CZ290363B6

CZ290363B6 - Způsob výroby dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové, jeho vyčiątění a izolace

Info

Publication number: CZ290363B6
Application number: CZ1997186A
Authority: CZ
Inventors: Marina Mauro; Carlo Felice Viscardi; Massimo Gatti; Nicola Desantis
Original assignee: Bracco Imaging S. P. A.
Priority date: 1995-05-23
Filing date: 1996-05-17
Publication date: 2002-07-17
Also published as: SI9620010A; ATE189674T1; CA2195634C; PL187308B1; NO313697B1; PT773925E; IL118358A0; EP0773925B1; US5672735A; ES2103253T3; AU698623B2; NO970262L; HUP9700190A1; HUP9700190A3; GR970300028T1; WO1996037460A1; IL118358A; DE773925T1; SI9620010B; ES2103253T1

Abstract

Je pops n zp sob v²roby dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylov o vzorci (I), zahrnuj c reakci chloridu S-(-)-5-[2-(acetyloxy)]propionov kyseliny a dichloridu 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylov kyseliny v aprotick m dipol rn m rozpou t dle a za p° tomnosti halogenovod kov kyseliny.\

Description

Způsob výroby dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6trijod-13-benzendikarboxylové, jeho vyčištění a izolace

Oblast techniky

Vynález se týká nového postupu syntézy dichloridu S-5-[[2-(acetyloxy}-l-oxopropyl]amino]-

2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové kyseliny vzorce I.

(O

Dosavadní stav techniky

Sloučenina vzorce I byla již dříve popsána v britském patentu GB 1 472 050 a byla použita jako meziprodukt pro syntézu S-N,N'-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-loxopropyl)-amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu, který bude dále nazýván sloučenina A.

Syntéza sloučeniny vzorce I, popsaná ve výše zmíněném patentu, předpokládá následující reakci, znázorněnou na schématu 1.

Schéma 1

(II) 0)

Reakce dichloridu 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové kyseliny (sloučeniny vzorce II) se podle GB 1 472 050 provádí za použití 2,5 ekvivalentu chloridu kyseliny S—(—>—[2— (acetyloxy)Jpropionové, a to při 3 až 5 °C v dimethylacetamidu.

-1 CZ 290363 B6

Nedávno byl zveřejněn britský patent GB 2 271 990, popisující způsob výroby sloučeniny I, charakterizovaný tím, že v reakčním schématu 1 je použita v katalytických množstvích Lewisova kyselina. Podle autorů se zlepšení, dosažené vynálezem, týká kvantitativních přeměn (konverzí).

Reakční rozpouštědlo může být obměněno, čímž odpadnou obtíže, spojené s odstraňováním dimethylacetamidu.

Podstata vynálezu

Jak bylo již dříve citováno, sloučenina A je produktem obsahujícím chirální centrum a její standardy podle lékopisu (např. amerického lékopisu XXV, FUIX ed.) udávají měrnou otáčivost v rozmezí mezi [a]⁴³⁶ ₂₀ = -4,6° a -5,2° (c = 40, H₂O).

Nyní bylo zjištěno, a je to jedním z aspektů tohoto vynálezu, že pokud reakce podle schématu 1 probíhá v dimethylacetamidu nebo v jiném aprotickém dipolámím rozpouštědle a v přítomnosti halogenovodíkové kyseliny, vzniká reakční směs s obsahem opticky a chemicky čistého produktu.

Předkládaný vynález se dále týká průmyslově využitelného způsobu výroby včetně vyčištění uvedené reakční směsi, který poskytuje s vysokým výtěžkem čistý produkt vzorce I, mající měrnou otáčivost v rozmezí [a]^D ₂₀ = -13,7° a -14,7° (c - 10, CH₃CN) a chemickou čistotu lepší než 99 %. Uvedený produkt, používaný jako meziprodukt při syntéze sloučeniny A, poskytuje kontrastní činidlo, které splňuje standardy lékopisu a zejména ty, které se týkají měrné otáčivosti.

Oblastí působnosti tohoto vynálezu je tedy způsob výroby sloučeniny vzorce I, který zahrnuje reakci mezi chloridem S-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové kyseliny a sloučeninou vzorce II, dichloridem 5-amino-2,4,6-trijodid-l,3-benzendikarboxylové kyseliny v aprotickém dipolámím rozpouštědle a v přítomnosti halogenovodíkové kyseliny.

V upřednostňovaném ztělesnění vynálezu je aprotické dipolámí rozpouštědlo zvoleno ze skupiny, sestávající z N,N-dimethylacetamidu, Ν,Ν-dimethylformamidu a N-methyl-2-pyrrolidonu; s výhodou je zvolen N,N-dimethylacetamid.

Zvláštní přednost se dává takovým podmínkám reakce, při nichž se halogenovodíková kyselina přidává jako bezvodý plyn, vzhledem k produktu vzorce II v molámím poměru 0,1:3.

Upřednostňovány jsou rovněž reakční podmínky, při nichž se dané množství halogenovodíkové kyseliny přidává v podobě soli výše uvedených aprotických dipolámích rozpouštědel. Zvláštní přednost se dává hydrochloridu dimethylacetamidu.

Stejně jsou upřednostňovány i reakční podmínky, při nichž se teplota pohybuje mezi 0 a 40 °C.

Předkládaný vynález se také týká způsobu výroby dichloridu kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-loxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzen dikarboxylové, který zahrnuje vyčištění a izolaci získané látky.

Bylo zjištěno, že zředění reakční směsi, obsahující konečný produkt a diprotické apolámí rozpouštědlo, rozpouštědlem zvoleným ze skupiny, zahrnující: estery kyseliny octové s rovnými nebo větvenými C3-C5 alkoholy; sekundární nebo terciární rovné či větvené C3-C5 alkoholy; a mono-, di- nebo polychlorované C|-C₄ alkany; vede po přidání vody k izolování požadovaného produktu s vynikajícím výtěžkem a k odstranění aprotického dipolámího rozpouštědla jednoduchým a úplným způsobem. Vzniklý produkt pak vykazuje všechny nezbytné fyzikálně chemické charakteristiky k provedení syntézy sloučeniny A, odpovídající standardům lékopisu.

-2CZ 290363 B6

Vynález se týká také způsobu výroby dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-(acetyloxy-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové, který zahrnuje následující kroky:

- naředění reakční směsi estery kyseliny octové s rovnými nebo větvenými C3-C5 alkoholy, nebo mono-, di- či polychlorovanými Q-C4 alkany, v hmotnostním poměru ředicího rozpouštědla a aprotického dipolámího rozpouštědla od 0,3:1 do 2,5:1;

- extrakci apolámího diprotického rozpouštědla vodou v poměru hmotností vody a ředicího rozpouštědla od 0,5:1 do 4:1;

- vysrážení produktu vodou.

Zvláštní přednost se dává rozpouštědlům, zvoleným z ethylacetátu, n-butylacetátu a methylchloroformu.

Překvapivě bylo zjištěno, že vyčištění reakční směsi může být výhodně prováděno za použití alternativní metody, založené na použití kontinuálního extraktoru, naplněného na obou koncích vodou a stejným rozpouštědlem, jako bylo použito k naředění reakční směsi, a reakční směsí ve středovém patře. Produkt je izolován zahuštěním fáze rozpouštědla. Také v tomto případě produkt splňuje požadované fyzikálně chemické standardy čistoty.

Pokud se týká použití sekundárních nebo terciárních C1-C3 rovných nebo větvených alkoholů, naředění může být prováděno buď přidáním zvoleného rozpouštědla do reakční směsi, nebo přidáním reakční směsi do vodného alkoholového roztoku s obsahem sekundárního alkoholu, vždy v poměru hmotností ředicího rozpouštědla a aprotického dipolámího rozpouštědla, přítomného v reakční směsi, v rozmezí od 0 do 1,5 a lépe v poměru hmotností v rozmezí od 0,3 do 0,6.

Následující praktické příklady předkládaného vynálezu jsou míněny jako ilustrativní a žádným způsobem nemají omezovat rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Dichlorid kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové

-3CZ 290363 B6

A) Sodná sůl kyseliny S-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové

560 g sodné soli kyseliny (S)-(-)mléčné bylo rozpuštěno v 1,5 kg kyseliny octové. 180 gHCl (35 až 38%, hm./hm.) a 650 g anhydridu kyseliny octové bylo přidáno za míchání tak, aby teplota nepřesáhla 40 °C. Roztok byl ochlazen na 20 °C a 20 g bezvodého octanu sodného bylo přidáváno za míchání v průběhu 30 minut. Výsledná suspenze byla zfiltrována přes celit a filtr byl promyt 50 g kyseliny octové. Filtrát byl zahuštěn destilací směsi, tvořené kyselinou octovou a jejím anhydridem (5 až 12% anhydridu) ve vakuu. Koncentrát, odpovídající požadovanému produktu, byl použit jako takový v následujícím kroku.

B) Chlorid kyseliny S-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové

640 g technického SOC1₂ bylo po kapkách přidáno ke koncentrátu získanému v kroku A) a vzhledem k udržování teploty v této fázi na 65 až 70 °C při teplotě 80 °C. Na konci přidávání byl přebytečný SOC1₂ eliminován zahuštěním ve vakuu. Požadovaný produkt byl destilován při teplotě 45 až 70 °C a tlaku 11 až 15 mm Hg (1,466 až 6,799 kPa). Získáno bylo 677 g uvedeného produktu.

Výtěžek: 90 %.

Plynová chromatografíe: 99,5 %.

[a]^D ₂₀ ~ -35,8° (na produkt).

'H-NMR, ¹³C-NMR spektra, infračervená a hmotnostní spektra odpovídala struktuře.

C) Kyselina 5-amino-l,3-benzendikarboxylová

325 g kyseliny 5-nitro-l,3-benzendikarboxylové (výrobku, dostupného na trhu) bylo vloženo do reaktoru s 2,8 1 vody. Náplň byla zahřáta na 60 až 70 °C a výchozí produkt byl rozpuštěn přidáním 410 g 30% NaOH. Pak bylo přidáno 10 g aktivního uhlí; kašovitá směs byla zfiltrována a filtr byl promyt 200 ml vody.

Poté bylo přidáno 8 g Pd/C 5% (5% palladium na uhlíku, výrobek dostupný na trhu) a upraveno za použití přibližně 0,01 m³ dusíku. Množství 0,1 m³ vodíku bylo přidáno pod tlakem 30kPa. Teplota spontánně vzrostla na 50 °C a na této hodnotě byla udržována chlazením. Po zastavení spotřeby vodíku byl roztok uchováván 1 hodinu pod tlakem a poté byl zbývající vodík odstraněn promytím 0,02 m³ dusíku. Suspenze byla zfiltrována a filtr byl promyt 100 ml vody, což poskytlo asi 3,85 kg roztoku, obsahujícího sodnou sůl 5-amino-l,3-benzendikarboxylové kyseliny.

D) 5-Amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylová kyselina

Do reaktoru naplněného 2,75 1 vody bylo následně přidáno 0,08 kg HC1 (34% hm./hm.), 3,85 kg roztoku sodné soli 5-amino-l,3-benzendikarboxylové kyseliny z předcházejícího reakčního stupně a 375 g H₂SO₄ (vodného roztoku 1:1). Obsah reaktoru byl zahříván na 70 °C a v průběhu 3 hodin bylo přidáno 1,35 kg roztoku IC1 v HC1 (44,5 % jodu, molámí poměr IC1:HC1 = 1:1, výrobek dostupný na trhu). Po skončení přidávání byl roztok zahřát na 90 °C a tato teplota byla udržována 6 hodin. Pak byl obsah reaktoru ochlazen na 60 °C a převeden do jiného reaktoru, kde byl ochlazen na 30 °C. Kašovitá směs byla odbarvena přidáním 45 g bisulfítu sodného za míchání, poté byla odstředěna a produkt byl promyt 0,3 kg vody, což poskytlo 935 g požadovaného produktu ve vlhké formě. Po vysušení se získalo 830 g požadovaného produktu.

Celkový výtěžek ze dvou kroků (na bezvodý produkt): 95 %.

Obsah vody: 2 %.

-4CZ 290363 B6

Potenciometrické stanovení: 'H-NMR, ¹³C-NMR spektra, infračervená a hmotnostní spektra odpovídala struktuře.

E) Dichlorid 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové kyseliny

Směs 1,2 kg sloučeniny D), 6 g chinolinu a 970 g dodekanu byla zahřívána při 65 až 70 °C, za míchání a pod dusíkovou atmosférou. Poté byla během 2 hodin přidána směs SOCI2 a 10% n-dodekanu a následně během 4 až 6 hodin, byl přidán 1 kg SOCI2 za stálého udržování teploty mezi 65 a 70 °C. Po skončení přidávání byl obsah reaktoru během 2 hodin zahříván na 80 až 85 °C a tato teplota byla udržována 6 hodin k úplnému proběhnuté reakce. Pak byl obsah ochlazen na 40 až 50 °C a teplota byla dále udržována za míchání na 80 až 85 °C pro destilaci směsi SOCh/n-dodekan, kterou lze opětovně použít.

Tlak se v dusíku dostal k normálním hodnotám, obsah reaktoru byl ochlazen na teplotu nižší než 55 °C a pod stálou dusíkovou atmosférou a za míchání bylo přidáno 1,3 kg dimethyletheru diethylenglykolu (diglymu), přičemž teplota byla udržována mezi 40 a 50 °C.

Následně bylo přidáno 280 až 240 g NaOH (13 až 15% vodný roztok), přičemž teplota vzrostla přibližně na 60 °C a výsledná hodnota pH činidla 2,5 až 3. Po přídavku 300 g vody bylo pH upraveno na 6 přidáním 690 až 560 g NaOH (13 až 15% vodného roztoku) a pak byla směs při teplotě 30 °C naředěna 150 až 180 g vody.

Suspenze byla zfiltrována pod dusíkovou atmosférou a vlhký produkt byl promyt vodou. Produkt byl vysušen při 50 až 65 °C a poskytl tak 1,237 kg požadované sloučeniny.

Výtěžek bezvodého produktu:

Obsah vody:

HPLC:

Stacionární fáze:

Mobilní fáze:

A = voda

B = CH₃CN

95,6 %.

%.

98,5 %.

kolona E. Měrek Lichrospher®

RP-18 5 pm, 4 mm x 12,5 cm. gradientová eluce

min	%B
0	60
3	60
12	80
19	80
20	60
Rychlost toku: Teplota: UV detekce:	1,2 ml. min’ 30 °C. 240 nm.

¹ H-NMR, ¹³C-NMR spektra, infračervená a hmotnostní spektra odpovídala struktuře.

F) Dichlorid S-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l ,3-benzendikarboxylové kyseliny

700 g sloučeniny E) bylo za míchání a při laboratorní teplotě rozpuštěno v 1 kg dimethylacetamidu a po ochlazení na 15 °C bylo přidáno 15 g HCl(_g). Poté bylo v průběhu 4 h a za udržování

-5CZ 290363 B6 teploty na 8 až 15 °C přidáno 288 g sloučeniny B). Reakce byla skončena po 30 až 40 hodinách udržování roztoku při teplotě 6 až 15 °C.

K reakční směsi bylo za míchání přidáno v průběhu 5 minut 488 g n-butylacetátu a 1,28 kg vody. Poté bylo míchání na 15 minut zastaveno k oddělení fází. Spodní organická fáze byla tvořena n-butylacetátem, konečným produktem a malým množstvím dimethylacetamidu. Po oddělení bylo pH upraveno na hodnotu 4 přídavkem 450 g 5% roztoku NaHCO₃. Pak bylo za míchání přidáno 405 g vody za vzniku suspenze, která byl zfiltrována. Vlhký produkt byl ve dvou částech promyt 42,5 g n-butylacetátu a 600 g vody. Stejný postup byl uplatněn u dvou zbývajících částí organické fáze. Konečný vlhký produkt byl vysušen při teplotě 55 °C, čímž se získalo 755 g požadované sloučeniny.

Výtěžek bezvodého produktu: 90,0 %.

Obsah vody:	1 %.
[a]^D2o = Stacionární fáze:	-14,2° (c = 10, CH₃CN). kolona E. Měrek Lichrospher® RP-18 5 pm, 4 mm” x 12,5 cm.
Mobilní fáze:	gradientova eluce

A - voda

B = CH₃CN min % B

045

345

9,545

15100

1745

Rychlost toku:

Teplota:

UV detekce:

1,0 ml. min ’.

°C.

245 nm.

’Η-NMR, ¹³C-NMR spektra, infračervená a hmotnostní spektra odpovídala struktuře.

Příklad 2

Výroba dichloridu S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové kyseliny v přítomnosti hydrochloridu dimethylacetamidu (DMAC.HC1)

362 g chloridu kyseliny S-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové bylo rozpuštěno za míchání a při teplotě 15 až 17 °C v 657 g dimethylacetamidu (DMAC) a 31 g DMAC HC1. Poté byl k tomuto roztoku přidán v průběhu 2 hodin a za udržování teploty na 17 °C roztok 894 g dichloridu

5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové kyseliny v 657 g DMAC. Reakce byla skončena po 20 hodinách při teplotě 17 °C.

Po přidání 1300 g n-butylacetátu se většina hydrochloridu DMAC vysrážela a hydrochlorid byl odstraněn filtrací. Extrakce a promývání byly prováděny v kontinuální extrakční koloně o průměru 45 mm, vybavení rotačními a pulzními patry (LABORTEC TK 40/15), naplněnými následovně:

-6CZ 290363 B6

patro	rychlost toku	celkové množství
patro 1 (dno) n-butylacetát	4,7 1/h	7 kg
patro 5: roztok obsahující produkt	2,3 1/h
patro 13: roztok K₂CO₃ 23 % hm./hm.	1,2 1/h	0,48 g
patro 15 (čelo): promývací voda	0,9 1/h	1,4 kg

Roztoky byly plněny třemi dávkovacími impulzními pumpami PROMINENT a jednou peristaltickou pumpou WATSON MARLOW 503U s 3,2mm hadicí (pro n-butylacetát).

Pulzní a rotační rychlosti byly nastaveny na 60 % a 20 %. Plocha příčného oddílu extraktoru činila přibližně 16 cm² a částečněji zaujímá míchací systém; průměrný volný oddíl se rovnal 10 cm².

Extrakce trvala při teplotě nižší než 30 °C 90 minut a jako kontinuální fáze byl zachován n-butylacetát. Konečná organická fáze byla zahuštěna destilací první heterologní azeotropní směsi H₂O/n-butylacetát při tlaku 20 torrů (2,66 kPa) a teplotě 27 °C a poté pouze organického rozpouštědla při 35 °C. V konečném kroku zahušťování došlo kvysrážení požadovaného produktu, který byl po ochlazení zfiltrován. Po vysušení se získalo 925 g požadované sloučeniny.

Výtěžek bezvodého produktu: 87 %.

HPLC: 99,0 %.

Fyzikálně chemické charakteristiky odpovídají těm, které byly popsány dříve.

Příklad 3

Jiný postup vyčištění dichloridu S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-

1,3-benzendikarboxylové kyseliny

680 g roztoku kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové (připravené podle příkladu 1) bylo zředěno 550 ml CH₃CC1₃. Po 15 minutách míchání při laboratorní teplotě byl roztok ochlazen na 17 až 18 °C a pH bylo upraveno na 6 až 6,2 přidáním 30% roztoku NaOH za udržování teploty v rozmezí 20 až 25 °C. Reakční směs, obsahující NaCl, byla naředěna 500 ml vody a míchána 30 minut. Poté byly odděleny obě fáze a organická fáze byla za míchání vlita do vody při laboratorní teplotě, přičemž se vysrážel produkt. Roztok byl míchán 1 hodinu při 20 až 23 °C a poté byl pod tlakem zfiltrován za promývání nejprve CH₃CC1₃ a poté vodou. Získalo se tak 267 g požadované sloučeniny.

Výtěžek izolace: 95 %.

Charakteristiky odpovídaly těm, které byly popsány dříve.

Příklad 4

1,3-benzendikarboxylové kyseliny

680 g roztoku kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové (připravené podle příkladu 1) bylo zředěno 256 g terciárního butanolu (tBuOH). K dosažení pH 4,5 až 5,5 bylo při teplotě 30 °C po kapkách přidáno 1040 g 7% roztoku NaOH. Po skončení přidávání byla kašovitá směs 1 hodinu míchána za udržování pH. Poté byla pevná látka zfíltrována a promyta vodou. Získalo se tak 256 g požadované sloučeniny.

Výtěžek izolace: 89,0 %.

Fyzikálně chemické charakteristiky odpovídaly těm, které byly popsány dříve.

Příklad 5

1,3-benzendikarboxylové kyseliny

680 g roztoku kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové (připravené podle příkladu 1) bylo při teplotě 20 až 40 °C po kapkách přidáno k vodnému alkoholovému roztoku 496,4 g 30% (hm. %) terciárního butanolu. Současně bylo přidáno přibližně 612 g 7% roztoku NaOH k udržení pH v rozmezí 3,5 až 5,5.

Po skončení přikapávání byla kašovitá směs míchána při pH 3,5 až 4,5 po dobu 1 hodiny. Pevná látka byla odfiltrována a promyta vodou. Získalo se tak 271 g požadované sloučeniny.

Výtěžek izolace: 95 %.

Příklad 6

Za použití postupu, popsaného v příkladu 4, byl terciární butanol nahražen 2-butylalkoholem, přičemž se získalo 241 g požadované sloučeniny.

Výtěžek izolace: 85,0 %.

Claims

1. Způsob výroby dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6trijod-l,3-benzendikarboxylové vzorce I vyznačující se tím, že se chlorid kyseliny S-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové uvede do reakce s dichloridem kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové, v aprotickém dipolámím rozpouštědle a v přítomnosti halogenovodíkové kyseliny.

2. Způsob výroby podle nároku 1, vy z n a č u j í c í se tím, že se halogenovodíková kyselina přidává v podobě plynu k roztoku dichloridu 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové kyseliny před přidáním chloridu S-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové kyseliny.

3. Způsob výroby podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako halogenovodíková kyselina přidává kyselina chlorovodíková.

4. Způsob výroby podle nároku 3, vy z n ač uj í c í se t í m, že se uvedený plyn kyseliny chlorovodíkové přidává v molámím poměru 0,1 až 3.

5. Způsob výroby podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že se aprotické organické rozpouštědlo zvolí ze skupiny, sestávající z N,N-dimethylacetamidu, Ν,Ν-dimethylformamidu a N-methyl-2-pyrrolidonu a s výhodou se jedná o N,N-dimethylacetamid.

6. Způsob výroby podle nároku 1,vyznačující se tím, že se HCI přidává jako hydrochlorid dimethylacetamidu.

7. Způsob výroby podle nároku 6, vyznačující se tím, že se zmíněný hydrochlorid dimethylacetamidu přidává v molámím poměru 0,1 až 3.

8. Způsob výroby podle nároku 1,vyznačující se tím, že se reakční teplota pohybuje v rozmezí 0 až 40 °C.

9. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorceI následně čistí a izoluje podle následujících kroků:

- reakční směs se naředí jednou ze sloučenin, zvolených z: esterů kyseliny octové s rovnými nebo větvenými C3-C5 alkoholy, nebo mono-, di- nebo polychlorovaných C1-C4 alkanů, v hmotnostním poměru ředicího rozpouštědla a aprotického dipolámího rozpouštědla, přítomného v reakční směsi, od 0,3:1 do 2,5:1;

-9CZ 290363 B6

- extrahuje se vodou v poměru hmotnosti vody a ředicího rozpouštědla v rozmezí od 0,5 do 4;

- produkt se vysráží vodou.

10. Způsob výroby podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t im , že se rozpouštědla zvolí z propylacetátu, n-butylacetátu a methylchloroformu.

11. Způsob výroby podle nároků 9a 10, vyznačující se tím, že extrakce vodou se provádí v kontinuálním extraktoru, plněném na obou koncích vodou a stejným rozpouštědlem, jaké je použito pro naředění, a zředěnou směsí ve středním patře, a produkt se izoluje zahuštěním fáze rozpouštědla.

12. Způsob výroby podle nároku 1, vyzn ač u j í c í se tí m , že se sloučenina vzorce I následně čistí a izoluje podle následujících kroků:

- reakční směs se naředí rovným nebo větveným C₃-c₅ alkoholem, v poměru hmotností ředicího rozpouštědla a apolámího diprotického rozpouštědla, přítomného v reakční směsi, v rozmezí od 0 do 1,5;

- produkt se vysráží vodou.

13. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I následně čistí a izoluje podle následujícího kroku:

- reakční směs se přidá k vodnému alkoholovému roztoku, obsahujícímu rovný nebo větvený C₃-C₅ alkohol, v poměru hmotností ředicího rozpouštědla a apolámího diprotického rozpouštědla, přítomného v reakční směsi, v rozmezí od 0 do 1,5.

14. Způsob výroby podle nároků 12a 13, vyznačující se tím, že alkohol se zvolí ze skupiny, sestávající z izopropanolu, terciárního butanolu a sekundárního butanolu.

15. Způsob výroby podle nároků 13a 14, vyznačující se tím, že se množství alkoholu v poměru ředicího rozpouštědla vůči aprotickému dipolárnímu rozpouštědlu, přítomnému v reakční směsi, pohybuje v rozmezí 0,3 až 0,6 (hmotnost/hmotnost).

16. Způsob výroby podle nároků 9 až 15, vyznačující se tím, že se jako aprotické dipolární rozpouštědlo, přítomné v reakční směsi, používá N,N'-dimethylacetamid.

17. Způsob výroby dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6trijod-l,3-benzendikarboxylové podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové: získaný

a) katalytickou hydrogenací kyseliny 5-nitro-l,3-benzendikarboxylové v neutrálním nebo bazickém prostředí, připraví se vodný roztok sodné soli kyseliny 5-amino-l,3-benzendikarboxylové;

b) roztok sodné soli kyseliny 5-amino-l,3-benzendikarboxylové získaný z kroku a) se přímo joduje, bez dalšího čištění, roztokem IC1 v HC1, po předchozím doplnění roztoku sodné soli kyseliny 5-amino-l,3-benzendikarboxylové HC1 a H2SO4 k vytvoření 5-amino-2,4,6-trijod-

1,3-benzendikarboxylové kyseliny;

- 10CZ 290363 B6

c) chloruje se na dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové v heterogenní fázi reakcí mezi kyselinou 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylovou athionylchloridem, v rozpouštědle, zvoleném z: C7-C16 rovných nebo větvených uhlovodíků, Ct-C»

5 aromatických uhlovodíků, 1,1,1-trichlorethanu, n-butylacetátu, diethylenglykoldimethyletheru, a v přítomnosti katalytického množství terciárního aminu.