CN105646261B - 一种制备丁卡因的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备丁卡因的方法，依次包括以下步骤：（1）对氨基苯甲酸和正丁醛通过催化还原反应制备N‑丁基对氨基苯甲酸；（2）在步骤（1）的反应液过滤后加入氢氧化钠混合；（3）用氢氧化钠处理的N‑丁基对氨基苯甲酸不经精制、分离直接与N,N‑二甲基氯乙胺盐酸盐反应制得丁卡因。本发明方法步骤少，操作简单，更为简便清洁，产品收率更高。

Description

一种制备丁卡因的方法
技术领域
本发明涉及一种局部麻醉药的制备方法，特别是涉及一种制备丁卡因的方法。
背景技术
丁卡因和盐酸丁卡因是一种临床常用的局部麻醉药。其已公开的制备方法是以苯佐卡因为原料进行合成，步骤较长，污染较大。在CN102731333中公开的方法用对氨基苯甲酸为起始原料，与丁醛形成席夫碱之后在碱性条件下催化加氢得到N-丁基对氨基苯甲酸，再经结晶后在硫酸存在下与N,N-二甲基乙醇胺反应得到丁卡因。
但是该方法步骤仍然较长，操作麻烦，因此需要开发更为简便清洁的合成方法。
发明内容
本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种制备丁卡因的方法，依次包括以下步骤：（1）对氨基苯甲酸和正丁醛通过催化还原反应制备N-丁基对氨基苯甲酸；（2）在步骤（1）的反应液过滤后加入氢氧化钠混合；（3）用氢氧化钠处理的N-丁基对氨基苯甲酸不经精制、分离直接与N,N-二甲基氯乙胺盐酸盐反应制得丁卡因。本发明方法步骤少，操作简单，更为简便清洁，丁卡因收率更高。
本发明的一种制备丁卡因的方法技术方案为，依次包括以下步骤：
（1）对氨基苯甲酸和正丁醛通过催化还原反应制备N-丁基对氨基苯甲酸；
（2）在步骤（1）的反应液过滤后加入氢氧化钠混合；
（3）将步骤（2）得到的溶液减压浓缩至粘稠，再加入甲苯分馏除去乙醇和水，降温后加入N,N-二甲基氯乙胺盐酸盐和碳酸钠后回流8h后降温、过滤、有机层水洗后蒸干得到丁卡因粗品。
步骤（1）中对氨基苯甲酸和正丁醛的摩尔比是1:1。
步骤（1）中反应压力为0.1~0.3Mpa。
步骤（1）中反应温度为10~70℃。
步骤（1）中反应溶剂为甲醇或乙醇。
步骤（1）中反应溶剂为乙醇。
步骤（2）具体为，将步骤（1）生成的N-丁基对氨基苯甲酸与催化剂分离再加入氢氧化钠，对氨基苯甲酸与氢氧化钠的摩尔比为1:1。
本发明的一种制备丁卡因的方法有益效果为：本发明用对氨基苯甲酸和丁醛在钯炭催化下直接进行还原氨化反应，得到的N-丁基对氨基苯甲酸不经精制分离，直接与N,N-二甲基氯代乙胺盐酸盐反应，得到丁卡因，精制等步骤得到符合药品标准的丁卡因和盐酸丁卡因。省掉现有技术中制备希夫碱的步骤，和精制处理N-丁基对氨基苯甲酸步骤，简化合成步骤，提高了丁卡因收率，降低了污染。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明，下面用具体实例来详细说明本发明的技术方案，但是本发明并不局限于此。
实施例１
把50Kg（364.7mol）对氨基苯甲酸和5%钯炭5Kg和200Kg乙醇投入加氢釜内，搅拌均匀，通入氢气并升温至70℃，保持气压为0.1Mpa加入丁醛26.3Kg（364.7mol），加完后继续加氢4h；液相检测N-丁基对氨基苯甲酸溶液含量＞96%，过滤除去钯炭处理待套用；然后将过滤得到的溶液转移到另一反应釜，搅拌下加入氢氧化钠14.6Kg（364.7mol），溶液开始减压浓缩至粘稠再加入甲苯600Kg分馏除去乙醇和水，降温后加入N,N-二甲基氯乙胺盐酸盐53Kg（368mol）和碳酸钠39Kg（367.9mol）后回流8h后降温、过滤、有机层水洗后蒸干得到丁卡因粗品。经过成盐、精制步骤得到符合药品标准的丁卡因和盐酸丁卡因，总收率＞75%。
实施例2
把50Kg（364.7mol）对氨基苯甲酸和5%钯炭5Kg和200Kg乙醇投入加氢釜内，搅拌均匀，通入氢气并降温至10℃，保持气压为0.3Mpa加入丁醛26.3Kg（364.7mol），加完后继续加氢8h；液相检测N-丁基对氨基苯甲酸溶液含量＞96%，过滤除去钯炭处理待套用；然后将过滤得到的溶液转移到另一反应釜，搅拌下加入氢氧化钠14.6Kg（364.7mol），溶液开始减压浓缩至粘稠再加入甲苯600Kg分馏除去乙醇和水，降温后加入N,N-二甲基氯乙胺盐酸盐53Kg（368mol）和碳酸钠39Kg（367.9mol）后回流8h后降温、过滤、有机层水洗后蒸干得到丁卡因粗品。经过成盐、精制步骤得到符合药品标准的丁卡因和盐酸丁卡因，总收率＞75%。

Claims (4)

1.一种制备丁卡因的方法，其特征在于，依次包括以下步骤：
（1）对氨基苯甲酸和正丁醛通过催化还原反应制备N-丁基对氨基苯甲酸；
（2）在步骤（1）的反应液过滤后加入氢氧化钠混合；
（3）将步骤（2）得到的溶液减压浓缩至粘稠，再加入甲苯分馏除去乙醇和水，降温后加入N,N-二甲基氯乙胺盐酸盐和碳酸钠后回流8h后降温、过滤、有机层水洗后蒸干得到丁卡因粗品；
步骤（1）中反应溶剂为乙醇；
步骤（2）具体为，将步骤（1）生成的N-丁基对氨基苯甲酸与催化剂分离后加入氢氧化钠，对氨基苯甲酸与氢氧化钠的摩尔比为1:1。
2.根据权利要求1所述的一种制备丁卡因的方法，其特征在于，步骤（1）中对氨基苯甲酸和正丁醛的摩尔比是1:1。
3.根据权利要求1所述的一种制备丁卡因的方法，其特征在于，步骤（1）中反应压力为0.1~0.3Mpa。
4.根据权利要求1所述的一种制备丁卡因的方法，其特征在于，步骤（1）中反应温度为10~70℃。
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