CN102206164A

CN102206164A - 一种他喷他多中间体的制备方法

Info

Publication number: CN102206164A
Application number: CN2011100892382A
Authority: CN
Inventors: 徐云根; 张迪; 杭太俊; 宋巧; 徐梓宸
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2011-04-11
Filing date: 2011-04-11
Publication date: 2011-10-05

Abstract

本发明涉及药物合成领域，具体涉及镇痛药他喷他多中间体(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊胺盐酸盐的制备方法。其特征是：将光学活性的(2S，3R)-1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇与五氯化磷进行氯代、氯化氢成盐酸盐，再在催化剂存在下进行立体选择性氢解、氯化氢成盐即得。本发明具有清洁、安全、后处理方便、生产成本较低等优点。与文献方法相比，反应时间缩短了近80小时。

Description

一种他喷他多中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及镇痛药他喷他多中间体(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊胺盐酸盐的制备方法。

背景技术

他喷他多(Tapentadol)是一类作用于中枢的合成止痛药，对人体μ-阿片受体的抑制活性比吗啡弱18倍，而在动物模型中其止痛活性仅比吗啡弱2～3倍。他喷他多是具有μ-受体激动和NA重摄取抑制双机制的新颖的口服中枢镇痛药物，无活性代谢物。由于双镇痛机制，他喷他多对钝痛和锐痛具有广谱高效镇痛活性，尽管和μ-受体亲和力低，但由于其部分非阿片镇痛机制，使得其比吗啡耐受性好，依赖性低，副作用小(特别是胃肠道副作用)，是治疗中度及严重疼痛的较佳选择，适用于18岁或以上患者中度至严重急性疼痛的解除。他喷他多盐酸盐的化学名为3-[(1R，2R)-3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚盐酸盐，其结构式如下：

他喷他多的化学结构在EP0693475中被公开，其合成方法如下：

上述路线中，中间体(V)即(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊胺的合成是通过将(2S，3R)-1-二甲氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(III)用氯化亚砜处理得到相应的氯代物(IV)，(IV)再用硼氢化锌或氰基硼氢化锌或氰基硼氢化锡处理脱氯而得。上述过程存在如下缺点：一方面大量使用氯化亚砜，反应过程及后处理过程中放出大量酸性废气；另一方面工业规模使用硼氢化试剂如硼氢化锌、氰基硼氢化锌或氰基硼氢化锡时会产生大量的废渣，同时存在一定的火灾和健康风险。

发明内容

本发明公开了一种对环境污染较小、反应时间短、后处理更简单的制备中间体(V)的方法。本申请将中间体(V)制备成它的盐酸盐，即结构式(I)的化合物，有利于重结晶纯化。纯化后的化合物(I)具有纯度高、性质稳定容易储存等优点，且无需游离直接投下一步，方便投料。

本发明的中间体(I)的制备方法包括：将光学活性的(2S，3R)-1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(III)与五氯化磷进行氯代得到中间体(IV)，氯化氢成盐酸盐得到光学活性的中间体(VI)，中间体(VI)在催化剂存在下进行立体选择性氢解得到(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊胺(V)，(V)用氯化氢成盐得到(I)。反应式如下：

由III制备IV时，其中，催化剂选自5～10％Pd/C或雷尼镍。催化剂用量优选III的1～20％，为摩尔百分比。催化剂用量更优选为III的5～15％。

由III制备IV时，优选在选自二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中一种或几种的溶剂中进行。溶剂更优选二氯甲烷或四氢呋喃。溶剂最优选二氯甲烷。

催化剂更优选10％Pd/C。

由VI制备V时，优选在选自C₁-C₄的醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯中一种或几种的溶剂中进行。溶剂更优选甲醇、乙醇或四氢呋喃。最优选甲醇或四氢呋喃。

III与五氯化磷的摩尔比优选1∶1～2。更优选1.1∶1.5。最优选1∶1.2。

中间体III的合成方法可参考文献(WO20089012283，2008-01-31)，方法如下：以间甲氧基苯丙酮为原料，与二甲胺盐酸盐和37％甲醛水溶液进行曼尼希反应得到消旋的3-二甲氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮，用L-(-)二苯甲酰酒石酸一水合物进行拆分得到(S)-3-二甲氨基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮，再经格氏反应立体定向合成得到(2S，3R)-1-二甲胺基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇(III)。

化合物IV的制备，专利EP0693475使用的氯化试剂为氯化亚砜，反应过程中会、放出大量的酸性气体氯化氢和二氧化硫，反应结束后，使用大量的氮气除去过剩的氯化亚砜，环境污染大。而本发明所用的氯代试剂五氯化磷为固体，反应过程中不产生酸性气体，具有后处理方便、对环境污染小等优点。

化合物V的制备，本发明采用的制备方法是将化合物IV进行催化氢化脱氯而得。与专文献EP0693475提供的方法相比，由于无水氯化锌易吸潮，难以保存，不易制备，而且工业上使用会产生大量的废渣，给环保带来压力，并存在一定的火灾和健康风险。而采用催化氢化方法，具有清洁、安全、后处理方便、生产成本较低等优点。与文献方法相比，反应时间缩短了近80小时。

具体实施方式

实施例1

(2S，3R)-[3-氯-3-(3-甲氧基苯基)]-N，N，2-三甲基戊胺盐酸盐(IV)的合成

称取(2S，3R)-1-(二甲氨基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇III10.0g(39.8mmol)于100ml茄形瓶中，加二氯甲烷40ml，搅拌下分批加入五氯化磷9.8g(47.8mmol)，升温回流反应2h，冷却，加入10％氢氧化钠水溶液调节pH至9-10，过滤，滤液用二氯甲烷萃取三次(40ml×3)，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液旋干得黄色油状物IV8.2g，加入2-丁酮10ml溶解后通入干燥氯化氢气体，冷却析出白色固体VI(6.6g，54.2％)，熔点148-149℃。¹H-NMR(300MHz，CDCL₃)，δ(ppm)：0.67(3H，t，J＝6.8Hz，CH₃)，0.89(3H，d，J＝6.2Hz，CH₃)，2.28～2.33(2H，m，CH₂)，2.66～2.73(1H，m，1/2CH₂)，2.77(6H，s，N(CH₃)₂)，2.83～3.00(1H，m，1/2CH₂)，3.55～3.59(1H，m，CH)，3.78(3H，s，OCH₃)，6.91(1H，d，J＝7.5Hz，ArH)，7.09～7.18(2H，m，ArH)，7.33(1H，t，J＝7.9Hz)MS(ESI(+)70V)m/z 270.1[M+H]⁺。

实施例2

(2R，3R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊胺盐酸盐(I)的合成

称取IV(6.6g，21.5mmol)于100ml茄形瓶中，加入甲醇50ml，10％Pd/C(0.6g，6.1mmol)，常压下于40-45℃通氢气反应6h，过滤，蒸去溶剂，残留物加入乙酸乙酯40ml，加10％氨水溶液调pH至9-10，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，有机相合并，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸干得浅黄色油状物V5.9g，溶于乙酸乙酯后，通入干燥氯化氢气体成盐酸盐，过滤得白色固体I(4.9g，84％)，熔点162-164℃，

¹H-NMR(300MHz，CDCL₃)，δ(ppm)：0.70(3H，t，CH₃)，1.01(3H，d，CH₃)，1.57～1.61(1H，m，CH)，1.75～1.83(1H，m，1/2CH₂)，1.87～1.92(1H，m，1/2CH₂)，2.13～2.17(2H，m，CH₂)，2.29(6H，s，N(CH₃)₂)，2.25～2.32(1H，m，CH₂)，3.79(3H，s，OCH₃)，6.67(1H，m，ArH)，6.68～6.75(2H，m，ArH)，7.20(1H，t，J＝4.7Hz)MS(ESI(+)70V)m/z 236.1[M+H]⁺。

Claims

1.一种中间体(I)的制备方法，包括：

其中催化剂是5～10％Pd/C或雷尼镍。

2.权利要求1的制备方法，其中由III制备IV时，是在选自二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中一种或几种的溶剂中进行。

3.权利要求2的制备方法，其中由III制备IV时，是在二氯甲烷中进行。

4.权利要求1的制备方法，其中催化剂是10％Pd/C。

5.权利要求1的制备方法，其中催化剂用量为III的1～20％，为摩尔百分比。

6.权利要求5的制备方法，其中催化剂用量为III的5～15％。

7.权利要求1的制备方法，其中由VI制备V时，是在选自C₁-C₄的醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯中一种或几种的溶剂中进行。

8.权利要求1的制备方法，其中由VI制备V时，是在甲醇、乙醇或四氢呋喃中进行。

9.权利要求1的制备方法，其中III与五氯化磷的摩尔比为1∶1～2。