CN111747862A - 一种回收普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸单酰胺的方法 - Google Patents
一种回收普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸单酰胺的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种回收普瑞巴林中间体3‑异丁基戊二酸单酰胺的方法，该方法包括以下步骤：(1)向有机溶剂中投入待消旋物，逐步升温，控制温度和压力进行减压分水；(2)减压分水毕，常压条件下，升温，控制温度100～140℃，进行脱水环合反应；(3)将步骤(2)得到的产品在碱性条件下水解得到3‑异丁基戊二酸单酰胺消旋体。本发明是在目前安全环保、提质增效和市场激烈竞争形式下，具有比较明显的优势。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及一种回收普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸单酰胺的方法。
发明背景
普瑞巴林(化合物1)是一种新型的γ-氨基丁酸受体激动剂，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放。2004年被欧洲药监局批准用于治疗成人外周神经病理性疼痛和部分癫痫发作，之后在欧洲被批准用于治疗神经病理性疼痛(外周或中枢)和广泛性焦虑障碍。2005年在美国被批准用于治疗糖尿病周围神经痛和带状疱疹后神经痛，部分癫痫发作。2007年被美国FDA批准用于治疗纤维肌痛。市场需求较大，成为全球畅销药之一。
目前已有多篇文献报道该化合物的合成，应用最广泛的为利用R-苯乙胺做拆分剂化学拆分后再处理得到普瑞巴林产品的化学拆分法。3-异丁基戊二酸单酰胺(化合物4)作为普瑞巴林合成过程中的一个重要的中间体，在经R-苯乙胺拆分后大量残留在拆分母液(化合物5)中，拆分母液经游离得到待消旋物 (即异构体，化合物8)，待消旋物经过外消旋化以回收3-异丁基戊二酸单酰胺。
具体工艺路线如下式。
现有技术报道的回收3-异丁基戊二酸单酰胺的方法均是将待消旋物在高温条件下关环、再在液碱存在下开环以外消旋化。在对于待消旋物的获取和处理上有着区别，专利CN104356016是将拆分母液未经酸处理直接蒸馏后进行消旋，该方法杂质较多后期需多次纯化，产品收率偏低；CN105152954是母液经调酸、抽滤、烘干得到待消旋物，再在无溶剂条件投料进行减压高温关环、液碱开环以外消旋化，得到的产品最高收率约78.5％(根据待消旋物干品投料进行计算)，收率偏低，且待消旋物烘干步骤操作繁琐，影响生产能力，降低生产效能，增大生产成本；CN105481712 A中将母液经调酸、抽滤得到待消旋物湿品投料，进行待消旋物常压高温关环、液碱开环等以外消旋化，但直接湿品投料进行高温关环，待消旋物中残留酸水的存在促使副反应的产生，使原料向杂质转化，导致产品纯度低和收率低，文中未提及产品质量情况，经实验重复确认，得到的产品最高收率约80.9％(根据待消旋物干品投料进行计算)，收率偏低，且产品质量差，纯度均≤95.0％，详见对比例1～3。
因此，本发明寻求一条更为简便、经济、安全的回收3-异丁基戊二酸单酰胺的工艺改进方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种化合物4所示的3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，包括以下步骤：3-异丁基戊二酸单酰胺经R-苯乙胺拆分获得化合物6和含化合物5的拆分母液，拆分母液加无机碱水溶碱化，再用有机溶剂萃取，获得的水层加盐酸酸化，过滤分离得到包含化合物8的待消旋物湿品，待消旋物湿品经过处理得到回收的3-异丁基戊二酸单酰胺，合成路线如下所示：
其特征在于，待消旋物湿品回收处理过程包括如下步骤：
(1)向有机溶剂中投入待消旋物湿品，升温，控制温度≤90℃下进行减压分水；
(2)减压分水毕，常压条件下，升温，控制温度100～140℃，进行脱水环合反应；
(3)将步骤(2)得到的产品在碱性条件下水解得到3-异丁基戊二酸单酰胺消旋体。
步骤(1)所述的有机溶剂选自：甲苯、二甲苯或正辛烷，优选二甲苯。
步骤(1)所述的有机溶剂的体积与待消旋物的折干后重量比为 0.5:1～3:1L/Kg，优选1:1～2:1L/Kg。
步骤(1)所述的减压分水压力为-0.06～-0.1MPa。
步骤(1)所述的减压分水终点为无水分分出。
所述步骤(3)具体包括以下步骤：
(4)常压关环反应结束后，降温至20～40℃后加水，再滴加离子膜液碱，调节pH至≥12.0，该温度条件下反应1～3h后分去有机层；
(5)向水层滴加盐酸调节pH至0.5～3.0；
(6)乙酸乙酯多次萃取，合并有机层，控制温度30～50℃，减压蒸去 60％～70％的乙酸乙酯；
(7)降温至0～15℃析晶、抽滤、烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺。
步骤(4)所述加入的水的体积与待消旋物的折干后重量比为1:1～3:1L/Kg。
步骤(5)滴加盐酸的温度为20～40℃；
步骤(6)所述萃取用的乙酸乙酯的总体积与待消旋物的折干后重量比为 1.5:1～3:1L/Kg，萃取次数应≥2次。
步骤(7)所述的析晶的时间为1.0～6.0h。
本发明是在目前安全环保、提质增效和市场激烈竞争形式下，具有比较明显的优势：首先，本发明取消了对待消旋物投料前的烘干处理，减少生产操作步骤，大幅度提升生产效能并降低生产成本；其次，本发明通过减压低温分水操作，大幅度降低高温水分存在条件下关环反应过程中副反应的发生，有效控制杂质的产生，提升了产品质量并提升收率，更有利于产品质量的控制并降低生产成本。总而言之，本发明提供的是一种安全环保、简单方便、产品质量好、收率高的制备回收普瑞巴林中间体3-异丁基戊二酸单酰胺的方法。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的特征和产品性能作进一步详细描述，但本发明不受以下实施例的限制。
待消旋物的制备：
向一个5L反应瓶中依次加入氯仿3800mL、无水乙醇70g、3-异丁基戊二酸单酰胺360g。加热至40～60℃，在40～60℃下滴加R-苯乙胺180g，滴加结束，保温0.5～2h。再降温至30～45℃，过滤，将抽滤母液减压蒸馏至无液体流出，加水600g，降温至20～30℃，加碱调节pH≥13.0，氯仿萃取2次，水层加盐酸调节pH至1～3后过滤，得待消旋物-1湿品308g(水分22％)，备用。重复上述步骤得到待消旋物-2湿品310g(水分20％)，备用。
实施例1：
向160mL二甲苯中加入100.0g待消旋物-1湿品，逐渐升温，控制温度≤ 90℃、压力-0.08～-0.1MPa减压分水至无水分分出；减压分水毕，升温，控制温度130～140℃常压分水(反应)5h；常压分水(反应)毕，降温至40℃后加160mL 水；30～40℃滴加离子膜液碱，调节pH至13.5，30～40℃条件下保温反应3h，分去有机层；向水层滴加盐酸，控制温度30～40℃，调节pH至2.0；乙酸乙酯 (100mL+60mL)萃取两次，弃水层，减压蒸去100mL的乙酸乙酯；降温至 5～10℃析晶6h、甩滤、烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺70.3g，收率90.1％，纯度99.7％。
实施例2：
向230mL二甲苯中加入100.0g待消旋物-1湿品，逐渐升温，控制温度≤ 80℃、压力-0.07～-0.09MPa减压分水至无水分分出；减压分水毕，升温，控制温度130～140℃常压分水(反应)2h；常压分水(反应)毕，降温至30℃后加 200mL水；20～30℃滴加离子膜液碱，调节pH至12，20～30℃条件下保温反应 1h，分去有机层；向水层滴加盐酸，控制温度20～30℃，调节pH至1.0；乙酸乙酯(150mL+80mL)萃取两次，弃水层，减压蒸去160mL的乙酸乙酯；降温至10～15℃析晶1h、甩滤、烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺69.8g，收率89.5％，纯度99.8％。
实施例3：
向80mL二甲苯中加入100.0g待消旋物-1湿品，逐渐升温，控制温度≤90℃、压力-0.06～-0.08MPa减压分水至无水分分出；减压分水毕，升温，控制温度 130～140℃常压分水(反应)4h；常压分水(反应)毕，降温至20℃后加100mL 水；20～30℃滴加离子膜液碱，调节pH至13，20～30℃条件下保温反应2h，分去有机层；向水层滴加盐酸，控制温度20～30℃，调节pH至3.0；乙酸乙酯 (120mL+70mL)萃取两次，弃水层，减压蒸去120mL的乙酸乙酯；降温至0～5℃析晶2h、甩滤、烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺70.0g，收率89.7％，纯度99.8％。
实施例4：
向160mL甲苯中加入100.0g待消旋物-2湿品，逐渐升温，控制温度≤90℃、压力-0.07～-0.09MPa减压分水至无水分分出；减压分水毕，升温，控制温度 110～120℃常压分水(反应)4h；常压分水(反应)毕，降温至30℃后加180mL 水；20～30℃滴加离子膜液碱，调节pH至13，20～30℃条件下保温反应2h，分去有机层；向水层滴加盐酸，控制温度20～30℃，调节pH至1.0；乙酸乙酯 (100mL+60mL)萃取两次，弃水层，减压蒸去100mL的乙酸乙酯；降温至 5～10℃析晶5h、甩滤、烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺71.5g，收率89.4％，纯度99.8％。
实施例5：
向230mL正辛烷中加入100.0g待消旋物-2湿品，逐渐升温，控制温度≤80℃、压力-0.06～-0.08MPa减压分水至无水分分出；减压分水毕，升温，控制温度120～130℃常压分水(反应)5h；常压分水(反应)毕，降温至40℃后加 160mL水；20～30℃滴加离子膜液碱，调节pH至13，20～30℃条件下保温反应 2h，分去有机层；向水层滴加盐酸，控制温度20～30℃，调节pH至0.5；乙酸乙酯(160mL+80mL)萃取两次，弃水层，减压蒸去160mL的乙酸乙酯；降温至0～5℃析晶2h、甩滤、烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺72.0g，收率90.0％，纯度99.5％。
实施例6：
向100mL二甲苯中加入100.0g待消旋物-2湿品，逐渐升温，控制温度≤ 90℃、压力-0.07～-0.09MPa减压分水至无水分分出；减压分水毕，升温，控制温度130～140℃常压分水(反应)3h；常压分水(反应)毕，降温至30℃后加 100mL水；20～30℃滴加离子膜液碱，调节pH至13.5，20～30℃条件下保温反应1h，分去有机层；向水层滴加盐酸，控制温度20～30℃，调节pH至1.0；乙酸乙酯(120mL+60mL)萃取两次，弃水层，减压蒸去110mL的乙酸乙酯；降温至0～5℃析晶5h、甩滤、烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺72.4g，收率90.5％，纯度99.6％。
对比例(参考专利CN105481712 A)
待消旋物的制备：
向一个5L反应瓶中依次加入氯仿3800mL、无水乙醇70g、3-异丁基戊二酸单酰胺360g。加热至40～60℃，在40～60℃下滴加R-苯乙胺180g，滴加结束，保温0.5～2h。再降温至30～45℃，过滤，将抽滤母液减压蒸馏至无液体流出，得到盐322g，加水1610g，降温至20～30℃，浓盐酸调节pH＝2，降温至5℃保温1h，抽滤，滤饼使用1000g水打浆30min，抽滤，得待消旋物-3湿品278g (水分20％)，备用。
对比例1：
向930mL二甲苯中加入80.0g待消旋物-3湿品，搅拌升温至120℃进行回流分水反应8h，得到含有3-异丁基戊二酰亚胺的反应物料，物料降温至30℃，加入1230g水和300g的碳酸钾，搅拌反应1h，30℃静置分层，水层在该温度下用浓盐酸调节pH至2.0，用甲苯(500g*3)萃取3次，合并有机层后浓缩，降温至5℃，保温析晶1h，抽滤，烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺50.2g，收率 78.4％，纯度94.5％。
对比例2：
向930mL二甲苯中加入80.0g待消旋物-3湿品，搅拌升温至130℃进行回流分水反应7h，得到含有3-异丁基戊二酰亚胺的反应物料，物料降温至30℃，加入1230g水和300g的碳酸钾，搅拌反应1h，30℃静置分层，水层在该温度下用浓盐酸调节pH至2.0，用甲苯(500g*3)萃取3次，合并有机层后浓缩，降温至5℃，保温析晶1h，抽滤，烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺51.8g，收率80.9％，纯度94.7％。
对比例3：
向1210mL二甲苯中加入80.0g待消旋物-3湿品，搅拌升温至120℃进行回流分水反应8h，得到含有3-异丁基戊二酰亚胺的反应物料，物料降温至30℃，加入1230g水和300g的碳酸钾，搅拌反应1h，30℃静置分层，水层在该温度下用浓盐酸调节pH至2.0，用甲苯(500g*3)萃取3次，合并有机层后浓缩，降温至5℃，保温析晶1h，抽滤，烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺49.8g，收率77.8％，纯度94.5％。
Claims (10)
1.一种回收化合物4所示的3-异丁基戊二酸单酰胺的方法，包括以下步骤：3-异丁基戊二酸单酰胺经R-苯乙胺拆分获得化合物6和含化合物5的拆分母液，拆分母液加无机碱水溶碱化，再用有机溶剂萃取，获得的水层加盐酸酸化，过滤分离得到包含化合物8的待消旋物湿品，待消旋物湿品经过处理得到回收的3-异丁基戊二酸单酰胺，合成路线如下所示：
其特征在于，待消旋物湿品回收处理过程包括如下步骤：
(1)向有机溶剂中投入待消旋物湿品，升温，控制温度≤90℃进行减压分水；
(2)减压分水完毕，常压条件下，升温，控制温度100～140℃，进行脱水环合反应；
(3)将步骤(2)得到的产品在碱性条件下水解得到3-异丁基戊二酸单酰胺消旋体。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述的有机溶剂选自：甲苯、二甲苯或正辛烷，优选二甲苯。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤(1)所述的有机溶剂的体积与待消旋物的折干后重量比为0.5:1～3:1L/Kg，优选1:1～2:1L/Kg。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)减压分水压力为-0.06～-0.1MPa。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述的减压分水终点为无水分分出。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(3)具体包括以下步骤：
(4)常压关环反应结束后，降温至20～40℃后加水，再滴加离子膜液碱，调节pH至≥12.0，该温度条件下反应1～3h后分去有机层；
(5)向水层滴加盐酸调节pH至0.5～3.0；
(6)乙酸乙酯多次萃取，合并有机层，控制温度30～50℃，减压蒸去60％～70％的乙酸乙酯；
(7)降温至0～15℃析晶、抽滤、烘干得到3-异丁基戊二酸单酰胺。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤(4)所述加入的水的体积与待消旋物的折干后重量比为1:1～3:1L/Kg。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤(5)滴加盐酸的温度为20～40℃。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤(6)所述萃取用的乙酸乙酯的总体积与待消旋物的折干后重量比为1.5:1～3:1L/Kg，萃取次数应≥2次。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤(7)所述的析晶的时间为1.0～6.0h。
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