CZ290363B6 - Způsob výroby dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové, jeho vyčiątění a izolace - Google Patents
Způsob výroby dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové, jeho vyčiątění a izolace Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290363B6 CZ290363B6 CZ1997186A CZ18697A CZ290363B6 CZ 290363 B6 CZ290363 B6 CZ 290363B6 CZ 1997186 A CZ1997186 A CZ 1997186A CZ 18697 A CZ18697 A CZ 18697A CZ 290363 B6 CZ290363 B6 CZ 290363B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- process according
- triiodo
- acid
- acetyloxy
- Prior art date
Links
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical class NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N acetyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C)=O XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 claims 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N dodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- IUEVXLACZFKZSP-UHFFFAOYSA-L disodium;5-aminobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].NC1=CC(C([O-])=O)=CC(C([O-])=O)=C1 IUEVXLACZFKZSP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940094933 n-dodecane Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- IPHVGAPABXWWLO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I IPHVGAPABXWWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZKHBEGQWSEAJI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethanol;1-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)ethane Chemical compound OCCOCCO.COCCOCCOC WZKHBEGQWSEAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- -1 acetyloxy-1-oxopropyl Chemical group 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- NGSFWBMYFKHRBD-DKWTVANSSA-M sodium;(2s)-2-hydroxypropanoate Chemical compound [Na+].C[C@H](O)C([O-])=O NGSFWBMYFKHRBD-DKWTVANSSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polyamides (AREA)
Abstract
Je pops n zp sob v²roby dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylov o vzorci (I), zahrnuj c reakci chloridu S-(-)-5-[2-(acetyloxy)]propionov kyseliny a dichloridu 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylov kyseliny v aprotick m dipol rn m rozpou t dle a za p° tomnosti halogenovod kov kyseliny.\
Description
Způsob výroby dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6trijod-13-benzendikarboxylové, jeho vyčištění a izolace
Oblast techniky
Vynález se týká nového postupu syntézy dichloridu S-5-[[2-(acetyloxy}-l-oxopropyl]amino]-
2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové kyseliny vzorce I.
(O
Dosavadní stav techniky
Sloučenina vzorce I byla již dříve popsána v britském patentu GB 1 472 050 a byla použita jako meziprodukt pro syntézu S-N,N'-bis[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-loxopropyl)-amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxamidu, který bude dále nazýván sloučenina A.
Syntéza sloučeniny vzorce I, popsaná ve výše zmíněném patentu, předpokládá následující reakci, znázorněnou na schématu 1.
Schéma 1
(II) 0)
Reakce dichloridu 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové kyseliny (sloučeniny vzorce II) se podle GB 1 472 050 provádí za použití 2,5 ekvivalentu chloridu kyseliny S—(—>—[2— (acetyloxy)Jpropionové, a to při 3 až 5 °C v dimethylacetamidu.
-1 CZ 290363 B6
Nedávno byl zveřejněn britský patent GB 2 271 990, popisující způsob výroby sloučeniny I, charakterizovaný tím, že v reakčním schématu 1 je použita v katalytických množstvích Lewisova kyselina. Podle autorů se zlepšení, dosažené vynálezem, týká kvantitativních přeměn (konverzí).
Reakční rozpouštědlo může být obměněno, čímž odpadnou obtíže, spojené s odstraňováním dimethylacetamidu.
Podstata vynálezu
Jak bylo již dříve citováno, sloučenina A je produktem obsahujícím chirální centrum a její standardy podle lékopisu (např. amerického lékopisu XXV, FUIX ed.) udávají měrnou otáčivost v rozmezí mezi [a]436 20 = -4,6° a -5,2° (c = 40, H2O).
Nyní bylo zjištěno, a je to jedním z aspektů tohoto vynálezu, že pokud reakce podle schématu 1 probíhá v dimethylacetamidu nebo v jiném aprotickém dipolámím rozpouštědle a v přítomnosti halogenovodíkové kyseliny, vzniká reakční směs s obsahem opticky a chemicky čistého produktu.
Předkládaný vynález se dále týká průmyslově využitelného způsobu výroby včetně vyčištění uvedené reakční směsi, který poskytuje s vysokým výtěžkem čistý produkt vzorce I, mající měrnou otáčivost v rozmezí [a]D 20 = -13,7° a -14,7° (c - 10, CH3CN) a chemickou čistotu lepší než 99 %. Uvedený produkt, používaný jako meziprodukt při syntéze sloučeniny A, poskytuje kontrastní činidlo, které splňuje standardy lékopisu a zejména ty, které se týkají měrné otáčivosti.
Oblastí působnosti tohoto vynálezu je tedy způsob výroby sloučeniny vzorce I, který zahrnuje reakci mezi chloridem S-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové kyseliny a sloučeninou vzorce II, dichloridem 5-amino-2,4,6-trijodid-l,3-benzendikarboxylové kyseliny v aprotickém dipolámím rozpouštědle a v přítomnosti halogenovodíkové kyseliny.
V upřednostňovaném ztělesnění vynálezu je aprotické dipolámí rozpouštědlo zvoleno ze skupiny, sestávající z N,N-dimethylacetamidu, Ν,Ν-dimethylformamidu a N-methyl-2-pyrrolidonu; s výhodou je zvolen N,N-dimethylacetamid.
Zvláštní přednost se dává takovým podmínkám reakce, při nichž se halogenovodíková kyselina přidává jako bezvodý plyn, vzhledem k produktu vzorce II v molámím poměru 0,1:3.
Upřednostňovány jsou rovněž reakční podmínky, při nichž se dané množství halogenovodíkové kyseliny přidává v podobě soli výše uvedených aprotických dipolámích rozpouštědel. Zvláštní přednost se dává hydrochloridu dimethylacetamidu.
Stejně jsou upřednostňovány i reakční podmínky, při nichž se teplota pohybuje mezi 0 a 40 °C.
Předkládaný vynález se také týká způsobu výroby dichloridu kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-loxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzen dikarboxylové, který zahrnuje vyčištění a izolaci získané látky.
Bylo zjištěno, že zředění reakční směsi, obsahující konečný produkt a diprotické apolámí rozpouštědlo, rozpouštědlem zvoleným ze skupiny, zahrnující: estery kyseliny octové s rovnými nebo větvenými C3-C5 alkoholy; sekundární nebo terciární rovné či větvené C3-C5 alkoholy; a mono-, di- nebo polychlorované C|-C4 alkany; vede po přidání vody k izolování požadovaného produktu s vynikajícím výtěžkem a k odstranění aprotického dipolámího rozpouštědla jednoduchým a úplným způsobem. Vzniklý produkt pak vykazuje všechny nezbytné fyzikálně chemické charakteristiky k provedení syntézy sloučeniny A, odpovídající standardům lékopisu.
-2CZ 290363 B6
Vynález se týká také způsobu výroby dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-(acetyloxy-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové, který zahrnuje následující kroky:
- naředění reakční směsi estery kyseliny octové s rovnými nebo větvenými C3-C5 alkoholy, nebo mono-, di- či polychlorovanými Q-C4 alkany, v hmotnostním poměru ředicího rozpouštědla a aprotického dipolámího rozpouštědla od 0,3:1 do 2,5:1;
- extrakci apolámího diprotického rozpouštědla vodou v poměru hmotností vody a ředicího rozpouštědla od 0,5:1 do 4:1;
- vysrážení produktu vodou.
Zvláštní přednost se dává rozpouštědlům, zvoleným z ethylacetátu, n-butylacetátu a methylchloroformu.
Překvapivě bylo zjištěno, že vyčištění reakční směsi může být výhodně prováděno za použití alternativní metody, založené na použití kontinuálního extraktoru, naplněného na obou koncích vodou a stejným rozpouštědlem, jako bylo použito k naředění reakční směsi, a reakční směsí ve středovém patře. Produkt je izolován zahuštěním fáze rozpouštědla. Také v tomto případě produkt splňuje požadované fyzikálně chemické standardy čistoty.
Pokud se týká použití sekundárních nebo terciárních C1-C3 rovných nebo větvených alkoholů, naředění může být prováděno buď přidáním zvoleného rozpouštědla do reakční směsi, nebo přidáním reakční směsi do vodného alkoholového roztoku s obsahem sekundárního alkoholu, vždy v poměru hmotností ředicího rozpouštědla a aprotického dipolámího rozpouštědla, přítomného v reakční směsi, v rozmezí od 0 do 1,5 a lépe v poměru hmotností v rozmezí od 0,3 do 0,6.
Následující praktické příklady předkládaného vynálezu jsou míněny jako ilustrativní a žádným způsobem nemají omezovat rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Dichlorid kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové
-3CZ 290363 B6
A) Sodná sůl kyseliny S-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové
560 g sodné soli kyseliny (S)-(-)mléčné bylo rozpuštěno v 1,5 kg kyseliny octové. 180 gHCl (35 až 38%, hm./hm.) a 650 g anhydridu kyseliny octové bylo přidáno za míchání tak, aby teplota nepřesáhla 40 °C. Roztok byl ochlazen na 20 °C a 20 g bezvodého octanu sodného bylo přidáváno za míchání v průběhu 30 minut. Výsledná suspenze byla zfiltrována přes celit a filtr byl promyt 50 g kyseliny octové. Filtrát byl zahuštěn destilací směsi, tvořené kyselinou octovou a jejím anhydridem (5 až 12% anhydridu) ve vakuu. Koncentrát, odpovídající požadovanému produktu, byl použit jako takový v následujícím kroku.
B) Chlorid kyseliny S-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové
640 g technického SOC12 bylo po kapkách přidáno ke koncentrátu získanému v kroku A) a vzhledem k udržování teploty v této fázi na 65 až 70 °C při teplotě 80 °C. Na konci přidávání byl přebytečný SOC12 eliminován zahuštěním ve vakuu. Požadovaný produkt byl destilován při teplotě 45 až 70 °C a tlaku 11 až 15 mm Hg (1,466 až 6,799 kPa). Získáno bylo 677 g uvedeného produktu.
Výtěžek: 90 %.
Plynová chromatografíe: 99,5 %.
[a]D 20 ~ -35,8° (na produkt).
'H-NMR, 13C-NMR spektra, infračervená a hmotnostní spektra odpovídala struktuře.
C) Kyselina 5-amino-l,3-benzendikarboxylová
325 g kyseliny 5-nitro-l,3-benzendikarboxylové (výrobku, dostupného na trhu) bylo vloženo do reaktoru s 2,8 1 vody. Náplň byla zahřáta na 60 až 70 °C a výchozí produkt byl rozpuštěn přidáním 410 g 30% NaOH. Pak bylo přidáno 10 g aktivního uhlí; kašovitá směs byla zfiltrována a filtr byl promyt 200 ml vody.
Poté bylo přidáno 8 g Pd/C 5% (5% palladium na uhlíku, výrobek dostupný na trhu) a upraveno za použití přibližně 0,01 m3 dusíku. Množství 0,1 m3 vodíku bylo přidáno pod tlakem 30kPa. Teplota spontánně vzrostla na 50 °C a na této hodnotě byla udržována chlazením. Po zastavení spotřeby vodíku byl roztok uchováván 1 hodinu pod tlakem a poté byl zbývající vodík odstraněn promytím 0,02 m3 dusíku. Suspenze byla zfiltrována a filtr byl promyt 100 ml vody, což poskytlo asi 3,85 kg roztoku, obsahujícího sodnou sůl 5-amino-l,3-benzendikarboxylové kyseliny.
D) 5-Amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylová kyselina
Do reaktoru naplněného 2,75 1 vody bylo následně přidáno 0,08 kg HC1 (34% hm./hm.), 3,85 kg roztoku sodné soli 5-amino-l,3-benzendikarboxylové kyseliny z předcházejícího reakčního stupně a 375 g H2SO4 (vodného roztoku 1:1). Obsah reaktoru byl zahříván na 70 °C a v průběhu 3 hodin bylo přidáno 1,35 kg roztoku IC1 v HC1 (44,5 % jodu, molámí poměr IC1:HC1 = 1:1, výrobek dostupný na trhu). Po skončení přidávání byl roztok zahřát na 90 °C a tato teplota byla udržována 6 hodin. Pak byl obsah reaktoru ochlazen na 60 °C a převeden do jiného reaktoru, kde byl ochlazen na 30 °C. Kašovitá směs byla odbarvena přidáním 45 g bisulfítu sodného za míchání, poté byla odstředěna a produkt byl promyt 0,3 kg vody, což poskytlo 935 g požadovaného produktu ve vlhké formě. Po vysušení se získalo 830 g požadovaného produktu.
Celkový výtěžek ze dvou kroků (na bezvodý produkt): 95 %.
Obsah vody: 2 %.
-4CZ 290363 B6
Potenciometrické stanovení: 'H-NMR, 13C-NMR spektra, infračervená a hmotnostní spektra odpovídala struktuře.
E) Dichlorid 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové kyseliny
Směs 1,2 kg sloučeniny D), 6 g chinolinu a 970 g dodekanu byla zahřívána při 65 až 70 °C, za míchání a pod dusíkovou atmosférou. Poté byla během 2 hodin přidána směs SOCI2 a 10% n-dodekanu a následně během 4 až 6 hodin, byl přidán 1 kg SOCI2 za stálého udržování teploty mezi 65 a 70 °C. Po skončení přidávání byl obsah reaktoru během 2 hodin zahříván na 80 až 85 °C a tato teplota byla udržována 6 hodin k úplnému proběhnuté reakce. Pak byl obsah ochlazen na 40 až 50 °C a teplota byla dále udržována za míchání na 80 až 85 °C pro destilaci směsi SOCh/n-dodekan, kterou lze opětovně použít.
Tlak se v dusíku dostal k normálním hodnotám, obsah reaktoru byl ochlazen na teplotu nižší než 55 °C a pod stálou dusíkovou atmosférou a za míchání bylo přidáno 1,3 kg dimethyletheru diethylenglykolu (diglymu), přičemž teplota byla udržována mezi 40 a 50 °C.
Následně bylo přidáno 280 až 240 g NaOH (13 až 15% vodný roztok), přičemž teplota vzrostla přibližně na 60 °C a výsledná hodnota pH činidla 2,5 až 3. Po přídavku 300 g vody bylo pH upraveno na 6 přidáním 690 až 560 g NaOH (13 až 15% vodného roztoku) a pak byla směs při teplotě 30 °C naředěna 150 až 180 g vody.
Suspenze byla zfiltrována pod dusíkovou atmosférou a vlhký produkt byl promyt vodou. Produkt byl vysušen při 50 až 65 °C a poskytl tak 1,237 kg požadované sloučeniny.
Výtěžek bezvodého produktu:
Obsah vody:
HPLC:
Stacionární fáze:
Mobilní fáze:
A = voda
B = CH3CN
95,6 %.
%.
98,5 %.
kolona E. Měrek Lichrospher®
RP-18 5 pm, 4 mm x 12,5 cm. gradientová eluce
| min | %B |
| 0 | 60 |
| 3 | 60 |
| 12 | 80 |
| 19 | 80 |
| 20 | 60 |
| Rychlost toku: Teplota: UV detekce: | 1,2 ml. min’ 30 °C. 240 nm. |
1 H-NMR, 13C-NMR spektra, infračervená a hmotnostní spektra odpovídala struktuře.
F) Dichlorid S-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l ,3-benzendikarboxylové kyseliny
700 g sloučeniny E) bylo za míchání a při laboratorní teplotě rozpuštěno v 1 kg dimethylacetamidu a po ochlazení na 15 °C bylo přidáno 15 g HCl(g). Poté bylo v průběhu 4 h a za udržování
-5CZ 290363 B6 teploty na 8 až 15 °C přidáno 288 g sloučeniny B). Reakce byla skončena po 30 až 40 hodinách udržování roztoku při teplotě 6 až 15 °C.
K reakční směsi bylo za míchání přidáno v průběhu 5 minut 488 g n-butylacetátu a 1,28 kg vody. Poté bylo míchání na 15 minut zastaveno k oddělení fází. Spodní organická fáze byla tvořena n-butylacetátem, konečným produktem a malým množstvím dimethylacetamidu. Po oddělení bylo pH upraveno na hodnotu 4 přídavkem 450 g 5% roztoku NaHCO3. Pak bylo za míchání přidáno 405 g vody za vzniku suspenze, která byl zfiltrována. Vlhký produkt byl ve dvou částech promyt 42,5 g n-butylacetátu a 600 g vody. Stejný postup byl uplatněn u dvou zbývajících částí organické fáze. Konečný vlhký produkt byl vysušen při teplotě 55 °C, čímž se získalo 755 g požadované sloučeniny.
Výtěžek bezvodého produktu: 90,0 %.
| Obsah vody: | 1 %. |
| [a]D2o = Stacionární fáze: | -14,2° (c = 10, CH3CN). kolona E. Měrek Lichrospher® RP-18 5 pm, 4 mm” x 12,5 cm. |
| Mobilní fáze: | gradientova eluce |
A - voda
B = CH3CN min % B
045
345
9,545
15100
1745
Rychlost toku:
Teplota:
UV detekce:
1,0 ml. min ’.
°C.
245 nm.
’Η-NMR, 13C-NMR spektra, infračervená a hmotnostní spektra odpovídala struktuře.
Příklad 2
Výroba dichloridu S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové kyseliny v přítomnosti hydrochloridu dimethylacetamidu (DMAC.HC1)
362 g chloridu kyseliny S-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové bylo rozpuštěno za míchání a při teplotě 15 až 17 °C v 657 g dimethylacetamidu (DMAC) a 31 g DMAC HC1. Poté byl k tomuto roztoku přidán v průběhu 2 hodin a za udržování teploty na 17 °C roztok 894 g dichloridu
5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové kyseliny v 657 g DMAC. Reakce byla skončena po 20 hodinách při teplotě 17 °C.
Po přidání 1300 g n-butylacetátu se většina hydrochloridu DMAC vysrážela a hydrochlorid byl odstraněn filtrací. Extrakce a promývání byly prováděny v kontinuální extrakční koloně o průměru 45 mm, vybavení rotačními a pulzními patry (LABORTEC TK 40/15), naplněnými následovně:
-6CZ 290363 B6
| patro | rychlost toku | celkové množství |
| patro 1 (dno) n-butylacetát | 4,7 1/h | 7 kg |
| patro 5: roztok obsahující produkt | 2,3 1/h | |
| patro 13: roztok K2CO3 23 % hm./hm. | 1,2 1/h | 0,48 g |
| patro 15 (čelo): promývací voda | 0,9 1/h | 1,4 kg |
Roztoky byly plněny třemi dávkovacími impulzními pumpami PROMINENT a jednou peristaltickou pumpou WATSON MARLOW 503U s 3,2mm hadicí (pro n-butylacetát).
Pulzní a rotační rychlosti byly nastaveny na 60 % a 20 %. Plocha příčného oddílu extraktoru činila přibližně 16 cm2 a částečněji zaujímá míchací systém; průměrný volný oddíl se rovnal 10 cm2.
Extrakce trvala při teplotě nižší než 30 °C 90 minut a jako kontinuální fáze byl zachován n-butylacetát. Konečná organická fáze byla zahuštěna destilací první heterologní azeotropní směsi H2O/n-butylacetát při tlaku 20 torrů (2,66 kPa) a teplotě 27 °C a poté pouze organického rozpouštědla při 35 °C. V konečném kroku zahušťování došlo kvysrážení požadovaného produktu, který byl po ochlazení zfiltrován. Po vysušení se získalo 925 g požadované sloučeniny.
Výtěžek bezvodého produktu: 87 %.
HPLC: 99,0 %.
Fyzikálně chemické charakteristiky odpovídají těm, které byly popsány dříve.
Příklad 3
Jiný postup vyčištění dichloridu S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-
1,3-benzendikarboxylové kyseliny
680 g roztoku kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové (připravené podle příkladu 1) bylo zředěno 550 ml CH3CC13. Po 15 minutách míchání při laboratorní teplotě byl roztok ochlazen na 17 až 18 °C a pH bylo upraveno na 6 až 6,2 přidáním 30% roztoku NaOH za udržování teploty v rozmezí 20 až 25 °C. Reakční směs, obsahující NaCl, byla naředěna 500 ml vody a míchána 30 minut. Poté byly odděleny obě fáze a organická fáze byla za míchání vlita do vody při laboratorní teplotě, přičemž se vysrážel produkt. Roztok byl míchán 1 hodinu při 20 až 23 °C a poté byl pod tlakem zfiltrován za promývání nejprve CH3CC13 a poté vodou. Získalo se tak 267 g požadované sloučeniny.
Výtěžek izolace: 95 %.
Charakteristiky odpovídaly těm, které byly popsány dříve.
Příklad 4
Jiný postup vyčištění dichloridu S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-
1,3-benzendikarboxylové kyseliny
680 g roztoku kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové (připravené podle příkladu 1) bylo zředěno 256 g terciárního butanolu (tBuOH). K dosažení pH 4,5 až 5,5 bylo při teplotě 30 °C po kapkách přidáno 1040 g 7% roztoku NaOH. Po skončení přidávání byla kašovitá směs 1 hodinu míchána za udržování pH. Poté byla pevná látka zfíltrována a promyta vodou. Získalo se tak 256 g požadované sloučeniny.
Výtěžek izolace: 89,0 %.
Fyzikálně chemické charakteristiky odpovídaly těm, které byly popsány dříve.
Příklad 5
Jiný postup vyčištění dichloridu S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-
1,3-benzendikarboxylové kyseliny
680 g roztoku kyseliny S-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové (připravené podle příkladu 1) bylo při teplotě 20 až 40 °C po kapkách přidáno k vodnému alkoholovému roztoku 496,4 g 30% (hm. %) terciárního butanolu. Současně bylo přidáno přibližně 612 g 7% roztoku NaOH k udržení pH v rozmezí 3,5 až 5,5.
Po skončení přikapávání byla kašovitá směs míchána při pH 3,5 až 4,5 po dobu 1 hodiny. Pevná látka byla odfiltrována a promyta vodou. Získalo se tak 271 g požadované sloučeniny.
Výtěžek izolace: 95 %.
Fyzikálně chemické charakteristiky odpovídaly těm, které byly popsány dříve.
Příklad 6
Za použití postupu, popsaného v příkladu 4, byl terciární butanol nahražen 2-butylalkoholem, přičemž se získalo 241 g požadované sloučeniny.
Výtěžek izolace: 85,0 %.
Fyzikálně chemické charakteristiky odpovídaly těm, které byly popsány dříve.
Claims (17)
1. Způsob výroby dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6trijod-l,3-benzendikarboxylové vzorce I vyznačující se tím, že se chlorid kyseliny S-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové uvede do reakce s dichloridem kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové, v aprotickém dipolámím rozpouštědle a v přítomnosti halogenovodíkové kyseliny.
2. Způsob výroby podle nároku 1, vy z n a č u j í c í se tím, že se halogenovodíková kyselina přidává v podobě plynu k roztoku dichloridu 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové kyseliny před přidáním chloridu S-(-)-[2-(acetyloxy)]propionové kyseliny.
3. Způsob výroby podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako halogenovodíková kyselina přidává kyselina chlorovodíková.
4. Způsob výroby podle nároku 3, vy z n ač uj í c í se t í m, že se uvedený plyn kyseliny chlorovodíkové přidává v molámím poměru 0,1 až 3.
5. Způsob výroby podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že se aprotické organické rozpouštědlo zvolí ze skupiny, sestávající z N,N-dimethylacetamidu, Ν,Ν-dimethylformamidu a N-methyl-2-pyrrolidonu a s výhodou se jedná o N,N-dimethylacetamid.
6. Způsob výroby podle nároku 1,vyznačující se tím, že se HCI přidává jako hydrochlorid dimethylacetamidu.
7. Způsob výroby podle nároku 6, vyznačující se tím, že se zmíněný hydrochlorid dimethylacetamidu přidává v molámím poměru 0,1 až 3.
8. Způsob výroby podle nároku 1,vyznačující se tím, že se reakční teplota pohybuje v rozmezí 0 až 40 °C.
9. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorceI následně čistí a izoluje podle následujících kroků:
- reakční směs se naředí jednou ze sloučenin, zvolených z: esterů kyseliny octové s rovnými nebo větvenými C3-C5 alkoholy, nebo mono-, di- nebo polychlorovaných C1-C4 alkanů, v hmotnostním poměru ředicího rozpouštědla a aprotického dipolámího rozpouštědla, přítomného v reakční směsi, od 0,3:1 do 2,5:1;
-9CZ 290363 B6
- extrahuje se vodou v poměru hmotnosti vody a ředicího rozpouštědla v rozmezí od 0,5 do 4;
- produkt se vysráží vodou.
10. Způsob výroby podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t im , že se rozpouštědla zvolí z propylacetátu, n-butylacetátu a methylchloroformu.
11. Způsob výroby podle nároků 9a 10, vyznačující se tím, že extrakce vodou se provádí v kontinuálním extraktoru, plněném na obou koncích vodou a stejným rozpouštědlem, jaké je použito pro naředění, a zředěnou směsí ve středním patře, a produkt se izoluje zahuštěním fáze rozpouštědla.
12. Způsob výroby podle nároku 1, vyzn ač u j í c í se tí m , že se sloučenina vzorce I následně čistí a izoluje podle následujících kroků:
- reakční směs se naředí rovným nebo větveným C3-c5 alkoholem, v poměru hmotností ředicího rozpouštědla a apolámího diprotického rozpouštědla, přítomného v reakční směsi, v rozmezí od 0 do 1,5;
- produkt se vysráží vodou.
13. Způsob výroby podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I následně čistí a izoluje podle následujícího kroku:
- reakční směs se přidá k vodnému alkoholovému roztoku, obsahujícímu rovný nebo větvený C3-C5 alkohol, v poměru hmotností ředicího rozpouštědla a apolámího diprotického rozpouštědla, přítomného v reakční směsi, v rozmezí od 0 do 1,5.
14. Způsob výroby podle nároků 12a 13, vyznačující se tím, že alkohol se zvolí ze skupiny, sestávající z izopropanolu, terciárního butanolu a sekundárního butanolu.
15. Způsob výroby podle nároků 13a 14, vyznačující se tím, že se množství alkoholu v poměru ředicího rozpouštědla vůči aprotickému dipolárnímu rozpouštědlu, přítomnému v reakční směsi, pohybuje v rozmezí 0,3 až 0,6 (hmotnost/hmotnost).
16. Způsob výroby podle nároků 9 až 15, vyznačující se tím, že se jako aprotické dipolární rozpouštědlo, přítomné v reakční směsi, používá N,N'-dimethylacetamid.
17. Způsob výroby dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6trijod-l,3-benzendikarboxylové podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové: získaný
a) katalytickou hydrogenací kyseliny 5-nitro-l,3-benzendikarboxylové v neutrálním nebo bazickém prostředí, připraví se vodný roztok sodné soli kyseliny 5-amino-l,3-benzendikarboxylové;
b) roztok sodné soli kyseliny 5-amino-l,3-benzendikarboxylové získaný z kroku a) se přímo joduje, bez dalšího čištění, roztokem IC1 v HC1, po předchozím doplnění roztoku sodné soli kyseliny 5-amino-l,3-benzendikarboxylové HC1 a H2SO4 k vytvoření 5-amino-2,4,6-trijod-
1,3-benzendikarboxylové kyseliny;
- 10CZ 290363 B6
c) chloruje se na dichlorid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylové v heterogenní fázi reakcí mezi kyselinou 5-amino-2,4,6-trijod-l,3-benzendikarboxylovou athionylchloridem, v rozpouštědle, zvoleném z: C7-C16 rovných nebo větvených uhlovodíků, Ct-C»
5 aromatických uhlovodíků, 1,1,1-trichlorethanu, n-butylacetátu, diethylenglykoldimethyletheru, a v přítomnosti katalytického množství terciárního aminu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI951048A IT1274550B (it) | 1995-05-23 | 1995-05-23 | Processo per la preparazione del dicloruro dell'acido s-5-¬¬2- (acetilossi)-1-ossopropil|ammino|-2,4,6-triiodo-1,3- benzendicarbossilico |
| ITRM950548 IT1281319B1 (it) | 1995-08-04 | 1995-08-04 | Procedimento per la preparazione di dicloruro dell'acido s-5-<<2- (acetilossi)-1-ossopropil>ammino>-2,4,6-triiodo-1,3-benzendi- |
| PCT/EP1996/002104 WO1996037460A1 (en) | 1995-05-23 | 1996-05-17 | Process for the preparation of a dicarboxylic acid dichloride |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ18697A3 CZ18697A3 (en) | 1997-07-16 |
| CZ290363B6 true CZ290363B6 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=26331280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997186A CZ290363B6 (cs) | 1995-05-23 | 1996-05-17 | Způsob výroby dichloridu kyseliny S-(-)-5-[[2-(acetyloxy)-1-oxopropyl]amino]-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboxylové, jeho vyčiątění a izolace |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5672735A (cs) |
| EP (1) | EP0773925B1 (cs) |
| JP (2) | JP4012567B2 (cs) |
| KR (1) | KR100269080B1 (cs) |
| CN (1) | CN1068582C (cs) |
| AT (1) | ATE189674T1 (cs) |
| AU (1) | AU698623B2 (cs) |
| BR (1) | BR9606394A (cs) |
| CA (1) | CA2195634C (cs) |
| CZ (1) | CZ290363B6 (cs) |
| DE (2) | DE773925T1 (cs) |
| ES (1) | ES2103253T3 (cs) |
| GR (1) | GR970300028T1 (cs) |
| HU (1) | HU216537B (cs) |
| IL (1) | IL118358A (cs) |
| NO (1) | NO313697B1 (cs) |
| PL (1) | PL187308B1 (cs) |
| PT (1) | PT773925E (cs) |
| SI (1) | SI9620010B (cs) |
| SK (1) | SK8897A3 (cs) |
| WO (1) | WO1996037460A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1289519B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| IT1289520B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| IT1289521B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la purificazione di un intermedio |
| EP2230227A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-22 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of triiodinated carboxylic aromatic derivatives |
| EP2243767A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-27 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of aromatic compounds |
| PT105770B (pt) * | 2011-06-24 | 2013-07-08 | Hovione Farmaciencia S A | Novo intermediário e seu uso na preparação de agente de contrate triiodado |
| SI2931696T1 (sl) | 2012-12-11 | 2018-12-31 | Bracco Imaging S.P.A. | Neprekinjen postopek za pripravo (S)-2-acetiloksipropionske kisline |
| DK3066071T3 (en) | 2013-11-05 | 2018-07-30 | Bracco Imaging Spa | METHOD OF PREPARING IOPAMIDOL |
| HRP20200562T1 (hr) | 2014-06-10 | 2020-06-26 | Bracco Imaging S.P.A | Postupak za pripravu (s)-2-acetiloksipropionske kiseline i njezinih derivata |
| JP7012722B2 (ja) | 2016-12-05 | 2022-01-28 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ | 放射線画像診断剤中間体の機械化学的合成 |
| FR3062850B1 (fr) | 2017-02-10 | 2020-01-31 | Guerbet | Procede de preparation monotope de composes organo-iodes |
| FR3084668A1 (fr) | 2018-08-02 | 2020-02-07 | Guerbet | Procede de preparation monotope de composes organo-iodes intermediaires a la synthese du ioversol |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH608189A5 (cs) * | 1974-12-13 | 1978-12-29 | Savac Ag | |
| CH626873A5 (cs) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| IT1256162B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
| IT1274027B (it) * | 1994-03-03 | 1997-07-14 | Zambon Spa | Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati |
-
1996
- 1996-05-17 SI SI9620010A patent/SI9620010B/sl unknown
- 1996-05-17 KR KR1019970700403A patent/KR100269080B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 AT AT96919778T patent/ATE189674T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 DE DE0773925T patent/DE773925T1/de active Pending
- 1996-05-17 ES ES96919778T patent/ES2103253T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 PL PL96318284A patent/PL187308B1/pl unknown
- 1996-05-17 BR BR9606394A patent/BR9606394A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-17 DE DE69606601T patent/DE69606601T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 CZ CZ1997186A patent/CZ290363B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-17 CA CA002195634A patent/CA2195634C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 PT PT96919778T patent/PT773925E/pt unknown
- 1996-05-17 EP EP96919778A patent/EP0773925B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 CN CN96190525A patent/CN1068582C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 WO PCT/EP1996/002104 patent/WO1996037460A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-17 JP JP53534696A patent/JP4012567B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-17 AU AU58188/96A patent/AU698623B2/en not_active Expired
- 1996-05-17 HU HU9700190A patent/HU216537B/hu unknown
- 1996-05-17 SK SK88-97A patent/SK8897A3/sk unknown
- 1996-05-21 US US08/651,474 patent/US5672735A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-22 IL IL11835896A patent/IL118358A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-21 NO NO19970262A patent/NO313697B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-30 GR GR970300028T patent/GR970300028T1/el unknown
-
2007
- 2007-06-19 JP JP2007160804A patent/JP4675355B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4675355B2 (ja) | ジカルボン酸二塩化物の製造方法 | |
| JP3437584B2 (ja) | ５―［アセチル（２，３―ジヒドロキシプロピル）アミノ］―ｎ，ｎ′―ビス（２，３―ジヒドロキシプロピル）―２，４，６−トリヨード―１，３―ベンゼンジカルボキシアミドの製造方法 | |
| RU2614412C2 (ru) | Непрерывный способ алкилирования циклических третичных аминов | |
| CZ18797A3 (en) | Process for preparing dichloride of 5-amino-2,4,6-triiodine-1,3-benzenedicarboxylic acid | |
| EP1896429A2 (en) | A purification process for anastrozole intermediate | |
| CZ66999A3 (cs) | Způsob čištění a výroby iohexolu | |
| NO322067B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 5-amino-2,4,6-trijod-1,3-benzendikarboksylsyre-derivater | |
| EP4288413B1 (en) | Process for the preparation of a nitric oxide donating prostaglandin analogue | |
| KR20060041207A (ko) | 요오헥솔의 제조 방법 | |
| CZ163797A3 (cs) | Způsob výroby dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové | |
| JP2524690B2 (ja) | 新規なフルオル化されたｏ−ジニトロベンゾ−１，４−ジオキセン類 | |
| RU2587308C2 (ru) | Получение предшественника для пэт | |
| ES2729404T3 (es) | Proceso de hidrocloruro de fingolimod | |
| WO1992018464A1 (en) | Use of azeotropic distillation in process to dry 5-amino-n,n'bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodoisophthalamide | |
| US20090118517A1 (en) | Purification process for anastrozole intermediate | |
| JP2001510178A (ja) | ３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸の製造方法 | |
| TWI714580B (zh) | 改良之兩親性咪唑啉化合物的製法 | |
| WO2001058848A1 (en) | A process for the purification of 3-amino-1,2-propanediol and 2-amino-1,3-propanediol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160517 |