CN110156645B - 一种氟苯尼考中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟苯尼考中间体的制备方法，该化合物通过对甲砜基苯甲醛在Cu(OTf)2与手性配体L形成的铜盐复合物催化下与硝基乙醇进行不对称加成反应，再经过钯碳催化加氢后得到。该路线合成方法操作简单，对环境友好，具有广阔的应用前景。

Description

一种氟苯尼考中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇的制备方法。
背景技术
氟苯尼考，英文名Florfeniol，是美国Schering-Plough公司开发的一种兽医专用氯霉素类的广谱抗菌药。目前广泛应用于水产和畜牧养殖产业，用于治疗鱼类、猪、牛等细菌性疾病，其结构式如下:
Figure BDA0002122785170000011
目前，报道的合成方法主要包括以下两种方法：(1)通过D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯经过酯基还原制备氟苯尼考中间体(B)、再与苄氰反应反应关环、羟基氟代反应、水解反应、二氯乙酰化反应等制备氟苯尼考。(2)通过D-对甲砜基苯丝氨酸乙酯经过酯基还原制备氟苯尼考中间体(B)、再与二氯乙腈反应反应关环、羟基氟代反应、水解开环得到氟苯尼考产品。两种方案后者步骤较少，生产操作较少，成本更低。
Figure BDA0002122785170000012
从上述目前报道的合成方法中可以看出，氟苯尼考中间体(B)是两个方案的共同中间体，是合成氟苯尼考的重要中间体。目前合成该中间体主要通过对甲砜基苯甲醛与甘氨酸、硫酸铜反应、经酯化反应、酒石酸拆分、酯基还原等四步反应合成，路线如下。
Figure BDA0002122785170000021
采用上述路线制备氟苯尼考中间体B，生产中存在铜盐产生的废水量大，而且由于采用拆分的方式获得化合物4，原子利用率仅一半，总体收率较低，整个氟苯尼考中间体B的合成步骤较长，操作较复杂。因此，开发更加简单，污染少的工艺路线有着重要意义。
发明内容
本发明以对甲砜基苯甲醛为起始原料，开发了一种铜复合物催化剂，控制手性合成，得到化合物A，经氢化后得到氟苯尼考中间体B，整个路线简化、反应操作简单、手性控制较好、有着广阔的应用前景，本发明是通过以下技术方案来实现的：
一种氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇的制备方法，以对甲砜基苯甲醛为起始原料，经过不对称加成反应、氢化反应制备得到，制备路线如下：
Figure BDA0002122785170000022
作为进一步地改进，本发明采用对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇在Cu(OTf)2/L复合物催化下合成(1R，2R)-1-(4-(甲磺酰)苯基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇(化合物A)，再经钯碳催化加氢后反应得到氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇(化合物B)。
作为进一步地改进，本发明所述的Cu(OTf)2/L催化剂为铜盐复合物，铜盐复合物Cu(OTf)2/L由Cu(OTf)2的甲苯溶液与配体L在醇中回流制备而成，Cu(OTf)2与配体L的摩尔比为2:1，配体L的结构如下:
Figure BDA0002122785170000031
作为进一步地改进，本发明在对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的不对称加成反应中，对甲砜基苯甲醛与铜盐的摩尔比20:2-0.8，所述的对甲砜基苯甲醛与配体L的比例为20:1-0.4。
作为进一步地改进，本发明在对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的不对称加成反应中，反应溶剂选用乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
作为进一步地改进，本发明在对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的不对称加成反应中，反应温度为20-80℃，反应时间为4-24小时。
作为进一步地改进，本发明在对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的不对称加成反应中，对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的摩尔比为1:2-5。
作为进一步地改进，本发明在化合物A的氢化反应中，采用钯碳催化加氢，钯碳的用量为5-10％。
作为进一步地改进，本发明在化合物A的氢化反应中，溶剂选用甲醇或乙醇。
作为进一步地改进，本发明在化合物A的氢化反应中，温度为45-60℃，压力为50-60psi。
本发明的有益效果如下：
本发明以对甲砜基苯甲醛为起始原料，开发了一种铜复合物催化剂，控制手性合成，得到化合物A，经氢化后得到氟苯尼考中间体B。
(1)本发明的整个路线简化、反应操作简单、手性控制较好、有着广阔的应用前景。本发明只有2步反应，比起传统工艺的4步反应，大为简化，操作更为简单。
(2)本发明采用了手性不对称加成反应，实现了底物的高效率利用，比起传统手性拆分工艺的原子利用率不到一半，大大提高了工艺的经济性。
(3)本发明采用了加氢还原工艺，原子利用率高，绿色环保，有利于保护环境。
(4)本发明工艺路线短，总体收率比原先的传统工艺大大提高，因此大幅降低了产品的成本。同时由于手性合成选择性高，工艺简洁，提高了产品质量。
具体实施方式
本发明公开了一种氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇的制备方法，以对甲砜基苯甲醛为起始原料，经过不对称加成反应、氢化反应制备得到，制备路线如下：
Figure BDA0002122785170000041
本发明采用对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇在Cu(OTf)2/L复合物催化下合成(1R，2R)-1-(4-(甲磺酰)苯基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇(化合物A)，再经钯碳催化加氢后反应得到氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇(化合物B)，所述的Cu(OTf)2/L催化剂为铜盐复合物，铜盐复合物Cu(OTf)2/L由Cu(OTf)2的甲苯溶液与配体L在醇中回流制备而成，Cu(OTf)2与配体L的摩尔比为2:1，配体L的结构如下:
Figure BDA0002122785170000051
作为进一步地改进，本发明在对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的不对称加成反应中，对甲砜基苯甲醛与铜盐的摩尔比20:2-0.8，对甲砜基苯甲醛与配体L的比例为20:1-0.4，反应溶剂选用乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种，反应温度为20-80℃，反应时间为4-24小时，对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的摩尔比为1:2-5。
本发明在化合物A的氢化反应中，采用钯碳催化加氢，钯碳的用量为5-10％，溶剂选用甲醇或乙醇，温度为45-60℃，压力为50-60psi。
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步地说明：
1.铜盐复合物Cu(OTf)2/L的合成：
在100ml的三口烧瓶中，取吡啶-2-甲醛(2.14g，0.02mol)溶于乙醇，加入顺式-1,2-环己二胺(2.28g，0.02mol)，加热至80℃反应2小时，旋干经纯化纯化得到中间体(1S，2R，E)-N1-(吡啶-2-基亚甲基)环己烷-1,2-二胺(1.98g，y＝49％)，再将该中间体溶于乙醇(20ml)，加入2,5-二羟基对苯二甲醛(0.8g，4.87mmol)，加热至40℃反应6小时，待反应完全后降温至室温，加入硼氢化钠(0.93g，24.35mmol)，搅拌反应4小时，加入氯化铵和乙酸乙酯，萃取分液，有机相经无水硫酸钠干燥，旋干后得粗品，经柱层析分离得到配体L(1.06g，40％)。将合成的配体L溶于甲醇，加入Cu(OTf)2(3.9mmol)的甲苯溶液，回流2小时后为制备成总体积为20ml溶液备用。
2.氟苯尼考中间体(1R，2R)-1-(4-(甲磺酰)苯基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇(化合物A)的合成
在100ml的三口烧瓶中，加入上述铜盐复合物(4.1ml，0.8mmol)，加入甲醇，加入对甲砜基苯甲醛(3.68g，0.02mol)，硝基乙醇(3.64g，0.04mol)，40℃搅拌反应8小时，反应完全后，减压旋干溶剂，拌样上柱，分离得到氟苯尼考中间体A(4.18g，76％)。HPLC：97.1％，光学纯ee：95.3％。HNMR(400MHz，CD3OD)δ:8.04-8.05(d，2H),7.76-7.77(d，2H),5.11-5.12(d，1H),4.30-4.32(m，1H),4.06-4.09(m，1H)，3.73-3.76(m，1H)3.29(s，3H)。
3.氟苯尼考中间体(1R，2R)-1-(4-(甲磺酰)苯基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇(化合物B)的合成
取(1R，2R)-1-(4-(甲磺酰)苯基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇(化合物A)(2g，7.3mmol)，溶于20ml甲醇中，加入100ml的氢化釜中，加入10％的钯碳0.2g，控制温度50℃，压力50psi，反应时间4小时，反应完后过滤旋干得到氟苯尼考中间体(化合物B)。HPLC：98.2％，光学纯ee：95.4％。HNMR(400MHz，CD3OD)δ:8.02-8.03(d，2H),7.74-7.75(d，2H),5.03-5.04(d，1H),3.70-3.72(m，1H),3.55-3.59(m，1H)，3.47-3.52(m，1H)3.28(s，3H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇的制备方法，其特征在于，以对甲砜基苯甲醛为起始原料，经过不对称加成反应、氢化反应制备得到，制备路线如下：
Figure FDA0002704956940000011
所述的Cu(OTf)2/L催化剂为铜盐复合物，所述的铜盐复合物Cu(OTf)2/L由Cu(OTf)2的甲苯溶液与配体L在醇中回流制备而成，Cu(OTf)2与配体L的摩尔比为2:1，所述的配体L的结构如下:
Figure FDA0002704956940000012
2.根据权利要求1所述的氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇的制备方法，其特征在于，采用对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇在Cu(OTf)2/L复合物催化下合成(1R，2R)-1-(4-(甲磺酰)苯基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇(化合物A)，再经钯碳催化加氢后反应得到氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇(化合物B)。
3.根据权利要求1或2所述的氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇的制备方法，其特征在于，在对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的不对称加成反应中，对甲砜基苯甲醛与铜盐的摩尔比20:2-0.8，所述的对甲砜基苯甲醛与配体L的比例为20:1-0.4。
4.根据权利要求3所述的氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇的制备方法，其特征在于，在对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的不对称加成反应中，反应溶剂选用乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环中的一种。
5.根据权利要求1或2或4所述的氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇的制备方法，其特征在于，在对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的不对称加成反应中，反应温度为20-80℃，反应时间为4-24小时。
6.根据权利要求5所述的氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇的制备方法，其特征在于，在对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的不对称加成反应中，对甲砜基苯甲醛与硝基乙醇的摩尔比为1:2-5。
7.根据权利要求1或2或4或6所述的氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇的制备方法，其特征在于，在化合物A的氢化反应中，采用钯碳催化加氢，钯碳的用量为5-10％。
8.根据权利要求7所述的氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇的制备方法，其特征在于，在化合物A的氢化反应中，溶剂选用甲醇或乙醇。
9.根据权利要求1或8所述的氟苯尼考中间体(1R，2R)-2-氨基-1-(4-甲磺酰)苯基)丙烷-1,3-二醇的制备方法，其特征在于，在化合物A的氢化反应中，温度为45-60℃，压力为50-60psi。
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