CN101967103A - 一种伊托必利中间体的制备新方法 - Google Patents
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Abstract
一种伊托必利中间体的制备新方法，涉及一种胃肠促动力药物伊托必利的中间体4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用对氰基苯酚为原料，依次与溴乙醇、甲磺酰氯和二甲胺反应，最后在氯化镍催化下用硼氢化钠或者硼氢化钾进行还原反应得到产品4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺，本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料来源广泛充足，价格便宜、反应条件温和、工艺简单，各步反应均为常规操作，并使用了新型催化还原体系降低了生产成本，并避免了使用昂贵的贵金属催化剂和苛刻的反应条件。
Description
技术领域
本发明涉及一种胃肠促动力药伊托必利中间体的制备方法，具体涉及一种制备4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺的方法。
背景技术
自改革开放以来，人民生活水平显著提高，食品水平也有长足的进步，随之而来的也引发了一系列消化系统的疾病，伊托必利作为胃肠促动力药物，具多巴胺D2受体阻滞和乙酰胆碱酯酶抑制的双重作用，通过刺激内源性乙酰胆碱释放并抑制其水解而增强胃与十二指肠运动，促进胃排空，并具有中度镇吐作用。适用于功能性消化不良引起的各种症状，如上腹不适，餐后饱胀，食欲不振，恶心，呕吐等。自上市以来应用广泛取得了良好的临床效果。
关于伊托必利中间体4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺的合成，在中外文献均有报道，主要有以下三种方法：
1，世界专利(专利号2006051079)和中国专利(专利号1706815)报道的采用对甲酰基苯酚作为原料，依次与2-氯-N，N-二甲基乙胺和盐酸羟胺反应，最后在锌粉醋酸环境下还原得到目标化合物，该方法为目前工艺主要应用的方法。但是该法用到的原料2-氯-N，N-二甲基乙胺市场价格相对较高，并且最后采用锌粉作为还原剂，产生的锌盐后处理较为困难，较难符合绿色生产和环保的要求；
2，世界专利(专利号2006011696)采用对氟苄胺为原料，与2-二甲胺基乙醇反应后得到产物，该工艺路线较短，仅一步反应，但是所用的两个原料较为昂贵，并且市场供应紧张，不利于工业生产；
3，法国专利(专利号2549828)和文献(沈阳药科大学学报，2003，20(4)：260-261，265)中采用和方法一的路线，只是最后采用催化氢化的方法，在雷尼镍做催化剂的环境下，进行高压氢化。该方法避开了最后使用锌粉产生锌盐的弊端，但是需要使用高压设备进行氢化，对设备和相关操作提出了更苛刻的要求。
在总结了国内外相关经验的基础上，我们提出了一条新的路线，各步反应均为常温常压操作，设备简单，操作简便。并且各步原料都是市售，价格合适且供应充足，为产品的工业化大生产进一步降低成本提供了一种方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应条件温和、工艺和设备简单、便于操作且无损环境的胃肠促动力药伊托必利中间体4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺的制备方法。
为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。
实现本发明的技术方案如下：
一种4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺按照如下步骤获得：
A.4-(2-羟基乙氧基)苯甲腈(II)的制备
在反应器中加入对羟基苯甲腈1倍，无水碳酸钠或者无水碳酸钾1-1.2倍(摩尔比)，含量为95％的乙醇8-12倍(质量比)和溴乙醇1-1.2倍(摩尔比)，搅拌均匀后升温回流反应6小时，常压蒸除大部分乙醇后，然后倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到4-(2-羟基乙氧基)苯甲腈(II)。
B.4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯甲腈(III)的制备
在反应器中加入4-(2-羟基乙氧基)苯甲腈(II)1倍，二氯甲烷10-15倍(质量比)和无水碳酸钠或者碳酸钾1-1.2倍(摩尔比)，搅拌均匀后用冰盐浴冷却至0-5℃，搅拌下滴加甲磺酰氯1-1.1倍(摩尔比)和二氯甲烷5-8倍(质量比)的混合溶液，滴加完毕后，撤去冰浴，自然升至室温，然后再升温至40-50℃继续搅拌反应4小时，反应结束后自然冷却至室温，然后倒入水中，分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物为4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯甲腈(III)粗品。粗品不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
C.4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲腈(IV)的制备
在反应器中加入4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯甲腈(III)1倍，四氢呋喃8-12倍(质量比)和含量为40％的二甲胺溶液3-4倍(质量比)，搅拌均匀后升温回流反应6小时，然后蒸馏除去大部分溶剂四氢呋喃，残余物加入二氯甲烷5-6倍(质量比)萃取，分液，分出有机相，干燥后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物通过减压蒸馏，即4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲腈(IV)
D.4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(I)的制备
在反应器中加入4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲腈(IV)1倍，四氢呋喃8-12倍(质量比)和氯化镍0.1-0.2倍(质量比)，搅拌均匀后分批加入硼氢化钠或者硼氢化钾1-1.2倍(摩尔比)，加入完毕后升温至40-50℃继续搅拌4小时，然后过滤除去不溶物，滤液蒸馏除去溶剂四氢呋喃，得到粗品4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(I)，粗品经过减压蒸馏，得到精品4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(I)。
本发明的优点：
1.本发明采用的各步原料均为市售，来源广泛，供应充足，并且避免了使用传统工艺中的价格较为昂贵的各类原料等。
2.本发明反应条件相对温和且工艺简单，各步反应均为常规操作易于控制，无需复杂的设备。较现有方法而言，改进了其中的不足之处，避免了工艺过程中产生的锌盐和要求相对苛刻的设备，在降低污染实现绿色生产的同时也有效的控制了成本，使得该方法的工业化大生产成为可能。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
A.4-(2-羟基乙氧基)苯甲腈(II)的制备
在反应器中加入对羟基苯甲腈(119g，1mol)，无水碳酸钠(127g，1.2mol)，含量为95％的乙醇(1420g)和溴乙醇(150g，1.2mol)，搅拌均匀后升温回流反应6小时，常压蒸除大部分乙醇后，然后倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到4-(2-羟基乙氧基)苯甲腈(II)，熔点84-86℃。约151g，收率92.6％。
B.4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯甲腈(III)的制备
在反应器中加入4-(2-羟基乙氧基)苯甲腈(II)(163g，1mol)，二氯甲烷(2400g)和无水碳酸钠(127g，1.2mol)，搅拌均匀后用冰盐浴冷却至0-5℃，搅拌下滴加甲磺酰氯(137g，1.2mol)和二氯甲烷(1300g)的混合溶液，滴加完毕后，撤去冰浴，自然升至室温，然后再升温至40-50℃继续搅拌反应4小时，反应结束后自然冷却至室温，然后倒入水中，分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物为4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯甲腈(III)粗品，约228g，收率约94.6％。粗品不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
C.4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲腈(IV)的制备
在反应器中加入4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯甲腈(III)(241g，1mol)，四氢呋喃(2890g)和含量为40％的二甲胺溶液(960g)，搅拌均匀后升温回流反应6小时，然后蒸馏除去大部分溶剂四氢呋喃，残余物加入二氯甲烷(1445g)萃取，分液，分出有机相，干燥后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物通过减压蒸馏，收集142-148℃/1.5mmHg馏分，即4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲腈(IV)，约165g，收率约86.8％。
D.4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(I)的制备
在反应器中加入4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲腈(IV)(190g，1mol)，四氢呋喃(2280g)和氯化镍(38g)，搅拌均匀后分批加入硼氢化钠(45.6g，1.2mol)，加入完毕后升温至40-50℃继续搅拌4小时，然后过滤除去不溶物，滤液蒸馏除去溶剂四氢呋喃，得到粗品4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(I)，粗品经过减压蒸馏，收集120-125℃/1mmHg馏分，得到精品4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(I)，约178g，收率约91.8％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.78-2.86(7H，m)，4.07-4.13(2H，t)，4.38(2H，s)，6.89-7.27(4H，m)。FAB-MS(m/z)：195(M+H)。
实施例2
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的4-(2-羟基乙氧基)苯甲腈(II)的制备方法如下：
在反应器中加入对羟基苯甲腈(119g，1mol)，无水碳酸钠(106g，1.0mol)，含量为95％的乙醇(960g)和溴乙醇(125g，1.0mol)，搅拌均匀后升温回流反应6小时，常压蒸除大部分乙醇后，然后倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到4-(2-羟基乙氧基)苯甲腈(II)，熔点84-86℃。约136g，收率83.4％。
实施例3
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的4-(2-羟基乙氧基)苯甲腈(II)的制备方法如下：
在反应器中加入对羟基苯甲腈(119g，1mol)，无水碳酸钾(165g，1.2mol)，含量为95％的乙醇(1400g)和溴乙醇(140g，1.12mol)，搅拌均匀后升温回流反应6小时，常压蒸除大部分乙醇后，然后倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到4-(2-羟基乙氧基)苯甲腈(II)，熔点84-86℃。约149g，收率91.4％。
实施例4
其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的4-(2-羟基乙氧基)苯甲腈(II)的制备方法如下：
在反应器中加入对羟基苯甲腈(119g，1mol)，无水碳酸钾(13.8g，1.0mol)，含量为95％的乙醇(1200g)和溴乙醇(130g，1.04mol)，搅拌均匀后升温回流反应6小时，常压蒸除大部分乙醇后，然后倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到4-(2-羟基乙氧基)苯甲腈(II)，熔点84-86℃。约142g，收率87.1％。
实施例5
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯甲腈(III)的制备方法如下：
在反应器中加入4-(2-羟基乙氧基)苯甲腈(II)(163g，1mol)，二氯甲烷(1650g)和无水碳酸钠(106g，1.0mol)，搅拌均匀后用冰盐浴冷却至0-5℃，搅拌下滴加甲磺酰氯(115g，1.0mol)和二氯甲烷(850g)的混合溶液，滴加完毕后，撤去冰浴，自然升至室温，然后再升温至40-50℃继续搅拌反应4小时，反应结束后自然冷却至室温，然后倒入水中，分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物为4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯甲腈(III)粗品，约207g，收率约85.9％。粗品不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例6
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯甲腈(III)的制备方法如下：
在反应器中加入4-(2-羟基乙氧基)苯甲腈(II)(163g，1mol)，二氯甲烷(1800g)和无水碳酸钾(165g，1.2mol)，搅拌均匀后用冰盐浴冷却至0-5℃，搅拌下滴加甲磺酰氯(133g，1.15mol)和二氯甲烷(1100g)的混合溶液，滴加完毕后，撤去冰浴，自然升至室温，然后再升温至40-50℃继续搅拌反应4小时，反应结束后自然冷却至室温，然后倒入水中，分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物为4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯甲腈(III)粗品，约218g，收率约90.5％。粗品不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例7
其他步骤与实施例1相同，只是B步骤的4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯甲腈(III)的制备方法如下：
在反应器中加入4-(2-羟基乙氧基)苯甲腈(II)(163g，1mol)，二氯甲烷(2000g)和无水碳酸钾(138g，1.0mol)，搅拌均匀后用冰盐浴冷却至0-5℃，搅拌下滴加甲磺酰氯(120g，1.04mol)和二氯甲烷(950g)的混合溶液，滴加完毕后，撤去冰浴，自然升至室温，然后再升温至40-50℃继续搅拌反应4小时，反应结束后自然冷却至室温，然后倒入水中，分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物为4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯甲腈(III)粗品，约211g，收率约87.6％。粗品不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
实施例8
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲腈(IV)的制备方法如下：
在反应器中加入4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯甲腈(III)(241g，1mol)，四氢呋喃(1930g)和含量为40％的二甲胺溶液(725g)，搅拌均匀后升温回流反应6小时，然后蒸馏除去大部分溶剂四氢呋喃，残余物加入二氯甲烷(1210g)萃取，分液，分出有机相，干燥后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物通过减压蒸馏，收集142-148℃/1.5mmHg馏分，即4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲腈(IV)，约133g，收率约70.0％。
实施例9
其他步骤与实施例1相同，只是C步骤的4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲腈(IV)的制备方法如下：
在反应器中加入4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯甲腈(III)(241g，1mol)，四氢呋喃(2400g)和含量为40％的二甲胺溶液(850g)，搅拌均匀后升温回流反应6小时，然后蒸馏除去大部分溶剂四氢呋喃，残余物加入二氯甲烷(1300g)萃取，分液，分出有机相，干燥后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物通过减压蒸馏，收集142-148℃/1.5mmHg馏分，即4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲腈(IV)，约151g，收率约79.5％。
实施例10
其他步骤与实施例1相同，只是D步骤的4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(I)的制备方法如下：
在反应器中加入4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲腈(IV)(190g，1mol)，四氢呋喃(1520g)和氯化镍(19g)，搅拌均匀后分批加入硼氢化钠(38g，1.0mol)，加入完毕后升温至40-50℃继续搅拌4小时，然后过滤除去不溶物，滤液蒸馏除去溶剂四氢呋喃，得到粗品4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(I)，粗品经过减压蒸馏，收集120-125℃/1mmHg馏分，得到精品4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(I)，约149g，收率约76.8％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.78-2.86(7H，m)，4.07-4.13(2H，t)，4.38(2H，s)，6.89-7.27(4H，m)。FAB-MS(m/z)：195(M+H)。
实施例11
其他步骤与实施例1相同，只是D步骤的4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(I)的制备方法如下：
在反应器中加入4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲腈(IV)(190g，1mol)，四氢呋喃(1800g)和氯化镍(24g)，搅拌均匀后分批加入硼氢化钾(54g，1.0mol)，加入完毕后升温至40-50℃继续搅拌4小时，然后过滤除去不溶物，滤液蒸馏除去溶剂四氢呋喃，得到粗品4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(I)，粗品经过减压蒸馏，收集120-125℃/1mmHg馏分，得到精品4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(I)，约158g，收率约81.4％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.78-2.86(7H，m)，4.07-4.13(2H，t)，4.38(2H，s)，6.89-7.27(4H，m)。FAB-MS(m/z)：195(M+H)。
实施例12
其他步骤与实施例1相同，只是D步骤的4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(I)的制备方法如下：
在反应器中加入4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲腈(IV)(190g，1mol)，四氢呋喃(2000g)和氯化镍(34g)，搅拌均匀后分批加入硼氢化钾(64.8g，1.2mol)，加入完毕后升温至40-50℃继续搅拌4小时，然后过滤除去不溶物，滤液蒸馏除去溶剂四氢呋喃，得到粗品4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(I)，粗品经过减压蒸馏，收集120-125℃/1mmHg馏分，得到精品4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(I)，约170g，收率约87.6％。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：2.78-2.86(7H，m)，4.07-4.13(2H，t)，4.38(2H，s)，6.89-7.27(4H，m)。FAB-MS(m/z)：195(M+H)。
Claims (1)
1.一种伊托必利中间体的制备新方法，其特征在于：以式(I)表示的4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺按照如下步骤获得：
A.4-(2-羟基乙氧基)苯甲腈(II)的制备：
在反应器中加入对羟基苯甲腈1倍，无水碳酸钠或者无水碳酸钾1-1.2倍(摩尔比)，含量为95％的乙醇8-12倍(质量比)和溴乙醇1-1.2倍(摩尔比)，搅拌均匀后升温回流反应6小时，常压蒸除大部分乙醇后，然后倒入水中，过滤收集固体，干燥后得到4-(2-羟基乙氧基)苯甲腈(II)。
B.4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯甲腈(III)的制备：
在反应器中加入4-(2-羟基乙氧基)苯甲腈(II)1倍，二氯甲烷10-15倍(质量比)和无水碳酸钠或者碳酸钾1-1.2倍(摩尔比)，搅拌均匀后用冰盐浴冷却至0-5℃，搅拌下滴加甲磺酰氯1-1.1倍(摩尔比)和二氯甲烷5-8倍(质量比)的混合溶液，滴加完毕后，撤去冰浴，自然升至室温，然后再升温至40-50℃继续搅拌反应4小时，反应结束后自然冷却至室温，然后倒入水中，分液，分出有机相，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物通过减压蒸馏，即4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯甲腈(III)
C.4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲腈(IV)的制备：
在反应器中加入4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯甲腈(III)1倍，四氢呋喃8-12倍(质量比)和含量为40％的二甲胺溶液3-4倍(质量比)，搅拌均匀后升温回流反应6小时，然后蒸馏除去大部分溶剂四氢呋喃，残余物加入二氯甲烷5-6倍(质量比)萃取，分液，分出有机相，干燥后蒸馏除去溶剂二氯甲烷，残余物为4-(2-甲磺酰氧基乙氧基)苯甲腈(III)粗品。粗品不须进一步纯化可直接用于下一步反应。
D.4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(I)的制备
在反应器中加入4-(2-二甲氨基乙氧基)苯甲腈(IV)1倍，四氢呋喃8-12倍(质量比)和氯化镍0.1-0.2倍(质量比)，搅拌均匀后分批加入硼氢化钠或者硼氢化钾1-1.2倍(摩尔比)，加入完毕后升温至40-50℃继续搅拌4小时，然后过滤除去不溶物，滤液蒸馏除去溶剂四氢呋喃，得到粗品4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(I)，粗品经过减压蒸馏，得到精品4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺(I)。
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