CN107445858A - 三碘化造影剂的生产 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及三碘化造影剂的生产。本发明还涉及一种新化合物,其为(S)‑5‑(2‑乙酰氧基丙酰氨基)‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸,具有式II(S)‑5‑(2‑乙酰氧基丙酰氨基)‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸。所述新化合物具有用于生产具有低含量的乙酰基和羟基乙酰基类似物的三碘化造影剂(尤其是碘帕醇)的用途。该新化合物可由5‑氨基‑2,4,6‑三碘间苯二甲酸通过被(S)‑1‑氯‑1‑氧代丙‑2‑基乙酸酯酰化而形成。然后,可通过与氯化试剂反应将该新化合物转化为相应的酸二氯化物,之后用2‑氨基‑1,3‑丙二醇进行酰胺化以及进行乙酸酯水解,所述酸二氯化物是本发明的另一个目的。
Description
本申请是申请日为2012年2月2日,申请号为201280041065.X,发明名称为“三碘化造影剂的生产”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及三碘化造影剂的生产的领域。本发明涉及经由新的化学化合物生产三碘化造影剂如碘帕醇(Iopamidol)的方法。
背景技术
碘帕醇是最常用的非离子型碘化X-射线造影剂之一。在碘帕醇的生产中涉及多步合成。
一些用于合成碘帕醇的方法已在文献中公开。最初描述的用于制备碘帕醇的方法,如GB1472050和US4001323中所公开的,通过使5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰二氯与(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯反应引入手性中心。这些方法的一个缺点(参见US7282607)是在合成中极早地引入手性中心,但是,从经济角度来说在合成中尽可能晚地引入非常昂贵的试剂2-氨基-1,3-丙二醇(丝氨醇)是更优选的。相比之下,最近描述的其他方法在合成的最后几步中引入手性中心,如US7282607和US7368101中所公开的,包括制备5-氨基-N1,N3-双(1,3-二羟基丙-2-基)-2,4,6-三碘间苯二甲酰胺的酯和其他保护策略,之后使受保护的衍生物与(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯反应。合成的最后一步移除所有引入的用以保护一级醇的基团包括手性中心的乙酸酯,从而得到碘帕醇。这些方法产生大量的副产物,使得这些方法从原子角度说更不经济和更不利于环境。为了克服这个缺陷,优选包括较少“原子使用(atom usage)”的方法,如最初在GB1472050和US4001323中描述的方法。还优选使用较少的酰氯中间体的方法;因为这些方法利于工业操作。
发明内容
令人惊讶的是,本发明的方法通过使用5-氨基-2,4-6-三碘间苯二甲酸(5-amino-2,4-6-triidoisophatalic acid)作为起始原料,并通过与(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯反应在方法的初期阶段引入手性中心,从而形成新化合物(S)-5-(2-乙酰氧基丙酰氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸((S)-5-(2-acetoxypropanamido)-2,4,6-triiodoisophthalic acid)而满足以上需要和要求。而且,经由该新化合物的方法允许在进行三碘化造影剂(如碘帕醇)的合成路线中无需外消旋化,避免使用保护/去保护方法学并在获得碘帕醇的化学步骤之前即刻引入非常昂贵的试剂丝氨醇。而且获得的碘帕醇纯度高,具有低含量的相关工艺杂质如乙酰基和羟基乙酰基类似物。
根据本发明的一个方面,提供了一种新的如下所示的式II化合物(S)-5-(2-乙酰氧基丙酰氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸:
根据本发明的第二方面,提供经由所述新的式II化合物合成碘帕醇的方法。根据以下所示的反应路线,所述的方法包含使该新的式II化合物与氯化剂反应形成已知化合物5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酰二氯(式III),之后与丝氨醇进行酰胺化反应,之后进行乙酸酯水解提供碘帕醇:
酰胺化反应和乙酸酯水解均可经由现有技术中描述的方法进行。
根据本发明的第三方面,提供合成所述新的式II化合物的方法。根据以下所示的反应路线,所述的方法包含使5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(式I)与(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯反应从而形成该新的式II化合物(S)-5-(2-乙酰氧基丙酰氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸:
酰化反应在适合的可使5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸溶于其中的溶剂如非质子极性溶剂优选二甲基乙酰胺(DMA)中进行。每1克的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸可使用1ml至5ml的DMA。可在不经进一步纯化的情况下向此溶液中加入酰卤,优选酰氯如(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯(也称为(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酰氯,其是商业可得的)。优选地在15℃至25℃的温度下加入酰卤。酰卤相对于胺的比例可以为至少1.5:1(当量)。可在40℃至60℃、优选48℃至52℃、最优选约50℃的温度下加热所得的反应混合物。可将加热的反应混合物在所需的温度下维持5至9小时、优选约8小时的设定时间段。这段时间后,可将所得的反应混合物在15℃至25℃的温度下搅拌直至达到所需的转化水平。认为反应完成后,可将混合物缓慢加入到水中以促进式II化合物的沉淀,使固体在混合物中达到良好的分散。水相对于极性非质子溶剂的比例可为5:1至16:1。可将形成的悬浮液在15℃至25℃、优选约22℃的温度下搅拌长达5小时,之后可通过过滤分离出固体并用水洗。可将产物在真空下、优选在低于约50℃的温度下干燥。根据本发明的用于合成新的式II化合物的方法能够使新的式II化合物以高收率和高纯度(以HPLC检测,高达99.9%)生产。
为了使用新的式II化合物来合成碘帕醇,将该新化合物溶于适合的极性溶剂如乙腈、N-甲基吡咯烷酮或优选DMA。可以相对于式II化合物为5:1的比例使用极性溶剂。将适合的氯化剂如五氯化磷(其通过与例如更不利于环境的亚硫酰氯相比而是优选的)分批加入到溶液以促进形成式III的二氯化物。可选地,可使用其他适合的卤化剂(halidatingagents)来形成式III的二卤化物等同物(equivalent)。将由此形成的反应混合物在25℃至50℃、优选38℃至42℃、最优选约40℃的温度下搅拌,直至达到所需的转化水平。认为反应完成后,优选在搅拌下历经超过一小时的时间段将混合物加入事先冷却至10℃至0℃、优选5℃至0℃的温度的水中。优选地,将反应混合物以相对于极性溶剂的量为2:1的比例加入到水中。这能够使式II化合物的酸二氯化物(aciddichloride)(或等同的二卤化物)得到分离。通过过滤分离出形成的白色沉淀物并用水洗。可根据本领域技术人员已知和常用的程序例如通过在水和异丙醇的混合物中悬浮对湿的固体进行进一步纯化。尽量减少此阶段加入的水的量以使不期望的水解反应减至最少,由此减少收率损失。在低于25℃的温度下搅拌白色固体的悬浮液以促进更有效地洗涤悬浮的固体。通过过滤从混合物中分离出酸二氯化物,并将湿滤物饼用适合的溶剂(例如异丙醇)冲洗以洗出大部分的水。湿固体可不经干燥直接使用,这构成了本发明的另一个优势。湿固体可在25℃至45℃、优选40℃至45℃的温度下真空干燥,获得已知的式III化合物。
使式III化合物(或等同的二卤化物)与2-氨基-1,3-丙二醇反应。与2-氨基-1,3-丙二醇的反应可按文献中公开的方法如溶于DMA之后而且在碱的存在下进行。分离后,以高收率得到式IV化合物,其纯度按HPLC峰面积计为98%,该式IV化合物包括约2%的碘帕醇(式V),其是在方法过程中形成的。最后,由此得到的式IV化合物可转化为碘帕醇。式IV化合物到碘帕醇的转化可按文献中描述的方法进行。可通过从乙醇中结晶分离之后获得高纯度的碘帕醇,其含有极低含量的杂质B(式VI)和杂质C(乙酰基类似物-式VII),分别为0.002%和0.004%(HPLC峰面积,碘帕醇的浓度为10mg/ml)。
通过下面所述的非限制性实施例的描述举例说明和阐述新的式II化合物的制备以及随后转化为碘帕醇的各个本发明的方法。
本发明还包括以下实施方案:
方案1.式Ⅱ化合物,其为(S)-5-(2-乙酰氧基丙酰氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸:
方案2.制备方案1所述的式II化合物的方法,其包含用酰卤酰化5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的步骤。
方案3.根据方案2所述的方法,其中酰卤是酰氯,如(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯。
方案4.根据方案2或3所述的方法,其中以相对于5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸为至少1.5:1的比例使用酰卤。
方案5.根据方案2至4中任一项所述的方法,其中酰化步骤在非质子极性溶剂中进行。
方案6.根据方案5所述的方法,其中非质子极性溶剂为二甲基乙酰胺(DMA)。
方案7.根据方案6所述的方法,其中每1克的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸使用1ml至5ml的DMA。
方案8.根据方案2至7中任一项所述的方法,其中反应在40℃至60℃的温度下进行。
方案9.根据方案8所述的方法,其中温度维持5至9小时这一设置的时间段。
方案10.根据方案9所述的方法,其中,温度维持所述设定的时间段后,将反应混合物在15℃至25℃的温度下搅拌,直至转化为式II化合物。
方案11.根据方案5至10中任一项所述的方法,其中将含有式II化合物的溶液加入到水中,可通过过滤从中分离出式II化合物。
方案12.根据方案11所述的方法,其中将含有式II化合物的溶液以相对于极性非质子溶剂为5:1至16:1的比例加入到水中。
方案13.根据方案11或12所述的方法,其中在15℃至25℃的温度下将含有式II化合物的溶液加入到水中。
方案14.制备三碘化造影剂的方法,其中使用所述式II化合物。
方案15.根据方案14所述的方法,其包含通过在极性溶剂中与卤化试剂反应将式II化合物转化为相应的酸二卤化物(S)-1-((3,5-双(卤羰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯的步骤。
方案16.根据方案14或15所述的方法,其中所述反应的温度设置在25℃至50℃。
方案17.根据方案14至16中任一项所述的方法,其中极性溶剂为乙腈、N-甲基吡咯烷酮、或DMA。
方案18.根据方案14-17所述的方法,其中以相对于式II化合物为5:1的比例使用极性溶剂。
方案19.根据方案14至18中任一项所述的方法,其中将式II化合物通过与氯化剂反应而转化为相应的酸二氯化物(S)-1-((3,5-双(氯羰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯。
方案20.根据方案19所述的方法,其中氯化剂为五氯化磷。
方案21.根据方案14至20中任一项所述的方法,其中将完全反应后的反应混合物以相对于极性溶剂的量为约2:1的比例加入到水中,以分离式II化合物的酸二卤化物。
方案22.根据方案14至21中任一项所述的方法,其中将完全反应后的反应混合物加入到0℃至10℃温度的水中,以分离式II化合物的酸二卤化物。
方案23.根据方案22所述的方法,其中酸二卤化物通过悬浮于水和异丙醇的混合物中得到进一步纯化。
方案24.根据方案22或23所述的方法,其中式II化合物的酸二卤化物直接以未经干燥的湿固体或以在下一化学步骤中干燥后的干燥固体使用。
方案25.根据方案14至24中任一项所述的方法,其包含将酸二卤化物(S)-1-((3,5-双(卤羰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯通过与2-氨基-1,3-丙二醇反应而转化为式IV化合物(S)-1-((3,5-双((1,3-二羟基丙-2-基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯的酰胺化步骤。
方案26.根据方案25所述的方法,其包含使式IV化合物发生乙酸酯水解以提供碘帕醇的步骤。
方案27.根据方案14至26中任一项所述的方法,其中碘化造影剂为碘帕醇。
方案28.式II化合物在制备三碘化造影剂的方法中的用途。
方案29.根据方案28所述的用途,其中三碘化造影剂为碘帕醇。
具体实施方式
实施例1:
(S)-5-(2-乙酰氧基丙酰氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸的制备
向5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(1.0g,1.79mmol)的DMA(5ml)溶液中逐滴加入(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯(0.75ml,5.91mmol)。将所得的混合物在约50℃搅拌5小时20分钟。在室温下向反应混合物中加入80ml水,之后将形成的悬浮液冷却至0℃和5℃之间的温度并在此温度下搅拌25分钟。过滤悬浮液并用水洗涤固体。产物在40℃真空箱中干燥,得到(S)-5-(2-乙酰氧基丙酰氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸(0.695g,1.03mmol)。MS、1H-NMR和13C-NMR数据与(S)-5-(2-乙酰氧基丙酰氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸的结构一致。
收率:57.5%
HPLC纯度:99.91%
(色谱柱:μPorasil 125A 10μm(300x 3.9mm)。流动相:己烷:四氢呋喃[(80/20)(v/v)]以及0.05%三氟乙酸。波长:254nm;柱温:40℃)。
MS:ES+[M+H]+实测为673.88,C13H11I3NO7要求为673.77.
1H-NMR:δH(400MHz,DMSO-d6)10.11(2H,s,C(O)O-H),5.22(1H,m,C-H),2.12(3H,s,COCH3),1.51(3H,d,J 6.8,CHCH3);13C-NMR:δC(100MHz,DMSO-d6)169.4(C=O),168.2(C=O),149.3(2Ar-C),142.4(1Ar-C-N),97.9(2Ar-C-I),87.3(1Ar-C-I),69.4(C-O),20.8(CH3),17.5(CH3)。
实施例2:
(S)-5-(2-乙酰氧基丙酰氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸的制备
在25℃和29℃之间的温度下向5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸(50.0g,89.5mmol)的DMA(100ml)悬浮液中缓慢加入(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯(37.4ml,295.4mmol)。将所得的混合物加热至约50℃并在此温度下搅拌约8小时,之后移除加热并在室温下搅拌混合物约14小时。将反应混合物在22℃和30℃之间的温度下并在强烈搅拌下缓慢加入到水(500ml)上。加入后,向悬浮液加入300ml水。在约22℃下再搅拌悬浮液5小时,之后过滤出白色固体并用之前在约5℃下冷却的水洗涤两次(每次30ml)。产物在约50℃真空箱中干燥,得到(S)-5-(2-乙酰氧基丙酰氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸(48.8g,72.5mmol)。
收率:81%
[α]436 20=-21.69°(99.25mg/ml,乙醇)
HPLC纯度:99.4%(HPLC条件如实施例1所用的条件)
熔点:214.7℃(伴随分解)
实施例3:
(S)-1-((3,5-双(氯羰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯的制备
将五氯化磷(37.1g,178.3mmol)分批加入到实施例2中获得的(S)-5-(2-乙酰氧基丙酰氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸(40.0g,59.4mmol)的DMA(200ml)溶液中。将反应混合物在约40℃搅拌6小时,之后历经1小时在剧烈搅拌下将其逐滴加入到冷却至0℃和5℃之间的温度的水(400ml)。所得的悬浮液在0℃和5℃之间的温度下再搅拌一小时并过滤出白色沉淀物。将白色固体用之前冷却至0℃和5℃之间的温度的水(80ml)洗涤。将固体重新悬浮于水(103ml)和异丙醇(80ml)的混合物中并在此温度下搅拌15分钟。将悬浮液加温至20℃和25℃之间的温度并在此温度下搅拌30分钟,然后再次冷却至0℃和5℃之间的温度并搅拌15分钟。过滤出白色沉淀物并在40℃和45℃之间的温度下干燥,得到(S)-1-((3,5-双(氯羰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯,为白色固体(32.4g,45.7mmol)。
收率:77.0%
HPLC纯度:98.4%(HPLC条件如实施例1所用的条件)
实施例4:
(S)-1-((3,5-双((1,3-二羟基丙-2-基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯的制备
参考文献中描述的程序进行(S)-1-((3,5-双((1,3-二羟基丙-2-基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯的制备。在50℃下使20g(28.2mmol)从实施例3获得的(S)-1-((3,5-双(氯-羰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯与2-氨基-1,3-丙二醇(6.4g,70.5mmol)在DMA(100ml)中在三乙胺(10.0ml,71.4mmol)的存在下反应6小时。完全反应并通过过滤除去盐之后,将溶剂在低于70℃下真空蒸馏直至获得粘稠的油状物。趁残余物仍热时,加入乙醇(20ml)以使其流体化,之后历经约1小时分批加入丙酮(120ml)并再回流1小时。过滤得到的悬浮液并将产物在50℃真空干燥16小时,得到(S)-1-((3,5-双((1,3-二羟基丙-2-基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯,为白色固体(19.0g,23.1mmol)。
收率:82.0%
HPLC纯度:98%(包括2%碘帕醇)
实施例5:
使用湿的(S)-1-((3,5-双(氯羰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯制备(S)-1-((3,5-双((1,3-二羟基丙-2-基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯
在50℃下使按照实施例3的条件获得的湿固体9.86g(对应于8.1g(11.4mmol)的(S)-1-((3,5-双(氯羰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯)与2-氨基-1,3-丙二醇(2.6g,28.8mmol)在DMA(41ml)中在三乙胺(4.06ml,29.0mmol)的存在下反应6小时。完全反应并除去盐后,将溶剂在低于70℃真空蒸馏直至获得粘稠的油状物。趁残余物仍热时,加入乙醇(8.1ml)以使其流体化,之后历经约1小时分批加入丙酮(48.8ml)并再回流1小时。过滤得到的悬浮液并将产物在50℃真空干燥16小时,得到(S)-1-((3,5-双((1,3-二羟基丙-2-基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯,为白色固体(6.45g,7.84mmol)。
收率:69.0%
HPLC纯度:98%(包括2%碘帕醇)
实施例6:
碘帕醇的制备
按照文献中描述的程序由前面的实施例中获得的(S)-1-((3,5-双((1,3-二羟基丙-2-基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯制备碘帕醇。将实施例4中获得的化合物18g(22mmol)加入到水(36ml)中,并在低于40℃的温度下与氢氧化钠水溶液(1.4g在5ml水中,35mmol)反应,维持pH为约11直至完全反应。将溶液用阳离子和阴离子交换树脂脱盐和纯化,并在低于85℃的温度下真空蒸发水直至获得稠的油状物,将其通过从乙醇(102ml)中结晶分离并进一步纯化产物,过滤后并在低于80℃的温度下真空干燥,得到高纯度的碘帕醇(13.0g,16.8mmol)。
收率:76.4%
[α]436 20=-5.11°
HPLC:杂质B=0.002%峰面积;杂质C=0.004%峰面积以及碘帕醇为99.76%峰面积。
美国药典碘帕醇专论:杂质B=0.0011%w/w;杂质总和I+H=0.11%w/w;任意非特定杂质=0.029%w/w。日本药典碘帕醇专论:经HPLC检测的相关物质,总杂质为0.0389%w/w。
Claims (27)
1.制备三碘化造影剂的方法,其中使用以下式II化合物,所述方法包括:
通过将温度设置在25℃至50℃,在极性溶剂中与卤化试剂反应将式II化合物转化为相应的酸二卤化物(S)-1-((3,5-双(卤羰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯
2.根据权利要求1所述的方法,其中极性溶剂为乙腈、N-甲基吡咯烷酮、或DMA。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中以相对于式II化合物为5:1的比例使用极性溶剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法,其中将式II化合物通过与氯化剂反应而转化为相应的酸二氯化物(S)-1-((3,5-双(氯羰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯。
5.根据权利要求1所述的方法,其中氯化剂为五氯化磷。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法,其中将完全反应后的反应混合物以相对于极性溶剂的量为约2:1的比例加入到水中,以分离式II化合物的酸二卤化物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法,其中将完全反应后的反应混合物加入到0℃至10℃温度的水中,以分离式II化合物的酸二卤化物。
8.根据权利要求7所述的方法,其中酸二卤化物通过悬浮于水和异丙醇的混合物中得到进一步纯化。
9.根据权利要求7或8所述的方法,其中式II化合物的酸二卤化物直接以未经干燥的湿固体或以在下一化学步骤中干燥后的干燥固体使用。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法,其包含将酸二卤化物(S)-1-((3,5-双(卤羰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯通过与2-氨基-1,3-丙二醇反应而转化为式IV化合物(S)-1-((3,5-双((1,3-二羟基丙-2-基)氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基)氨基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯的酰胺化步骤。
11.根据权利要求10所述的方法,其包含使式IV化合物发生乙酸酯水解以提供碘帕醇的步骤。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其中碘化造影剂为碘帕醇。
13.式Ⅱ化合物,其为(S)-5-(2-乙酰氧基丙酰氨基)-2,4,6-三碘间苯二甲酸:
14.制备权利要求13所述的式II化合物的方法,其包含用酰卤酰化5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸的步骤。
15.根据权利要求14所述的方法,其中酰卤是酰氯,如(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯。
16.根据权利要求14或15所述的方法,其中以相对于5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸为至少1.5:1的比例使用酰卤。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法,其中酰化步骤在非质子极性溶剂中进行。
18.根据权利要求17所述的方法,其中非质子极性溶剂为二甲基乙酰胺(DMA)。
19.根据权利要求18所述的方法,其中每1克的5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸使用1ml至5ml的DMA。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的方法,其中反应在40℃至60℃的温度下进行。
21.根据权利要求20所述的方法,其中温度维持5至9小时这一设置的时间段。
22.根据权利要求21所述的方法,其中,温度维持所述设定的时间段后,将反应混合物在15℃至25℃的温度下搅拌,直至转化为式II化合物。
23.根据权利要求17至22中任一项所述的方法,其中将含有式II化合物的溶液加入到水中,可通过过滤从中分离出式II化合物。
24.根据权利要求23所述的方法,其中将含有式II化合物的溶液以相对于极性非质子溶剂为5:1至16:1的比例加入到水中。
25.根据权利要求23或24所述的方法,其中在15℃至25℃的温度下将含有式II化合物的溶液加入到水中。
26.式II化合物在制备三碘化造影剂的方法中的用途。
27.根据权利要求26所述的用途,其中三碘化造影剂为碘帕醇。
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