TW202328117A - 用於製備光學活性異㗁唑啉化合物之方法 - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種用於藉由使具有式II的化合物與羥胺或其鹽、鹼、手性催化劑、以及有機溶劑反應製備具有式I的化合物或包含具有式I的化合物的富集組成物之方法，其中所述鹼係陰離子交換樹脂。
，
Description
本發明關於一種用於製備具有式I的光學活性異㗁唑啉化合物之方法，並且關於一種用於製備包含具有式I的光學活性異㗁唑啉化合物的富集組成物之方法，該具有式I的光學活性異㗁唑啉化合物可用作殺有害生物劑。
用於製備光學活性異㗁唑啉化合物之方法描述於例如WO 2016/023787中。具有環絲胺酸取代基的光學活性異㗁唑啉化合物示出了兩個立構中心，其組態對於化合物的生物活性係重要的。
WO 2016/023787中描述的反應給出了具有高立體選擇性和低外消旋化的環絲胺酸取代的異㗁唑啉。然而，幾種異構物的存在可能對分離過程以及所希望的異構物的產率造成影響。
因此，仍然需要改進所希望的光學活性產物的鏡像選擇性，尤其是對於大規模生產而言。
本發明之目的係藉由提出一種用於製備光學活性異㗁唑啉化合物，尤其具有環絲胺酸取代基的光學活性異㗁唑啉化合物之方法以克服先前技術的問題，該方法改進了所希望異構物的鏡像選擇性，同時確保了良好的化學產率。
為此，本發明之目的係提供一種用於製備具有式I的化合物或包含具有式I的化合物的富集組成物之方法
(I)，
該方法藉由使具有式II的化合物
(II)，
與羥胺或其鹽、鹼、手性催化劑、以及有機溶劑反應，其中所述鹼係陰離子交換樹脂。
由於所述方法，所有上述問題均已克服。更特別地，本發明提供了所希望的異構物的增加的鏡像選擇性，同時確保了良好的化學產率（特別地大於90%）。該方法還可以有利地用於大規模生產。
根據本發明之方法關於製備具有式I的化合物的異構物（5S,4R），其係4-[(5S)-5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-N-[(4R)-2-乙基-3-側氧基-異㗁唑啶-4-基]-2-甲基-苯甲醯胺。根據本發明之方法還可以關於製備包含具有式I的化合物（5S,4R）和選自異構物（5S,4S）、異構物（5R,4R）、異構物（5R,4S）、及其等之任何組合的具有式I的化合物的異構物中的至少一者的富集組成物。
在本發明中，異構物（5S,4S）係4-[(5S)-5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-N-[(4S)-2-乙基-3-側氧基-異㗁唑啶-4-基]-2-甲基-苯甲醯胺；異構物（5R,4R）係4-[(5R)-5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-N-[(4R)-2-乙基-3-側氧基-異㗁唑啶-4-基]-2-甲基-苯甲醯胺；並且異構物（5R,4S）係4-[(5R)-5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異㗁唑-3-基]-N-[(4S)-2-乙基-3-側氧基-異㗁唑啶-4-基]-2-甲基-苯甲醯胺。
富集組成物可以包含相對於異構物（5S,4R）、（5S,4S）、（5R,4R）和（5R,4S）的總量大於50%，例如至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或99%的莫耳比例的異構物（5S,4R）。
根據本發明之鹼係陰離子交換樹脂，並且更特別地是強鹼陰離子（SBA）交換樹脂。
陰離子交換樹脂通常可以包含帶正電的基質和可交換的陰離子。
更佳的是，陰離子交換樹脂可以是OH陰離子交換樹脂。在這種情況下，可交換陰離子係氫氧根陰離子（OH
-）。還可以從其他類型的陰離子交換樹脂獲得OH陰離子交換樹脂。例如，可以使用氯（Cl
-）陰離子交換樹脂，以藉由用NaOH水溶液沖洗所述氯陰離子交換樹脂直至活性氯陰離子位點被氫氧根陰離子交換而獲得OH陰離子交換樹脂。過量的NaOH水溶液可以藉由用脫礦質水沖洗樹脂來最終去除。
陰離子交換樹脂的基質可以是交聯或不交聯的凝膠基質或微孔基質。此類型的基質可以包括聚苯乙烯基質或聚丙烯酸基質。例如，基質可以包含苯乙烯-二乙烯苯的共聚物。
陰離子交換樹脂可以以任何形式，更特別地以任何固體形式提供。例如，陰離子交換樹脂可以作為珠粒，並且更特別地作為球形珠粒提供。珠粒可以具有從約0.3 mm至約1.2 mm，並且更佳的是從約0.5 mm至約0.8 mm的在其最大維度上的尺寸（粒徑）。
在具體的實施方式中，陰離子交換樹脂可以包含官能基，如季銨官能基。更特別地，陰離子交換樹脂可以用三甲胺來胺化，並且可以包含三甲銨官能基。
陰離子交換樹脂典型地具有陰離子形式的交換容量，作為在水-潤濕基礎上的總交換容量熟知的，其可以為至少0.50當量/升（eq/L），並且較佳的是至少0.80 eq/L。在根據本發明之方法中，可交換陰離子的量（基於陰離子交換樹脂的交換容量）可以是從0.01至10莫耳當量，較佳的是從0.05至5莫耳當量，較佳的是從0.05至1.5莫耳當量，並且更佳的是從0.05至0.2莫耳當量。
在本發明中，表述「莫耳當量」係基於具有式II的化合物的莫耳（mol）數的。
根據本發明，陰離子交換樹脂可以是例如由杜邦公司（Dupont）供應的AmberLite™樹脂，如AmberLite™ IRN78 OH離子交換樹脂、AmberLite
TMHPR4800 OH離子交換樹脂（也作為Dowex Marathon
TMA OH離子交換樹脂而被熟知）、或AmberLite
TMA26 OH聚合物催化劑。
根據本發明之有機溶劑可以包括本領域中熟知的任何合適的有機溶劑。例如，有機溶劑可以選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、氯仿、三級丁基甲基醚、異丙醇、乙醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈、丙腈、2-甲基丙腈、丁腈、及其等之任何組合。較佳的有機溶劑可以選自乙腈、異丙醇、丙腈、四氫呋喃、及其等之任何組合。
在根據本發明之方法中，有機溶劑的量可以是從1至200莫耳當量，並且較佳的是從10至100莫耳當量。
反應可以在水的存在下進行，或者換句話說，該方法可以進一步包括水。有機溶劑 : 水，並且更佳的是較佳的有機溶劑 : 水的重量比可以是從200 : 1至1 : 1，並且更佳的是從100 : 1至5 : 1。在所述重量比下水的量係指在該方法中水的總量，其可以例如來自於羥胺水溶液、濕樹脂、和/或藉由在方法中直接添加水。
根據本發明之方法包括羥胺或其鹽，並且較佳的是羥胺。術語「羥胺」意指具有式H
2NOH的游離羥胺，並且羥胺鹽可以是例如羥基氯化銨。
當在反應期間使用OH陰離子交換樹脂和羥胺（H
2NOH）時，羥胺可以與OH陰離子交換樹脂的OH陰離子接觸，使得OH陰離子可以使羥胺去質子化並且形成水。在這種情況下，可交換陰離子可以是羥胺陰離子（NH
2O
-）。在根據本發明之方法中，羥胺或其鹽的量可以是從0.5至10莫耳當量，較佳的是從0.5至5莫耳當量，並且更佳的是從1.0至1.5莫耳當量。
根據本發明之手性催化劑更特別地是包含至少一個手性部分，並且較佳的是至少兩個手性部分的催化劑。
該手性催化劑可以包括本領域中熟知的任何合適的手性催化劑。
在第一個實例中，手性催化劑可以是WO 2016/023787（藉由引用併入）中第2頁上描述的具有式III的化合物，較佳的是WO 2016/023787中第4頁上描述的具有式III的二聚體手性催化劑，並且更佳的是WO 2016/023787中第8頁上作為具有式XVII的化合物描述的具有以下CAS號：1879067-61-4的化合物R-(6-甲氧基-4-喹啉基)-[(2S)-1-[[2,3,5,6-四氟-4-[[(2S)-2-[(R)-羥基-(6-甲氧基-4-喹啉基)甲基]-5-乙烯基-口昆啶-1-鎓-1-基]甲基]苯基]甲基]-5-乙烯基-口昆啶-1-鎓-2-基]甲醇二溴化物（TFBBQ）。在WO 2016/023787第7-8頁中，所述具有式XVII的化合物可以藉由以下來製備：從具有式XV的化合物用合適的鹵化試劑如SOBr
2、POBr
3、PBr
3、HBr、NaBr/H
2SO
4、或其等之任何組合；在合適的溶劑如乙酸、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二㗁𠮿、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、水、或其等之任何組合中；以產生具有式XVI的化合物。然後具有式XVI的化合物可以在合適的有機溶劑如甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、1-戊醇、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二㗁𠮿、二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、苯甲醚、水、或其等之任何組合的存在下，與具有式X的化合物反應，以產生具有式XVII的化合物。
在第二個實例中，手性催化劑可以是US 2014350261 A1（藉由引用併入）中描述的作為手性相轉移催化劑的具有式2至12的化合物。
在第三個實例中，手性催化劑可以是WO 2020/094434（藉由引用併入）中描述的或WO 2021/197880（藉由引用併入）中描述的具有式III的化合物。
在根據本發明之方法中，手性催化劑的量可以是從0.001至1.0莫耳當量，並且較佳的是從0.01至0.5莫耳當量。
具有式II的化合物的製備係基於脫水反應，所述反應係本領域熟知的。具有式II的化合物可以例如根據WO 2011/067272、特別是在第18-19頁上流程3中所示的製備。更特別地，具有式II的化合物可以藉由使具有式III的化合物
(III)，
在有機溶劑如己烷、庚烷、甲基環己烷、甲苯、二甲苯、氯苯、鄰二氯苯、二氯甲烷、二㗁𠮿、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、環戊基乙醚、苯甲醚、乙腈、丙腈、丁腈、苄腈、或其等之任何組合中；與鹼如三乙胺、三正丁胺、吡啶、或其等之任何組合；脫水劑如碳醯氯、亞硫醯氯、乙酸酐、乙醯氯、甲磺醯氯、草醯氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、或其等之任何組合；以及催化劑如胺基吡啶催化劑（其可以是例如4-二甲基胺基吡啶或4-吡咯啶基吡啶）反應來製備。可以將所述混合物在反應器中通常在0°C至150°C下，較佳的是在0°C至20°C下，並且更佳的是在0°C至10°C下攪拌約10分鐘至96小時，並且較佳的是約1至20小時。將鹼、脫水劑、催化劑或其各自的反應產物與具有式II的化合物分離時，具有式II的化合物可以用本領域熟知的處理條件進行分離。
在第一個實施方式中，根據本發明之具有式II的化合物可以包括具有式II的化合物的E-組態、以及視需要具有式II的化合物的Z-組態。更特別地，具有式II的化合物可以包含從90 : 10至100 : 0，較佳的是從95 : 5至100 : 0，並且更佳的是從99 : 1至100 : 0的E/Z比率。
在第二個實施方式中，根據本發明之具有式II的化合物可以包括從50 : 50至100 : 0，較佳的是從90 : 10至100 : 0，並且更佳的是從95 : 5至100 : 0的R/S比率。
在第三個實施方式中，根據本發明之具有式II的化合物可以包括該第一個實施方式和該第二個實施方式。
根據本發明之方法可以在範圍從-78°C至80°C，較佳的是從-20°C至+20°C，並且較佳的是從-20°C至0°C的溫度下進行。
反應時間通常是從30分鐘至48小時，並且較佳的是從1至4小時。
該方法可以在計量加入選自以下的反應物中的至少一者下進行：羥胺或其鹽；陰離子交換樹脂；手性催化劑；具有式II的化合物；及其等之任何組合。計量加入反應物係本領域熟知的，並且是指在預定的時間段內添加若干量的化合物。
在具體的實施方式中，根據本發明之方法可以進一步包括在產生具有式I的化合物之後的分離步驟，以去除陰離子交換樹脂。
該分離步驟可以藉由本領域中熟知的技術來進行，例如像藉由傾析、離心或過濾（例如使用離心機、nutsche過濾器、燭式過濾器、或袋式過濾器）。在分離樹脂之前和/或之後，可以調節反應混合物的pH，並且如果必要的話，將反應混合物加熱以溶解具有式I的化合物。可以使用例如酸如鹽酸（HCl）將反應混合物調節至具有從4至8，並且較佳的是具有從5至6的pH。為了溶解具有式I的化合物，可以將反應混合物加熱至從15°C至50°C的溫度。
如先前所描述的具有式III的化合物的製備係基於醛醇縮合反應的，所述反應係本領域熟知的。更特別地，具有式III的化合物可以藉由使具有式IV的芳香酮化合物
(IV)，
與具有式V的取代的苯乙酮化合物
(V)，
在鹼如三乙胺、三甲胺、二乙胺、三級丁胺、吡啶、1,8-二氮雜(5,4,0)-7-雙環十一碳烯、碳酸鉀、或其等之任何組合的存在下；有或沒有溶劑的情況下反應來製備。該溶劑可以例如選自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、苯甲醚、二甲氧基苯、二㗁𠮿、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙酸甲氧基乙酯、或其等之任何組合。可以藉由調節溶劑的量以使得反應在充分混合的情況下盡可能濃縮地進行，以使反應的平衡向具有式III的化合物移動。混合物可以是均勻的溶液或者可以是漿料。可以將所述混合物在反應器中通常在0°C至150°C下，較佳的是在20°C至60°C下，並且更佳的是在30°C至50°C下攪拌約1至150小時，並且較佳的是約1至96小時。可以將具有式III的化合物分離或者可以不經進一步處理的情況下按照原樣使用，以生成具有式II的化合物。
本發明之另一個目的關於如本說明書中所定義的陰離子交換樹脂在由查耳酮基團的環化製備異㗁唑啉基團之方法中之用途。
可以將異㗁唑啉基團定義為五元雜環化合物，其包含氧和氮各一個原子，其彼此相鄰。
可以將查耳酮基團定義為α,β-不飽和酮如反式-1,3-二芳基-2-丙烯-1-酮，其包含藉由具有各種取代基的α,β-不飽和羰基系統附接的兩個芳香環。
在較佳的實施方式中，該其他目的可以關於如本發明中所定義的陰離子交換樹脂在從具有式II的化合物製備具有式I的化合物之方法中之用途。
本發明之另一個目的關於藉由根據本發明之方法獲得的具有式I的化合物或包含具有式I的化合物的富集組成物。具有式I的化合物和包含具有式I的化合物的富集組成物分別如本發明中所定義。
以下非限制性實施例證明了與根據本發明之方法有關的改進的性能。
所述實施例提供了根據本發明之方法（實施例1）和對比實施例（實施例2）。
在以下實施例1和2中使用的組分如下詳述：
- 具有式II的化合物係具有以下比率的式II的四種異構物E,R；E,S；Z,R和Z,S的混合物：98.6%（E,R）；1.3%（E,S）；0.1%（Z,R）和0.0%（Z,S）；
- 鹼1係陰離子交換樹脂（固體形式），由杜邦公司以名稱AmberLite™ IRN78 OH離子交換樹脂商業化；
- 鹼2係氫氧化鈉10%水溶液；
- 羥胺係羥胺50%水溶液；
- 手性催化劑係TFBBQ（CAS號1879067-61-4）；以及
- 有機溶劑係乙腈。
實施例1（Ex. 1）的製備：
在室溫下，在20 L雙夾套反應器中裝入9083 g的有機溶劑。反應器夾套設置為-18°C下啟動攪拌器。裝入288 g的羥胺，隨後裝入228 g的去離子水。添加203 g的鹼1，隨後添加106 g的手性催化劑。當內部溫度達到-18°C時，開始在1小時內將總共1999 g的具有式II化合物分12份（167 g）計量加入。在添加期間所達到的最高內部溫度係約-14°C。在添加了具有式II的化合物的最後一部分之後，繼續攪拌反應物質2小時。對反應混合物進行取樣以確認完全轉化。在完全轉化之後，在5 min內添加108 ml的HCl 32%水溶液以獲得pH約5.0。將反應混合物升溫至45°C並且將鹼1過濾掉。取樣品用於分析（化學產率和異構物比率的確定）。
實施例2（Ex. 2）的製備：
在室溫下，在20 L雙夾套反應器中裝入9083 g的有機溶劑，隨後在攪拌下添加263 g的鹼2。反應器夾套設置為-17°C下冷卻混合物。裝入105.8 g的手性催化劑，隨後裝入280 g的羥胺和47 g的去離子水。
當內部溫度達到-16°C時，開始在1小時內將總共1997 g的具有式II化合物分12份（約167 g）計量加入。在添加期間所達到的最高內部溫度係約-14°C。在添加了具有式II的化合物的最後一部分之後，繼續攪拌反應物質2小時。對反應混合物進行取樣以確認完全轉化。在完全轉化之後，在15 min內添加76 mL的32% HCl水溶液以實現pH約5.5。將反應混合物升溫至室溫（25°C）並且用額外5 ml的32% HCl水溶液再次將pH調節至最終pH約5.0。取樣品用於分析（化學產率和異構物比率的確定）。
在具有式I的化合物的異構物A、B、C和D之間的異構物比率以及化學產率匯總在表1中。異構物A、B、C和D定義如下：A係異構物（5S,4R）；B係異構物（5S,4S）；C係異構物（5R,4R）；並且D係異構物（5R,4S）。
[ 表 1]
| 異構物比率 A : B : C : D % | 鏡像異構物過量（ ee ） （ A + B - C - D ） % | 化學產率 % | |
| Ex. 1 | 95.1 : 1.5 : 3.4 : 0 | 93.2 | 98.2 |
| Ex. 2 | 92.8 : 2.1 : 5.0 : 0.1 | 89.8 | 94.6 |
表1中的結果清楚地示出，本發明提供了所希望的異構物A（5S,4R）以及鏡像異構物過量（ee）的增加的鏡像選擇性，同時確保了非常好的化學產率。
無
無
無
Claims (14)
- 一種用於製備具有式I的化合物或包含具有式I的化合物的富集組成物之方法， (I)， 該方法藉由使具有式II的化合物 (II)， 與羥胺或其鹽、鹼、手性催化劑、以及有機溶劑反應，其中所述鹼係陰離子交換樹脂。
- 如請求項1之方法，其特徵在於該樹脂係OH陰離子交換樹脂。
- 如請求項1或2之方法，其特徵在於該陰離子交換樹脂包含季銨官能基。
- 如前述請求項中任一項之方法，其特徵在於該陰離子交換樹脂的基質包含苯乙烯-二乙烯苯的共聚物。
- 如前述請求項中任一項之方法，其特徵在於可交換陰離子的量係從0.01至10莫耳當量，較佳的是從0.05至5莫耳當量，較佳的是從0.05至1.5莫耳當量，並且更佳的是從0.05至0.2莫耳當量。
- 如前述請求項中任一項之方法，其特徵在於該有機溶劑的量係從1至200莫耳當量，並且較佳的是從10至100莫耳當量。
- 如前述請求項中任一項之方法，其特徵在於該方法進一步包括水。
- 如請求項7之方法，其特徵在於有機溶劑 : 水的重量比係從200 : 1至1 : 1，並且較佳的是從100 : 1至5 : 1。
- 如前述請求項中任一項之方法，其特徵在於羥胺或其鹽的量可以是從0.5至10莫耳當量，較佳的是從0.5至5莫耳當量，並且更佳的是從1.0至1.5莫耳當量。
- 如前述請求項中任一項之方法，其特徵在於該手性催化劑的量係從0.001至1.0莫耳當量，並且較佳的是從0.01至0.5莫耳當量。
- 如前述請求項中任一項之方法，其特徵在於該方法包括在產生具有式I的化合物之後的分離步驟，以去除該陰離子交換樹脂。
- 如前述請求項中任一項之方法，其特徵在於該富集組成物包含該具有式I的化合物（5S,4R）和選自異構物（5S,4S）、異構物（5R,4R）、異構物（5R,4S）、及其等之任何組合的該具有式I的化合物的異構物中的至少一者。
- 一種陰離子交換樹脂在用於從查耳酮基團的環化製備異㗁唑啉基團之方法中之用途。
- 一種具有式I的化合物或包含具有式I的化合物的富集組成物，其係藉由如請求項1至12中任一項之方法獲得的。
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