CN103980144A

CN103980144A - 一种普瑞巴林中间体母液的套用方法

Info

Publication number: CN103980144A
Application number: CN201410212412.1A
Authority: CN
Inventors: 刘幕松; 张文灵; 姜建新; 王鹏
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-05-16
Filing date: 2014-05-16
Publication date: 2014-08-13
Anticipated expiration: 2034-05-16
Also published as: CN103980144B

Abstract

本发明公开了一种普瑞巴林中间体(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐游离的母液套用方法，包括以下步骤：(1)将苯乙胺盐(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐投入到本工序游离后抽滤的母液中，加入一定量溶剂搅拌加热溶清；(2)降温，滴加酸调pH；(3)一定温度下析晶，抽滤，滤液为母液，滤饼烘干得(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸。本发明提高了反应的原子利用率，避免母液中的物料直接排放污染环境；反应条件温和，没有要求特殊设备和仪器；在生产成本上有较大幅度的降低，具有绿色化学的特征。

Description

一种普瑞巴林中间体母液的套用方法

技术领域

本发明涉及一种普瑞巴林中间体母液的套用方法，属于医药化工领域。

发明背景

(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐化合物I和(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸化合物II是普瑞巴林的两个重要中间体，经过一步hoffmann降解得到普瑞巴林，结构式如下所示：

普瑞巴林化学名为(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是由辉瑞公司研发的GBAB受体激动剂，2004年在英国率先上市，临床治疗用于糖尿病引发的神经痛、带状疱疹后神经痛，以及成年患者局部的癫痫发作的辅助治疗。S-普瑞巴林是首获FDA批准治疗两种以上神经性疼痛的药物，有给药次数少，不良反应少等特点。

目前报道制备普瑞巴林主要有两类，一类是化学合成，另一类是酶法合成。其中化学合成法主要有：不对称催化剂进行不对称反应，得到或最后得到S-普瑞巴林；使用手性配体，最终得到S-普瑞巴林；以手性化合物为原料合成S-普瑞巴林；最后一种也是目前工业化应用较多的使用手性拆分剂拆分某一中间体，最终得到S-普瑞巴林，本发明就是针对这条路线拆分剂中间体的游离。

Marvin S.Hoekstra等在Organic Process&Development(1997，1，26～38)和美国专利NO.5,616,793制备普瑞巴林的工艺路线非常相似，采用3-异丁基戊二酸脱水环合形成酸酐、氨解、再拆分、游离、最后降解得S-普瑞巴林。

Yuen PW最早在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters[1994，4(6)823-826]公开一种制备普瑞巴林的方法，合成路线较长，在反应过程中使用丁基锂，反应条件苛刻，所以难以实现工业化。S-普瑞巴林从3-异丁基戊二酸的制备公开于DRUG OF THE FUTURE，24(8)，862-870，US5,629,447和US5,616,793就已对其工艺路线进行公开。该专利公开的合成路线如下

但是目前没有专利文献报道对游离工序的母液进行过套用，即对(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸化合物II回收，因此，找到一种可行性高的回收利用上述母液的方法就变得很有必要了。

本发明是更适合工业化生产的工艺，在目前环保压力形式下，具有非常明显的优势：生产1吨II可以减少废水3吨；其次收率也有较大幅度的提高，约提高10％，从85％～95％提高至99％～110％，提高了原子利用率，避免母液中的物料直接排放污染环境；反应条件温和，没有要求特殊设备和仪器；在生产成本上有较大幅度的降低，具有绿色化学的特征。总而言之，本发明提供的是一条绿色环保、成本低、污染少的一种制备S-普瑞巴林的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种普瑞巴林中间体(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐化合物I的游离成化合物II过程中母液套用的方法，包括以下步骤：

1)将化合物I投入到母液中，加入溶剂搅拌加热溶清；

2)降温，滴加酸调pH；

3)0～10℃温度下析晶，抽滤，滤液为母液，滤饼烘干得II。

其中步骤1)所述的母液为参照专利US5,616,793的方法化合物(I)滴加酸后制备化合物(II)过程中产生的，是降温析晶过滤后得到的滤液；或者为经过以上步骤1)-3)后得到的母液，母液可以连续套用两次。

本发明的反应式如下：

该方法中步骤1)中溶剂选水、甲醇、乙醇和异丙醇中的任意一种；加热搅拌溶清的温度选30～60℃，优选35～45℃。

步骤1)中所用的苯乙胺盐I与母液和溶剂质量比为5∶20∶1～5∶10∶1，优选为5∶13∶1～5∶18∶1。

步骤1)中加热溶清的温度选30～60℃，优选35～45℃。

该方法中步骤2)降温选25℃～35℃。

步骤2)中滴加的酸选盐酸，硫酸，磷酸中的任意一种。

步骤2)中pH的范围0.5～2.0。

步骤3)中析晶时间选3～4h。

本发明提供纯化方法操作简便，运行成本低；且获得产品质量好，手性异构体为0.08％～0.15％，纯度99.0％～100％；母液套用后反应收率10％左右；降低一定的成本；得到的产品纯度大于99％，异构体小于0.5％；减少废水的排放。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。本发明中(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐的异构体要求小于等于2.0％。

其中母液是这样制备的：1L四口烧瓶中加入216g(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐，720g水，室温搅拌10分钟，升温至30～40℃至溶清，再降温至20～30℃，滴加99g36％精制盐酸调pH至0.5～2.0，降温至0～10℃搅拌2小时，，滤饼烘干得116.7g，收率为89.0％，异构体为1.26％，抽滤得滤液即为母液。

实例1：

向1000ml四口烧瓶中加入(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐200g，游离母液600g和40g水，升温至40℃并机械搅拌，当体系内温达到40℃保温搅拌10分钟，降温至25℃，开始缓慢滴加77g浓盐酸，pH调至1.5，开始降温至5℃，保温搅拌3小时，抽滤、烘干得(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸132.6g，收率为109.2％，纯度99.6％，异构体0.11％。

实例2：

向1000ml四口烧瓶中加入(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐200g，游离母液640g和40g甲醇，升温至35℃并机械搅拌，当体系内温达到35℃保温搅拌10分钟，开始缓慢滴加77g浓盐酸，pH调至1.0，开始降温至8℃，保温搅拌4小时，甩滤、烘干得(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸127.5g，收率为105.0％，纯度99.6％，异构体0.12％。

实例3：

向1000ml四口烧瓶中加入(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐200g，游离母液550g和40g异丙醇，升温至45℃并机械搅拌，当体系内温达到45℃保温搅拌10分钟，再降温至30℃，开始缓慢滴加77g浓盐酸，pH调至1.0，开始降温至5℃，保温搅拌3.5小时，甩滤、烘干得(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸126.4g，收率为104.1％，纯度99.4％，异构体0.15％。

实例4：

向1000ml四口烧瓶中加入(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐200g，游离母液600g和40g水，升温至40℃并机械搅拌，当体系内温达到40℃开始保温搅拌10分钟，再降温至30℃，缓慢滴加38g浓硫酸，pH调至1.5，开始降温至6℃，保温搅拌3小时，甩滤、烘干得(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸121.4g，收率为100.0％，纯度99.7％，异构体0.11％。

实例5：

向1000ml四口烧瓶中加入(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐200g，游离母液680g和40g乙醇，升温至40℃并机械搅拌，当体系内温达到45℃保温搅拌10分钟，再降温至25℃，开始缓慢滴加38g浓硫酸，pH调至0.5，开始降温至5℃，保温搅拌4小时，甩滤、烘干得(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸123.2g，收率为101.5％，纯度99.2％，异构体0.19％。

实例6：

向1000ml四口烧瓶中加入(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐200g，游离母液600g和40g异丙醇，升温至40℃并机械搅拌，当体系内温达到40℃保温搅拌10分钟，再降温至25℃，开始缓慢滴加38g浓硫酸，pH调至1.0，开始降温至2℃，保温搅拌3小时，甩滤、烘干得(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸121.2g，收率为99.8％，纯度99.3％，异构体0.16％。

实例7：

向1000ml四口烧瓶中加入(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐200g，游离母液600g和40g水，升温至40℃并机械搅拌，当体系内温达到40℃保温搅拌10分钟，再降温至25℃，开始缓慢滴加30g磷酸，pH调至1.0，开始降温至5℃，保温搅拌4小时，甩滤、烘干得(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸123.6g，收率为101.8％，纯度99.3％，异构体0.21％。

实例8：

向1000ml四口烧瓶中加入(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐200g，游离母液560g和40g甲醇，升温至40℃并机械搅拌，当体系内温达到40℃保温搅拌10分钟，再降温至30℃，开始缓慢滴加30g磷酸，pH调至1.0，开始降温至8℃，保温搅拌3小时，甩滤、烘干得(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸123.2g，收率为101.5％，纯度99.1％，异构体0.15％。

实例9：

向1000ml四口烧瓶中加入(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐200g，游离母液580g和40g异丙醇，升温至40℃并机械搅拌，当体系内温达到40℃保温搅拌10分钟，再降温至30℃，开始缓慢滴加30g磷酸，pH调至0.5，开始降温至3℃，保温搅拌3.5小时，甩滤、烘干得(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸120.8g，收率为99.5％，纯度99.5％，异构体0.09％。

Claims

1.一种pregabalin中间体(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸-(R)-(+)-α-苯乙胺盐化合物I游离成(R)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸化合物II过程中母液套用的方法，其特征在于包括以下步骤：

1)将化合物I投入到母液中，加入溶剂搅拌加热溶清；

2)降温，滴加酸调pH；

3)0～10℃温度下析晶，抽滤，滤液为母液，滤饼烘干得II。

其中步骤1)所述的母液为化合物(I)滴加酸后制备化合物(II)过程中产生的，是降温析晶过滤后得到的滤液

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述的溶剂为水或C1-C6醇类溶剂。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1中苯乙胺盐I与母液和溶剂质量比为5∶20∶1～5∶10∶1，优选为5∶13∶1～5∶18∶1。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1中加热溶清的温度选30～60℃，优选35～45℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤2中降温的温度选自25℃～35℃。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤2中的酸选自盐酸，硫酸，磷酸。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤2中加酸调pH的范围选0.5～2.0。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤3中析晶的时间为3～4h。