CN100413854C - 一种曲美他嗪及其药用盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及曲美他嗪及其药用盐的制备方法，上述化合物可用做心绞痛发作的预防性治疗药。
Description
发明领域
本发明涉及曲美他嗪及其药用盐的制备方法，上述化合物可用做心绞痛发作的预防性治疗药。
发明背景
盐酸曲美他嗪(化学名：1-(2，3，4-三甲氧基苄基)哌嗪二盐酸盐)，具有下式：
曲美他嗪通过保障缺血缺氧的心肌细胞内的能量代谢，防止细胞内ATP水平下降，在维持细胞内环境稳定的同时确保离子泵的功能完善和跨膜钠-钾泵正常转运。动物实验显示，曲美他嗪有助于维持缺血缺氧时心脏的能量代谢，还能缩小实验心肌梗死的范围，且在不产生任何直接血流动力学效果的情况下起这一作用。心绞痛病人的对照试验显示，曲美他嗪在人体内可增加冠状动脉血流储备，因此从治疗的第15日起可延缓运动诱发的心肌缺血；此外可限制快速血压波动并不引起心率显著变化，显著减少心绞痛发作频率；也可使硝酸甘油的用量明显减少。
已经公开报道的制备该化合物的方法有以下几种：
在BSM(Special Medicament Patent)No.805M中，用2，3，4-三甲氧基苄基氯与1-哌嗪甲醛缩合，接着水解，向产物中通HCl气体，就可以得到二盐酸盐。但是，这种方法得到的产品需要几步纯化才能得到药品级的产品。
在法国专利No.1302958中介绍了几种合成该化合物方法，都需要多步反应，总收率不超过43％，且易形成副产物。
在法国专利No.2493316中介绍了另一种合成方法，首先将2，3，4-三甲氧基苄基氯与2-哌嗪酮在一种溶剂中生成4-(2，3，4-三甲氧基苄基)-2-哌嗪酮，然后用氢化物还原，得到目标产物。由于2-哌嗪酮不易获得，因此，该方法的必要环节是2-哌嗪酮的制备。
在日本专利JP48032889中，介绍了由用2，3，4-三甲氧基苯甲醛与六水哌嗪在甲酸的存在下，80～90℃反应10～18小时，生成目标化合物。但是总收率只有38％。
在美国专利US5142053中，介绍了由2，3，4-三甲氧基苯甲醛与无水哌嗪在5％Pd-C的催化下还原胺化，得到目标产物。改方法收率较高，而且产品的纯度也比较满意。但是，该方法是在70℃、1Mpa的压力下进行催化氢化反应，对设备材质的要求较高、操作危险，且成本较高。
鉴于目标化合物的治疗价值，有必要寻找一条操作简便、收率良好、成本低廉，并且产品的质量也令人满意的合成路线。
发明目的
本发明的目的是提供一种操作简便、收率良好，并且产品的质量也令人满意的曲美他嗪及其药用盐的制备方法。
发明内容
本发明以在市场上可以直接购买的2，3，4-三甲氧基苯甲醛与无水哌嗪为原料，在硼氢化钠或硼氢化钾的存在下进行胺化还原反应，制备成曲美他嗪，视需要，再将其制备成药用盐的形式。
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例
实施例1
在氮气的保护下，向250毫升的三口瓶中加入100毫升无水甲醇，在冰冷下向其中加入8.9克2，3，4-三甲氧基苯甲醛和12.9克无水哌嗪，当温度降至2℃时，开始分批少量加入1.0克硼氢化钠，在该过程中，控制温度不超过5℃。还原剂加毕后，待温度降至3℃时，加入20毫升纯净水终止反应。浓缩除去甲醇，加入100毫升纯净水，用每次100毫升甲苯萃取三次，合并甲苯相，用无水硫酸镁干燥。然后浓缩除去甲苯，残余物用异丙醇溶解，向其中通HCl气体，过滤，得到白色固体，50℃真空过夜干燥。得到目标化合物8.7克。
实施例2
在氮气的保护下，向250毫升的三口瓶中加入100毫升无水乙醇，在室温(20.5℃)向其中加入9.8克2，3，4-三甲氧基苯甲醛和12.9克无水哌嗪。然后开始分批少量加入1.0克硼氢化钠。加毕后，降温，待温度降至3℃时，加入20毫升纯净水终止反应。浓缩除去乙醇，加入100毫升纯净水，用每次100毫升甲苯萃取三次，合并甲苯相，用无水硫酸镁干燥。然后旋蒸除去甲苯，残余物用异丙醇吸收，向其中通HCl气体，过滤，得到白色固体，50℃真空过夜干燥。得到目标化合物7.8克。
实施例3
在氮气的保护下，向500毫升的三口瓶中加入250毫升无水乙醇，在室温向其中加入29.4克2，3，4-三甲氧基苯甲醛和38.7克无水哌嗪。然后升温至70℃，开始分批少量加入3.6克硼氢化钠。加完后，用冰冷降温，待温度降至3℃时，加入60毫升纯净水终止反应。浓缩除去乙醇，加入200毫升纯净水，用每次200毫升甲苯萃取三次，合并甲苯相，用无水硫酸镁干燥。然后浓缩除去甲苯，残余物用异丙醇吸收，向其中通HCl气体，过滤，得到白色固体，50℃真空过夜干燥。得到目标化合物32.9克。
实施例4
在氮气的保护下，向500毫升的三口瓶中加入500毫升无水乙醇，在室温向其中加入29.4克2，3，4-三甲氧基苯甲醛和77.4克无水哌嗪。然后迅速升温至70℃，开始分批少量加入3.6克硼氢化钠。加完后，用冰冷降温，待温度降至3℃时，加入60毫升纯净水终止反应。浓缩除去乙醇，加入300毫升纯净水，用每次200毫升甲苯萃取三次，合并甲苯相，用无水硫酸镁干燥。然后浓缩除去甲苯，残余物用异丙醇吸收，向其中通HCl气体，过滤，得到白色固体，50℃真空过夜干燥。得到目标化合物32.3克。
实施例5
在氮气的保护下，向250毫升的三口瓶中加入100毫升无水甲醇，在冰冷下向其中加入10.0克2，3，4-三甲氧基苯甲醛和10.3克无水哌嗪，当温度降至2℃时，开始分批少量加入1.1克硼氢化钠，该过程中，控制温度不超过5℃。硼氢化钠加完后，待温度降至2℃时，缓慢加入20毫升纯净水终止反应。旋蒸除去甲醇，加入100毫升纯净水，用每次100毫升甲苯萃取三次，合并甲苯相，用无水硫酸镁干燥。然后浓缩除去甲苯，残余物用异丙醇溶解，向其中通HCl气体，过滤，得到白色固体，50℃真空过夜干燥。得到目标化合物6.9克。
Claims (10)
1. 一种曲美他嗪或其药用盐的制备方法，该方法的特征为：使式(I)的化合物与式(II)的化合物在硼氢化物还原剂的存在下，发生胺化还原反应，制备成曲美他嗪；视需要，制备成其药用盐形式，
式(I) 式(II)。
2. 权利要求1所述的方法，其中胺化还原反应在选自甲醇、乙醇和异丙醇的低级醇中进行。
3. 权利要求2所述的方法，其中胺化还原反应在乙醇中进行。
4. 权利要求1所述的方法，反应中所用硼氢化物还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
5. 权利要求4所述的方法，反应中所用硼氢化物还原剂为硼氢化钠。
6. 权利要求1所述的方法，其中胺化还原反应温度在0℃至80℃之间。
7. 权利要求6所述的方法，其中胺化还原反应温度为70-78℃。
8. 权利要求1所述的方法，其中化合物(I)与化合物(II)的摩尔比是1∶2至1∶6。
9. 权利要求8所述的方法，化合物(I)与化合物(II)的摩尔比是1∶3。
10. 权利要求1所述的方法，其中所述药用盐为无机酸盐或有机酸盐，无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸，有机酸选自乙酸、马来酸、酒石酸。
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Legal Events
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| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: AVENTIS PHARMA (HAINAN) Co.,Ltd. Assignor: Beijing D-Venturepharm Technology Development Co.,Ltd. Contract fulfillment period: 2008.10.15 to 2013.10.15 Contract record no.: 2008460000003 Denomination of invention: Simple process for preparing trimetazidine and its medicinal salts Granted publication date: 20080827 License type: Exclusive license Record date: 20081021 |
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| LIC | Patent licence contract for exploitation submitted for record |
Free format text: EXCLUSIVE LICENSE; TIME LIMIT OF IMPLEMENTING CONTACT: 2008.10.15 TO 2013.10.15; CHANGE OF CONTRACT Name of requester: WANTE PHARMACEUTICAL ( HAINAN PROV ) CO., LTD. Effective date: 20081021 |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: AVENTIS PHARMA (HAI'NAN) CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: DEZHONG WANQUAN PHARMACEUTICALS TECH. DEV. CO., LTD., BEIJING Effective date: 20110713 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
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Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 100089 WANQUAN BUILDING, NO. 3, JINZHUANG, SIJIQING, HAIDIAN DISTRICT, BEIJING TO: 570314 NO. 279, NANHAI AVENUE, HAIKOU CITY |
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Effective date of registration: 20110713 Address after: 570314 No. 279 Nanhai Road, Haikou Patentee after: AVENTIS PHARMA (HAINAN) Co.,Ltd. Address before: 100089 Beijing city Haidian District Sijiqing Wanquan Zhuang 3 Building Patentee before: Beijing D-Venturepharm Technology Development Co.,Ltd. |
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Granted publication date: 20080827 |
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| CX01 | Expiry of patent term |