CN107698533A - 一种制备利奈唑胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备噁唑烷酮抗菌剂利奈唑胺的方法，所述方法包括(S,E)‑N‑亚苄基‑1‑(环氧乙烷‑2‑基)‑甲胺与吗啉基氟苯基氨基甲酸酯在非亲核试剂中，在碱及催化剂的作用下反应，得到高纯度的亚胺中间体，该中间体经水解和酰基化生成利奈唑胺。本发明的方法收率高、操作简单、反应条件温和，适于工业化生产。

Description

一种制备利奈唑胺的方法
技术领域
本发明涉及一种制备噁唑烷酮抗菌剂的方法，具体涉及一种制备利奈唑胺的方法。
背景技术
利奈唑胺作为一种人工合成的噁唑烷酮类抗生素，其结构新颖、作用机制独特、无交叉耐药性，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。
美国专利No.5688792公开了利奈唑胺的制备方法，合成路线如下：
该合成路线步骤长，使用了丁基锂和叠氮化钠等风险较高的试剂，而且反应过程中需要深冷等反应条件，反应收率低，成本较高。
文献《化学与生物工程》vol.30.NO.1，57-59(2013)公开了制备利奈唑胺的方法。其合成路线如下：
该路线环氧结构的氨基酮结构会具有烯醇互变的可能，从而产生新的杂质，而且实际生产中收率较低。
文献《Org.process Res Dev》7(4):533-546公开了制备利奈唑胺的方法。其路线如下：
该路线化合物同样存在产生烯醇互变的可能，从而产生新的杂质，而且实际生产中收率较低。
专利CN101415694A中描述了一种由氯醇和氨基甲酸酯制备利奈唑胺的方法。
该路线中氯醇提取步骤复杂，工业化生产存在一定困难，其中间体质量更无法控制，同时该路线使用大量的混合溶剂，溶剂消耗量大，不易于工业化生产。
以上专利与文献均以式2化合物为起始原料，但都存在不同程度的缺陷，不利于工业化生产。因此，本领域需要开发一种工艺操作简单、反应条件温和、收率较高的利奈唑胺的合成方法。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种便于工业化生产的利奈唑胺的制备方法，本发明所述的利奈唑胺的制备方法可代表性地以如下流程工艺进行描述：
本发明以式2化合物为原料，合成的具体步骤为：
a.式1化合物与式2化合物在非亲核试剂中，在碱及催化剂反应条件下反应生成式3化合物，其中X为氯、溴或氢；
b.式3化合物经水解、酰基化后，生产利奈唑胺。
优选地，所述式1化合物为(S,E)-N-亚苄基-1-(环氧乙烷-2-基)-甲胺。
优选地，所述式1化合物为(S,E)-N-(4-氯-苯亚甲基)-1-(环氧乙烷-2-基)-甲胺。
优选地，所述式1化合物为(S,E)-N-(4-溴-苯亚甲基)-1-(环氧乙烷-2-基)-甲胺。
优选地，所述3化合物为(S,E)-5-((苄亚胺基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮。
优选地，所述式3化合物为(S,E)-5-(4-氯-(苄亚胺基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮。
优选地，所述式3化合物为(S,E)-5-(4-溴-(苄亚胺基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮。
优选地，所述步骤a中非亲核试剂为非质子的非亲核试剂，所述碱为金属醇盐。
优选地，所述步骤a还包括反应后经过水或水和二氯甲烷萃取，使用弱极性有机溶剂使式3化合物结晶并且过滤分离。
优选地，所述非质子的非亲核试剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷，优选为四氢呋喃。
优选地，所述金属醇盐选自乙醇钠、叔丁醇锂或叔丁醇钠，优选为叔丁醇锂。
优选地，所述催化剂选自氯化锂、溴化锂或氯化铯，优选为氯化锂。
优选地，在所述步骤a中，所述反应是在30-80℃温度下进行的，优选为30-50℃。
优选地，所述弱极性有机溶剂为异丙醇。
优选地，在所述步骤b中，所述水解是用酸性水溶剂水解式3化合物，并且用与水不混溶的有机溶剂进行萃取，随后用乙酸酐对所得的胺进行酰基化，生成利奈唑胺。
优选地，所述酸性水溶剂选自水和强酸的混合物，优选水和盐酸的混合物。所述与水不混溶的有机溶剂选自甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和乙酸乙酯，优选二氯甲烷。
本发明的有益效果在于大大提升了目标产物的反应收率(最高可达95.3％)，且本发明工艺操作简单易行，反应条件温和，适于工业化生产。
附图说明
图1为本申请实施例4制备的化合物的1H-NMR图谱。
图2为本申请实施例7制备的化合物的1H-NMR图谱。
图3为本申请实施例7制备的化合物的13C-NMR图谱。
具体实施方式
本发明实施例中所用的各种原料和试剂如无特别说明均为市售购买，其信息如下表1所示。
表1
实施例中HPLC检测仪器为岛津公司的LC-20AD液相色谱仪和安捷伦公司Agilent1260型液相色谱仪，GC检测仪器为安捷伦公司的Agilent 7890A GC型气相色谱仪。
实施例中核磁共振仪型号：美国Bruker AVANCE III HD 400MHz核磁共振仪；
13C谱测试条件：CDCl3作为溶剂；
1H谱测试条件：CDCl3作为溶剂。
实施例1(S,E)-N-亚苄基-1-(环氧乙烷-2-基)-甲胺的制备
室温下将苯甲醛(106.0g，1mol)投入到1000ml四口圆底烧瓶中，然后加入甲基叔丁基醚(500ml)以产生均匀的溶液，一次性加入氨水(18％，188.9ml，2mol)，室温搅拌15min后，缓慢滴加S-环氧氯丙烷(92.5g，1mol)，2h滴加完毕，40℃保温搅拌20h。停止反应，冷却至室温，将反应液混合物转移至分液漏斗中并分离各层。分去下层水相，将有机相转移至1000ml的圆底烧瓶中，向反应瓶滴入氢氧化钠溶液(30wt％，146.7g，1.1mol)，1h滴加完毕，40℃保温搅拌6h。保温毕将反应液混合物转移至分液漏斗中并分离各层，萃取分液，分去下层水相，将有机相转移至1000ml的圆底烧瓶中，真空浓缩有机相至100ml，然后转移至200ml四口烧瓶中在压力<100pa下，于50℃蒸馏回收溶剂甲基叔丁基醚后，继续升温至90℃蒸馏接收未反应原料苯甲醛，最后接收115℃蒸馏接收主产物馏分(压力<100pa)，得(S,E)-N-亚苄基-1-(环氧乙烷-2-基)-甲胺138.7g，收率为86.0％(GC:99.1％，仪器：Agilent 7890AGC；色谱柱：DB-1701(123-0733)30m*0.32mm,1.00um)。
实施例2(S,E)-N-(4-氯-苯亚甲基)-1-(环氧乙烷-2-基)-甲胺
室温下将对氯苯甲醛(140.5g，1mol)投入到1000ml四口圆底烧瓶中，然后加入甲基叔丁基醚(500ml)以产生均匀的溶液，一次性加入氨水(18％，188.9ml，2mol)，室温搅拌15min后，缓慢滴加S-环氧氯丙烷(92.5g，1mol)，2h滴加完毕，40℃保温搅拌20h。停止反应，冷却至室温，将反应液混合物转移至分液漏斗中并分离各层。分去下层水相，将有机相转移至1000ml的圆底烧瓶中，向反应瓶滴入氢氧化钠溶液(30wt％，146.7g，1.1mol)，1h滴加完毕，40℃保温搅拌6h。保温毕将反应液混合物转移至分液漏斗中并分离各层，萃取分液，分去下层水相，将有机相转移至1000ml的圆底烧瓶中，真空浓缩有机相至120ml，然后转移至200ml四口烧瓶中在压力<100pa下，于50℃蒸馏回收溶剂甲基叔丁基醚后，继续升温至100℃蒸馏接收未反应原料对氯苯甲醛，最后接收130℃蒸馏接收主产物馏分(压力<100pa)，得(S,E)-N-(4-氯-苯亚甲基)-1-(环氧乙烷-2-基)-甲胺161.7g，收率为82.2％(GC:99％，仪器：Agilent7890A GC；色谱柱：DB-1701(123-0733)30m*0.32mm,1.00um)。
实施例3(S,E)-N-(4-溴-苯亚甲基)-1-(环氧乙烷-2-基)-甲胺
室温下将对溴苯甲醛(185.1g，1mol)投入到1000ml四口圆底烧瓶中，然后加入甲基叔丁基醚(500ml)以产生均匀的溶液，一次性加入氨水(18％，188.9ml，2mol)，室温搅拌15min后，缓慢滴加的S-环氧氯丙烷(92.5g，1mol)，2h滴加完毕，35℃保温搅拌20h。停止反应，冷却至室温，将反应液混合物转移至分液漏斗中并分离各层。分去下层水相，将有机相转移至250ml的圆底烧瓶中，向反应瓶滴入氢氧化钠溶液(30wt％，146.7g，1.1mol)，1h滴加完毕，50℃保温搅拌6h。保温毕将反应液混合物转移至分液漏斗中并分离各层，萃取分液，分去下层水相，将有机相转移至1000ml的圆底烧瓶中，真空浓缩有机相至120ml，然后转移至200ml四口烧瓶中在压力<100pa下，于50℃蒸馏回收溶剂甲基叔丁基醚后，继续升温至105℃蒸馏接收未反应原料对溴苯甲醛，最后接收145℃蒸馏接收主产物馏分(压力<100pa)，得(S,E)-N-(4-溴-苯亚甲基)-1-(环氧乙烷-2-基)-甲胺192.3g，收率为79.8％(GC:99％，仪器：Agilent 7890A GC；色谱柱：DB-1701(123-0733)30m*0.32mm,1.00um)。
实施例4(S,E)-5-((苄亚胺基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮的制备
室温下将N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(100.0g，303mmol)、(S,E)-N-亚苄基-1-(环氧乙烷-2-基)-甲胺(73.5g，456mmol)、叔丁醇锂(36.2g，757mmol)、氯化锂(1.28g，30mmol)和500mL四氢呋喃投入到1000ml四口圆底烧瓶中，50℃保温10h。搅拌毕，反应液浓缩至干，加入800mL二氯甲烷、600mL饮用水萃取有机相，用水(2*250mL)洗涤有机层。将有机相真空浓缩至150ml，加入100ml异丙醇继续浓缩至150ml，加入350ml异丙醇，冷却至0℃，保温搅拌2小时，抽滤，50℃真空干燥得到固体结晶的目标化合物(S,E)-5-((苄亚胺基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮110.1g，收率为94.7％(HPLC:99.3％，仪器：岛津LC-20AD；色谱柱：CHIRALPAK AD-H(250.0×0.46mm,5μm))。目标化合物(S,E)-5-((苄亚胺基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮的1H-NMR图谱见图1。
实施例5(S,E)-5-(4-氯-(苄亚胺基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮
室温下将N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(31.6g，100mmol)、(S,E)-N-(4-氯-苯亚甲基)-1-(环氧乙烷-2-基)-甲胺(25.5g，130mmol)、叔丁醇钠(28.8g，300mmol)、氯化铯(1.68g，10mmol)和200mL二氯甲烷投入到500ml四口圆底烧瓶中，30℃保温15h。搅拌毕，加入200mL饮用水萃取有机相，用水(2*100mL)洗涤有机层。将有机相真空浓缩至50ml，加入100ml异丙醇继续浓缩至50ml，加入100ml异丙醇，冷却至0℃，保温搅拌2小时，抽滤，50℃真空干燥得到固体结晶的标题化合物(S,E)-5-(4-氯-(苄亚胺基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮37.6g，收率为89.8％(HPLC:99％，仪器：岛津LC-20AD；色谱柱：CHIRALPAKAD-H(250.0×0.46mm,5μm))。
实施例6(S,E)-5-(4-溴-(苄亚胺基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮
室温下将N-苄氧羰基-3-氟-4-吗啉基苯胺(6.3g，20mmol)、(S,E)-N-(4-溴-苯亚甲基)-1-(环氧乙烷-2-基)-甲胺(12.9g，28mmol)、乙醇钠(2.7g，40mmol)、溴化锂(0.17g，2mmol)和40mLN,N-二甲基甲酰胺投入100ml四口圆底烧瓶中，80℃保温5h。搅拌毕，转移至250ml四口烧瓶中，加入50ml二氯甲烷、40mL饮用水萃取有机相，用水(2*30mL)洗涤有机层。将有机相真空浓缩至20ml，加入20ml异丙醇继续浓缩至20ml，加入30ml异丙醇，冷却至0℃，保温搅拌2小时，抽滤，50℃真空干燥得到固体结晶的标题化合物(S,E)-5-(4-溴-(苄亚胺基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮8.5g，收率为91.7％(HPLC:99％，仪器：岛津LC-20AD；色谱柱：CHIRALPAK AD-H(250.0×0.46mm,5μm))。
实施例7利奈唑胺的制备
向2000ml四口烧瓶中加入(S,E)-5-((苄亚胺基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮(100.0g，260mmol)和二氯甲烷(600ml)，搅拌升温至30℃，溶清后加入水(600ml)，然后加入浓盐酸(30wt％、63.5g、520mmol)进行水解，30℃保温反应3小时，反应结束后分出水层，用二氯甲烷(100mL*2)洗涤水层。水相加入二氯甲烷(400mL)，用2M NaOH溶液调pH至9，分离各相，弃水层，向有机层滴加乙酸酐(39.8g、390mmol)。滴完30min后，2MNaOH溶液调pH至7，分离各相，将有机相浓缩至150ml，加入异丙醇(200ml)，在减压下浓缩至150ml，加入异丙醇(400ml)，搅拌冷却至0℃，在50℃的温度下真空干燥得到目标化合物利奈唑胺83.6g，收率为95.3％(HPLC:99.5％，仪器：Agilent 1260 HPLC；色谱柱：WatersXbridge C18，5μ,4.6×250mm；岛津LC-20AD；色谱柱：CHIRALPAK AD-H(250.0×0.46mm,5μm))。目标化合物利奈唑胺的1H-NMR图谱和13C-NMR图谱分别见图2和图3。
实施例8利奈唑胺的制备
向500ml四口烧瓶中加入(S,E)-5-(4-氯-(苄亚胺基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮(30.0g，71.7mmol)和二氯甲烷(150ml)，搅拌升温至30℃，溶清后加入水(150ml)，然后加入浓盐酸(30wt％、17.4g、143mmol)进行水解，30℃保温反应3小时，反应结束后分出水层，用乙酸乙酯(50mL*2)洗涤水层。水相加入乙酸乙酯(150mL)，用2M NaOH溶液调pH至9，分离各相，弃水层，向有机层滴加乙酸酐(10.9g、107.5mmol)。滴完30min后，2MNaOH溶液调pH至7，分离各相，将有机相浓缩至50ml，加入异丙醇(50ml)，在减压下浓缩至50ml，加入异丙醇(100ml)，搅拌冷却至0℃，在50℃的温度下真空干燥得到目标化合物利奈唑胺22.7g，收率为94.0％(HPLC:99.5％，仪器：Agilent 1260HPLC；色谱柱：WatersXbridge C18，5μ,4.6×250mm；岛津LC-20AD；色谱柱：CHIRALPAK AD-H(250.0×0.46mm,5μm))。目标化合物利奈唑胺的1H-NMR图谱和13C-NMR图谱分别与图2和图3一致。
实施例9利奈唑胺的制备
向100ml四口烧瓶中加入(S,E)-5-(4-溴-(苄亚胺基)甲基)-3-(3-氟-4-吗啉苯基)噁唑烷-2-酮(8.0g，17.3mmol)和二氯甲烷(40ml)，搅拌升温至30℃，溶清后加入水(40ml)，然后加入浓盐酸(30wt％、4.2g、34.6mmol)进行水解，30℃保温反应3小时，反应结束后分出水层，用二氯甲烷(15mL*2)洗涤水层。水相加入二氯甲烷(40mL)，用2M NaOH溶液调pH至9，分离各相，弃水层，向有机层滴加乙酸酐(2.65g、26mmol)。滴完30min后，2M NaOH溶液调pH至7，分离各相，将有机相浓缩至干，加入异丙醇(20ml)，在减压下浓缩至干，加入异丙醇(30ml)，搅拌冷却至0℃，在50℃的温度下真空干燥得到目标化合物利奈唑胺5.5g，收率为94.5％(HPLC:99.5％，仪器：Agilent 1260HPLC；色谱柱：Waters Xbridge C18，5μ,4.6×250mm；岛津LC-20AD；色谱柱：CHIRALPAK AD-H(250.0×0.46mm,5μm))。目标化合物利奈唑胺的1H-NMR图谱和13C-NMR图谱分别与图2和图3一致。

Claims (10)

1.一种利奈唑胺的制备方法，所述方法包括以下步骤：
a.式1化合物与式2化合物在非亲核试剂中，在碱及催化剂的作用下反应生成式3化合物，其中X为氯、溴或氢；
b.式3化合物经水解、酰基化后生成利奈唑胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤a中，所述非亲核试剂为非质子的非亲核试剂，所述碱为金属醇盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤a还包括反应后经水或水和二氯甲烷萃取，使用弱极性有机溶剂使式3化合物结晶并且过滤分离。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述非质子的非亲核试剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷，优选为四氢呋喃。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述金属醇盐选自乙醇钠、叔丁醇锂或叔丁醇钠，优选为叔丁醇锂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂选自氯化锂、溴化锂或氯化铯，优选为氯化锂。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤a中，所述反应是在30-80℃温度下进行的，优选为30-50℃。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述弱极性有机溶剂为异丙醇。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤b中，所述水解是用酸性水溶剂水解式3化合物，并且用与水不混溶的有机溶剂进行萃取，随后用乙酸酐对所得的胺进行酰基化，生成利奈唑胺。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述酸性水溶剂选自水和强酸的混合物，优选水和盐酸的混合物；所述与水不混溶的有机溶剂选自甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和乙酸乙酯，优选二氯甲烷。
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