CN104356016B - 一种用回收制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种从普瑞巴林拆分母液回收3‑异丁基戊二酸单酰胺的方法，包括以下步骤：(a)将普瑞巴林拆分母液蒸馏，然后加入芳香烃，加热溶清，保温搅拌；(b)上述保温反应结束降温至30～60℃，再滴加碱液，保温反应；(c)上述保温反应完毕降温20～30℃，分层，分出的水层调节pH1‑2，用有机溶剂萃取后有机相减压蒸馏后0±5℃下析晶得3‑异丁基戊二酸单酰胺。本发明提供的方法操作简便，获得回收的产品纯度高(≥99.8％)，且收率较高。

Description

一种用回收制备3-异丁基戊二酸单酰胺的方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及制备高纯普瑞巴林关键中间体3-异丁基戊二酸单酰胺。
发明背景
普瑞巴林，英文名Pregabalin，是由Pfizer公司开发的新型γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂。2004年7月首次经欧盟批准用于治疗成年患者的部分癫痫发作，商品名为Lyrica。2005年6月经美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市，2006年3月增加适应症，治疗广泛性焦虑障碍和社交性焦虑障碍，2009年又获准治疗脊髓损伤、外伤、多发性硬化症、糖尿病性神经疼痛和带状疱疹神经疼痛，使其临床应用得到进一步扩展。由于普瑞巴林具有较好的抗癫痫、抗焦虑和治疗神经性疼痛等作用，目前已在临床中得到广泛应用，市场的需求量进一步加大。经调研，目前市场上大多采用化学合成的方法合成普瑞巴林。
3-异丁基戊二酸单酰胺是合成普瑞巴林的重要中间体，结构式如下所示：
在合成普瑞巴林过程中用到的是3-异丁基戊二酸单酰胺的(S)型异构体，目前文献中多报道采用拆分剂拆分的办法获得该左旋异构体。但是3-异丁基戊二酸单酰胺拆分至(S)-3-异丁基戊二酸单酰胺收率只在35％左右，大量的原料留在拆分母液中(3-异丁基戊二酸单酰胺利用率约为35％)。随着普瑞巴林的专利到期，在仿制药中普瑞巴林的商业化大规模生产即将开始，如不考虑母液回收，约65％的中间体将浪费在母液中，生产普瑞巴林的成本将被大大提高。以印度Anil B.Chavan等在《An Efficient Process of Racemizationof3-(Carbamoylmethyl)-5-methylhexanoic acid：A Pregabalin Intermediate》等文献中提到用消旋回收的方法，重新利用母液中的3-异丁基戊二酸单酰胺。该类方法通常是在母液中先加入碱液，分层，再调节pH，过滤湿品在加入甲苯，再加入二异丙胺、DBU、二异丙基乙胺等回流反应消旋，在用碱开环，调节pH，过滤、乙酸乙酯精制，烘干等(总收率：以拆分时投入3-异丁基戊二酸单酰胺计，50％左右)。可以发现该方法步骤繁琐冗长，操作复杂，两次调酸碱，会引入大量无机盐和废水。
发明内容
本发明的目的是提供适合工业化生产利用普瑞巴林拆分母液回收3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，使3-异丁基戊二酸单酰胺利用率提高，生产成本降低。
考虑到环保，原子经济，本发明作了如下改进：将拆分母液直接蒸馏，蒸馏后加入甲苯、对二甲苯等溶剂直接回流分水消旋比例析晶，过滤烘干得产品。本发明大大的减少操作步骤，简化过程，减少损耗过程。提高原料的利用率(改进后3-异丁基戊二酸单酰胺总的利用率为70～80％)，降低成本，保护环境，适用于商业化生产。
更具体而言，本发明提供了一种用普瑞巴林拆分母液回收高纯的3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，包括以下步骤：
(a)将普瑞巴林拆分母液蒸馏，然后加入芳香烃，加热溶解，保温搅拌；
(b)将上述反应液降温，再滴加碱液，保温反应；
(c)上述保温反应完毕降温20～30℃，分层，分出的水层调节pH1-2，用有机溶剂萃取后有机相减压蒸馏后0±5℃下析晶得3-异丁基戊二酸单酰胺。
步骤(a)所述普瑞巴林拆分母液是3-异丁基戊二酸单酰胺在拆分剂(R-苯乙胺)拆分后甩滤的母液，可以见参考实施例。
步骤(a)所述蒸馏后普瑞巴林母液加入芳香烃为苯，甲苯，二甲苯，对二甲苯，优选为甲苯或二甲苯。
步骤(a)所述加热溶解温度为80～150℃，进一步优选为100～120℃。
步骤(a)所述蒸馏后普瑞巴林母液质量与芳香类溶剂体积用量比为1∶10～1∶20，优选为1∶13～1∶18。
步骤(a)所述保温反应温度为90～130℃，进一步优选为100～120℃。
步骤(a)所述保温反应时间为20～48h，进一步优化为24～34h。
步骤(b)所述降温的终点温度为30～60℃，进一步优化为40～50℃。
步骤(b)所述碱液为氢氧化钠、碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钾，优选为氢氧化钠或碳酸钾，碱液浓度质量百分比为20～30％。
步骤(b)碱液用量为单酰胺投料的1～3倍(质量比，以拆分前的单酰胺量计)，进一步优化为2～3倍。
步骤(b)所述滴加碱液时的温度30～60℃，进一步优选为30～50℃。
步骤(b)所述保温反应温度为方式为每5分钟降低1℃，析晶时间控制在3～5小时。
步骤(c)所述降温的终点温度为40～50℃。
步骤(c)所述保温反应温度为方式为每5分钟降低1℃，析晶时间控制在3～5小时。
步骤(c)所述萃取溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、乙酸乙酯或乙醚中，进一步优选为正庚烷、乙酸乙酯或甲苯。
由3-异丁基戊二酸单酰胺制备普瑞巴林的反应式中，本发明涉及如下反应物3-异丁基戊二酸单酰胺的回收：
本发明提供纯化方法操作简便，运行成本低；且获得产品质量好，精制后3-异丁基戊二酸单酰胺为白色，纯度(HPLC)≥99.8％，能够满足生产普瑞巴林对高质量中间体的要求。
具体实施方式
以下对实施例对本发明技术作具体阐述，但本发明的内容不限于此：
参考实施例：3-异丁基戊二酸单酰胺母液的获得
在15～25℃下，往一个3L反应釜中依次抽入三氯甲烷2139.0g、乙醇26.7g，搅拌下用固体加料器加入142.0g 3-异丁基戊二酸单酰胺，用300.0g三氯甲烷洗涤加料器。在1～2小时内加热至55～60℃。在55～60℃下滴加R(+)-α-苯乙胺50.0g，约3～4小时，在55～60℃下继续搅拌0.5～1小时。在55～60℃下滴加R(+)-α-苯乙胺16.7g，约2～3小时，滴完后，在55～60℃下继续搅拌1～2小时，降温至28～32℃，速率10～20℃/小时。在28～32℃下继续搅拌1～2小时，在28～32℃下过滤，湿品用184.0g三氯甲烷洗二次，合并滤液，备用。
实施例1：利用普瑞巴林拆分母液制备3-异丁基戊二酸单酰胺
上述(参考实例中)所得的滤液(约1.7L)抽入，减压，控制温度30～40℃，浓缩至300-500mL，冷却到15～25℃，加入200mL水，减压，控制温度30～40℃，浓缩至无明显馏分流出。加入甲苯700mL，升高温度。在1～2小时内升温至110～120℃搅拌，同时分水。从第24小时开始，每4小时HPLC检测3-异丁基戊二酸＜1％停止。在1～2小时内降温至40～50℃。在40～50℃下滴加入284.0g水以及284.0g 10％NaOH水溶液，温度控制在35～55℃。在40～50℃下搅拌3～4小时，降温至20～30℃，静置分层1～2小时。分液，水相分出后，有机相加入140.0g水，搅拌0.5～1小时，静置分层1～2小时。分液，水相分出后合并。水相加入167.0g甲苯，搅拌0.5～1小时，静置分层0.5～1小时。分液，水相加入167.0g甲苯，搅拌0.5～1小时，静置分层0.5～1小时。分出水相。在水相中滴加100.0g浓盐酸调pH 1.5～2，控制温度0～10℃。(加入盐酸的量以实际用量为准)。在0～5℃搅拌1～2小时。加入600mL乙酸乙酯，搅拌20～30分钟，静置30分钟分层，在向水相中加入300mL乙酸乙酯，搅拌20～30分钟，静置30分钟分层，合并有机相，将有机相在40～50℃下减压蒸馏至240mL，缓慢降温至0±5℃，过滤，干燥，得一次回收3-异丁基戊二酸单酰胺(白色固体约67.9g，收率72.5％，99.81％)。
实施例2：利用普瑞巴林拆分母液制备3-异丁基戊二酸单酰胺
上述(参考实例中)所得的滤液(约1.7L)抽入，减压，控制温度30～40℃，浓缩至300-500mL，冷却到15～25℃，加入200mL水，减压，控制温度30～40℃，浓缩至无明显馏分流出。加入二甲苯700mL，升高温度，在1～2小时内升温至110～120℃搅拌，同时分水。从第24小时开始，每4小时HPLC检测3-异丁基戊二酸＜1％停止。在1～2小时内降温至40～50℃。在40～50℃下滴加入284.0g水以及284.0g 10％NaOH水溶液，温度控制在35～55℃。在40～50℃下搅拌3～4小时，降温至20～30℃，静置分层1～2小时。分液，水相分出后，有机相加入140.0g水，搅拌0.5～1小时，静置分层1～2小时。分液，水相分出后合并。水相加入167.0g甲苯，搅拌0.5～1小时，静置分层0.5～1小时。分液，水相加入167.0g甲苯，搅拌0.5～1小时，静置分层0.5～1小时。分出水相。在水相中滴加100.0g浓盐酸调pH 1.5～2，控制温度0～10℃。(加入盐酸的量以实际用量为准)。在0～5℃搅拌1～2小时。加入600mL正庚烷，搅拌20～30分钟，静置30分钟分层，在向水相中加入300mL正庚烷，搅拌20～30分钟，静置30分钟分层，合并有机相，将有机相在60～70℃下减压蒸馏至240mL，缓慢降温至0±5℃，过滤，干燥，得一次回收3-异丁基戊二酸单酰胺(白色固体约67.3g，收率71.8％，纯度99.79％)。
实施例3：利用普瑞巴林拆分母液制备3-异丁基戊二酸单酰胺
上述(参考实例中)所得的滤液(约1.7L)抽入，减压，控制温度30～40℃，浓缩至300-500mL，冷却到15～25℃，加入200mL水，减压，控制温度30～40℃，浓缩至无明显馏分流出。加入对二甲苯700mL，升高温度，在1～2小时内升温至110～120℃搅拌，同时分水。从第24小时开始，每4小时HPLC检测3-异丁基戊二酸＜1％停止。在1～2小时内降温至40～50℃。在40～50℃下滴加入284.0g水以及284.0g 10％NaOH水溶液，温度控制在35～55℃。在40～50℃下搅拌3～4小时，降温至20～30℃，静置分层1～2小时。分液，水相分出后，有机相加入140.0g水，搅拌0.5～1小时，静置分层1～2小时。分液，水相分出后合并。水相加入167.0g甲苯，搅拌0.5～1小时，静置分层0.5～1小时。分液，水相加入167.0g甲苯，搅拌0.5～1小时，静置分层0.5～1小时。分出水相。在水相中滴加100.0g浓盐酸调pH 1.5～2，控制温度0～10℃。(加入盐酸的量以实际用量为准)。在0～5℃搅拌1～2小时。加入600mL环己烷，搅拌20～30分钟，静置30分钟分层，在向水相中加入300mL环己烷，搅拌20～30分钟，静置30分钟分层，合并有机相，将有机相在40～50℃下减压蒸馏至240mL，缓慢降温至0±5℃，过滤，干燥，得一次回收3-异丁基戊二酸单酰胺(白色固体约66.9g，收率70.5％，纯度99.84％)。
实施例4：利用普瑞巴林拆分母液制备3-异丁基戊二酸单酰胺
上述(参考实例中)所得的滤液(约1.7L)抽入，减压，控制温度30～40℃，浓缩至300-500mL，冷却到15～25℃，加入200mL水，减压，控制温度30～40℃，浓缩至无明显馏分流出。加入对二甲苯700mL，升高温度，在1～2小时内升温至110～120℃搅拌，同时分水。从第24小时开始，每4小时HPLC检测3-异丁基戊二酸＜1％停止。在1～2小时内降温至40～50℃。在40～50℃下滴加入284.0g水以及284.0g 10％NaOH水溶液，温度控制在35～55℃。在40～50℃下搅拌3～4小时，降温至20～30℃，静置分层1～2小时。分液，水相分出后，有机相加入140.0g水，搅拌0.5～1小时，静置分层1～2小时。分液，水相分出后合并。水相加入167.0g甲苯，搅拌0.5～1小时，静置分层0.5～1小时。分液，水相加入167.0g甲苯，搅拌0.5～1小时，静置分层0.5～1小时。分出水相。在水相中滴加100.0g浓盐酸调pH 1.5～2，控制温度0～10℃。(加入盐酸的量以实际用量为准)。在0～5℃搅拌1～2小时。加入600mL乙酸乙酯，搅拌20～30分钟，静置30分钟分层，在向水相中加入300mL乙酸乙酯，搅拌20～30分钟，静置30分钟分层，合并有机相，将有机相在40～50℃下减压蒸馏至240mL，缓慢降温至0±5℃，过滤，干燥，得一次回收3-异丁基戊二酸单酰胺(白色固体约75.1g，收率80.1％，纯度99.81％)。

Claims (18)

1.一种从普瑞巴林中间体拆分母液回收3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，包括以下步骤：
（a）将普瑞巴林中间体拆分母液蒸馏，然后加入作为芳香烃的溶剂甲苯或二甲苯，加热溶清，在90~130℃下保温搅拌20~48h；
(b)降温至30~60℃，再滴加碱液，保温反应；
（c）上述保温反应完毕降温至20~30℃，分层，将分出的水层的pH调节至1-2，用有机溶剂萃取后有机相减压蒸馏后0±5℃下析晶得3-异丁基戊二酸单酰胺；步骤(a)所述普瑞巴林中间体拆分母液是3-异丁基戊二酸单酰胺在拆分剂R-苯乙胺拆分后甩滤的母液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（a）所述加热溶清的温度为80~150℃。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述加热溶清的温度为100~120℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（a）所述蒸馏后普瑞巴林中间体拆分母液质量与芳香类溶剂体积用量比为1:10~1:20。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述普瑞巴林中间体拆分母液质量与芳香类溶剂体积用量比为1:13~1:18。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（a）保温反应温度为100~120℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（a）保温反应时间为24~34h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（b）所述保温反应温度为90~130℃。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述保温反应温度为100~120℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（b）所述保温反应时间为20~48h。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述保温反应时间为24~34h。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（b）所述碱液选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾，碱液质量百分比浓度为20~30%。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于所述碱液为氢氧化钠或碳酸钾。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（b）滴加碱液时的温度为30~50℃。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（b）所述降温的终点温度为40~50℃。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（c）所述降温方式为每5分钟降低1℃，析晶时间控制在3~5小时。
17.根据权利要求1所述的方法，所述有机溶剂选自正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、乙酸乙酯或乙醚。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为正庚烷、乙酸乙酯或甲苯。
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