KR20060041207A - 요오헥솔의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 C3-C10 알킬렌-글리콜의 C1-C5-모노알킬에테르를 포함하는 용매를 선택하여 요오헥솔, 5-[N-(2,3-디히드록시프로필)-아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
요오헥솔

Description

요오헥솔의 제조 방법{PROCESS FOR IOHEXOL MANUFACTURE}
본 발명은 요오헥솔, 5-[N-(2,3-디히드록시프로필)-아세트아미도]-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드의 제조 방법에 관한 것이다.
요오헥솔은 상표명 옴니파크 (등록상표; OMNIPAQUE)로 시판되는 비이온성 요오드화 X-선 조영제의 화학 약물의 비-시판명이다. 옴니파크 (등록상표)는 진단용 X-선 과정에서 가장 많이 사용되는 약제 중 하나이다.
그러한 비이온성 조영제의 제조는 화학 약물의 제조 (1차 제조로 지칭됨)와 약품으로의 제제화 과정 (2차 제조로 지칭됨)을 포함한다. 요오헥솔의 1차 제조는 다단계 화학 합성 및 철저한 정제 단계를 포함한다. 시판 약품에 있어서, 효율적이고 경제적이며, 상술한 것들을 만족시키는 약제를 제공하는 것이 1차 제조에 있어서 중요하다.
요오헥솔의 합성의 최종 단계는 5-(아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드 (이하에서, 5-아세트아미드로 지칭함)를 수상에서 알킬화제와 반응시켜 5-아세트아미도기의 질소에 2,3-디히드록시프로필기를 도입하는 N-알킬화 단계이다. 이 반응 후에, 요오헥솔을 반응 혼합물로부터 단리하고, 결정화하고 이온 교환 수지로 처리하여 정제한다.
요오헥솔의 제조는 예를 들어 본원에 참조문헌으로 도입된 US-4,250,113에 개시되어 있다. 다단계 화학 합성의 마지막 단계에서, 조 요오헥솔을 소듐 메톡시드의 존재시에 프로필렌 글리콜 중에서 주위 온도에서 5-아세트아미드와 1-클로로-2,3-프로판디올의 반응으로부터 얻는다. 그후, 용매를 증발시키고, 조 요오헥솔을 얻는다. 조생성물을 증발 건조시키고, 부탄올로부터 2회 재결정화하였다.
N-알킬화 및 정제 단계를 개선하기 위한 몇몇 제안이 공개되었다. WO-A-98/08804호는 5-아세트아미드의 알킬화 단계와 조 요오헥솔의 정제 둘다에서 2-메톡시-에탄올과 임의로 이소프로판올을 사용하는 것을 개시한다. WO-A-02/083623호는 임의로 다른 용매와의 혼합물 중에서 용매로서 1-메톡시-2-프로판올을 이용한 조 요오헥솔의 정제를 개시한다.
용액 중의 5-아세트아미드를 알킬화제, 예를 들어 1-클로로-2,3-프로판디올과 반응시켜 5-아세트아미도기의 질소에 2,3-디히드록시프로필기를 도입하는 N-알킬화 단계를 반응식 1에 예시하였다.
Figure 112006000126414-PCT00001
알킬화가 히드록시기의 산소 원자에서 일어나는 경우, O-알킬화 부산물이 형성될 수도 있기 때문에 N-알킬화 단계가 어려울 수도 있다. 그러므로, 이들 O-알킬화 부산물의 형성을 제한하는 것이 바람직하며, 따라서 최종 정제된 요오헥솔 중에 그들의 존재를 제한하는 것이 바람직하다. 최종 생성물 중의 O-알킬화 부산물의 수치의 상한을 유럽 약전에 의하여 0.6%로 고정한다 (HPLC (면적)).
O-알킬화 부산물을 재결정화 단계에 의하여 바람직하거나 필요한 정도로 제거한다. 불순물로 지칭되기도 하는 추가의 미확인의 부산물이 또한 알킬화 반응 도중에 형성되는데, 허용할 수 있는 수준으로 감소시켜야 한다. 또한, 사용되는 용매는 용이하게 이용가능하여야 하고, 환경 친화적이고, 저독성이어야 한다.
그러므로, N-알킬화 반응에서 사용될 수 있고, 상기한 필요 조건들을 만족하는 용매를 동정하는 것이 필요하다. 추가로, 요오헥솔의 제조시의 N-알킬화 단계 및 정제 단계를 포함하여 전체 공정을 개선하는 것이 바람직하다. N-알킬화 단계에 의하여 얻어진 조 생성물이 N-알킬화 단계에 사용된 용매와 다른 용매로 재결정화된다면, 반응 용매는 첫째로 예를 들어 증발 건조에 의하여 제거되어야 한다. 이전 단계부터의 소량의 잔여 용매 조차도 그의 과포화 조건에서 변화에 의하 조절되지 않은 결정화 공정을 야기할 수 있고, 반응 용매의 철저한 제거가 중요한 단계라는 것이 결정화 이론 및 경험으로부터 공지되어 있다. 용매 제거는 승온으로의 노출에 의한 생성물 분해의 위험이 있는 에너지 소비 조작이다.
본 발명은 상기 요건을 만족하는 요오헥솔의 제조를 개선한다.
현재 놀랍게도 5-아세트아미드의 N-알킬화에서 C3-C10 알킬렌-글리콜의 C1-C5-모노알킬에테르를 포함하는 용매의 사용이 거의 정량적인 수율로 조 요오헥솔을 얻게할 것이라는 것을 발견하였다.
또한, 5-아세트아미드의 알킬화와 후속되는 얻어진 요오헥솔의 결정화 둘다에 있어서 C3-C10 알킬렌-글리콜의 C1-C5-모노알킬에테르를 포함하는 용매를 사용하는 것이 공정의 경제성 및 얻어진 요오헥솔 생성물의 전체 수율 및 순도를 더욱 개선한다는 것을 발견하였다.
본 발명의 특성은 특허 청구항으로부터 명백할 것이다.
제1실시태양에서, 본 발명은 염기 및 C3-C10 알킬렌-글리콜의 C1-C5-모노알킬에테르를 포함하는 용매의 존재시에 5-아세트아미드를 2,3-디히드록시프로필화제와 반응시키는 것을 포함하는 요오헥솔의 제조 방법을 제공한다. 본 방법은 용매가 C3-C10 알킬렌-글리콜의 C1-C5-모노알킬에테르를 포함하는 것인 반응식 1에 예시되었다.
본 발명의 바람직한 태양에서, C3-C10 알킬렌-글리콜의 C1-C5-모노알킬에테르를 다른 용매와 혼합하고, 이로써 용매 혼합물을 형성한다. 그러한 공용매는 C1-C4 알칸올 또는 물 또는 알칸올과 물의 혼합물이다. 사용시, 공용매는 용매 혼합물의 약 10 부피% 내지 약 60 부피%를 구성할 수 있다. C3-C10 알킬렌-글리콜의 C1-C5-모노알킬에테르 및 C1-C4 알칸올로 이루어진 용매가 바람직하고, C1-C4 알칸올이 약 30 부피%의 양으로 존재하는 용매 혼합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 물을 C3-C10 알킬렌-글리콜의 C1-C5-모노알킬에테르와 함께 사용할 때, 용매 혼합물 중 물 함량은 20 부피% 이하, 바람직하게는 약 10 부피%이어야 한다.
바람직한 C3-C10 알킬렌-글리콜의 C1-C5-모노알킬에테르는 1-메톡시-2-프로판올이다. 바람직하게는, 40-90 부피%의 1-메톡시-2-프로판올을 상기 개략한 다른 용매와 혼합한다. 특히 바람직한 태양에서, 1-메톡시-2-프로판올 및 40 부피% 이하의 메탄올, 가장 바람직하게는 약 30 부피%의 메탄올의 용매 혼합물을 사용한다. 다르게는, 1-메톡시-2-프로판올과 20 부피% 이하, 가장 바람직하게는 약 10 부피%의 물의 용매 혼합물을 사용한다.
본 발명의 방법에서 사용되는 용매는 바람직하게는 5-아세트아미드의 g 당 0.5-5ml, 더욱 바람직하게는 5-아세트아미드의 g 당 0.7 내지 3 ml의 양으로 사용되고, 5-아세트아미드의 g 당 0.9-1.0 ml가 가장 바람직한 농도이다.
N-알킬화 반응에 사용되는 2,3-디히드록시프로필화제는 이탈기가 1-위치에 부착된 2,3-디히드록시프로판올이다. 1-할로-2,3-프로판디올이 바람직하고, 1-클로로-2,3-프로판디올이 가장 바람직한 2,3-디히드록시프로필화제이다. 다르게는, 글리시돌이 2,3-디히드록시프로필화제로 사용될 수 있다. 2,3-디히드록시프로필화제의 몰 과량은 바람직하게는 예를 들어 5-아세트아미드 1 몰당 1.2-1.4몰로 사용된다.
N-알킬화 단계는 염기의 존재시에 일어난다. 본 발명에 따른 N-알킬화 공정 에 사용되는 염기는 반응 용매에 가용성이어야 한다. 알칼리 금속 수산화물이 바람직한 염기이고, 수산화나트륨이 가장 바람직하다.
N-알킬화 단계는 바람직하게는 15-50℃의 온도에서 일어나며, 23-25℃가 가장 바람직한 공정 온도이다.
N-알킬화 단계는 수 시간 동안 진행될 것이며, 바람직한 반응 시간은 12 내지 48시간이며, 특히 바람직하게는 18 내지 30 시간이다. 반응은 산으로 켄칭하여 종결할 수 있다. 무기산 또는 유기산을 사용할 수 있고, HCl과 같은 무기산이 바람직하다. 반응을 예를 들어 HPLC로 모니터링하여 켄칭이 일어나야할 적절한 단계를 결정할 수 있다.
반응의 종결에 따라서, 조 요오헥솔 반응 생성물을 예를 들어 냉각 및(또는) 용매 증발에 의하여 용매로부터 분리할 수 있다. 증발은 바람직하게는 감압하에 수행하여야 한다. 보통 N-알킬화 단계로부터의 대부분의 용매를 증류해내서 농축된 용액을 제조하고, 이로부터 요오헥솔을 추가로 분리한다. 용매의 분리는 보통 반응 혼합물의 염 함량을 감소시킨 후에 수행한다.
켄칭 후에, 요오헥솔의 단리 또는 추가의 정제를 개시하기 전에 N-알킬화 단계에서 제조된 염을 임의로 감소시킨다. 염 함량의 임의의 감소는 N-알킬화 단계로부터 용매를 제거할 필요 없이 수행된다. 염의 벌크 양을 침전 및 여과에 의하여, 이어서 필요한 경우 양이온 이온 교환 수지 및 음이온 이온 교환 수지로 처리하여 제거할 수 있다. 용액 중의 얻어진 요오헥솔을 감압 하에서 바람직하게는 증류에 의하여 용매의 증발에 의하여 용매로부터 직접적으로 결정화에 의하여 단리할 수 있고, 요오헥솔을 추가로 정제할 수 있다. 본 발명의 용매 또는 용매 혼합물을 사용하여, 추가의 재결정화 과정 없이 O-알킬화 부산물 0.6% (또는 그 이하)인 유럽 약전의 기준을 만족시키는 순도로 요오헥솔을 얻을 수 있다. 최종 단계에서, 요오헥솔을 보통 이소프로판올로 세척한다.
요오헥솔을 상기 개략한 바와 같이 유럽 약전의 기준을 만족시키기에 충분한 순도로 N-알킬화 반응으로부터 직접 얻을 수 있지만, 종종 N-알킬화로부터의 생성물을 추가로 정제하는 것이 바람직하거나 필요하다. 그러므로, 본 발명의 추가의 태양에서, 임의로 염 함량이 감소된 N-알킬화 단계로부터의 요오헥솔("조 요오헥솔"로 표시)을 C3-C10 알킬렌-글리콜의 C1-C5-모노알킬에테르를 포함하는 용매를 사용하여 추가로 정제한다. 바람직한 태양에서, N-알킬화 단계에서 사용된 것과 동일한 C3-C10 알킬렌-글리콜의 C1-C5-모노알킬에테르를 정제 단계에서 사용하고, 임의로 공용매로 C1-C4 알칸올과 함께 사용한다.
용매량을 1.5-8 ml의 C3-C10 알킬렌-글리콜의 C1-C5-모노알킬에테르/g 요오헥솔 및 0-1 ml의 C1-C4 알칸올/g 요오헥솔로 조절하고, 물 함량을 0.001-0.3ml 물/g 요오헥솔로 감소시킨다. 1-메톡시-2-프로판올이 바람직하게 사용되지만, 용매 혼합물, 예를 들어 1-메톡시-2-프로판올과 메탄올의 혼합물을 또한 1.5-8 ml, 바람직하게는 2-6 ml의 1-메톡시-2-프로판올/g 요오헥솔, 0-1 ml의 메탄올/g 요오헥솔 및 0.001-0.3 ml 물/g 요오헥솔의 물 함량의 농도로 사용할 수 있다.
바람직하게는 용매 또는 용매 혼합물로부터 요오헥솔의 결정화 및 용매로부터의 결정의 분리에 의하여 정제를 수행한다. 결정화는 보통 유럽 약전의 기준을 초과하는 매우 우수한 품질로 요오헥솔을 제공하기에 충분하다. N-알킬화 공정으로부터의 조 요오헥솔의 용액으로 출발하여 필요한 경우 과량의 염을 침전 및(또는) 이온 교환 과정에 의하여 제거하고, 과량의 물을 바람직하게는 공비 증류에 의하여 제거한다. 증류하는 동안 용매량을 상기 제한을 만족하도록 조절하고, 용액을 요오헥솔 결정으로 시딩한다. 시딩한 용액을 환류하면서 교반하고, 부피를 감압 하에서 증류에 의하여 조절한다. 용액을 교반하면서 냉각하고, 결정성 요오헥솔을 여과해냈다. 결정성 생성물을 바람직하게는 이소프로판올로 세척하고, 건조한다.
정제 공정은 바람직하게는 50-130℃ 범위의 온도 범위, 가장 바람직하게는 60-120℃ 온도 범위에서 수행한다. 본 발명에 따른 요오헥솔의 정제는 바람직하게는 대략 4시간 내지 2일의 시간에 걸쳐 수행한다.
본 발명에 따른 공정과 특히 N-알킬화 단계 후에 추가의 정제 단계를 진행할 때 얻은 개선된 품질에서의 중요한 태양은 O-알킬화 부산물의 양을 감소시키는 능력이다. O-알킬화 화합물은 정제 공정에서 제거되기 어려운 불순물이다. 0.6% (HPLC 면적)의 상한의 유럽 약전의 요오헥솔의 요건은 필요한 품질의 최종 생성물을 얻기 위한 공정에서의 제한 요소 중 하나이다. 그러므로, N-알킬화 공정에서 가능한 그러한 O-알킬화 부산물이 형성되는 것을 피하는 것이 결정적으로 중요하다. 추가로, 본 발명의 특정 용매를 사용하여 개선된 정제 효과는 WO 98/08804호 의 평균 조 요오헥솔 공정 흐름에서 얻어지는 0.51 내지 0.55% O-알킬화 부산물 대신에 평균적으로 대략 0.45%의 O-알킬화 부산물을 얻는 것을 가능하도록 한다. 이러한 감소는 매우 중요한 것이다. 유럽 약전의 제한을 우수하게 넘는 O-알킬화 부산물을 갖는 최종 요오헥솔 제품을 얻는 능력은 제조업자에게 다른 중요한 공정 파라미터를 최적화하고, 이로써 예를 들어 수율을 증가시키고, 일부의 배치간의 변화를 수용하도록 하고, 유럽 약전의 요오헥솔에 대한 기준을 만족시키는 제품을 얻도록 할 수 있게 한다.
본 발명은 이하에서 비제한적인 예에 의하여 예시할 것이다. 모든 백분율은 다르게 언급되지 않는다면 HPLC 면적 %이다.
실시예 1: 1-메톡시-2-프로판올/메탄올 중의 요오헥솔의 합성
1-메톡시-2-프로판올 (44 ml), 메탄올 (19 ml) 및 수산화나트륨 (4.87 g)을 피복 유리 반응기 (jacketed glass reactor)에 첨가하고, 약 15분 동안 25℃에서 교반하였다. 5-아세트아미드 (70 g)를 반응기에 첨가하고, 혼합물을 밤새 45℃에서 교반한 후, 25℃로 냉각하도록 하였다. 1-클로로-2,3-프로판디올 (12.43 g)을 용액에 첨가하였다. 1.5 시간 후에, 1-클로로-2,3-프로판디올 (0.83 g)을 추가로 첨가하고, 반응을 24 시간 동안 진행하였다. 반응 혼합물의 HPLC 분석 (물/아세토니트릴)으로 이하의 결과를 얻었다:
요오헥솔 98.1 %
5-아세트아미드 1.17 %
O-알킬화된 물질 0. 58 %
다른 불순물 0.1 %
실시예 2: 1-메톡시-2-프로판올/물 중의 요오헥솔의 합성
1-메톡시-2-프로판올 (63 ml), 물 (7 ml) 및 수산화나트륨 (4.50 g)을 피복 유리 반응기에 첨가하고, 약 15분 동안 25℃에서 교반하였다. 5-아세트아미드 (70 g)를 반응기에 첨가하고, 혼합물을 밤새 45℃에서 교반한 후, 35℃로 냉각하도록 하였다. 1-클로로-2,3-프로판디올 (11.39 g)를 용액에 첨가하였다. 3시간 후에, 1-클로로-2,3-프로판디올 (0.83 g)을 추가로 첨가하고, 반응을 24시간 동안 진행하였다. 반응 혼합물의 HPLC 분석 (물/아세토니트릴)으로 이하의 결과를 얻었다:
요오헥솔 98.3 %
5-아세트아미드 0.68 %
O-알킬화된 물질 0.81 %
다른 불순물 0.3 %
실시예 3: 알킬화 및 1-메톡시-2-프로판올 함유 용액 중의 결정화
1-메톡시-2-프로판올 (63 L), 메탄올 (27 L) 및 수산화나트륨 (6.96 kg)을 500 L 반응기에 첨가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 교반하고, 온도는 30℃ 미만이었다. 5-아세트아미드 (100 kg)를 반응기에 첨가하고, 혼합물을 밤새 45℃에서 교반한 후, 25℃로 냉각하였다. 1-클로로-2,3-프로판디올 (16.76 kg)를 투명한 용액에 첨가하였다. 1.5 시간 후에, 1-클로로-2,3-프로판디올 (1.18 kg)을 추가로 첨가하고, 반응을 30시간 동안 진행시켰다. 반응 혼합물의 HPLC 분석 (물/아세토 니트릴)으로 이하의 결과를 얻었다:
요오헥솔 97.9 %
5-아세트아미드 0.9 %
O-알킬화된 물질 0.83 %
다른 불순물 0.4 %
반응을 염산 (650 ml)을 첨가하여 정지시키고, 반응 혼합물을 1-메톡시-2-프로판올 (53 L)과 메탄올 (13 L)의 혼합물로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 상의 염을 메탄올로 세척하였다 (3x10 L). 조합된 여과물 및 세척물을 물 (22 L)로 희석하고, 양이온 교환 수지 (AMB 200C, 80 L) 및 음이온 교환 수지 (IRA 67, 80 L)로 처리하여 0.006 w/w %의 염 함량으로 하였다. 용액을 여과하고, 이온 교환 수지를 물 (160 L)과 메탄올 (85 L)의 혼합물로 수 단계에서 세척하였다. 조합된 여과물 및 세척물을 감압 하에서 155 L 부피로 농축하였다. 이 것의 반을 하기한 바와 같이 추가로 결정화하였다.
물을 공비 증류에 의하여 용매로부터 제거하였다. 증류물을 1-메톡시-2-프로판올 (80 L)로 치환하여 일정한 수준으로 부피를 유지하였다. 0.16 L/kg 요오헥솔의 물 함량에서, 추가의 1-메톡시-2-프로판올 (159 L)을 첨가하고, 용액을 요오헥솔 결정 (0.26 kg)으로 시딩하였다. 밤새 환류하면서 교반한 후, 감압 하 (300-600 mbar)에서 증류하여 용액의 부피를 42 L로 감소시켰다. 온도를 90℃로 고정하고, 이를 3시간 동안 유지시킨 후, 60℃로 3시간에 걸쳐 냉각하였다. 결정화 혼합물을 밤새 60℃에서 교반하고, 여과하고, 이소프로판올 (90 L, 6 부)로 세척하였 다. 수율은 48.4 kg (건조 분말)이고, 이는 시딩 물질 및 샘플로 보정한 88 중량 %에 해당한다. 결정의 HPLC 분석 (물/아세토니트릴)으로 이하의 결과를 얻었다:
요오헥솔 99.3 %
5-아세트아미드 0.15 %
O-알킬화된 물질 0.45 %
다른 불순물 0.11 %

Claims (17)

  1. 염기 및 C3-C10 알킬렌-글리콜의 C1-C5-모노알킬에테르를 포함하는 용매의 존재 하에 5-(아세트아미도)-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리요오도이소프탈아미드를 2,3-디히드록시프로필화제로 알킬화하는 단계를 포함하는 요오헥솔의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 글리콜이 1-메톡시-2-프로판올인 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 공용매를 추가로 포함하는 것인 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 공용매가 C1-C4 알칸올, 바람직하게는 메탄올, 및(또는) 물을 포함하는 것인 제조 방법.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 용매가 1-메톡시-2-프로판올 및 0-40 부피%의 메탄올을 포함하는 것인 제조 방법.
  6. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 용매가 1-메톡시-2-프로판올 및 0-20 부피 %의 물을 포함하는 것인 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매를 5-아세트아미드 1 g 당 0.5 내지 5 ml, 더욱 바람직하게는 0.7 내지 3 ml, 가장 바람직하게는 0.9 내지 1.0 ml의 양으로 사용하는 것인 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, C3-C10 알킬렌-글리콜의 C1-C5-모노알킬에테르를 포함하는 용매를 사용하여 N-알킬화 반응으로부터 얻은 조 요오헥솔을 정제하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, C3-C10 알킬렌-글리콜의 C1-C5-모노알킬에테르가 N-알킬화 공정에서 사용된 것과 동일한 글리콜인 제조 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 정제 단계에서 C3-C10 알킬렌-글리콜의 C1-C5-모노알킬에테르가 1-메톡시-2-프로판올인 제조 방법.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 정제 단계에서 용매가 하나 이상의 공용매를 추가로 포함하는 것인 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 공용매가 C1-C4 알칸올, 바람직하게는 메탄올을 포함하는 것인 제조 방법.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매의 양을 1.5 내지 8 ml의 C3-C10 알킬렌-글리콜의 C1-C5-모노알킬에테르/g 요오헥솔, 0-1 ml의 C1-C4 알칸올/g 요오헥솔, 및 0.001-0.3 ml의 물/g 요오헥솔으로 조절하는 것인 제조 방법.
  14. 제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용매로부터 요오헥솔을 결정화한 후, 상기 용매로부터 결정을 분리함으로써 정제를 수행하는 것인 방법.
  15. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 단계 이전에 알킬화 반응의 반응 혼합물 중의 염 함량을 감소시키는 것인 제조 방법.
  16. 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 결정화 단계 이전에 알킬화 반응의 반응 혼합물 중의 물 함량을 바람직하게는 공비 증류에 의하여 감소시키는 것인 제조 방법.
  17. 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 요오헥솔을 이소프로판올로 세척하고 건조시키는 것인 방법.
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