KR100595117B1 - 이토프라이드·염산염 중간체인4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민의 새로운 제조방법 - Google Patents

이토프라이드·염산염 중간체인4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민의 새로운 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 소화관 운동 부활제로 유용한 하기 화학식1인 이토프라이드·염산염의 중간체에 대한 새로운 제조방법에 관한 것으로,
더욱 상세하게는, 본 발명에 따른 화학식2와 화학식3의 화합물을 시발물질로 사용하여 에스테르화 반응을 통하여 단일공정의 이토프라이드·염산염 중간체인 화학식1의 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민 제조방법을 제공함으로써, 제조공정시 간단한 정제과정과 선택적인 반응을 통하여 높은 수율과 생산단가를 낮출 수 있으며, 유독가스가 발생하지 않아 환경오염 및 인체에 해를 주지 않고, 특히, 50kg/㎠의 초고압 수소반응 및 금속촉매를 이용한 환원반응의 공정을 시행하지 않아 제조시 매우 안전하고 특별한 제조장치가 필요없는 것을 특징으로 하는 이토프라이드·염산염 중간체에 대한 제조방법에 관한 것이다.
이토프라이드·염산염, 부정수소증상, 소화기계, 소화관 운동

Description

이토프라이드·염산염 중간체인 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민의 새로운 제조방법{Process for Preparing 4-[2-(Dimethylamino)Ethoxy]Benzylamine of Itopride·HCl Mediates}
본 발명은 소화관 운동 부활제로 유용한 하기 화학식1인 이토프라이드·염산염 중간체인 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민의 새로운 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 이토프라이드·염산염 중간체의 제조에 있어서, 하기 화학식2 및 하기 화학식3의 화합물을 시발물질로 하여 에스테르화 반응 단계(R1이 메틸아민일 경우 R2는 F, Br, Cl, I이고 R3은 OH이다); 또는 에스테르화 반응 및 환원반응을 동시에 진행하는 단계(R1이 CN일 경우 R2는 OH이고 R3은 F, Cl, Br, I이다.);를 포함하여 이루어지는 이토프라이드·염산염 중간체의 제조방법을 제공함으로써, 간단한 제조과정과 선택적인 반응을 통하여 높은 수율과 낮은 생산단가 및 안전하고 인체 및 환경에 무해한 방법으로 대량합성이 가능한 이토프라이드·염산염 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식1]
Figure 112004033544119-pat00001
[화학식2]
Figure 112004033544119-pat00002
상기 화학식에서 R1은 CN, CH2NH2이고 R2는 OH, F, Br, Cl, I이다.
[화학식3]
Figure 112004033544119-pat00003
상기 화학식에서 R3은 F, Cl, Br, I, OH이다.
특히, 본 발명은 화학식2 및 화학식3의 화합물을 시발물질로 사용하여 이토프라이드·염산염 및 중간체의 제조에 관한 모든 공정을 포함한다.
소화관 운동 부활제인 이토프라이드·염산염은 위부분의 불쾌감이나 복부팽만감으로 대표되는 소화기계 부정수소증상을 개선하는데 유용한 약물이다.
이 종류의 작용을 갖는 약제로서는 하기 화학식4의 화합물로 표시되는 4-아미노-5-클로로-N-[(2-디에틸아미노)에틸]-2-메톡시벤즈아미드(일반명:메토클로프라이드)를 비롯해 몇 가지가 알려져 있다.
[화학식4]
Figure 112004033544119-pat00004
그러나, 약효 및 안정성의 문제가 대두되었으며, 특히, 시사프라이드[프레팔시드정, 얀센, 머크인덱스(Merck Index, 13판, 2340)]는 뛰어난 약효를 가지고 있으나, 이미다졸계(imidazole)계 또는 마크로라이드(macrolide)계 항생제와 병용투여시 심실 부정맥에 의한 부작용으로 생산이 중단되었다. 따라서, 뛰어난 약효 및 안정성이 우수하고 특히 부작용이 거의 없는 이토프라이드·염산염은 매우 우수하고 유용한 약물이다.
대한민국 특허공개번호 특1989-0005036호에서는 하기 반응식1과 같은 이토프라이드·염산염의 제조방법에 대하여 개시하고 있다.
[반응식1]
Figure 112004033544119-pat00005
한편, 상기 반응식1에서는 화학식1의 제조방법에 있어서 3단계의 제조 공정을 통하여 합성할 수 있으나 아래와 같은 몇가지의 문제점을 안고 있다.
첫번째 공정에서는 증류를 이용한 정제과정이 필요하여 많은 정제 시간 및 증류장치가 필요하다. 특히, 세번째 공정인 4-[2-(1-디메틸아미노)에톡시]벤즈알독심을 시발물질로 하여 화학식1인 4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민을 제조하는 환원 반응에서, 인화성이 큰 금속촉매인 라니니켈을 시발물질 중량부에 대해서 1/8 내지 1/9의 양으로 사용함으로써 매우 위험하며, 반응 후 라니니켈의 잔류량에 대한 처리가 매우 힘들다.
특히, 초고압(50kg/㎠) 상태의 수소와 함께 사용함으로써 폭발성의 위험이 매우 많아서 공정중 안정성을 확보하기 위해 별도의 제조장치가 요구되며, 한편으로 메탄올에 포화된 암모니아 가스를 반응용매로 사용함으로써 매우 유독한 가스가 발생하여 인체의 위험 및 환경오염에 심각한 문제을 초래할 수 있다.
또한, 상기 대한민국 특허공개번호 1989-0005036호에서는 각 단계별로 정확한 수율이 명기되지 않아서 전체적인 반응수율의 확인이 어렵고 3단계의 공정을 통하여 특별한 제조장치 및 장시간의 정제등의 어려움이 있으므로 고순도의 중간체를 얻기에는 오랜 제조시간과 함께 높은 생산단가가 예상된다.
이상에서 알 수 있듯이, 기존의 방법으로서 이토프라이드·염산염을 합성하는 방법에는 인화성 및 폭발성이 있는 금속촉매(라니니켈)를 초고압(50kg/㎠)의 수소화 함께 사용함으로써 항상 화재 및 폭발의 가능성이 존재하며, 메탄올에 포화된 암모니아 가스를 사용함으로써 유독한 가스의 발생과 함께 인체 및 환경파괴의 가 능성이 산재할 뿐 아니라, 특별한 안전장치가 구비된 제조장치가 필수적이며, 증류를 통한 오랜 시간의 정제 과정을 시행함으로써 장시간의 제조공정 및 정제시간과 높은 생산단가 등의 문제점이 있어왔다.
이에 본 발명은 앞서 설명한 바와 같은 종래기술의 문제점을 더욱 효율적으로 해결하기 위하여 제공된 것으로써, 본 발명의 목적은 하기 화학식2 및 하기 화학식3의 화합물을 시발물질로 하여 에스테르화 반응단계(R1이 메틸아민일 경우 R2는 F, Br, Cl, I이고 R3은 OH이다.); 또는 에스테르화반응 및 환원반응을 동시에 진행하는 단계(R1이 CN일 경우 R2는 OH이고 R3은 F, Cl, Br, I이다.);를 포함하여 이루어지는 이토프라이드·염산염 중간체의 제조 방법을 제공함으로써, 제조 공정시 금속촉매를 이용한 수소반응시 발생되는 인화성 및 폭발성이 없고 암모니아 가스가 발생하지 않아 인체 및 환경오염에 피해를 주지 않으면서도 낮은 생산단가로 간편하고, 신속하게 고순도의 화학식1의 화합물을 제공하는 특징이 있는 이토프라이드·염산염 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식1]
Figure 112004033544119-pat00006
[화학식2]
Figure 112004033544119-pat00007
상기 화학식에서 R1이 CN, CH2NH2이고 R2는 OH, F, Br, Cl, I이다.
[화학식3]
Figure 112004033544119-pat00008
상기 화학식에서 R3은 F, Cl, Br, I, OH이다.
상기 목적 및 기타 목적들을 하기에 설명되는 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본발명에 따른 이토프라이드·염산염 중간체의 제조에 있어서, 하기 화학식2 및 하기 화학식3의 화합물을 시발물질로 하여 단일의 에스테르화 반응을 포함하여 이루어지는 제조공정을 통하여 하기 화학식1의 화합물을 제조할 수 있다.
[화학식1]
Figure 112004033544119-pat00009
[화학식2]
Figure 112004033544119-pat00010
상기 화학식에서 R1은 CN, CH2NH2이고 R2는 OH, F, Br, Cl, I이다.
[화학식3]
Figure 112004033544119-pat00011
상기 화학식에서 R3은 F, Cl, Br, I, OH이다.
상기 에스테르화 반응은 포타슘히드록시드, 소디움히드록시드, 포타슘카보네이트 또는 소디움카보네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기 1.1 내지 1.5당량의 존재하에서 상기 화학식2의 화합물의 1.0당량에 대하여 1.2 내지 2.0당량의 상기 화학식3의 화합물을 120 내지 150℃에서 교반시키는 단계; 상기 화학식2의 화합물을 적가하고 120 내지 150℃에서 교반 시키는 단계; 및 클로로포름, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매로 추출하는 단계;를 포함하여 상기 화학식1의 화합물을 생성할 수 있다.
상기 화학식2의 R1이 CH2NH2이고 R2가 할로겐이며 R3 이 히드록시일 수 있다.
상기 에스테르화 반응을 포함하여 이루어지는 제조공정은 포타슘히드록시드, 소디윰히드록시드, 포타슘카보네이트, 소디움카보네이트, 소디움카보네이트, 피리딘 또는 트리에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기 1.1 내지 2.0당량 의 존재하에서 상기 화학식2의 화합물 1.0당량에 대하여 1.2 내지 1.8당량의 상기 화학식3의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤 또는 디클로로메탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매에 녹여 상온에서 적가한 후 0.5 내지 2시간동안 환류교반하는 단계; 상기 화학식2의 화합물을 적가한 후 5 내지 10시간 환류교반하는 단계; 클로로포름, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매로 추출하는 단계; 상기 추출물을 에탄올 또는 메탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매에 녹인 후, 코발트(Ⅱ)설페이트·7수화물, 쿠퍼(Ⅱ)설페이트·5수화물, 쿠퍼(Ⅱ)클로라이드·2수화물, 셀리움(Ⅱ)클로라이드, 코발트(Ⅱ)클로라이드, 티타늄(Ⅱ)클로라이드 또는 살마리움(Ⅱ)클로라이드로 이루어지는 군으로 부터 선택되는 금속촉매 0.05 내지 0.2당량을 적가하고 20 내지 40분간 교반하는 단계; 소디움보로히드라이드 3.0 내지 5.0당량을 적가하고 15 내지 25시간 환류교반시키는 단계; 및 클로로포름, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매로 추출하는 단계;를 포함하여 상기 화학식1의 화합물을 생성할 수 있다.
상기 화학식2의 R1이 CN이고 R2가 하이드록시며 R3이 할로겐일 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 이토프라이드·염산염 중간체의 제조는 하기 화학식2 및 하기 화학식3의 화합물을 시발물질로 하여 간단한 공정을 거쳐서 하기 반응공정(반응식2, 반응식3)과 같이 하기 화학식1의 화합물을 제조 할수 있다.
[반응식2]
Figure 112004033544119-pat00012
[반응식3]
Figure 112004033544119-pat00013
본 발명의 구현에 따른 상기 반응식2에서는 4-플루오르벤질아민과 2-(디메틸아미노)에탄올을 시발물질로 하여 단일공정의 에스테르화 반응만을 통하여 이토프라이드·염산염 중간체인 화학식1의 화합물인4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민을 제조할 수 있다. 이때, 사용되는 2-(디메틸아미노)에탄올은 4-플루오르벤질아민 1.0당량에 대하여 1.2 내지 2.0당량이며 바람직하게는 1.5당량이다. 또, 사용되는 염기로서는 포타슘카보네이트가 바람직하며 염기의 당량은 4-플루오르벤질아민 1.0당량에 대하여 1.1 내지 1.5이고 바람직하게는 1.3당량이다.
본 발명의 또 다른 구현에 따른 상기 반응식3에서는 4-히드록시벤조니트릴과 2-(메틸아미노)에틸클로라이드를 시발물질로 하여 에스테르화 반응과 환원반응을 동시에 진행하여 이토프라이드·염산염 중간체인 화학식1의 화합물인 4-[2-(디메틸 아미노)에톡시] 벤질아민을 제조 할수 있다.
이때, 사용되는 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드는 4-히드록시벤조니트릴 1.0당량에 대하여 1.2 내지 1.8당량이며 바람직하게는 1.5당량이다.
상기 반응식3의 환원반응에 사용되는 금속촉매로는 쿠퍼(Ⅱ)설페이트·5수화물과 소디움보로히드리드가 동시에 사용되며 쿠퍼(Ⅱ)설페이트·5수화물의 당량은 0.05 내지 0.2당량이며 바람직하게는 0.1당량이다. 상기 소디움보로히드리드의 당량은 3.5 내지 5.5당량이며 바람직하게는 5.0당량이다.
본 발명에 따른 제조방법은 기존의 방법에 비하여 간단한 공정과 짧은 정제시간, 그리고 금속촉매를 이용한 초고압(50kg/㎠)의 수소환원반응이 필요 없으므로 매우 안전하고 저렴하게 고순도의 화학식1의 화합물인 이토프라이드·염산염 중간체를 제조할수 있다.
이하 본 발명은 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예1]
4-[2-(디메틸아미노 )에톡시]벤질아민의 제조
2-(디메틸아미노)에탄올 7.5ml(74.37mmol)에 포타슘히드록시드 3.5g(62.56mmol)을 넣고 130℃에서 1시간동안 교반 하였다.
상기 반응물을 80℃로 냉각후 4-플루오르벤질아민 5ml(41.1mmol)을 서서히 적가하여 130℃에서 8시간 교반하였다. 반응종결 후 H2O 100ml를 넣고 상온에서 30 분간 교반하였다. 클로로포름 100ml로 추출하고 무수황산마그네슘으로 건조후 여과하고 용매를 감압농축하여 목적 생성물 6.23g(수율 73%)을 수득하였다.
1HNMR(CDCl3, ppm): 1.63(br,NH2), 2.31(s,6H), 2.67~2.72(t,2H), 3.77(s,2H), 4.00 ~4.05(t,2H), 6.84~6.89(d,2H), 7.17~7.21(d,2H)
[실시예2]
4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤조니트릴의 제조
4-히드록시벤조니트릴 20g(168mmol)을 아세톤 200ml에 녹인 후 포타슘히드록시드 34.8g(251.8mmol)을 넣은 후 1시간 동안 환류교반하였다.
상기 반응물에 2-(디메틸아미노)에틸클로라이드 36.3g(251.8mmol)을 서서히 적가한 후 8시간 동안 환류교반하였다.
상기 반응물을 상온으로 냉각 후 아세톤을 감압농축하여 제거한 후 디클로로메탄 300ml로 추출하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후 용매를 감압농축하여 목적 생성물 31g(수율 97%)을 수득하였다.
1HNMR(CDCl3, ppm): 2.30(s,6H), 2.71~2.74(t,2H), 4.06~4.09(t,2H), 6.92~6.96(d, 2H), 7.52~7.56(d,2H)
[실시예3]
4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤질아민의 제조:상기 반응식3에의한 환원반응
4-[2-(디메틸아미노)에톡시]벤조니트릴 2g(10.5mmol)을 에탄올 30ml에 녹인후 쿠퍼(Ⅱ)설페이트·5수화물(2mol수용액) 0.23g(0.92mmol)을 넣은 후 소디움보로히드리드1.74g(45.94mmol)을 서서히 적가한 후 20시간 동안 환류교반 하였다.
상기 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고 무수황산마그네슘으로 건조 후 여과하고 용매를 감압농축하여 목적화합물 1.63g(수율 80%)을 수득하였다.
1HNMR(CDCl3, ppm): 1.62(br,NH2), 2.301(s,6H), 2.66~2.71(t,2H), 3.77(s,2H), 4.01~4.06(t,2H), 6.83~6.88(d,2H), 7.15~7.20(d,2H)
본 발명에 따른 소화관 운동 부활제인 이토프라이드·염산염 중간체의 제조방법은 기존의 제조방법에 비하여, 선택적인 반응을 통한 높은 수율과 간편하고 빠른 정제 방법을 이용하여 안전하고 인체 및 환경오염에 피해가 없으며 전체적인 생산비용이 저렴하고 고순도의 제품을 생산할 수 있는 장점이 있다.
상기에서 본 발명은 기재된 구체예를 중심으로 상세히 설명되었지만, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당 업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허 청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.

Claims (5)

  1. 이토프라이드·염산염 중간체의 제조에 있어서,
    하기 화학식2 및 하기 화학식3의 화합물을 시발물질로 하여 R1이 CN2NH2일 경우 단일의 에스테르화 반응만으로 이루어지거나, R1이 CN일 경우 에스테르화 반응 및 환원반응을 이용하여 이루어지는 제조공정을 통하여 하기 화학식1의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 이토프라이드·염산염 중간체의 제조 방법.
    [화학식1]
    Figure 112006016599617-pat00014
    [화학식2]
    Figure 112006016599617-pat00015
    [화학식3]
    Figure 112006016599617-pat00016
    상기 화학식에서 R1이 CH2HN2일 경우 R2는 F, Br, Cl, I이고, R3는 OH이며; R1이 CN일 경우 R2는 OH이고, R3는 F, Br, Cl, I이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 에스테르화 반응은 포타슘히드록시드, 소디움히드록시드, 포타슘카보네이트 또는 소디움카보네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기 1.1 내지 1.5당량의 존재하에서 상기 화학식2의 화합물의 1.0당량에 대하여 1.2 내지 2.0당량의 상기 화학식3의 화합물을 120 내지 150℃에서 교반시키는 단계;
    상기 화학식2의 화합물을 적가하고 120 내지 150℃에서 교반 시키는 단계; 및
    클로로포름, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매로 추출하는 단계;
    를 포함하여 상기 화학식1의 화합물을 생성하는 특징으로 하는 이토프라이드·염산염 중간체의 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 화학식2의 R1이 CH2NH2이고 R2가 할로겐이며 R3 이 히드록시인 것을 특징으로 하는 하는 이토프라이드·염산염 중간체의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 에스테르화 반응을 포함하여 이루어지는 제조공정은 포타슘히드록시드, 소디윰히드록시드, 포타슘카보네이트, 소디움카보네이트, 소디움카보네이트, 피리딘 또는 트리에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 염기 1.1 내지 2.0당량의 존재하에서 상기 화학식2의 화합물의 1.0당량에 대하여 1.2 내지 1.8당량의 상 기 화학식3의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 디클로로메탄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매에 녹여 상온에서 적가한 후 0.5 내지 2시간 동안 환류교반하는 단계;
    상기 화학식2의 화합물을 적가한 후 5 내지 10시간 환류교반하는단계;
    클로로포름, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매로 추출하는 단계;
    상기 추출물을 에탄올 또는 메탄올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매에 녹인 후, 코발트(Ⅱ)설페이트·7수화물, 쿠퍼(Ⅱ)설페이트·5수화물, 쿠퍼(Ⅱ)클로라이드·2수화물, 셀리움(Ⅱ)클로라이드, 코발트(Ⅱ)클로라이드, 티타늄(Ⅱ)클로라이드 또는 살마리움(Ⅱ)클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 금속촉매 0.05 내지 0.2당량을 적가하고 20 내지 40분간 교반하는 단계;
    소디움보로히드라이드 3.0 내지 5.0당량을 적가하고 15 내지 25시간 환류교반시키는 단계; 및
    클로로포름, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매로 추출하는 단계;
    를 포함하여 상기 화학식1의 화합물을 생성하는 단계인 것을 특징으로 하는 이토프라이드·염산염 중간체의 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 화학식2의 R1이 CN이고 R2가 하이드록시며 R3이 할로겐인 것을 특징으로 하는 이토프라이드·염산염 중간체의 제조방법.
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