CN103012049B - 一种高立体选择性合成薄荷基卤代物的方法 - Google Patents

一种高立体选择性合成薄荷基卤代物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高立体选择性合成薄荷基卤代物的方法，是在氮气保护下将薄荷醇加入溶剂中，冰浴下滴加三溴化磷或三氯化磷，控制滴加速度使反应温度≤5℃，滴完后于0℃下反应2小时，随后再升温至25℃反应，TLC检测反应终点，分离、洗涤并干燥后得到目标产物。本发明方法制得的薄荷基卤代物产率高，立体选择性极高，de值大于99%。

Description

一种高立体选择性合成薄荷基卤代物的方法
一、技术领域
本发明主要涉及一种不对称合成方法，具体地说是一种高立体选择性合成薄荷基卤代物的方法。
二、背景技术
薄荷基卤代物是一种重要有机中间体，主要指薄荷基溴或薄荷基氯，因溴原子或氯原子很容易转变为其它的官能团，所以薄荷基溴或薄荷基氯作为一个优异的手性源，可以合成许多带有薄荷基的手性中间体和手性催化剂。
Lepore研究小组（Angew.Chem.,Int.Ed.2008,47,7511）先把L-薄荷醇制成L-薄荷醇磺酸酯，通过TiBr4进行溴代反应，生成的主要产物是薄荷基溴，这个方法较为复杂，反应条件苛刻（在-78℃下进行），但没有给出de值，只用旋光值来说明产物的纯度。Yamashita等（Bull.Cem.Soc.Jpn.1983,56,219）用HBr-H2SO4进行薄荷醇的溴代反应，合成方法虽然简单，但de值不高。阳年发研究小组（有机化学，2010,30(1),120）应用三溴化磷作为溴化剂，以L-薄荷醇为原料制备新薄荷基溴，产物新薄荷基溴的含量为90.1%，薄荷基溴的含量为9.9%，产物的de值为80.2%。
三、发明内容
本发明旨在提供一种高立体选择性合成薄荷基卤代物的方法，以获得立体选择性高的薄荷基卤代物。
本发明高立体选择性合成薄荷基卤代物的方法，以三溴化磷或三氯化磷作为卤代试剂，制备步骤如下：
在氮气保护下将薄荷醇加入溶剂中，冰浴下滴加三溴化磷或三氯化磷，控制滴加速度使反应温度≤5℃，滴完后于0℃下反应2小时，随后再升温至25℃反应，TLC检测反应终点，反应结束后向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液，分出有机层，水层用乙醚萃取3次，合并有机相，水洗三次，无水MgSO4干燥，柱层析分离得目标产物；所述三溴化磷或三氯化磷与所述薄荷醇的摩尔比为1-3：3。
所述薄荷醇选自L-薄荷醇或（+）-新孟醇。
所述溶剂选自乙醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环等醚类溶剂，优选乙醚。
所述三溴化磷或三氯化磷与所述薄荷醇的摩尔比优选为2：3。
本发明反应过程如下：
以三溴化磷作为卤代试剂：
以L-薄荷醇为原料进行卤代反应，得到的目标产物为新薄荷基溴；
以（+）-新孟醇为原料进行卤代反应，得到的目标产物为薄荷基溴。
以三氯化磷作为卤代试剂：
以L-薄荷醇为原料进行卤代反应，得到的目标产物为新薄荷基氯；
以（+）-新孟醇为原料进行卤代反应，得到的目标产物为薄荷基氯。
为方便表述，以上目标产物在本发明中统称为薄荷基卤代物。
本发明制备方法简单，合成的选择性高，目标产物的de值大于99%。
四、具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。
实施例1：
在氮气保护下，向50mL三口瓶中加入15mmol的L-薄荷醇和20mL无水乙醚，冰浴下向三口烧瓶中缓慢滴加5mmol的三溴化磷，控制滴加速度，使反应温度不高于5℃，滴加完毕后在0℃下反应2h，再升温至25℃反应，TLC检测反应终点，加饱和碳酸钠水溶液，分出有机层，水层用乙醚萃取3次，再水洗三次，无水MgS04干燥，柱层析分离（洗脱液体积比正己烷：乙酸乙酯=20：1）得目标产物新薄荷基溴2.81g，产率为85.4%，1HNMR检测de﹥99%。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ:4.67(m,1H,CBrH),2.14-2.19(m,lH),1.72～1.77(m,2H),1.32～1.54(m,5H),0.74-0.67(m,10H)。
实施例2：
在氮气保护下，向50mL三口瓶中加入15mmol的L-薄荷醇和20mL无水乙醚，冰浴下向三口烧瓶中缓慢滴加10mmol的三溴化磷，控制滴加速度，使反应温度不高于5℃，滴加完毕后在0℃下反应2h，再升温至25℃反应，TLC检测反应终点，加饱和碳酸钠水溶液，分出有机层，水层用乙醚萃取3次，再水洗三次，无水MgS04干燥，柱层析分离（洗脱液体积比正己烷：乙酸乙酯=20：1）得目标产物新薄荷基溴2.98g，产率为90.6%，1HNMR检测de﹥99%。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ:4.67(m,1H,CBrH),2.14-2.19(m,lH),1.72～1.77(m,2H),1.32～1.54(m,5H),0.74-0.67(m,10H)。
实施例3：
在氮气保护下，向50mL三口瓶中加入15mmol的L-薄荷醇和20mL无水乙醚，冰浴下向三口烧瓶中缓慢滴加15mmol的三溴化磷，控制滴加速度，使反应温度不高于5℃，滴加完毕后在0℃下反应2h，再升温至25℃反应，TLC检测反应终点，加饱和碳酸钠水溶液，分出有机层，水层用乙醚萃取3次，再水洗三次，无水MgS04干燥，柱层析分离（洗脱液体积比正己烷：乙酸乙酯=20：1）得目标产物新薄荷基溴3.01g，产率为91.5%，1HNMR检测de﹥99%。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ:4.67(m,1H,CBrH),2.14-2.19(m,lH),1.72～1.77(m,2H),1.32～1.54(m,5H),0.74-0.67(m,10H)。
实施例4：
在氮气保护下，向50mL三口瓶中加入15mmol的L-薄荷醇和20mL无水乙醚，冰浴下向三口烧瓶中缓慢滴加10mmol的三氯化磷，控制滴加速度，使反应温度不高于5℃，滴加完毕后在0℃下反应2h，再升温至25℃反应，TLC检测反应终点，加饱和碳酸钠水溶液，分出有机层，水层用乙醚萃取3次，再水洗三次，无水MgS04干燥，柱层析分离（洗脱液体积比正己烷：乙酸乙酯=20：1）得目标产物新薄荷基氯2.34g，产率为89.5%，1H NMR检测de﹥99%。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ:4.52(s,1H,CClH),2.09-1.89(m,1H),1.78～1.68(m,2H),1.61～1.51(m,2H),1.32～1.02(m,3H),0.94-0.90(m,10H)。
实施例5：
在氮气保护下，向50mL三口瓶中加入15mmol的新薄荷醇和20mL无水乙醚，冰浴下向三口烧瓶中缓慢滴加10mmol的三溴化磷，控制滴加速度，使反应温度不高于5℃，滴加完毕后在0℃下反应2h，再升温至25℃反应，TLC检测反应终点，加饱和碳酸钠水溶液，分出有机层，水层用乙醚萃取3次，再水洗三次，无水MgS04干燥，柱层析分离（洗脱液体积比正己烷：乙酸乙酯=20：1）得目标产物薄荷基溴2.85g，产率为86.6%，1H NMR检测de﹥99%。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ:3.97(s,1H,CBrH),2.41-2.33(m,2H),1.75～1.45(m,4H),0.87～1.06(m,9H),0.74-0.67(m,3H)。

Claims (1)

1.一种高立体选择性合成薄荷基卤代物的方法，其特征在于按以下步骤操作：
在氮气保护下将薄荷醇加入溶剂中，冰浴下滴加三溴化磷或三氯化磷，控制滴加速度使反应温度≤5℃，滴完后于0 ℃下反应2小时，随后再升温至25℃反应，TLC检测反应终点，分离、洗涤并干燥后得到目标产物；所述三溴化磷或三氯化磷与所述薄荷醇的摩尔比为2：3；
所述薄荷醇选自L-薄荷醇或（+）-新孟醇；
所述溶剂为乙醚。
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