CN103159633B - 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物，所述制备方法，包括以式V化合物的盐酸盐为原料制备他喷他多的步骤，其特征在于，所述的式V化合物的盐酸盐制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，将式IV化合物的盐酸盐，在氢解试剂和催化剂存在下反应，然后从反应产物中收集式V化合物的盐酸盐，本工艺无需经过手性柱拆分，保护基烯丙基的脱除条件温和；收率较高，易于工业化生产。反应式如下。

Description

他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，提供了一种他喷他多合成工艺及用于制备他喷他多的化合物。
背景技术
他喷他多（Tapentadol），化学名3-[(1R,2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚单盐酸盐，是由德国Gruenenthal公司创制的具有阿片μ受体激动和去甲肾上腺素重吸收抑制双重作用的中枢神经镇痛药，2008年11月由美国FDA批准其速释片上市，临床用于解除成人中枢神经系统的中至重度急性疼痛。该化合物具有以下结构：
根据文献报道，合成路线主要有以下几条：
1、专利EP0693475首次报道了他喷他多的合成，以1-(二甲胺基)-2-甲基-3-戊酮和间溴苯甲醚为起始原料，经格氏反应得到4个异构体，手性柱分离后经氯化亚砜置换羟基、硼氢化还原、浓氢溴酸脱甲基得到单一构型的他喷他多。
该路线反应步骤长，操作繁琐，要经过手性柱对中间体进行分离，难以工业化，另采用甲基作为保护基，脱甲基时采用挥发性的浓氢溴酸，易腐蚀设备，对环境有害。
专利CN101948397对上述路线稍作改进，先对1-(二甲胺基)-2-甲基-3-戊酮进行拆分得到(S)-1-(二甲胺基)-2-甲基-3-戊酮，后与间溴苯甲醚进行格式反应，不需手性分离，经氯化亚砜置换羟基、硼氢化还原，浓氢溴酸脱甲基得到单一构型的他喷他多。
改进后，虽然不需手性柱，但格氏反应收率不到50%，且氯化时要使用大量的污染较重的氯化试剂，不利于环保和工业化；另外还原使用硼氢化钠，价格贵成本高，且在所有实施例中没有得到满意的收率，仍采用甲基作为保护基，脱甲基时采用挥发性的浓氢溴酸，易腐蚀设备，对环境有害。。
2、专利WO2008012047（CN101495445）公布了由(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮（式I化合物）经格氏反应制得到（2S,3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇，进一步将(2S,3S)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇在酸、酸酐或固载酸的离子交换树脂催化下脱水，生成不饱和的(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-3-烯-1-胺，然后经均相或非均相催化氢化还原得到单一构型的(2R,3R)-3-(3-甲氧苯基)-N,N,2-三甲基戊胺，进一步成盐脱甲基得他喷他多，。
上述路线相比EP0693475，路线明显缩短，更适合工业化生产，但专利WO2008012047仍存在不足，其式I化合物经格氏反应得到（2S,3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇，进一步将(2S,3S)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇在酸、酸酐或固载酸的离子交换树脂催化下脱水，在催化脱水生成(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-3-烯-1-胺时中会有3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-2-烯-1-胺副产物生成，还原后会引入构型相反的副产物，不能用简单的方法除去，不利于得到高光学纯度的他喷他多且格式反应条件苛刻，步骤较多，操作繁琐，不利于工业化生产。该方法仍采用甲基作为保护基，而在脱甲基时采用挥发性的浓盐酸，易腐蚀设备，对环境有害。
发明内容
本发明的目的是提供一种他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物，以克服现有技术存在的上述缺陷。
本发明的制备他喷他多的方法，包括以式V化合物的盐酸盐为原料制备他喷他多的步骤，其特征在于，所述的式V化合物的盐酸盐制备方法，包括如下步骤：
（1）在溶剂中，将式IV化合物的盐酸盐，在氢解试剂和催化剂存在下，反应，反应温度为50-100℃，优选温度为70-80℃，反应5～20小时，优选12～15小时，然后从反应产物中收集式V化合物的盐酸盐，反应式如下：
所述的催化剂选自钯、碳载钯、铂、碳载铂、碳载钌或铑，优选碳载钯；
所述氢解试剂为甲酸铵；
所述溶剂选自乙醇、甲醇、水、乙腈、四氢呋喃、异丙醇、丙酮或者其任何混合物，优选甲醇；
式IV所示的化合物的盐酸盐∶氢解试剂摩尔比＝1∶4～8，优选1∶6；
式IV所示的化合物的盐酸盐∶催化剂质量比＝1∶0.05～0.15，优选1∶0.1；
以式V化合物的盐酸盐为原料，制备目标产物的方法，为常规的方法，可采用CN200780028472文献报导的方法，推荐的方法，包括如下步骤：步骤F
在水中，将式Ⅴ化合物的盐酸盐，加入碱性物质至体系为pH=8-9，然后，从反应产物中萃取收集油状物；所述碱性物质选自重量浓度为10%～30%的氨水或5%-30%氢氧化钠；
在-15℃～5℃，将酰化剂加入上述油状物，反应0.5-5小时；
所述酰化剂选自乙酸酐、乙酰氯、三氟乙酸酐、氯乙酸酐、氯乙酰氯、二氯乙酸酐、三氯乙酸酐、苯甲酸酐、苯甲酰氯、邻苯二甲酸酐、邻苯二甲酰二氯、琥珀酸酐、琥珀酰氯、乙基草酰氯、甲基草酰氯、米氏酸、氯甲酸甲酯或乙酰水杨酰氯中的一种以上；
加入催化剂，通入氢气并加压到5个大气压，0～45℃反应1h～5h，然后从反应产物中收集目标产物－盐酸他喷他多；
所述的催化剂为钯、碳载钯、铂、碳载铂、碳载钌或铑中的一种或几种；
反应式如下：
或者包括如下步骤：
（G）将式V化合物的盐酸盐，在酸性物质存在下脱水，得到式VI化合物的盐酸盐；
所述酸性物质为盐酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，乙酸或甲酸中的一种或几种，反应温度为30-100℃，反应时间为5-12小时；
反应通式如下：
（H）在溶剂中，式VI化合物在催化剂存在下，10～50℃通入氢气至反应完全，氢化得目标产物－3-[(1R,2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚单盐酸盐；
反应通式如下：
TLC跟踪整个反应过程直至反应完全。
所述溶剂选自乙醇，甲醇，水，四氢呋喃，异丙醇或二氯甲烷中一种或几种；
所述的式IV化合物的或其盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：步骤D
在惰性反应介质中，惰性气氛下，将式III化合物与乙基卤化镁的有机溶液反应，反应温度为5～50℃，反应时间为5～15小时，然后从反应产物中收集式IV化合物（2S,3R）-1-(二甲氨基)-2-甲基-3-（3-烯丙氧基苯基）-3-戊醇；
然后将得到的产物，在溶剂中，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液至pH=3～5，搅拌1～10h，然后从反应产物中收集（2S,3R）-1-(二甲氨基)-3-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-戊醇盐酸盐；
所述的惰性反应介质为二乙醚、四氢呋喃、甲苯、2-甲基四氢呋喃或叔丁基甲基醚中的一种以上；
乙基卤化镁有机溶液为含有乙基卤化镁的二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯的溶液；
乙基卤化镁有机溶液的浓度为0.5M-3M，优选1M-2M乙基溴化镁；
式III化合物与乙基卤化镁的摩尔比为1∶1～3；反应通式如下：
所述式III化合物的制备方法，包括如下步骤：
在有机溶剂中，将式II化合物与拆分试剂反应，反应温度为10-50℃，优选35-40℃，反应时间为10～60小时，优选30～50小时；获得拆分盐；
所述的溶剂为丙酮、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇或乙醚中的一种以上，优选为丙酮；
所述的拆分剂选自L-（-）-二苯甲酰酒石酸、L-（-）-二苯甲酰酒石酸一水合物或D-（+）-二苯甲酰酒石酸，优选为L-（-）-二苯甲酰酒石酸一水合物；
式II化合物与拆分试剂的摩尔比为1∶0.90～1.1；
然后将拆分盐加入水中，加入重量浓度为5～20%的氢氧化钠水溶液至体系的pH=8～11，然后从反应产物中收集拆分盐游离物，即为式III化合物，反应通式如下：
所述式II化合物的制备方法，包括如下步骤：
在溶剂中，将式I化合物与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛在酸性物质存在下，50-100℃下反应10～25小时，优选15～18小时，然后加入水，加入重量浓度为5～15%的氢氧化钠水溶液至体系的pH=9-11，再从水相中萃取后浓缩收集式II化合物；
所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或四氢呋喃中的一种以上，或为水与甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈或四氢呋喃中的一种以上的任意比例的混合物；
所述酸性物质选自盐酸、硫酸、乙酸、甲酸、甲磺酸或对甲苯磺酸中的一种；
各个组分的摩尔比为：
式I化合物∶二甲胺盐酸盐＝1∶2～4，优选1∶3；
式I化合物∶多聚甲醛＝1∶2～4，优选1∶3；
式I化合物∶酸性物质＝1∶0.01～0.3，优选1∶0.1；
反应通式如下：
所述式I化合物的制备方法，包括如下步骤：
在溶剂中，将3-羟基苯丙酮与3-氯丙烯，在催化剂和碱性物质存在下反应，反应温度为30-110℃，优选为50-60℃，反应时间为20～60小时，优选30～50小时；
所述溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、甲苯、四氢呋喃、丙酮或二氯甲烷中的一种以上，优选丙酮；
所述碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠中的一种以上；
述的催化剂为碘化钠、碘化钾、溴化钠或溴化钾中的一种以上，优选碘化钠；
各个组分的摩尔比为：
3-羟基苯丙酮∶3-氯丙烯＝1∶1～1.5，优选1∶1.2；
3-羟基苯丙酮∶催化剂＝1∶0.05～0.15，优选1∶0.1；
3-羟基苯丙酮∶碱性物质＝1∶1～2，优选1∶1.5；
反应通式如下：
另外，本发明涉及还涉及四种用于制备他喷他多的化合物，分别为式Ⅰ化合物或其盐、Ⅱ化合物或其盐、Ⅲ化合物或其盐、Ⅳ化合物或其盐；
所述的盐为甲磺酸盐，草酸盐、马来酸盐、盐酸盐等，盐优选为盐酸盐；
本发明公开的方法以3-羟基苯丙酮为起始原料，通过烯丙基保护制得式I化合物、曼尼希反应得式II化合物、拆分剂拆分得式III化合物、与乙基溴化镁加成得式IV化合物、脱保护基烯丙基得式V化合物；最后可以通过脱水、催化氢化得他喷他多，或者通过酰化、氢化脱酯得他喷他多。
实验路线：
本工艺无需经过手性柱拆分，保护基烯丙基的脱除条件温和；收率较高，易于工业化生产。而目前公开的已知方法在拆分时需经过手性柱拆分，保护基甲基时的脱除采用挥发性的浓氢溴酸和浓盐酸，易腐蚀设备，对环境有害。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明全部原料及试剂均为市售，主要原料及试剂来源如下：
3-羟基苯丙酮购自杭州迈可医药科技有限公司，3-氯丙烯购自上海嘉辰化工有限公司，L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物（L-(-)-DBTA）购自浙江东阳灵星生化有限公司，
实施例1
3-烯丙氧基苯丙酮的合成（式I化合物的制备）
将化合物3-羟基苯丙酮（300.1g），碳酸钾（450.0g），碘化钠（40.0g）加入2L丙酮中，室温环境中搅拌下滴加3-氯丙烯（208.0g），滴加完毕后反应混合物升温到回流温度并搅拌回流36h。反应结束后，反应混合物冷却到25°C，抽滤除去碳酸钾，减压浓缩丙酮后，加入乙酸乙酯1.2L溶解油状物并加入0.5L水洗。水洗完毕后用硫酸镁干燥有机相，并减压浓缩有机相，得到油状物3-烯丙氧基苯丙酮（370.8g），产率为97.6%。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.52（d,J=8.0Hz,1H,ArH）,7.49（s,1H,ArH）,7.33（t,J=8.0Hz,1H,ArH）,7.09（d,J=8.0Hz,1H,ArH）,6.09-5.99（m,1H,CH）,5.42（d,J=13.2Hz,1H,CH2）,5.28（d,J=10.4Hz,1H,CH2）,4.56（d,J=5.2Hz,2H,CH2），2.96（ddJ1=7.6Hz，J2=14.4Hz，2H,CH2）1.20（t,J=7.2Hz,3H,CH3）.
实施例2
3-烯丙氧基苯丙酮的合成式I化合物的制备，反应式同实施例1。
将化合物3-羟基苯丙酮（30.1g），碳酸钠（51.0g），溴化钠（3.5g）加入150ml乙醇中，室温环境中搅拌下滴加3-氯丙烯（18.0g），滴加完毕后搅拌1h后，将反应混合物升温到40°C并搅拌回流30h。反应结束后，反应混合物冷却到25°C，抽滤除去碳酸钠，减压浓缩乙醇后，加入乙酸乙酯120ml溶解油状物并加入50ml水洗。水洗完毕后用硫酸镁干燥有机相，并减压浓缩有机相，得到油状物3-烯丙氧基苯丙酮（34.8g），产率为91.3%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.52（d,J=8.0Hz,1H,ArH）,7.49（s,1H,ArH）,7.33（t,J=8.0Hz,1H,ArH）,7.09（d,J=8.0Hz,1H,ArH）,6.09-5.99（m,1H,CH）,5.42（d,J=13.2Hz,1H,CH2）,5.28（d,J=10.4Hz,1H,CH2）,4.56（d,J=5.2Hz,2H,CH2），2.96（ddJ1=7.6Hz，J2=14.4Hz，2H,CH2）1.20（t,J=7.2Hz,3H,CH3）.
实施例3
3-烯丙氧基苯丙酮的合成式I化合物的制备，反应式同实施例1。
将化合物3-羟基苯丙酮（25.3g），碳酸氢钠（38.0g），溴化钾（2.5g）加入100ml甲苯中，室温环境中搅拌下滴加3-氯丙烯（18.0g），滴加完毕后搅拌1h后，将反应混合物升温到110°C并搅拌回流28h。反应结束后，反应混合物冷却到25°C，抽滤除去碳酸氢钠，减压浓缩甲苯后，加入乙酸乙酯120ml溶解油状物并加入50ml水洗。水洗完毕后用硫酸镁干燥有机相，并减压浓缩有机相，得到油状物3-烯丙氧基苯丙酮（24.8g），产率为77.4%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.52（d,J=8.0Hz,1H,ArH）,7.49（s,1H,ArH）,7.33（t,J=8.0Hz,1H,ArH）,7.09（d,J=8.0Hz,1H,ArH）,6.09-5.99（m,1H,CH）,5.42（d,J=13.2Hz,1H,CH2）,5.28（d,J=10.4Hz,1H,CH2）,4.56（d,J=5.2Hz,2H,CH2），2.96（ddJ1=7.6Hz，J2=14.4Hz，2H,CH2）1.20（t,J=7.2Hz,3H,CH3）.
实施例4
1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮（式Ⅱ化合物）的合成
室温搅拌下，在异丙醇（2L）和式I化合物3-烯丙氧基苯丙酮（370.8g）的混合物中，加入二甲氨盐酸盐（489.2g），然后加入多聚甲醛（180.5g）和盐酸水溶液（50ml，36%w/w）。将混合物加热到回流温度并搅拌，回流18h；
反应产物冷却到20°C，减压挥去异丙醇后，加入水（1.5L）和乙酸乙酯（0.3L），弃去上面的有机相。将氢氧化钠水溶液（30%w/w）在搅拌下滴加入水层至pH=10，并保持温度低于25°C，加入0.8L乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥后浓缩得到油状物1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮(454.0g)，产率为94.3%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：,7.66（d,J=7.6Hz,1H,ArH）,7.56（s,1H,ArH）,7.41（t,J=8.0Hz,1H,ArH）,7.18（d,J=8.0Hz,1H,ArH）,6.11-6.02（m,1H,CH）,5.45（d,J=13.2Hz,1H,CH2）,5.31（d,J=10.4Hz,1H,CH2）,4.45（t,J=7.6Hz,1H,CH），3.13（d,J=12.4Hz,1H,CH2）,2.85（d,J=4.8Hz,3H,CH3）,2.57（d,J=4.4Hz,3H,CH3）1.31（d,J=7.2Hz,3H,CH3）.
实施例5
1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮（式Ⅱ化合物）的合成，反应式同实施例4。
室温搅拌下，在乙腈（200ml）和3-烯丙氧基苯丙酮（35.8g）的混合物中，加入二甲氨盐酸盐（24.5g），然后加入多聚甲醛（10.3g）和硫酸水溶液（1ml，98%w/w）。将混合物加热到55°C并搅拌18h。让反应混合物冷却到20°C，减压挥去乙腈后，加入水（150ml）和乙酸乙酯（30ml），弃去上面的有机相。将氢氧化钠水溶液（30%w/w）在搅拌下滴加入水层至pH=9-11，并保持温度低于25°C，加入100ml乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥后浓缩得到油状物1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮(41.2g)，产率为88.4%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：,7.66（d,J=7.6Hz,1H,ArH）,7.56（s,1H,ArH）,7.41（t,J=8.0Hz,1H,ArH）,7.18（d,J=8.0Hz,1H,ArH）,6.11-6.02（m,1H,CH）,5.45（d,J=13.2Hz,1H,CH2）,5.31（d,J=10.4Hz,1H,CH2）,4.45（t,J=7.6Hz,1H,CH），3.13（d,J=12.4Hz,1H,CH2）,2.85（d,J=4.8Hz,3H,CH3）,2.57（d,J=4.4Hz,3H,CH3）1.31（d,J=7.2Hz,3H,CH3）.
实施例6
1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮（式Ⅱ化合物盐酸盐）的盐酸盐合成
室温搅拌下，在异丙醇（2L）和式I化合物3-烯丙氧基苯丙酮（370.8g）的混合物中，加入二甲氨盐酸盐（489.2g），然后加入多聚甲醛（180.5g）和盐酸水溶液（50ml，36%w/w）。将混合物加热到回流温度并搅拌，回流18h；
反应产物冷却到20°C，减压挥去异丙醇后，加入水（1.5L），将氢氧化钠水溶液（30%w/w）在搅拌下滴加入水层至pH=10，并保持温度低于25°C，加入0.8L乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥后浓缩得到油状物1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮。
将上述油状物加入1.8L丙酮，溶解完全后滴加氯化氢乙酸乙酯溶液，搅拌1h后出现固体，继续搅拌5h后抽滤，65°C烘干，得到中间体Ⅱ盐酸盐（496.0g），产率为89.5%。中间体Ⅱ盐酸盐的实验数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.69（s,1H,HCl）,7.69（d,J=7.6Hz,1H,ArH）,7.58（s,1H,ArH）,7.43（t,J=8.0Hz,1H,ArH）,7.20（d,J=8.0Hz,1H,ArH）,6.11-6.02（m,1H,CH）,5.47（d,J=13.2Hz,1H,CH2）,5.32（d,J=10.4Hz,1H,CH2）,4.46（t,J=7.6Hz,1H,CH），3.15（d,J=12.4Hz,1H,CH2）,2.87（d,J=4.8Hz,3H,CH3）,2.59（d,J=4.4Hz,3H,CH3）1.32（d,J=7.2Hz,3H,CH3）.m.p.=132-133°C.
实施例7
1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮（式Ⅱ化合物盐酸盐）的盐酸盐合成，反应式同实施例6。
室温搅拌下，在乙腈（200ml）和3-烯丙氧基苯丙酮（35.8g）的混合物中，加入二甲氨盐酸盐（24.5g），然后加入多聚甲醛（10.3g）和硫酸水溶液（1ml，98%w/w）。将混合物加热到55°C并搅拌18h。让反应混合物冷却到20°C，减压挥去乙腈后，加入水（150ml），将氢氧化钠水溶液（30%w/w）在搅拌下滴加入水层至pH=9-11，并保持温度低于25°C，加入100ml乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥后浓缩得到油状物1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮即中间体Ⅱ。将上述油状物加入丙酮（150ml），完全溶解后滴加氯化氢乙酸乙酯溶液至pH=4，继续在室温下搅拌1h后出现固体，继续搅拌5h抽滤，65°C烘干，得到中间体Ⅱ盐酸盐(47.3g)，产率为88.4%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.69（s,1H,HCl）,7.69（d,J=7.6Hz,1H,ArH）,7.58（s,1H,ArH）,7.43（t,J=8.0Hz,1H,ArH）,7.20（d,J=8.0Hz,1H,ArH）,6.11-6.02（m,1H,CH）,5.47（d,J=13.2Hz,1H,CH2）,5.32（d,J=10.4Hz,1H,CH2）,4.46（t,J=7.6Hz,1H,CH），3.15（d,J=12.4Hz,1H,CH2）,2.87（d,J=4.8Hz,3H,CH3）,2.59（d,J=4.4Hz,3H,CH3）1.32（d,J=7.2Hz,3H,CH3）.m.p.=132-133°C.
实施例8
1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮（式Ⅱ化合物盐酸盐）的盐酸盐合成，反应式同实施例6。
室温搅拌下，在乙醇水溶液（70%体积，150ml）和3-烯丙氧基苯丙酮（30.0g）的混合物中，加入二甲氨盐酸盐（22.0g），然后加入多聚甲醛（9.9g）和甲酸水溶液（5ml，88%w/w）。将混合物加热到90°C并搅拌17h。让反应混合物冷却到20°C，减压挥去乙醇后，加入水（100ml），将氢氧化钠水溶液（30%w/w）在搅拌下滴加入水层至pH=9-11，并保持温度低于25°C，加入100ml乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥后浓缩得到油状物1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮即中间体Ⅱ。将上述油状物加入丙酮（130ml），完全溶解后滴加氯化氢乙酸乙酯溶液至pH=4，继续在室温下搅拌1h后出现固体，继续搅拌5h抽滤，65°C烘干，得到中间体Ⅱ盐酸盐(34.5g)，产率为76.9%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.69（s,1H,HCl）,7.69（d,J=7.6Hz,1H,ArH）,7.58（s,1H,ArH）,7.43（t,J=8.0Hz,1H,ArH）,7.20（d,J=8.0Hz,1H,ArH）,6.11-6.02（m,1H,CH）,5.47（d,J=13.2Hz,1H,CH2）,5.32（d,J=10.4Hz,1H,CH2）,4.46（t,J=7.6Hz,1H,CH），3.15（d,J=12.4Hz,1H,CH2）,2.87（d,J=4.8Hz,3H,CH3）,2.59（d,J=4.4Hz,3H,CH3）1.32（d,J=7.2Hz,3H,CH3）.m.p.=132-133°C.
实施例9
（2S）-1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮（式Ⅲ化合物）的合成
将L-（-）-二苯甲酰酒石酸一水合物（694.8g）加入到丙酮（2L）中，并搅拌使溶解完全，滴加1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮(454.0g)和丙酮（0.5L）混合溶液，滴加完毕后将反应混合物温热到38°C并在该温度下搅拌48h，然后让该反应混合物缓慢冷却至23°C。将沉淀物滤出，在45°C下真空干燥，得到（2S）-1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮L-（-）-二苯甲酰酒石酸盐（即拆分盐）（862.9g）。
将拆分盐（862.9g）加入到2L水中，搅拌，滴加氢氧化钠（10%w/w）至pH=9，加入乙酸乙酯（1.5L）萃取有机相，两相分离后干燥有机相，浓缩有机相得到（2S）-1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮(354.3g)，产率为78.0%.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：,7.66（d,J=7.6Hz,1H,ArH）,7.56（s,1H,ArH）,7.41（t,J=8.0Hz,1H,ArH）,7.18（d,J=8.0Hz,1H,ArH）,6.11-6.02（m,1H,CH）,5.45（d,J=13.2Hz,1H,CH2）,5.31（d,J=10.4Hz,1H,CH2）,4.45（t,J=7.6Hz,1H,CH），3.13（d,J=12.4Hz,1H,CH2）,2.85（d,J=4.8Hz,3H,CH3）,2.57（d,J=4.4Hz,3H,CH3）1.31（d,J=7.2Hz,3H,CH3）.
实施例11
（2S）-1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮（式Ⅲ化合物的盐酸盐）的盐酸盐的合成
将L-（-）-二苯甲酰酒石酸一水合物（694.8g）加入到丙酮（2L）中，并搅拌使溶解完全，滴加1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮(454.0g)和丙酮（0.5L）混合溶液，滴加完毕后将反应混合物温热到38°C并在该温度下搅拌48h，然后让该反应混合物缓慢冷却至23°C。将沉淀物滤出，在45°C下真空干燥，得到（2S）-1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮L-（-）-二苯甲酰酒石酸盐（即拆分盐）（862.9g）。
将拆分盐（862.9g）加入到2L水中，搅拌，滴加氢氧化钠（10%w/w）至pH=9，加入乙酸乙酯（1.5L）萃取有机相，两相分离后干燥有机相，浓缩有机相得到（2S）-1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮即中间体Ⅲ。
将上述油状物加入丙酮（1.8L），完全溶解后滴加氯化氢乙酸乙酯溶液至pH=4，继续在室温下搅拌1h后出现固体，继续搅拌5h抽滤，65°C烘干得到中间体Ⅲ盐酸盐(354.3g)产率为78.0%.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.69（s,1H,HCl）,7.69（d,J=7.6Hz,1H,ArH）,7.58（s,1H,ArH）,7.43（t,J=8.0Hz,1H,ArH）,7.20（d,J=8.0Hz,1H,ArH）,6.11-6.02（m,1H,CH）,5.47（d,J=13.2Hz,1H,CH2）,5.32（d,J=10.4Hz,1H,CH2）,4.46（t,J=7.6Hz,1H,CH），3.15（d,J=12.4Hz,1H,CH2）,2.87（d,J=4.8Hz,3H,CH3）,2.59（d,J=4.4Hz,3H,CH3）1.32（d,J=7.2Hz,3H,CH3）.
实施例12
（2S）-1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮（式Ⅲ化合物）的合成，反应式同实施例11；
将L-（-）-二苯甲酰酒石酸（67.5g）加入到异丙醇（80ml）中并搅拌使溶解完全，滴加1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮(45.4g)，滴加完毕后将反应混合物温热到50°C并在该温度下搅拌18h，然后让该反应混合物缓慢冷却至18°C。将沉淀物滤出，在45°C下真空干燥，得到（2S）-1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮L-（-）-二苯甲酰酒石酸盐（即拆分盐）（78.9g）。
将拆分盐（78.9）加入到200ml水中，搅拌，滴加氢氧化钠（10%w/w）至pH=10，加入乙酸乙酯（100ml）萃取有机相，两相分离后干燥有机相，浓缩有机相得到（2S）-1-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-(二甲氨基)-1-丙酮即中间体Ⅲ。
将上述油状物加入丙酮（180ml），完全溶解后滴加氯化氢乙酸乙酯溶液至pH=4，继续在室温下搅拌1h后出现固体，继续搅拌5h抽滤，65°C烘干得到中间体Ⅲ盐酸盐(28.3g)，产率为62.3%.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.69（s,1H,HCl）,7.69（d,J=7.6Hz,1H,ArH）,7.58（s,1H,ArH）,7.43（t,J=8.0Hz,1H,ArH）,7.20（d,J=8.0Hz,1H,ArH）,6.11-6.02（m,1H,CH）,5.47（d,J=13.2Hz,1H,CH2）,5.32（d,J=10.4Hz,1H,CH2）,4.46（t,J=7.6Hz,1H,CH），3.15（d,J=12.4Hz,1H,CH2）,2.87（d,J=4.8Hz,3H,CH3）,2.59（d,J=4.4Hz,3H,CH3）1.32（d,J=7.2Hz,3H,CH3）.
实施例13
式（Ⅳ）化合物（2S,3R）-1-(二甲氨基)-2-甲基-3-（3-烯丙氧基苯基）-3-戊醇或其盐酸盐的合成，反应式如下：
在氮气氛围下，将镁屑（86.1g）加入四氢呋喃（100ml），滴加溴乙烷（356.2）和四氢呋喃（600ml）混合溶液10ml，加热至35°C-40°C引发格式反应，保温45°C-50°C继续滴加溴乙烷的四氢呋喃溶液，滴加完毕后60°C保温1h，滴加（2S,3R）-1-(二甲氨基)-3-（3-烯丙氧基）-2-甲基-3-戊醇（354.3g）和四氢呋喃（700ml）溶液，控制温度10°C，滴加完毕后室温下搅拌18h。将饱和氯化铵的水溶液（340ml）滴加入反应体系，并在室温下搅拌10min。加入乙酸乙酯（1L）萃取分离后干燥有机相，减压浓缩有机相，得到油状物（2S,3R）-1-(二甲氨基)-2-甲基-3-（3-烯丙氧基苯基）-3-戊醇（362.3g）。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.26-7.20（m,1H,ArH）,6.97-6.93（m,2H,ArH）,6.79（d,J=8.0Hz,1H,ArH）,6.08-6.00（m,1H,CH）,5.40（d,J=13.2Hz,1H,CH2）,5.29（d,J=10.4Hz,1H,CH2）,4.53（d,J=5.2Hz,2H,CH2），2.85(s,6H,CH3）,2.55-2.53（m,1H,CH2）,2.36-2.33（m,1H,CH2）,2.16-2.12（m,1H,CH2）,1.97-1.91（m,1H,CH2）,1.07（d,J=6.8Hz,3H,CH3）,0.79（t,J=7.2Hz,3H,CH3）.
实施例14
式（Ⅳ）化合物（2S,3R）-1-(二甲氨基)-2-甲基-3-（3-烯丙氧基苯基）-3-戊醇或其盐酸盐的合成，反应式如下：
在氮气氛围下，将镁屑（86.1g）加入四氢呋喃（100ml），滴加溴乙烷（356.2）和四氢呋喃（600ml）混合溶液10ml，加热至35°C-40°C引发格式反应，保温45°C-50°C继续滴加溴乙烷的四氢呋喃溶液，滴加完毕后60°C保温1h，滴加（2S,3R）-1-(二甲氨基)-3-（3-烯丙氧基）-2-甲基-3-戊醇（354.3g）和四氢呋喃（700ml）溶液，控制温度10°C，滴加完毕后室温下搅拌18h。将饱和氯化铵的水溶液（340ml）滴加入反应体系，并在室温下搅拌10min。加入乙酸乙酯（1L）萃取分离后干燥有机相，减压浓缩有机相，得到油状物（2S,3R）-1-(二甲氨基)-2-甲基-3-（3-烯丙氧基苯基）-3-戊醇（362.3g）。
室温下将上述得到的油状物加入丙酮（1.8L）后并溶解完全，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液（20.4%w/w）至pH=4，滴加完毕室温搅拌，30min后固体析出，室温下继续搅拌5h，抽滤得到（2S,3R）-1-(二甲氨基)-2-甲基-3-（3-烯丙氧基苯基）-3-戊醇盐酸盐，65°C烘干，得到白色产品即中间体Ⅳ盐酸盐349.1g，产率为77.5%。
中间体Ⅳ盐酸盐实验数据如下：
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.02（s,1H,HCl）,7.29-7.23（m,1H,ArH）,6.99-6.95（m,2H,ArH）,6.81（d,J=8.0Hz,1H,ArH）,6.10-6.02（m,1H,CH）,5.42（d,J=13.2Hz,1H,CH2）,5.31（d,J=10.4Hz,1H,CH2）,4.55（d,J=5.2Hz,2H,CH2），2.87(s,6H,CH3）,2.56-2.54（m,1H,CH2）,2.38-2.35（m,1H,CH2）,2.18-2.14（m,1H,CH2）,1.98-1.93（m,1H,CH2）,1.09（d,J=6.8Hz,3H,CH3）,0.80（t,J=7.2Hz,3H,CH3）.
实施例15（步骤E,）
（2S,3R）-1-(二甲氨基)-2-甲基-3-（3-羟基苯基）-3-戊醇盐酸盐（式Ⅴ化合物）的合成：
将（2S,3R）-1-(二甲氨基)-3-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-戊醇盐酸盐（349.1g），甲酸铵（300.2g）加入到甲醇（2.1L），室温下搅拌溶解完全后加入Pd/C（35.0g，10%,湿)，升温至回流温度，并在回流温度下反应12h，TLC跟踪反应。反应结束后降温至25°C，减压浓缩甲醇，加入水（1000ml），滴加重量浓度为30%的氨水至pH=8，加入乙酸乙酯（1000ml）萃取分液后水（200ml）洗有机相，干燥有机相后浓缩得到油状物（2S,3R）-1-(二甲氨基)-3-（3-烯丙氧基）-2-甲基-3-戊醇，室温下将上述得到的油状物加入丙酮（1.7L）后并溶解完全，滴加乙酸乙酯盐酸气（20.4%w/w）至pH=3，滴加完毕室温搅拌，1.5h后固体析出，室温下继续搅拌6h，抽滤得到（2S,3R）-1-(二甲氨基)-2-甲基-3-（3-羟基苯基）-3-戊醇盐酸盐，65°C烘干，得到白色产品中间体Ⅴ盐酸盐245.4g，产率为80.
实施例16
（R）-N,N,2-三甲基-3-（3-羟基苯基）-3-戊烯-1-胺盐酸盐的（式Ⅵ化合物）合成步骤G
将（2S,3R）-1-(二甲氨基)-2-甲基-3-（3-羟基苯基）-3-戊醇盐酸盐（24.5g）加入甲酸（160ml），升温至回流温度，并在回流温度下反应9h，TLC跟踪整个反应过程。反应结束减压浓缩甲酸后，加入水（1.2L）并滴加浓氨水调节pH=9。加入乙酸乙酯（100ml）萃取后分液，干燥有机相后浓缩得到油状物（R）-3-（3-羟基）-N,N,2-三甲基戊-3-烯-1-胺。将上述油状物加入丙酮（150ml），室温搅拌下溶解完全，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液（20.4%w/w）至pH=3-4，滴加完毕室温搅拌，1.0h后固体析出，室温下继续搅拌6h，抽滤得到（R）-N,N,2-三甲基-3-（3-羟基苯基）-3-戊烯-1-胺盐酸盐（15.8g），产率为68.5%。
实施例17
（R）-N,N,2-三甲基-3-（3-羟基苯基）-3-戊烯-1-胺盐酸盐的合成：反应式同实施例16。
将2S,3R）-1-(二甲氨基)-2-甲基-3-（3-羟基苯基）-3-戊醇盐酸盐（32.0g），加入甲酸300ml，升温到50°C，并在该温度下反应15h，TLC跟踪反应。反应结束后降温至25°C以下，滴加重量浓度为30%的氨水至pH=9，加入乙酸乙酯（80ml）萃取分液后水（30ml）洗有机相，干燥有机相后浓缩得到油状物（2S,3R）-1-(二甲氨基)-3-（3-烯丙氧基）-2-甲基-3-戊醇，室温下将上述得到的油状物加入丙酮（100ml）后并溶解完全，滴加乙酸乙酯盐酸气（20.4%w/w）至pH=4，滴加完毕室温搅拌，0.5h后固体析出，室温下继续搅拌5h，抽滤得到（R）-N,N,2-三甲基-3-（3-羟基苯基）-3-戊烯-1-胺盐酸盐，65°C烘干，得到白色产品18.6g。
实施例18
（R）-N,N,2-三甲基-3-（3-羟基苯基）-3-戊烯-1-胺盐酸盐的合成，反应式同实施例16。
将（2S,3R）-1-(二甲氨基)-3-（3-羟基）-2-甲基-3-戊醇盐酸盐（10.0g）加入盐酸（70ml36%w/w），升温至40°C温度，反应9h，TLC跟踪整个反应过程。加入水（120ml）并滴加浓氨水调节pH=8-9。加入乙酸乙酯（100ml）萃取后分液，干燥有机相后浓缩得到油状物（R）-3-（3-羟基）-N,N,2-三甲基戊-3-烯-1-胺。将上述油状物加入丙酮（100ml），室温搅拌下溶解完全，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液（20.4%w/w）至pH=3-4，滴加完毕室温搅拌，1.0h后固体析出，室温下继续搅拌3h，抽滤得到（R）-N,N,2-三甲基-3-（3-羟基苯基）-3-戊烯-1-胺盐酸盐（6.9g），产率为73.9%。
实施例19
（步骤H）
（2R,3R）-N,N,2-三甲基-3-（3-羟基苯基）-1-戊胺盐酸盐（目标产物－盐酸他喷他多）的合成
将（R）-3-（3-羟基苯基）-N,N,2-三甲基-3-戊烯-1-胺盐酸盐（15.8g）溶于无水乙醇（80ml），加入Pd/C(15g,10%w/w),常温下通入氢气，常压氢化至反应完全。
过滤除去Pd/C，减压浓缩溶剂后，加入水（80ml），滴加浓氨水直至pH=8-9，加入乙酸乙酯（100ml）萃取有机相，两相分离后干燥有机相，浓缩有机相得到油状物，冷却后固化。向上述产品加入90丙酮（ml），溶解完全后滴加乙酸乙酯盐酸气（20.4%w/w）至pH=3-4，滴加完毕室温搅拌，1.0h后固体析出，室温下继续搅拌6h，抽滤得到盐酸他喷他多，干燥，得到产品13.0g，产率81.3%。
实施例20
（2R,3R）-N,N,2-三甲基-3-（3-羟基苯基）-1-戊胺盐酸盐（目标产物－盐酸他喷他多）的合成，反应式同实施例19。
将（R）-3-（3-羟基苯基）-N,N,2-三甲基-3-戊烯-1-胺盐酸盐（10.1g）溶于四氢呋喃（80ml），加入Pd/C(1.1g,10%w/w),常温下通入氢气，加压至3大气压氢化至反应完全。过滤除去Pd/C，减压浓缩溶剂后，加入水（60ml），滴加浓氨水直至pH=8-9，加入乙酸乙酯（100ml）萃取有机相，两相分离后干燥有机相，浓缩有机相得到油状物，冷却后固化。向上述产品加入丙酮（55ml），溶解完全后滴加乙酸乙酯盐酸气（20.4%w/w）至pH=3-4，滴加完毕室温搅拌，1.0h后固体析出，室温下继续搅拌5h，抽滤得到盐酸他喷他多，干燥，得到产品8.7g，产率86.3%。
实施例21
盐酸他喷他多的合成
（2S,3R）-1-(二甲氨基)-2-甲基-3-（3-羟基苯基）-3-戊醇盐酸盐（100.0g）溶解在水（300ml），滴加浓氨水直至pH=9，加入乙酸乙酯（400ml）萃取后分离有机相，干燥有机相后浓缩得到油状物。在上述油状物中滴加三氟乙酸酐（62ml），滴加时溶液温度控制在10±5℃，滴加完毕在室温下搅拌30min。加入Pd/C（6.2g，10%w/w），通入氢气并加压到5个大气压。将该反应混合物加热到45°C并在该温度下反应5h。反应完成后，过滤除去Pd/C，加水（400ml），滴加氢氧化钠水溶液（10%）直至pH=9-10，加入乙酸乙酯（500ml）萃取后分液，干燥有机相，浓缩得到油状物（2R,3R）-3-（3-羟基）-N,N,2-三甲基戊胺。将上述油状物溶于丙酮（500ml），滴加乙酸乙酯盐酸气（20.4%w/w）至pH=4，滴加完毕室温搅拌，1.0h后固体析出，室温下继续搅拌6h，抽滤得到（2R,3R）-3-（3-羟基）-N,N,2-三甲基戊胺盐酸盐，放入65°C烘箱干燥，得到产品83.5g，产率为88.7%。

Claims (10)

1.他喷他多的制备方法，包括以式V化合物的盐酸盐为原料制备他喷他多的步骤，其特征在于，还包括如下步骤：
在溶剂中，将式I化合物与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛在酸性物质存在下反应，然后加入水，加入氢氧化钠水溶液至体系的pH＝9-11，再从水相中萃取后浓缩收集式II化合物；反应通式如下：
在有机溶剂中，将式II化合物与拆分试剂反应，获得拆分盐；
然后将拆分盐加入水中，加入氢氧化钠水溶液至体系的pH＝8～11，然后从反应产物中收集式III化合物，反应通式如下：
在惰性反应介质中，惰性气氛下，将式III化合物与乙基卤化镁的有机溶液反应，然后从反应产物中收集式IV化合物(2S,3R)-1-(二甲氨基)-2-甲基-3-(3-烯丙氧基苯基)-3-戊醇；然后将得到的产物，在溶剂中，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液至pH＝3～5，搅拌1～10h，然后从反应产物中收集(2S,3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-烯丙氧基苯基)-2-甲基-3-戊醇盐酸盐；反应通式如下：
然后在溶剂中，将式IV化合物的盐酸盐，在氢解试剂和催化剂存在下反应，然后从反应产物中收集式V化合物的盐酸盐，反应式如下：
所述的催化剂选自钯、碳载钯、铂、碳载铂、碳载钌或铑；氢解试剂为甲酸铵；溶剂选自乙醇、甲醇、水、乙腈、四氢呋喃、异丙醇、丙酮或者其任何混合物；反应温度为50-100℃，反应时间为5～20小时，式IV所示的化合物的盐酸盐∶氢解试剂摩尔比＝1∶4～8，式IV所示的化合物的盐酸盐∶催化剂＝1∶0.05～0.15，质量比。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述乙基卤化镁有机溶液为含有乙基卤化镁的二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯的溶液；式III化合物与乙基卤化镁的摩尔比为1∶1～3；反应温度为5～50℃，反应时间为5～15小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的拆分剂选自L-(-)-二苯甲酰酒石酸、L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水合物或D-(+)-二苯甲酰酒石酸；式II化合物与拆分试剂的摩尔比为1∶0.90～1.1；反应温度为10-50℃，反应时间为10～60小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在溶剂中，将式I化合物与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛在酸性物质存在下，50-100℃反应10～25小时；酸性物质选自盐酸、硫酸、乙酸、甲酸、甲磺酸或对甲苯磺酸中的一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，各个组分的摩尔比为：
式I化合物∶二甲胺盐酸盐＝1∶2～4；式I化合物∶多聚甲醛＝1∶2～4；式I化合物∶酸性物质＝1∶0.01～0.3。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式I化合物的制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，将3-羟基苯丙酮与3-氯丙烯，在催化剂和碱性物质存在下反应；
反应通式如下：
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在催化剂和碱性物质存在下反应，反应温度为30-110℃，反应时间为20～60小时；碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠中的一种以上；催化剂为碘化钠、碘化钾、溴化钠或溴化钾中的一种以上。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，各个组分的摩尔比为：
3-羟基苯丙酮∶3-氯丙烯＝1∶1～1.5；3-羟基苯丙酮∶催化剂＝1∶0.05～0.15；3-羟基苯丙酮∶碱性物质＝1∶1～2。
9.式Ⅰ化合物或其盐、Ⅱ化合物或其盐、Ⅲ化合物或其盐或者是Ⅳ化合物或其盐；
10.根据权利要求9所述的式Ⅰ化合物或其盐、Ⅱ化合物或其盐、Ⅲ化合物或其盐、Ⅳ化合物或其盐，所述的盐为甲磺酸盐，草酸盐、马来酸盐或盐酸盐。
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