1H,J=7.3Hz),2.76-3.00(m,2H),2.14-2.23(m,1H),1.78-1.92(m,1H)，（X为Cl）。
表7反应条件
 化合物7   卤代乙酰卤化合物   反应时间  产物(化合物8)   产率
 2.2g   氯乙酰氯1.5g   8h  3.0g   97.5％
 2.2g   溴乙酰溴化物9.4g   6h  2.9g   95％
 2.2g   碘乙酰碘化物19.2g   2h  2.8g   92.5％
实施例8
氮气保护下三颈瓶中加入30mL干燥的四氢呋喃和氢化钠，冷却至于0-5℃，按照表8中的各反应物比例及反应条件将实施例7得到的化合物8溶于50mL的THF中，开始滴入三颈瓶中，滴加时内温控制在0-10℃，加毕升温至30-40℃反应0.5～12h，后倒入饱和氯化钠溶液中，用二氯甲烷萃取，有机相合并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干得到白色固体化合物LC-MS:calculated for C13H15NO3，233.11；found 234.12（M+H），489.11（2M+Na）；1HNMR（CDCl3）7.06(d,1H,J=2.7Hz),7.03(d,1H,J=8.5Hz),6.80(dd,1H,J=8.5,2.7Hz),6.25(br,IH),4.54(d,J=16.9Hz 1H),4.64(d,J=9.2Hz 1H),4.43(d,J=16.9Hz1H),3.81(s,3H),3.59-3.68(m,1H),2.89-2.94(m,2H),1.99--2.08(m,1H),1.80-1.95(m,1H)。
表8反应条件
 化合物8   氢化钠   反应温度   反应时间  产物(化合物9)   产率   产率
 1.1g   60％1.4g   30℃   12h  2.3g   87.5％   87.5％
 1.1g   60％5.6g   35℃   6h  2.5g   95.1％   95.1％
 1.1g   80％12g   40℃   0.5h  2.3g   87.5％   87.5％
实施例9
氮气保护,按照表9中的各反应物比例，将150mlTHF降至0-10℃,分批投入氢化铝锂，再分批投入实施例8得到的化合物9,加完保温20min，自然升至室温，再升温回流反应2-24h，LC-MS鉴定反应完毕,体系降温至0-5℃，用水淬灭，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液合并后用饱和氯化钠洗涤,干燥旋干得黄色固体化合物10即(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪。将2.1g化合物10溶于35ml干燥乙醚中，冰浴下加入EtOH/HCl搅拌10min，抽滤，滤饼用乙醚洗涤，抽干得浅棕色固体(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪盐酸盐LC-MS:calculated for C13H17NO2，219.13；found 220.0（M+H）。1HNMR（DMSO）9.69(br,2H),7.06(d,1H,J=8.5Hz),6.91(d,1H,J=2.6Hz),6.83(dd,1H,J=8.5,2.6Hz),4.69(d,J=9.8Hz  1H)),4.17-4.22(m,1H),4.00-4.08(m,1H),3.81(s,3H),3.30-3.35(m,1H),3.12-3.30(m,2H),2.80-2.86(m,2H),2.05-2.15(m,1H),1.90-2.01(m,1H)）。
表9反应条件
 化合物9   氢化铝锂   回流反应时间   产物(化合物10)
 2.3g   0.23g   24h   2.1g
 2.3g   0.56g   13h   2.5g
 2.3g   1.12g   2h   2.4g
实施例10
氮气保护，按照表10中的各反应物比例将实施例9得到的化合物10溶于9ml甲烷磺酸中，分批加入脱甲基试剂，-78~200℃反应1~80h，冷却至0-5℃，先缓慢加入3-5mL冰水，再滴加入氢氧化钠调至pH14，室温搅拌1～12h，用乙酸乙酯洗涤水相；水相再用酸调至pH7-8，析出固体产品化合物11即(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇，抽滤干燥后加入5ml乙醇溶解，用EtOH/HCl调酸搅拌成盐，再加入干燥的乙醚70ml，析出固体，抽滤，滤饼用乙醚洗涤，得浅棕色固体(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇盐酸盐1.2g，产率60%。LC-MS:calculated for C13H17NO2，205.11；found206.1（M+H）。高效液相纯度>99%，如附图2所示。另手性高效液相色谱确认其手性纯度>99%，如附图3所示。核磁确认结构，如附图4所示。
表10反应条件
  化合物10   脱甲基试剂   脱甲基反应温度   脱甲基反应时间   产物(化合物11)   产率
  2.1g   DL-甲硫氨酸1.3g   200℃   1h   1.2g   60％
  2.1g   三溴化硼16.4g   61℃   40h   1.3g   65％
  2.1g   氢溴酸10.6g   -78℃   80h   1.2g   60％
1HNMR（DMSO）9.68(br,2H),9.32(br,1H),6.92(d,1H,J=8.3Hz),6.81(d,1H,J=2.2Hz),6.64(dd,1H,J=8.3,2.2Hz),4.63(d,J=9.7Hz 1H)),4.13-4.19(m,1H),3.97-4.06(m,1H),3.26-3.35(m,1H),3.09-3.25(m,1H),2.76-2.82(m,2H),2.06-2.12(m,1H),1.84-2.00(m,1H)。

Claims (10)

1.(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪的制备方法，包括以下步骤：
1)N2或氩气保护下，将叔丁醇钾、乙醚和醇类溶剂回流反应1～10h；冷却到0～10℃，开始滴加入7-甲氧基-1-萘满酮和亚硝酸异戊酯的乙醚溶液，1.5～5h加完，随后反应3～20h，得到化合物1，其中7-甲氧基-1-萘满酮：亚硝酸异戊酯：叔丁醇钾的摩尔比为1:1～1.5:2～4；
2)N2或氩气保护下将步骤1)所得化合物1加入到醚类溶剂中溶解，加入Boc2O酸酐，催化剂，0-40℃下通入氢气反应4～24h，得到化合物2，其中化合物1与催化剂的摩尔比为1:0.01～1，化合物1与Boc2O的摩尔比为1:2～5；
3)将步骤2)所得化合物2溶于醇类化合物中，冷却至0-10℃，开始投入硼氢化钠固体，加毕升至室温反应1～6h，得到化合物3，其中化合物2与硼氢化钠的摩尔比为1:1～25；
4)将步骤3)所得化合物3和手性拆分剂缩合得到化合物4，经柱分离得到单一构型的手性固体化合物5，其中化合物3与手性拆分剂的摩尔比为1:2～3；
5)将步骤4)所得化合物5溶于醇类溶剂中，加入碱升温至回流反应0.5h～6h，旋去醇类后加入水，用溶解性较好的非质子溶剂萃取，旋干，结晶处理得化合物6，化合物5和碱的摩尔比为1:1～20；
6)N2或者氩气保护下，干燥非质子溶剂中加入步骤5)所得化合物6，加入三氟乙酸于1-35℃下反应1-20h，反应完毕加入碱调节pH，用非质子溶剂萃取，有机相干燥旋干，用结晶处理得到手性的纯品化合物7，其中化合物6和三氟乙酸的摩尔比为1:1～50；
7)将步骤6)所得化合物7溶于干燥的非质子溶剂中，加入碱的水溶液，冷却至0-10℃开始滴加卤代乙酰卤化合物的非质子溶剂溶液，加毕升至室温反应2h～8h后，倒入冷水中，用非质子溶剂萃取，旋干得到化合物8，化合物7和卤代乙酰卤的摩尔比为1:1～7，所述的卤代乙酰卤中的卤元素选自Cl、Br或I；
8)N2或者氩气保护下，干燥非质子溶剂中，加入质量体积百分比为60％或80％的氢化钠，冰水冷却，将步骤7)所得化合物8溶于非质子溶剂，开始滴入，滴加时内温控制在0～10℃，加毕30-40℃反应0.5～12h，后倒入冰水或者饱和氯化钠溶液中，用非质子溶剂萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干得到化合物9，所述化合物8与氢化钠的摩尔比为1:2～10；
9)氮气或者氩气保护下，干燥的醚类溶剂冷却至0-10℃，加入氢化铝锂，向体系中滴加入步骤8)所得化合物9的醚类溶液，加毕升温至回流反应2～24h，冷却淬灭反应，过滤滤饼用非质子溶剂洗涤，有机相合并用水或者饱和氯化钠洗涤，干燥剂干燥，旋干后得到化合物10，所述化合物9与氢化铝锂的摩尔比为1:1～10；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤5)、6)和7)中所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的任意一种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤5)、6)、7)、8)和9)中所述非质子溶剂是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、乙腈、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亚砜、N,N二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤1)和5)中所述的醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇，异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤2)所述的催化剂为Pd/C、Pd/BaSO4或Pd(OH)2/C。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤4)所述的拆分剂选自(S)-(+)-α-甲氧基苯乙酸、(R)-(-)-α-甲氧基苯乙酸、(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸、(S)-(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸中的任意一种。
7.(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪盐酸盐的制备方法，使用如权利要求1-6之一项所述方法制备得到(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪，溶于无水醇类溶剂中，加入盐酸的醇类溶液，制得(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪盐酸盐，所述醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇，异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
8.(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇的制备方法，步骤包括：N2或者氩气保护下使用如权利要求1-6之一项所述方法制备得到(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪，溶于酸中或者非质子溶剂，加入脱甲基试剂，于-78～200℃反应1～80h，冷却后开始加入水，再用碱调pH，将体系的pH调到碱性，室温搅拌1～12h后，得到(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇，化合物10与脱甲基试剂的摩尔比1:1～15，所述的脱甲基试剂是吡啶盐酸盐，三溴化硼的二氯甲烷溶液，甲硫氨酸或氢溴酸的水溶液或酸溶液，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的任意一种，所述非质子溶剂是CH2Cl2、CHCl3、CCl4、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、乙腈、石油醚、正己烷、苯、甲苯、二甲亚砜、N,N二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合物；
9.(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇盐酸盐的制备方法，包括使用如权利要求8所述方法制备得到(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇，溶于无水醇类溶剂中，加入盐酸的醇类溶液，再加入醚类溶剂，冷却、搅拌析晶1～12h，过滤，滤饼抽干，得到(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇盐酸盐，所述醇类溶剂是甲醇、乙醇、丙醇，异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的一种或几种的混合物。
10.一种制备(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪的中间体，具有如下结构：
其中
CN201210363373.6A 2012-09-26 2012-09-26 (4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇类物质及其盐酸盐合成方法 Active CN102898397B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210363373.6A CN102898397B (zh) 2012-09-26 2012-09-26 (4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇类物质及其盐酸盐合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210363373.6A CN102898397B (zh) 2012-09-26 2012-09-26 (4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇类物质及其盐酸盐合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102898397A CN102898397A (zh) 2013-01-30
CN102898397B true CN102898397B (zh) 2014-12-10

Family

ID=47570917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210363373.6A Active CN102898397B (zh) 2012-09-26 2012-09-26 (4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇类物质及其盐酸盐合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102898397B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110041269A (zh) * 2019-05-16 2019-07-23 海门瑞一医药科技有限公司 一种2-氯-5-羟基嘧啶的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1204745A (en) * 1981-11-20 1986-05-20 Merck Co. Hexahydronaphth (1,2-b) -1,4 -oxazines
US4540691A (en) * 1984-04-13 1985-09-10 Nelson Research & Development Co. Dopamine agonists and use thereof
RU2329273C2 (ru) * 2003-04-11 2008-07-20 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик С.А.С. Химерные аналоги лигандов соматостатиновых и допаминовых рецепторов, фармацевтические композиции на их основе и способы воздействия на рецепторы соматостатина и/или допамина
WO2006084368A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-17 Clera Inc. Fluorinated phno and analogs thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN102898397A (zh) 2013-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104557572B (zh) 左旋沙丁胺醇中间体及左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法
CN106432030B (zh) 布瓦西坦的一种制备方法
CN107311875A (zh) 重酒石酸间羟胺的合成方法
CN108440553A (zh) 一种钌复合物催化的不对称合成光学纯度的光甘草定的方法
CN103351372A (zh) 替卡格雷中间体的制备方法
JP5301431B2 (ja) キラルな環状β−アミノカルボキサミドの製造方法
TWI666211B (zh) 一種曲貝替定的製備方法及其中間體
CN111848374B (zh) 一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体
JP5646706B2 (ja) Ｃ−グリコシド誘導体の製造方法
CA2930870C (en) Processes for the preparation of pyrimidinylcyclopentane compounds
CN102898397B (zh) (4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇类物质及其盐酸盐合成方法
Stoyanova et al. Highly efficient synthesis of chiral aminoalcohols and aminodiols with camphane skeleton
CN102344431B (zh) 一种制备奈必洛尔盐酸盐的方法
EP3081554B1 (en) Method for preparing silodosin and intermediate thereof
CN103342707B (zh) 用于制备阿塞纳平中间体的制备方法
CN106146480B (zh) 一种伊曲康唑的制备方法
CN113461643A (zh) 一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法
CN108727214B (zh) 一种麻醉剂丁哌卡因杂质的合成方法
CN101921229B (zh) 千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的合成方法及其中间体
CN105566150B (zh) 阿利克伦的制备方法
CN111320664A (zh) 一种24-胆烯烯酸乙酯的制备方法
CN112094257B (zh) 一种△-9四氢大麻酚的制备方法
CN103864771A (zh) 一种利伐沙班的制备方法
JP5695434B2 (ja) 光学活性含フッ素２，３−ジヒドロピリドン誘導体及びその製造方法。
CN102924265B (zh) (+)-丹参素的不对称合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20151230

Address after: 215522 No. 18 Fu Yu Road, Changshou City new material industry park, Jiangsu, Suzhou

Patentee after: CHANGSHU BOLUN FINE CHEMICAL CO., LTD.

Address before: 215522 No. 18 Fu Yu Road, Changshou City new material industry park, Jiangsu, Suzhou

Patentee before: Jiangsu Huayi Science & Technology Co., Ltd.

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20200323

Address after: 215000 No.18 Fuyu Road, Haiyu Town, Changshu, Suzhou, Jiangsu Province (New Material Industrial Park)

Patentee after: JIANGSU HUAYI TECHNOLOGY Co.,Ltd.

Address before: 215522 No. 18 Fu Yu Road, Changshou City new material industry park, Jiangsu, Suzhou

Patentee before: CHANGSHU BOLUN FINE CHEMICAL Co.,Ltd.