PT773925E

PT773925E - Processo para a preparacao de um dicloreto de um acido dicarboxilico

Info

Publication number: PT773925E
Application number: PT96919778T
Authority: PT
Inventors: Marina Mauro; Carlo Felice Viscardi; Massimo Gatti; Nicola Desantis
Original assignee: Fructamine Spa
Priority date: 1995-05-23
Filing date: 1996-05-17
Publication date: 2000-05-31
Also published as: AU698623B2; JP2007308503A; CA2195634A1; IL118358A; BR9606394A; US5672735A; GR970300028T1; HU216537B; EP0773925A1; SI9620010B; CN1154690A; WO1996037460A1; NO970262D0; NO970262L; JP4675355B2; IL118358A0; CN1068582C; KR100269080B1; CZ290363B6; NO313697B1

Description

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DESCRIÇÃO

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM DICLORETO DE UM ÁCIDO DICARBOXÍLICO" A presente invenção refere-se a um novo processo para a síntese de dicloreto de ácido S-5-[[2-(acetiloxi)-l-oxopropil]ami-no]-2,4,β-triiodo-l,3-benzenodicarboxíiico com a fórmula (I). 0. .Cl

OAc I Cl (I) O composto com a fórmula (I) foi anteriormente descrito na patente GB 1 472 050 e utilizado como intermediário na síntese da S-N, N' -bis[2-hidroxi-i- (hidroximetil) etil]-5-[ (2-hidroxi-l-oxo-propil) amino]-2, 4, 6-triiodo-l, 3-benzenodicarboxamida, a partir de agora designado por Composto A. A síntese do composto com a fórmula (I) descrita na patente acima mencionada prevê a reacção seguinte de acordo com o esquema 1. 1

ί V

Esquema 1

A reacção do dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3--benzenodicarboxílico é realizada, de acordo com a GB 1 472 050, com 2,5 equivalentes de cloreto de ácido S-(-)-[2-(acetil-oxi)]propiónico, em dimetilacetamida a 3-5°C.

Recenremente, o pedido de patente GB 2 271 990 publicado, descreve um processo para a preparação do composto (I) caracterizado peia utilização, na reacção do esquema 1, de um ácido de Lewis em quantidades catalíticas. De acordo com os autores, o melhoramento realizado pela invenção cai nas conversões quantitativas. O solvente da reacção pode variar evitando assim os inconvenientes derivados da remoção da dimetilacetamida.

Como citado anteriormente, o Composto A é um produto contendo um centro quiral e cuja farmacopeia padrão (por exemplo USP XXV; FU IX ed.) indica uma potência óptica específica mínima rotativa entre [«W36 = -4,6° e -5,2° (c = 40, H20) .

Verificou-se, e é um dos aspectos da presente invenção, que a reacção do esquema 1 quando realizada em dimetilacetamida ou em outro solvente aprótico dipolar, na presença de um ácido 2 • Lc, ^^ halogenohídrico, conduz a uma mistura reaccional contendo um produto final química e opticamente puro.

Para além disso, a presente invenção refere-se a um processo conveniente industrialmente para a purificação desta mistura reaccional, que conduz ao produto puro com a fórmula (I) com elevado rendimento e com uma potência óptica específica rotativa no intervalo entre [α]2ο° = -13,7 e -14,7° (c = 10, CH3CN) e com uma pureza química superior a 99%. 0 referido produto, utilizado como intermediário na síntese do Composto A, conduz a um agente de contraste ' que está de acordo com a farmacopeia padrão e particularmente no que se refere à potência óptica específica rotativa.

Desta forma, o âmbito da presente invenção é um processo para a preparação do composto com a fórmula (I), que compreende a reacção entre o cloreto de ácido S-(-)-[2-(acetiloxi)] propiónico, com o composto com a fórmula (II), dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxilico, num solvente dipolar aprótico e na presença de um ácido halogenohídrico.

Numa forma de realização preferida da invenção o solvente dipolar aprótico é seleccionado no grupo consistindo em N,N-di-metilacetamida, Ν,Ν-dimetilformamida e N-metil-2-pirrolidona, de preferência N,N-dimetilacetamida.

Particularmente preferidas são as condições da reacção, de acordo com as quais o ácido halogenohídrico é adicionado sob a forma de um gás anidro numa proporção molar 0,1:3 em relação ao produto com a fórmula (II). 3

Igualmente preferidas são as condições da reacção de acordo com as quais a quantidade de ácido naiogenohídrico é adicionada sob a forma de um sal dos solventes dipolares apróticos citados acima. Particularmente preferido é o cloridrato de dimetilacetamida.

Igualmente preferidas são as condições da reacção, de acordo com as quais a temperatura está no intervalo entre 0 e 40°C. A presente invenção também se refere a um processo para a purificação e isolamento do dicloreto de ácido S-5-[[2-[acetil-oxi)-l-oxopropil]amino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxílico proveniente da reacção de formação do mesmo.

Verificou-se que a diluição da mistura reaccional, contendo o produto final e o solvente dipolar aprótico, com um solvente seleccionado no grupo consistindo em: ésteres de ácido acético com alcoóis lineares ou ramificados (C3-C5); alcoóis secundários ou terciários, lineares ou ramificados (C3-C5) ; alcanos mono-, di- ou policloro (C1-C4), seguido de adição de água permite o isolamento do produto desejado com rendimento excelente, a remoção do solvente dipolar aprótico de uma forma completa e fácil, e dá um produto que tem todas as caracteristicas físico--químicas necessárias para realizar a síntese do composto A de acordo com a farmacopeia padrão. A presente invenção também se refere ao processo de purificação e de isolamento do dicloreto de ácido S-(-)-5-[[2-(a-cetiloxi)-l-oxopropii]amino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxílico, compreendendo os passos seguintes: 4

diluição da mistura reaccioúal em ésteres de ácido acético com alcoóis lineares ou ramificados (C3-C5) ou mono-, di-ou policloro alcanos (C1-C4) numa proporção entre o solvente de diluição e o solvente dipolar aprótico de 0,3:1 a 2,5:1 p/p; - extracção do solvente dipolar aprótico com água numa proporção de água em relação ao solvente de diluição no intervalo entre 0,5:1 e 4:1 p/p; - precipitação do produto com água.

Os solventes particularmente preferidos são os seleccionados entre o acetato de propilo, o acetato de n-butilo e o metilclorofórmio.

Verificou-se surpreendentemente que a purificação da mistura reaccional pode ser vantajosamente realizada utilizando um processo alternativo baseado na utilização de um extractor contínuo, alimentado pelo mesmo solvente utilizado para a diluição da mistura reaccional e com água às duas extremidades e com a mistura reaccional num prato intermédio. 0 produto é isolado por concentração da fase do solvente. Também neste caso o produto tem os padrões de pureza físico-química desejados.

No que diz respeito à utilização de alcoóis secundários ou terciários (C1-C3) lineares ou ramificados, a diluição pode ser realizada tanto através da adição do solvente seleccionado à mistura reaccional, como por adição da mistura reaccional à solução hidroalcoólica contendo o álcool seleccionado, sempre numa proporção do solvente de diluição em relação ao solvente dipolar aprótico presente na mistura reaccional no intervalo entre 0 e 1,5 p/p, de preferência numa proporção no intervalo entre 0,3 e 0,6 p/p. 5

Os exemplos seguintes da prática da presente invenção têm a intenção de ser ilustrarivos e não são de qualquer forma limitantes do âmbito da invenção. EXEMPLO 1

Dicloreto de ácido S-5- [[2- (acetiloxi) -l-oxopropil]amino]--2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxiiico.

A) Sal de sódio do ácido S-(-)-[2-(acetiloxi)]propiónico

Dissolveu-se 560 g de sal de sódio do ácido S-(-)-láctico em 1,5 kg de ácido acético. Adicionou-se 180 g de HC1 (35-38% p/p) e 650 g de anidrido acético com agitação sem exceder a temperatura de 40°C. Arrefeceu-se a'solução até 20°C e adicionou--se 20 g de acetato de sódio anidro com agitação durante 30 minutos. Filrrou-se a solução resultante através de celite e lavou-se o filtro com 50 g de ácido acético. Concentrou-se o filtrado por destilação sob vácuo de uma mistura formada por ácido acético-anidrido acético (5-12% de anidrido). O concentrado, correspondente ao produto desejado, é utilizado assim no passo seguinte. B) Cloreto de ácido S- (-) -[2-(acetiloxi) ]propiónico

Adicionou-se gota a gota 640 g de SOCI2 técnico ao concentrado obtido através do passo A), a uma temperatura de 80°C mantendo nesta fase a temperatura em 65-70°C. No fim da adição 6

eliminou-se o excesso de S0C12 através da concentração sob vácuo. Destilou-se o produto desejado a uma temperatura de 45-70°C e a uma pressão de 11-15 mmHg. Obteve-se 677 g do referido produto.

Rendimento: 90%

Cromatografia gasosa: 99,5% [α]2ο° = -35,8° (no produto)

Os espectros de 1H-RMN, 13C-RMN, IV e EM são consistentes com a estrutura. C) Ácido 5-amino-l,3-benzenodicarboxilico

Carregou-se um reactor com 2,8 1 de água, 325 g de ácido 5--nitro-1,3-benzenodicarboxílico (produto disponível no mercado). Aqueceu-se até 60-70°C e dissolveu-se o produto de partida por adição de 410 g de NaOH a 30%. Em seguida adicionou-se 10 g de carvão; filtrou-se a lama e lavou-se o filtro com 200 ml de água.

Em seguida carregou-se 8 g de Pd/C a 5% (produto disponível no mercado) e condicionou-se com aproximadamente 0,01 m3 de azoto. Adicionou-se 0,1 m3 de hidrogénio sob uma pressão de 30 kPa. A temperatura atingiu espontaneamente 50°C e manteve-se arrefecendo. Quando o consumo de hidrogénio terminou, manteve-se a solução sob pressão durante 1 h e em seguida removeu-se o hidrogénio residual por lavagem com 0,02 m3 de azoto. Filtrou-se a suspensão e lavou-se o filtro com 100 ml de água dando aproximadamente 3,85 kg de solução contendo sal de sódio do ácido 5-amino-l,3-benzenodicarboxílico. 7 ? ι~ \l D) Ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxílico

Num reactor carregado com 2,75 1 de água, adicionou-se sequencialmente 0,08 kg de HC1 (34% p/p), 3,85 kg de solução de sal de sódio do ácido 5-amino-l,3-benzenodicarboxílico proveniente da reacção anterior e 375 g de H2SO4 (solução aquosa 1:1). Aqueceu-se o conteúdo até 70°C, e durante 3 horas adicionou-se 1,35 kg de solução de IC1 em HC1 (44,5% de iodo, proporção molar IC1:HC1=1:1) (produto disponível no mercado). Quando se completou a adição aqueceu-se a solução até 90°C e manteve-se a temperatura durante 6 h. Em seguida arrefeceu-se até 60°C e trnsferiu-se para outro reactor, onde foi arrefecida até 30°C. Descorou-se a lama por adição de 45 g de bissulfito de sódio sob agitação, em seguida centrifugou-se e lavou-se o produto com 0,3 kg de água dando assim 935 g do produto desejado húmido. Após secagem, obteve-se 830 g do produto desejado.

Rendimento total dos dois passos (em produto anidro): 95,0%

Conteúdo em água: 2%

Ensaio potenciométrico: 99,3%

Os espectros de 1H-RMNf 13C-RMN, IV e MS são consistentes com a estrutura. E) Dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxílico

Aqueceu-se até 65-70°C uma mistura de 1,2 kg do composto D), 6 g de quinolina e 970 g de dodecano, com agitação numa atmosfera de azoto. Em seguida em 2 h, adicionou-se 500-600 g de uma mistura de S0Cl2/n-dodecano 10% e em seguida, em 4-6 h adicionou-se 1 kg de S0C12 mantendo a temperatura entre 65 e 70°C. Quando a adição ficou completa aqueceu-se o conteúdo a 80--85°C em 2 h mantendo a temperatura durante 6 h, para completar a 8

reacção. Em seguida arrefeceu-se o conteúdo até 40-50°C e manteve-se a temperatura em 80-85°C com agitação, destilando uma mistura de S0Cl2/n-dodecano 10%, que pode ser reutilizada.

Levou-se a pressão para valores normais através de azoto, arrefeceu-se o conteúdo até uma tempertura inferior a 55°C e sempre sob atmosfera de azoto e com agitação, adicionou-se 1.3 kg de dietilenoglicol dimetil éter (diglima), mantendo a temperatura entre 40 e 50°C.

Em seguida adicionou-se 280-240 g de NaOH (solução aquosa 13-15%), enquanto se aumentou a temperatura para aproximadamente 60°C com um pH resultante final de 2,5-3. Adicionou-se 300 g de água e ajustou-se o pH para 6 por adição de 690-590 g de NaOH (solução aquosa 13-15%); em seguida diluiu-se a mistura em 150--180 g de água, a uma temperatura de 30°C.

Filtrou-se a suspensão sob atmosfera de azoto e lavou-se o produto húmido com água. Secou-se o produto a 50-65°C, dando assim 1,237 kg do produto desejado.

Rendimento em produto anidro: 95,6%

Conteúdo em água: 1% HPL.C:

Fase estacionária:

Fase móvel: 98,5%

Coluna E. Merck Lichrospher(R) RP-18 5 μΐϋ 4 mm x 12.5 cm eluição gradiente

A

B agua ch3cn 9 f

t

min %B 0 60 3 60 12 80 19 80 20 60 Fluxo: 1,2 ml min Temperatura: 30°C Detecção UV: 240 nm

Os espectros de 1H-RMNf 13C-RMN, IV e MS são consistentes com a estrutura. F) Dicloreto de ácido S- 5-H2- (acetiloxi) -l-oxopropil]amino]--2,4,6-triiodo-i,3-benzenodicarboxíiico

Dissolveu-se 700 g do composto (E), à temperatura ambiente e com agitação, em 1 kg de dimetilacetamida e após arrefecimento a 15°C, adicionou-se 15 g de HCl(g). Em seguida adicionou-se 288 g do composto B) durante 4 h e manteve-se a temperatura entre 8--15°C. A reacção terminou após após manter a solução durante 30--40 h à temperatura de 6-15°C.

Adicionou-se à mistura reaccional 488 g de acetato de n-butilo e 1,28 kg de água com agitação durante 5 min. Em seguida parou-se a agitação durante 15 minutos para separar as fases. A fase orgânica inferior era formada por acetato de n-butilo, produto final e uma. pequena quantidade de dimetilacetamida. Após separação, ajustou-se o pH para 4 por adição de 450 g de solução de NaHC03 a 5%. Em seguida adicionou-se 4 05 g de água com agitação obtendo-se uma suspensão que se filtrou. Lavou-se o produto húmido com 42,5 g de acetato de n-butilo e com 600 g de água em duas partes. Realizaram-se as mesmas operações nas duas partes restantes da fase orgânica. Secou-se o produto final 10 r

húmido à temperatura de 55°C, dando assim 755 g do produto desejado. 90, 0% 1% = 10, CH3CN) 99,2% Merck Lichrospher<R) RP-18

Rendimento em produto anidro: Conteúdo em água: [a]2QD = -14,2° (c HPLC:

Fase estacionária: coluna Ξ. 5 μιη 4 mm x 12,5 cm

Fase móvel: A = água

B = CH3CN eluição gradiente min

%B 0 3 9,5 15 45 45 45 100 17 Caudal: Temperatura: Detecção UV: Os espectros de 1H-RMN, com a estrutura. 45 1,0 ml min-1 30°C 245 nm 13C-RMN, IV e MS são consistentes EXEMPLO 2

Preparação de dicloreto de ácido S-(-)-5-[[2-(acetiloxi)-1--oxopropil]amino]-2, 4, 6-triiodo-l, 3-benzenodicarboxiiico na presença de cloridrato de dimetilacetamida (DMAC.HC1). Dissolveu-se 362 g de cloreto de ácido S-(-)-[2-(acetiloxi) ]propiónico, a uma temperatura de 15-17°C e com agitação, em il Γ 657 g de dimetilacetamida (DMAC) e 31 g de DMAC.HC1. Em seguida adicionou-se uma solução de 894 g de dicloreto de 5-amino-2,4,6--triiodo-1,3-benzenodicarboxílico em 657 g de DMAC à solução anterior durante 2 h mantendo a temperatura a 17°C. A reacção estava completa após 20 h à temperatura de 17°C.

Adicionou-se 1300 g de acetato de n-butilo e a maior parte do cloridrato de DMAC precipitou. Removeu-se o cloridrato através de filtração.

As operações de extracção e de lavagem foram realizadas numa coluna de extracção continua com diâmetro de 45 mm equipada com pratos rotativos e pulsantes (LABORTEC TK 40/15), alimentada como se segue: prato caudal quantidade total prato 1 (inferior) acetato de n-butilo 4,7 1/h 7 kg prato 5 solução contendo o produto 2,3 1/h prato 13 solução de K2C03 23% p/p 1,2 1/h 0,48 kg prato 15 (cabeça) água de lavagem 0,9 1/h 1,4 kg

Alimentaram-se as soluções por três bombas de dosagem por impulso PROMINENT e uma bomba peristáltica WATSON MARLOW 503U com tubagem de 3,2 mm (para acetato de n-butilo).

As velocidades de pulsação e de rotação foram estabelecidas em 60% e 20%. A área da secção do extractor era aproximadamente 16 cm2, parcialmente ocupada pelo sistema de agitação; a secção média livre era igual a 10 cm2. 12 V. ί ΠΓ

t A extracção demorou 1 h e 30 min a uma temperatura inferior a 30°C, mantendo como fase continua o acetato de n-butilo. Concentrou—se a fase final orgânica por destilação primeiro da mistura azeotrópica heterogénea H20/acetato de n-butilo a 20 Torr e a 27°C e em seguida apenas o solvente orgânico a 35°C. No passo final da concentração ocorreu a precipitação do produto desejado. Após arrefecimento, filtrou-se o produto. Após secagem obtiveram-se 925 g do produto desejado.

Rendimento em produto anidro: 87% HPLC: 99,0%

As caracteristicas fisico-quimicas são consistentes com as descritas anteriormente. EXEMPLO 3

Purificação alternativa de dicloreto de ácido S-(-)-5-[[2--(acetiloxi)-i-oxopropil]amino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicar-boxílico.

Diluiu-se 680 g de solução de dicloreto de ácido S—5—[[2— - (acetiloxi) -l-oxopropil]amino]-2, 4, 6-triiodo-l, 3-benzenodicarboxilico (preparado de acordo com o EXEMPLO 1) em 550 ml de CH3CC13. Após agitação durante 15 min à temperatura ambiente arrefeceu-se a solução a 17-18°C, e ajustou-se o pH para 6-6,2 por adição de solução de NaOH a 30%, mantendo a temperatura entre 20-25°C. A mistura reaccional, que continha NaCl, foi diluida em 500 ml de água e manteve-se sob agitação durante 30 min. Separaram-se as duas fases e despejou-se a fase orgânica para água à temperatura ambiente sob agitação com uma precipitação resultante de produto. Manteve-se a solução com 13 I—^ I) agitação durante lha 20-23°C e em seguida filtrou-se sob pressão lavando primeiro com CH3CCI3 e em seguida com água. Obteve-se 267 g do produto desejado.

Rendimento do isolamento: 95%

As características são consistentes com as descritas anteriormente. EXEMPLO 4

Purificação alternativa de dicloreto de ácido S— (—) — 5—[[2 — - (acetiloxi) -l-oxopropil]amino]-2,4,6-triiodo-l, 3-benzenodicarboxílico.

Diluiu-se 680 g de solução de dicloreto de ácido S-5-[|2--(acetiloxi)-l-oxopropil]amino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicar-boxílico (preparada de acordo com o EXEMPLO 1) em 256 g de t-BuOH. Adicionou-se gota a gota 1040 g de solução de NaOH a 7% a 30°C até pH 4,5-5,5. Quando a adição terminou manteve-se a lama durante 1 h sob agitação controlando o pH. Filtrou-se o sólido e lavou-se com água. Obteve-se 256 g do produto desejado.

Rendimento do isolamento: 89,0%

As características físico-químicas são consistentes com as descritas anteriormente. 14 EXEMPLO 5

Purificação alternativa de dicloreto de ácido S—( —) — 5—££2— -(acetiloxi)-l-oxopropil]amino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicar-boxílico.

Adicionou-se gota a gota 680 g de solução de dicloreto de ácido S—5—[£2- (acetiloxi) -l-oxopropil]amino]-2, 4,6-triiodo-l, 3--benzenodicarboxílico (preparada de acordo com o EXEMPLO 1) a uma solução hidroalcoólica de 496, 4 g 30% em peso de terc-bu-tanol a uma temperatura de 20-40°C. Simultâneamente adicionou-se aproximadamente 612 g de NaOH a 7%, para manter o pH entre 3,5-5,5.

Quando o gotejamento terminou manteve-se a lama sob agitação a pH 3,5-4,5 durante 1 h. Filtrou-se o sólido, e lavou--se com água. Obtiveram-se 271 g do produto desejado.

Rendimento do isolamento: 95%

As caracteristicas fisico-quimicas são consistentes com as descritas anteriormente. EXEMPLO 6

Seguindo o processo do EXEMPLO 4, substituiu-se o t-BuOH por 2-BuOH dando 241 g do produto desejado.

Rendimento do isolamento: 85,0%

As caracteristicas fisico-quimicas são consistentes com as descritas anteriormente.

Lisboa, 21 de Fevereiro de 2000

Λ 0 ENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

Claims

2.
3.
4.

OAc I Cl REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de dicloreto de ácido S-(-)-5--[[2- (acetiloxi) -l-oxopropil]amino]-2, 4,6-triiodo-l, 3-benze-nodicarboxílico com a fórmula (I) (I) compreendendo a reacção entre o cloreto de ácido S—(—)—[2 — -(acetiloxi)Jpropiónico e dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6--triiodo-í,3-benzenodicarboxílico, num solvente dipolar aprótico e na presença de um ácido halogenohidrico. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o ácido halogenohidrico é adicionado sob a forma de gás à solução de dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-ben- zenodicarboxílico antes da adição de cloreto de ácido S-(-) -[2-(acetiloxi) Jpropiónico. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o ácido halogenohidrico é o ácido clorídrico.
Processo de acordo com a reivindicação 3, no qual o referido gás HC1 é adicionado numa proporção molar de 0,1-3. Processo de acordo com qualquer das reivindicações la 4, no qual o solvente orgânico aprótico é seleccionado num grupo consistindo em N, N-dimetilacetamida, N,N-dime- 1 Γ

ΐ tilformamida e N-metil-2-pirrolidinona, de preferência N,N-dimetilacetamida.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o HC1 é adicionado sob a forma de cloridrato de dimetilacetamida.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, no qual o referido cloridrato de dimetilacetamida é adicionado numa proporção molar de 0,1 a 3.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual a temperatura da reacção está no intervalo entre 0 e 40°C.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto com a fórmula (I) é subsequentemente purificado e isolado de acordo com os passos seguintes: diluição da mistura reaccional com um dos compostos seleccionados entre: ésteres de ácido acético com alcoóis lineares ou ramificados (C3-C5) ou mono-, di- ou policloro alcanos (C1-C4), numa proporção entre o solvenre de diluição e o solvente dipolar aprótico presente na mistura reaccional no intervalo entre 0,3:1 e 2,5:1 p/p; - extracção com água numa proporção de água em relação ao solvente de diluição de 0,5 a 4 p/p; - precipitação do produto em água.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, no qual os solventes são seleccionados entre o acetato de propilo, o acetato de n-butilo e o metilclorofórmio. 2 V
11. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 9 ou 10, no qual a extracção com água é realizada num extractor contínuo alimentado com o mesmo solvente utilizado para a diluição e com água às extremidades e com a mistura diluída a um prato intermediário e o produto é isolado por concentração da fase de solvente.
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto com a fórmula (I) é subsequentemente purificado e isolado de acordo com os passos seguintes: - diluição da mistura reaccional num álcool (C3-C5), linear ou ramificado, numa proporção de solvente de diluição em relação ao solvente dipolar aprótico presente na mistura reaccional no intervalo entre 0-1,5 p/p; - precipitação do produto com água.
13. Processo de acordo com a reivindicação ">1, em que o composto com a fórmula (I) é subsequentemente purificado e isolado de acordo com os passos seguintes: -adição da mistura reaccional a uma solução hidroalcoólica contendo um álcool (C3-C5), linear ou ramificado, numa proporção de solvente de diluição em relação ao solvente dipolar aprótico presente na mistura reaccional de 0 a 1,5 p/p.
14. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 12 ou 13, no qual o álcool é seleccionado num grupo consistindo em isopropanol, terc-butanol e sec-butanol. 3 V L-Cj
15. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 13 ou 14, no qual a quantidade de álcool está numa proporção de solvente de diluição em relação ao solvente dipolar aprótico presente na mistura reaccional no intervalo entre 0,3 e 0,6 p/p.
16. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 15, no qual o solvente dipolar aprótico presente na mistura reaccional é N,Ν'-dimetilacetamida.
17. Processo para a preparação de dicloreto de ácido S-(-)-5--[[2- (acetiloxi) -i-oxopropil]amino]-2, 4, 6-triiodo-l, 3-benze-nodicarboxílico de acordo com a reivindicação 1, em que o dicloreto de ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicar-boxílico é preparado de acordo com os passos seguintes: a) hidrogenação catalítica do ácido 5-nitro-l,3-benzeno-dicarboxílico num ambiente neutro ou básico, dando uma solução aquosa do sal de sódio do ácido 5-amino-l,3-ben- zenodicarboxí lico; b) iodação directa da solução de sal de sódio do ácido 5-a-mino-1,3-benzenodicarboxíiico resultante do passo a), sem mais purificação, com uma solução de IC1 em HC1, sendo a solução do sal de sódio do ácido 5-amino-l,3-benze-nodicarboxílico anteriormenre adicionado a HC1 e H2S04 para dar o ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxílico; c) cloração do dicloreto do ácido 5-amino-2,4,6-triiodo--1,3-benzenodicarboxílico, em fase heterogénea entre o ácido 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicarboxílico e o cloreto de tionilo, num solvente seleccionado entre: os nidrocarbonetos lineares ou ramificados (C7-C16) lineares 4 ou ramificados, os hidrocarbonetos aromáticos (C7-C8), o 1,1,1-tricloroetano, o acetato de n-butilo, a diglima (dietilenoglicoldimetil éter), e na presença de uma quantidade catalítica de uma amina terciária, para dar o dicloreto do ácido' 5-amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzenodicar-boxílico Lisboa, 21 de Fevereiro de 2000 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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