CN105566242A - 利奈唑胺及其中间体的制备方法 - Google Patents

利奈唑胺及其中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105566242A
CN105566242A CN201610018893.1A CN201610018893A CN105566242A CN 105566242 A CN105566242 A CN 105566242A CN 201610018893 A CN201610018893 A CN 201610018893A CN 105566242 A CN105566242 A CN 105566242A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
linezolid
absolute configuration
preparation
described step
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610018893.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105566242B (zh
Inventor
杨勇
乔智涛
陈安丰
周炳城
刘丙贤
周君安
葛旭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN201610018893.1A priority Critical patent/CN105566242B/zh
Publication of CN105566242A publication Critical patent/CN105566242A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105566242B publication Critical patent/CN105566242B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种利奈唑胺及其中间体的制备方法，以4-氯乙酰乙酸酯化合物(I)为起始原料经不对称手性还原、乙酰化、缩合、氨解、霍夫曼降级、乙酰化、环合得到(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(利奈唑胺)。本发明与其他利奈唑胺合成方法相比，原料便宜且易获得，总体收率高，产物纯度高，避免了使用易燃易爆和有毒试剂，生产工艺安全、环保。

Description

利奈唑胺及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种利奈唑胺及其中间体的的合成方法。
背景技术
利奈唑胺(Linezolid)，化学名：[(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺]，是第一个人工合成的用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VER)感染等疾病，另外，利奈唑胺的临床疗效优于或等同于常规抗菌药物，而且毒性很小，使用安全简便。利奈唑胺的药物结构和作用机制独特，为细菌蛋白合成抑制剂，不影响肽基转移酶活性，而是选择性结合于50S亚单位核糖体，即作用于翻译的起始阶段，干扰包括mRNA、30S核糖体及起始因子2、3和fMettRNA等的70S起始复合物的形成，从而抑制细菌合成蛋白。因此不易产生耐药性。该药已经在我国上市，具有比较良好的市场前景。
利奈唑胺含有一个手性中心，其结构式为：
目前临床使用的是S-异构体，制备利奈唑胺S-异构体的方法已经有多种，根据所使用的起始原料手性源的不同，可以分为以下几种路线：
US5688792报道以3,4-二氟硝基苯与吗啉为起始原料，中间体经与氯甲酸苄酯缩合后，与(R)-缩水甘油丁酸酯反应，再依次经甲磺酰化、叠氮化反应、催化反应、乙酰化得到利奈唑胺。合成路线如下：
该方法以(R)-缩水甘油丁酸酯为手性源构筑噁唑烷酮，原料成本较高，构筑噁唑烷酮环的反应过程中使用了活性很高的丁基锂，不仅需要无水、无氧及超低温条件，而且环合过程中容易使(R)-缩水甘油丁酸酯水解导致消旋，降低了产物的光学异构体的纯度。
WO9737980报道了以3-氟-4-吗啉基苯胺经与氯甲酸苄酯缩合后，与(S)-3-氯-1,2-丙二醇缩合构筑噁唑烷酮，得到醇羟基中间体经4-硝基苯磺酸酯保护后，与水杨醛和氨水反应后，再经酸水解、乙酰化后得到利奈唑胺。合成路线如下：
该方法所用(S)-3-氯-1,2-丙二醇也较贵。通过丁基锂与叔戊醇低温制备叔戊醇锂与(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)氨基甲酸苄酯和(S)-3-氯-1,2-丙二醇环合构筑噁唑烷酮环，环合过程中同样使用了活性很高的丁基锂，容易使(S)-3-氯-1,2-丙二醇消旋，降低了产物的光学异构体纯度。该工艺采用水杨醛保护氨基，后处理复杂，生成杂质较多，产品不易纯化，不利于工业化生产。
文献(中国药物化学杂志，2005,15,89-93)报道了以3-氟-苯基异氰酸酯为起始原料，与(R)-环氧氯丙烷环合得到氯代噁唑烷酮中间体，再经叠氮化、催化氢化和乙酰化后得到溴苯中间体，最后与吗啉发生Ullmann反应得到利奈唑胺。合成路线如下：
该方法以(R)-环氧氯丙烷为手性源构筑噁唑烷酮，目前(R)-环氧氯丙烷手性纯度不高，后续工序经过叠氮化、催化氢化和乙酰化等反应，进一步降低了成品光学异构体的纯度，而且3-氟-苯基异氰酸酯活性较高，难以制备纯化；工艺中使用了易爆的叠氮化钠，不利于安全生产。
文献(Tetrahedronletters,1999,40,4855-4856)报道了以D-甘露醇为手性源合成噁唑烷酮类化合物的方法，合成路线如下所示：
该方法以廉价易得的D-甘露醇引入手性源，在使用四醋酸铅氧化二醇化合物断裂后，将所得的醛还原成醇，再经过甲磺酰保护后使用叠氮化钠取代，再还原、乙酰化制备利奈唑胺。该方法步骤多，总收率只有15.5％，合成效率较低，且使用了易爆的叠氮化钠，不利于安全生产。
由此可见，通过(R)-环氧丙烷类化合物、(S)-3-氯-1,2-丙二醇类化合物或者手性单糖类化合物来制备利奈唑胺均存在手性纯度不高、反应条件苛刻、后处理复杂等困难，不适宜工业放大。
而(R)-环氧丙烷类化合物、(S)-3-氯-1,2-丙二醇类化合物同样存在光学纯度不高、反应条件苛刻、后处理复杂等困难，不适宜工业放大。文献TetrahedronLetters,Vol37,No44,7937-7940,1996报道了(S)-3-氯-1,2-丙二醇的合成路线如下：
该方法以环氧氯丙烷为原料制备(S)-3-氯-1,2-丙二醇，所用催化剂(S,S)-1价格较高，收率较低(76％)且产物光学纯度不高(ee：97％)，不适宜工业放大。
在有机合成路线设计中，人们总是希望采用手性催化合成的方法制备手性中心，而手性配体和手性催化剂是手性催化合成领域的核心，事实上手性催化合成的每一次突破性进展总是与新型手性配体及其催化剂的出现密切相关。2003年，美国哈佛大学Jacobsen在美国《Science》杂志的视点栏目上发表论文，对2002年以前发展的为数众多的手性配体及催化剂进行了评述，共归纳出八种类型的“优势手性配体和催化剂(Privilegedchiralligandsandcatalysts)”。例如：2001年诺贝尔奖获得者Noyori发展的BINAP系列手性催化剂就是其中一例。BINAP与金属铑和钌形成的配合物已被证明是许多前手性烯烃和酮的高效催化剂，其中，BINAP的钌-双膦/双胺催化剂成功地解决了简单芳基酮的高效、高选择性氢化，催化剂的TOF高达60次/秒(即一个催化剂分子每秒可以催化转化60个底物分子)，TON高达230万(即一个催化剂分子总共可以催化转化230万个底物分子)，是目前最高效的手性催化剂体系。
发明内容
本发明针对现有技术中利奈唑胺及其中间体光学纯度不足、起始原料不易得、合成路线总收率低、大量使用易燃易爆和有毒化学试剂等不适合工业化生产的不足，提供一种简便的合成高纯度利奈唑胺的合成方法，旨在克服以上利奈唑胺合成方法中存在的一些不适合工业化生产的缺点。
本发明的利奈唑胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)4-氯乙酰乙酸酯化合物(I)在催化剂作用下合成绝对构型为(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯化合物(II)；
其中，R选自C1-C6的烷基。
步骤(1)使用的催化剂是手性手性钌金属催化剂，优选(R)-RuCl2(BINAP)，催化剂用量为底物质量的0.5～0.05％，优选0.1％。反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇。反应温度为95～98℃，反应中的氢气压力为8～10个大气压。
(2)(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯化合物(II)与乙酰化试剂反应得到绝对构型为S的化合物(III)
步骤(2)乙酰化试剂选自乙酰氯、乙酸酐等，优选乙酰氯。
(3)绝对构型为S的化合物(III)与3-氟-4-吗啉基苯胺(IV)在碱的作用下反应得到绝对构型为S的化合物(V)；
步骤(3)的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇锂中的一种或多种。
(4)绝对构型为S的化合物(V)与氨水反应得到绝对构型为S的化合物(VI)；
(5)绝对构型为S的化合物(VI)在次氯酸钠与氢氧化钠的作用下反应得到绝对构型为S的化合物(VII)；
(6)绝对构型为S的化合物(VII)反应得到绝对构型为S的化合物(VIII)
(7)绝对构型为S的化合物(VIII)反应得到利奈唑胺
本发明以手性钌金属催化剂(R)-RuCl2(BINAP)催化还原4-氯乙酰乙酸酯类化合物，可以高对映选择性、高转化率的生成利奈唑胺关键中间体(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯化合物，从而进一步合成利奈唑胺。
本方法与其他现有方法相比，原料便宜易得，使用了高选择性催化剂(R)-RuCl2(BINAP)大大缩短了反应时间，提高了收率，所得利奈唑胺中间体和成品手性纯度更高，反应更温和，操作简便，避免了使用叠氮化钠等易燃易爆和有毒试剂，有利于工业化生产。
具体实施方式
为体现本发明的技术方案及其所取得的效果，下面将结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围并未局限于具体实施例。
实施例一、化合物B的制备
在氢气气氛的500ml高压釜中，加入化合物A：4-氯乙酰乙酸乙酯(50g，0.30mol)、盐酸5ml(AR，含量36％～38％)，甲醇300ml，反应液搅拌溶清，加入手性钌金属催化剂(R)-RuCl2(BINAP)(50mg)，反应液氢气置换2次，压力升至8～10个大气压，保温95～98℃反应1～2h。反应液冷却至室温，用GC直接分析反应液以测得转化率(柱：HP-10125米/0.2毫米)和对映异构体过量(柱：Lipodex-E25米/0.25毫米)。对映异构体过量为99.95％，转化率为100％。滤液干燥过滤后，减压蒸馏除去溶剂得化合物B，直接用于一步反应。
实施例二、化合物C的合成
将实施例一得到的化合物B溶于200ml二氯甲烷中，加入碳酸钠(37.2g，0.35mol)反应液降温至0～5℃，滴加乙酰氯(23.5g，0.30mol)，保温反应5h，加入水200ml，有机相依次用水洗、饱和食盐水洗涤，干燥、过滤后减压蒸馏除去溶剂得化合物C粗品53.5g(0.256mol)，摩尔收率95％。
实施例三、化合物D的合成
将实施例二合成的化合物C(53.5g，0.256mol)溶于200ml二氯甲烷中，加入3-氟-4-吗啉基苯胺(化合物IV，52g，0.265mol)，室温搅拌溶清，加入碳酸钠(35.3g，0.33mol)，保持室温搅拌4～8小时，TLC检测反应完毕，加入水200ml搅拌1h，有机相依次水洗、饱和食盐水洗涤，干燥、过滤后减压蒸馏除去溶剂得中间体D84g(0.23mol)，摩尔收率90％。
实施例四、化合物VI的合成
化合物D(80g，0.21mol)溶于100ml甲醇溶液中，加入500ml饱和浓氨水(质量百分比浓度28％)，反应液升温至回流，保温反应20h后，TLC检测反应完全。反应液浓缩，加入二氯甲烷800ml萃取，有机相依次水饱和食盐水洗涤，干燥、过滤减压蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯200ml，正己烷500ml搅拌打浆2h，过滤，干燥得到化合物VI52g(0.15mol)，摩尔收率71％。
实施例五、化合物VII的合成
将得到的化合物VI(50g，0.14mol)溶于300ml甲醇溶液中，加入500ml次氯酸钠水溶液(安替福民，质量百分比浓度10％)，加入10％氢氧化钠溶液500ml，反应液升温至30～50℃，保温反应4～6h后，TLC检测反应完全。反应液浓缩，加入二氯甲烷800ml萃取，有机相依次水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，干燥、过滤浓缩得中间体VI粗品，加入乙酸乙酯200ml，正己烷500ml搅拌打浆2h，过滤，干燥得到化合物VII32.3g(0.12mol)，摩尔收率85％。
实施例六、化合物VIII的合成
将得到的化合物VII(32g，0.12mol)溶于300ml二氯甲烷中，加入碳酸钠(16g，0.15mol)，反应液降温至0～5℃，滴加乙酰氯(9.9g，0.126mol)，保温反应5h后，TLC检测反应完全。加入水200ml搅拌1h，有机相依次水洗一次，饱和食盐水洗涤一次，干燥、过滤浓缩得化合物Ⅷ34.2g(0.11mol)，摩尔收率91％。
实施例七、利奈唑胺的合成
将化合物Ⅷ(13.2g，0.042mol)室温下溶于200ml二氯甲烷中，加入羰基二咪唑(8.3g，0.051mol)，室温下搅拌14～16h，TLC检测反应完全。反应液依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥、过滤减压蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯100ml、正己烷100ml搅拌打浆2h，过滤，干燥得到利奈唑胺10g(0.03mol)，摩尔收率71％，高效液相色谱检测：对映异构体过量100％，纯度99.96％，最大单杂0.02％。
利奈唑胺的1H-NMR(CDCl3，500MHz)谱给出11种质子峰，对应于20个质子，重水交换后有一个质子消失，这与利奈唑胺结构中活泼和不活泼质子的个数相符。其中：δ：2.015ppm(s，3H，CH3),δ:3.036-3.055ppm(m，4H，2×CH2N),δ:3.850-3.868ppm(t，4H，2×CH2O),δ:3.635-3.658ppm(m，2H，CH2NH),δ:3.754-3.785ppm(m，1H，CH2N),δ:3.996-4.032ppm(t，1H，CH2N),δ:4.750-4.789ppm(m，1H，CHO),δ:6.705-6.729ppm(t，1H，NH),δ:6.897-6.934ppm(t，1H，ArH),δ:7.051-7.076ppm(m，1H，ArH),δ:7.396-7.430ppm(dd，1H，ArH)。ESI/MS质谱中，[M+H]+为338.2。

Claims (11)

1.利奈唑胺的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)4-氯乙酰乙酸酯化合物(I)在催化剂作用下合成绝对构型为(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯化合物(II)；
其中，R选自C1-C6的烷基；
2)(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯化合物(II)与乙酰化试剂反应得到绝对构型为S的化合物(III)；
3)绝对构型为S的化合物(III)与3-氟-4-吗啉基苯胺(IV)在碱的作用下反应得到绝对构型为S的化合物(V)；
4)绝对构型为S的化合物(V)与氨水反应得到绝对构型为S的化合物(VI)；
5)绝对构型为S的化合物(VI)在次氯酸钠与氢氧化钠的作用下反应得到绝对构型为S的化合物(VII)；
6)绝对构型为S的化合物(VII)反应得到绝对构型为S的化合物(VIII)；
7)绝对构型为S的化合物(VIII)反应得到利奈唑胺
2.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的催化剂为手性钌金属催化剂。
3.根据权利要求2所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的催化剂为(R)-RuCl2(BINAP)。
4.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的反应溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇。
5.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，所述步骤2)乙酰化试剂选自乙酰氯、乙酸酐等，优选乙酰氯。
6.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，所述步骤3)的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇锂中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的催化剂用量为底物质量的0.5～0.05％，优选0.1％。
8.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的反应温度为95～98℃。
9.根据权利要求1所述的利奈唑胺的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的氢气压力为8～10个大气压。
10.式Ⅴ化合物，
其中，R选自C1-C6的烷基。
11.式Ⅵ化合物，
CN201610018893.1A 2016-01-12 2016-01-12 利奈唑胺及其中间体的制备方法 Active CN105566242B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610018893.1A CN105566242B (zh) 2016-01-12 2016-01-12 利奈唑胺及其中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610018893.1A CN105566242B (zh) 2016-01-12 2016-01-12 利奈唑胺及其中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105566242A true CN105566242A (zh) 2016-05-11
CN105566242B CN105566242B (zh) 2017-12-05

Family

ID=55876941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610018893.1A Active CN105566242B (zh) 2016-01-12 2016-01-12 利奈唑胺及其中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105566242B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107286111A (zh) * 2016-03-30 2017-10-24 四川赛卓药业股份有限公司 一种噁唑烷酮化合物的制备方法
CN107722007A (zh) * 2017-11-15 2018-02-23 迪沙药业集团（天津）药物研究有限公司 阿哌沙班杂质的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006008754A1 (en) * 2004-07-20 2006-01-26 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
CN102153521A (zh) * 2011-01-31 2011-08-17 宁波市鄞州百特佳医药科技有限公司 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法
CN102321041A (zh) * 2011-07-20 2012-01-18 北京赛科药业有限责任公司 一种利奈唑胺的制备方法
WO2015068121A1 (en) * 2013-11-06 2015-05-14 Unimark Remedies Ltd. Process for preparation of crystalline form i of linezolid and its compositions

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006008754A1 (en) * 2004-07-20 2006-01-26 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
CN102153521A (zh) * 2011-01-31 2011-08-17 宁波市鄞州百特佳医药科技有限公司 一种用于制备利奈唑胺的中间体及其制备方法
CN102321041A (zh) * 2011-07-20 2012-01-18 北京赛科药业有限责任公司 一种利奈唑胺的制备方法
WO2015068121A1 (en) * 2013-11-06 2015-05-14 Unimark Remedies Ltd. Process for preparation of crystalline form i of linezolid and its compositions

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STEVEN J.BRICKNER，等: "Synthesis and Antibacterial Activity of U-100592 and U-100766,Two Oxazolidinone Antibacterial Agents for the Potential Treatment of Multidrug-Resistant Gram-Positive Bacterial Infections", 《J.MED.CHEM.》 *
孟庆国，等: "利奈唑酮的合成工艺改进", 《中国药物化学杂志》 *
张丹丹，等: "利奈唑胺合成工艺的优化", 《淮海工学院学报(自然科学版)》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107286111A (zh) * 2016-03-30 2017-10-24 四川赛卓药业股份有限公司 一种噁唑烷酮化合物的制备方法
CN107286111B (zh) * 2016-03-30 2020-06-19 广东赛法洛药业有限公司 一种噁唑烷酮化合物的制备方法
CN107722007A (zh) * 2017-11-15 2018-02-23 迪沙药业集团（天津）药物研究有限公司 阿哌沙班杂质的制备方法
CN107722007B (zh) * 2017-11-15 2020-05-05 天津迪沙医药技术开发有限公司 阿哌沙班杂质的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105566242B (zh) 2017-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109734600A (zh) 一种手性β羟基酸酯类化合物的合成方法
CN105566242A (zh) 利奈唑胺及其中间体的制备方法
CN100348573C (zh) 一种制备l－肉碱的方法
CN103570601A (zh) 一种光学活性药物中间体的制备方法
CN103159633B (zh) 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物
CN110156645A (zh) 一种氟苯尼考中间体的制备方法
CN110885292B (zh) β-氨基醇类化合物的合成方法
CN107382783B (zh) 一种手性β-氨基酸衍生物及其制备方法
CN101817764A (zh) 链状尿素衍生物、环状尿素衍生物及噁唑烷酮的制备方法
CN101481333B (zh) 一种新的卡巴拉汀制备方法
CN107602382A (zh) 一种有机催化合成手性芳基烯丙基醚类化合物的方法
EP3196189B1 (en) Method for producing 2-amino-substituted benzaldehyde compound
EP2892877B1 (en) Process for the preparation of (s)-2-ethyl-n-(1-methoxypropan -2-yl)-6-methyl aniline
CN101481335B (zh) 卡巴拉汀中间体的制备方法
CN102040527A (zh) 一种n,n-二苄基苯胺的制备方法
CN105884625A (zh) 一种r-沙美特罗的合成方法
CN109265385B (zh) 一种手性催化剂的合成工艺
CN101481334A (zh) 一种适于工业化生产的卡巴拉汀的制备方法
CN102627571B (zh) 一种手性铵盐的制备及合成方法
CN102786441B (zh) 利凡斯的明的制备方法、其中间体以及中间体的制备方法
CN101723879B (zh) 一种合成(r)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法
CN102268048B (zh) 一种以催化氢化法还原酮糖制备d-阿洛糖的方法
CN109879775A (zh) 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐中间体的环保制备方法
CN104230880A (zh) 2-((4r, 6r)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的简便制备方法
CN111635335B (zh) 一种手性γ-氨基酸的合成方法及采用该方法合成的手性γ-氨基酸

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant